vancomicina e os seus derivados
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8/19/2019 Vancomicina e os seus Derivados
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Ana Mar ns; Joana Coelho; Marisa [email protected]; [email protected]; [email protected]
Resistência à vancomicina: Contra-ataque através dos seus derivados
Resistência: Interação fármaco - receptor
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D -Al a-D -LacO
Interaçãorepulsiva
Vancomicina
Descoberta por Eli Lilly e introduzida para uso clínicoem 1958.
An bacteriano glicopep dico tricíclico. A va primariamente contra cocos Gram-posi vo.A emergência dos casos de MRSA (“methicillin-
- resistant” Staphylococcus aureus ) tornou-a um fár-maco de primeira escolha para o tratamento de in-feções de bactérias resistentes.
Indicações clínicas
Infeções em próteses (válvulas cardíacas, enxertosvasculares e “shunts” neurocirúrgicos ou de he-modíalise).
Endocardites.Meningites pós-neurocirúrgicas.Peritonites pós-diálise peritoneal.
Propriedades farmacológicas
Administração intravenosa no tratamento de in-feções sistémicas.
Baixa absorção no trato gastrintes nal (via oral).Apenas 5% da dose é metabolizada (75 a 90% elimi-
nada pela via renal por ltração glomerular). T ½ plasmá co: aproximadamente 6 horas.Dose usual em adultos: 1 g (10 a 15 mg/kg).
Modicações moleculares: a soluçãoModicação nos açúcares
Modicação chave:instalação do grupo 40-clorobifenilme leno.incorporação de um resíduo de glicosamina.
Mecanismo de ação:despolarização da membrana celular.aumento da permeabilidade da membrana.
Potência/Espectro de ação:
ac vidade contra bactérias gram-posi vas,incluindo VRE.
CMI: 0,004 mL/mg.Tratamento da infeção bacteriana aguda da
pele.
Fase III dos estudos clínicos da FDA
Vancomicina
Promove a dimerização doan bacteriano e ancora-
gem à membrana
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Alterações no resíduo 4
Oritavancina
Modicações:Aminoácidos aromá cos nos resíduos 1 e 3 ligados porMacrociclo de 14 membros F-O-GCadeia de 9 carbonos ligada à β-D-GlucoseN -ace l-β-D-glu cosamina no resíduo 6 e D-manose no resíduo 6
Subs tuição do r esíduo car bon ilo (Y) da am ida
Y = CH 2 Y= NH
↑ 40x na anidade paraD-Ala-D-Lac-
Liga ção a D -A la -D -La ca um en ta da em 600x
↓ 35x na anidade paraD- Ala-D-Ala
Em r ela ção a o de r iva do de m e len o liga ção
a um en ta da em 10x
Seis genes de resistência adquirida iden ca-dos em Enterococos.
VanA e VanB são os mais prevalentes. Apenas VanA tem sido detetado em S. aureus
(MRSA).Resistência através do gene VanA é mediada
por alterações introduzidas no local de ligaçãodo pep doglicano.
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Teicoplanina
ente eliminada pelos rins
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Telavancina
ação chave:o N-decilamino hidrofóbico - garantemento da a vidade contra os organismos resis-
ia ácida hidro lica fosfórica lateral → melhoroução, distribuição, metabolismo e perl de ex-
mo de ação:ção da síntese da parede celular por ligação aD-Ala.rupção da integridade da membrana bacteri-
m mecanismo que não é normalmente visto porglicopep dos.
de ação:asmá co: aproximadamente 8 horas.usual em adultos: ≤12,5mg/kg
ção às proteínas plasmá cas: › 90%
vida def rente aVR Edo po VanBma s n ãocontraVanA
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Resíduo 2
(D- rosina)
Resíduo 7
(L-di-hidroxifenilglicina) Resíduo 5
(L-hidroxifenilglicina)
Resíduo 4
(L-hidroxifenilglicina) Resíduo 3
(L-asparagina)
Resíduo 1
(L-leucina)
Resíduo 6
(D- rosina)
Teicoplanina
Glicopep deos: novos horizontes…
Estruturalmente apresenta:Dois macrociclos formados por acoplamento dos grupos de
aminoácidos presentes na cadeia pep dica linear.Lado esquerdo da molécula apresenta a ligação éter biarilo
da família da vancomicina.segundo macrociclo é formado por um anel de indol de trip-
tofano.
