Vad alla läkare bör veta om infektioner och biologiska läkemedel LÄKEMEDELSFORUM, ÖREBRO 2015-02-05 BRIT T-MARIE ERIKSSON

ÖVERLÄKARE, DOCENT, INFEKTIONSKLINIKEN, AKADEMISKA SJUKHUSET I UPPSALA

Disposition Gå igenom några begrepp vad gäller behandling vid inflammatoriska sjukdomar

Ge exempel på biologiska läkemedel

Beskriva infektioner som är vanligare vid behandling med biologiska läkemedel

Prata något om profylax och behandling

Läkemedel som används för anti-inflammatorisk behandling

NSAID Non steroidal anti-inflammatory drugs (cox-inhibitorer)

Corticosteroider

DMARD Disease modifying anti-rheumatic drugs

Biologiska DMARD

Targeted DMARD

Immunmodulerande medel IM

Immunsuppressiva

Cytostatika (lägre doser vid anti-inflammatorisk behandling)

Vad är biologiska läkemedel?

Ett biologiskt läkemedel är ett preparat vars aktiva substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad).

Läkemedelsverket 2014

Exempel på biologiska läkemedel Läkemedelsverket

Vacciner

Blodprodukter/Plasmaderiverade läkemedel, (t ex albumin, immunoglobuliner, koagulationsfaktorer).

Antiserum (mot olika typer av gift, t ex ormgift)

Polyklonala antikroppar, (t ex anti-humant tymocyt-immunglobulin) Monoklonala antikroppar

Enzymer

Interferoner

Peptidhormoner

Peptider

Vissa komplexa polysackarider (t ex hepariner)

Avancerade terapier (genterapi, somatisk cellterapi eller vävnadsteknisk produkt)

Biologiska läkemedel vid behandling av RA Lampa och Widgren Internetmedicin 2014

TNF-blockerande läkemedel – Etanercept (Enbrel®) – Infliximab (Remicade®) biosimilars (Remsima, Inflectra 2015) – Adalimumab (Humira®) – Golimumab (Simponi®) – Cerolizumabpegol (Cimzia®)

IL-1-receptorantagonist – Anakrina (Kineret®)

CD-20-antikropp – Rituximab (Mabthera®)

CTLA4 – Abatacept (Orencia®)

IL-6-receptorantagonist – Toculizimab (RoActemra ®)

BL vid psoriasis/spondylarthit Anti-TNF

IL-12/IL-23 hämmare Stelara ®

Biologiska läkemedel vid inflammatory bowel disease (IBD)

Anti-TNF

– Infliximab (Remicade®) – Adalimumab (Humira®) – Golimumab (Simponi®) – Cerolizumabpegol (Cimzia®) USA

Integrinhämmare

Vedolizumab (Entyrio) verkar specifikt i tarm,

hindrar invandring av aktiverade lymfocyter

BL vid multipel scleros (MS) Natalizumab Tysabri ® ◦ Integrinhämmare ◦ Ej tillsammans med annan immunsuppression ◦ Ökad risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) ssk om tidigare

immunsuppression, pos JCV-ak och behandling > 2 år

Alemtuzumab Lemtrada ® (CamPath) ◦ Rekombinant humaniserad antikropp, binder till CD52 som finns på både T-

och B-celler ◦ Profylax mot Herpes simplexvirus

© 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

FIGURE 1

Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Wattjes, Mike; Barkhof, Frederik Current Opinion in Neurology. 27(3):260-270, June 2014. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000099

FIGURE 1 . Different pulse sequences [fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), T2-weighted, contrast-enhanced T1-weighted, diffusion-weighted imaging (DWI) and the corresponding apparent diffusion coefficient (ADC) map] showing a progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) lesion in the right frontal lobe (arrows). The FLAIR sequence has the highest sensitivity in terms of detection and assessment of the size of the PML lesion (closed head arrow). In addition, FLAIR can show some small lesions in the vicinity of the main lesion and in other locations such as the contralateral hemisphere (open head arrows). The T2-weighted sequences can show this in more detail (open head arrows). In addition, vacuoles can be seen in the main PML lesions, particular in advanced stages. On T1-weighted images, the PML lesion presents as a hypointense lesion and the T1-signal is depending on the degree of demyelination. Therefore, acute lesions can show T1-isointense signal intensities. Contrast-enhancement can be observed in approximately 30% of the patients (open head arrows) showing different enhancement patterns. Acute demyelinating PML lesions present with high signal intensity lesion on DWI (arrow). The corresponding ADC maps shows heterogeneous lesions characteristics with high (closed head arrow), isointense and low signal intensity lesions (open head arrow). Imaging material kindly provided by Biogen Idec Inc (Cambridge, Massachusetts, USA).

Boyman D et al Nature Reviews Rheumatology 2014

Risk för allvarliga infektioner vid anti-TNF behandling

Remicade ®, Humira ® > Enbrel®, Orencia ®, Roactemra ® > Mabthera ®Kineret®

Ytterligare ökad risk om kombinationsbehandling med immunsuppressiva

Risk för allvarlig infektion per 100 patientår (95 % CI) Efter Strangfeld et al Ann Rheum Dis 2011

GC Inga En Två Tre (2 fak. +tid allvarlig inf.)