Ina va contra bactérias gram posi vo
A vancomicina tem provido uma longa linha de defesa contra bactérias salvando milhões de vidas desde a sua descoberta.Contudo, a resistência a este glicopép do tornou-se um grande desao para toda a comunidade. Esta situação ameaça-
dora foi provocada pela capacidade das bactérias em escapar às nossas “armas” mais poderosas através da evolução sele-va, esta situação foi exacerbada pelo uso excessivo e desnecessário de an bacterianos.Este fato tem levado a um elevado interesse na procura de tratamentos efe vos adicionais incluindo o desenvolvimento
de novas estratégias a nível molecular.No seguimento do sucesso demonstrado pelas modicações moleculares na vancomicina, prevê-se que os próximos estu-
dos estejam voltados para a descoberta de análogos e derivados biologicamente a vos da famíla dos glicopép dos, sendoestes muito promissores no combate à resistência.
Conclusão
oduzida no mercado desde 2009
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No entanto…m um interesse considerável pela sua a vidade signica va contra o HIV – inibe a ligação da gp-120 glico-teína.
Complesta na
mplesta na – reminiscente a par r dos an bacterianos glicope dicos;
Referências bibliográcas:
[1] Ashford P. and Bew S.P., 2012, Recent advances in the synthesis of new glycopep de an bio cs , Chem.Soc. Rev., 41, 957-978;[2] James R., Pierce J., Okano A., Xie J. and Boger D., 2012,Redesign of Glycopep de An bio cs: Back to the Future , ACS Chemical Biology, 7, 797−804;[3] Yuki Nakama, Osamu Yoshida, Masanori Yoda, Keisuke Araki, Yuri Sawada, Jun Nakamura, Shu Xu, Kenji Miura, Hideki Maki and Hirokazu Arimoto, 2010,Discovery of a Novel Series of Semisynthe c Vancomycin Deriva ves Effec ve against Vancomycin-Resistant Bacteria, 53, 2528–2533[4] Stephan Billstein and Gina Eagle, 2011,Overview of Oritavancin , 5(2):98–101
h p://www.pharmakin.com/admin/images/dinamico/an bio_vancomicina500.jpg (Consultadoem 2012-11-12)
Telavancina
Vancomicina
h p://www.cirurgicaecha.com.br/cf/wp-content/uploads/2012/02/V%C3%A1lvulas-biol%C3%B3gicas.jpg(Consultadoem 2012-11-13)
Adaptadode h p://www.evolu onnews.org/vancomycin%20resistance.png (Consultadoem 2012-11-27)
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h p://www.writeawri ng.com/wp-content/uploads/2011/12/Deni on-of-a-Conclusion.jpg (Consultadoem 2012-11-27)
Potência de ação:T ½ plasmá co: 72 horas.CMI: 0,5-2 mg/L. 4 a 8x mais a va que a vanc-
omicina.
Mecanismo de ação Mecanismo de resistência
AB4
Adaptadode h p://www.evolu onnews.org/vancomycin%20resistance.png (Consultadoem 2012-11-27)
NAM -ÁcidoN-ace lmurâmicoNAG -N-ace lglucosamina
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VRE- Enterococosresistentesà vancomicinaCMI - ConcentraçãomínimainibitóriaFDA - FoodandDrug Administra on(organismogovernamentalresponsávelpel controlodosalimentose medicamentosnos EstadosUnidosdaAmérica)