DMARD

0-<7.5 mg/dag

0.9 (0.6, 1.4) 1.5 (1.0, 2.2) 2.5 (1.5, 4.2) 5.3 (2.5, 11.4)

7.5-14mg/dag 2.0 (1.2,3.2) 3.2 (1.9, 5.3) 5.4 (3.1, 9.3) 11.4 (5.8, 22.8)

>=15 mg/dag 4.4 (2.1, 9.2) 7.1 (3.3, 15.4) 12.0 (5.8, 24.8)

25.4 (10.8, 59.4)

TNF-inhibitor

0-<7.5 mg/dag

1.7(1.2, 2.3) 2.7 (2.0, 3.7) 4.6 (3.0, 7.1) 9.7 (4.5, 20.8)

7.5-14mg/dag

3.6 (2.3, 5.6) 5.8 (3.6, 9.4) 9.8 (5.8, 16.3) 20.7(10.0, 59.4)

>=15 mg/dag

8.0 (3.9, 16.4) 12.9 (6.0, 27.7)

21.7(10.7, 44.3)

45.9 (18.9, 111.7)

Riskfaktorer: Ålder > 60 år Kronisk lungsjukdom

Kronisk njursjukdom

Upprepad terapisvikt

Vilka infektioner är vanligare vid behandling med biologiska läkemedel?

Hud- och mjukdelsinfektioner

Pneumonier

Sepsis

Infektioner med intracellulära agens

Vilka agens är ”vanliga” Bakterier ◦ Extracellulära

◦ Staf aureus ◦ Pneumkocker

◦ Intraceullära ◦ Legionella ◦ Mykobakterier ◦ Listeria

Agens forts. Svamp ◦ Pneumocystis jiroveci ◦ Candida ◦ Histoplasma

Virus ◦ Hepatit B ◦ VZV, HSV ◦ JC-virus

Övrigt ◦ Leishmania

TB-screening Anamnes

Fysikalisk undersökning

Lungröntgen_______________________

IGRA-test alt. PPD+ IGRA

Aktiv TB-behandling

Latent TB-behandling

Interferon gamma release assay (IGRA)

Behandling latent TB Ge minst en månad innan start av anti-TNF

Isoniazid (INH) i 9 månader

Isoniazid + rifampicin i 3 månader

Characteristics of incident TB cases identified in the general population, biological-naïve RA and biological-exposed RA populations, 2002–2011 RA, rheumatoid arthritis; TB, tuberculosis.

General population comparators (n=43)

Biological-naïve RA (n=32)

Biological-exposed RA (n=18)

Female, n (%) 27 (62.8) 20 (62.5) 12 (66.7)

Age at TB diagnosis, mean±SD, years 67.6±17.0 72.8±10.9 63.4±13.4

Location of TB

Pulmonary TB, n (%) 28 (65.1) 26 (81.3) 13 (72.2)

Extrapulmonary, n (%) 13 (20.2) 6 (18.8) 3 (16.7)

Disseminated, n (%) 2 (4.7) 0 (0) 2 (11.1)

Culture-verified, n (%) 39 (90.7) 20 (62.5) 13 (72.2)

Incidence rates of tuberculosis per 100 000 person-years and 95% Cis Arkema E V et al. Ann Rheum Dis 2013

Listeria monocytogenes

Grampos. stav Ej past. mejeriprod. Kallskuret, rökt, gravat Sepsis, meningit Ampicillin

Leishmaniasis Intracellulär protozoo Kutan Orientböld Mukokutan Espundia Visceral Kala-azar

Symtom: Feber, hepato-splenomegali, pancytopeni. Hög mortalitet Diagnos: Aspirat sårkanter, benmärg, mjälte, serologi Behandling: Antimon, liposomalt amfotericin B

Legionella Gramnegativ stav

Vatten, aerosol

Inkub. tid 2-10 d.

A-g/U, PCR, (odl.)

Pneumoni

Kinolon, makrolid, (doxy)

Legionella

Pneumocystis jiroveci Numera svamp

Cystor och trofozoiter

I miljön, kan smitta person-person

Diagnos: Luftvägsprov, helst BAL-antigenpåvisning eller PCR

Dyspné, torrhosta, pneumoni

Pneumoni PCP

Pneumocystis jiroveci

Hepatit B Anamnes för att fastställa om pat tillhör riskgrupp

Om ja, ta HBsAg och anti-HBc

Kronisk hepatit B-infektion HBsAg pos.

”Utläkt hepatit B-infektion” HBsAg neg., anti-HBc pos.

Åtgärd

Infektionsform HBsAg Anti-HBs Anti-HBc IgG Anti-HBc IgM

Hepatit B i inkubationsfas + - - -

Akut hepatit B + - + +

Subakut hepatit B - - + +

Kronisk hepatit B + - + -

Utläkt hepatit B - + + -

Vaccinerad mot hepatit B - + - -

HBsAg -/ anti-HBc+/ HBV-DNA –

ta HBsAg, HBV-DNA och leverprover var 3:e mån

Ge antiviral behandling om HBsAg eller HBV-DNA blir pos.

HBsAg + /anti-HBc +/ HBV-DNA-

ta HBV-DNA och leverprover var 3:e mån

Ge antiviral behandling om HBV-DNA blir pos.

HBsAg+/ Anti-HBc +/HBV-DNA+

Ge antiviral profylax vid start av IS

Tolkning av serologiska markörer vid akut och kronisk hepatit B (Internetmedicin)

Infliximab och CMV •Prospective studies in Crohn’s disease or RA patients have shown no evidence of significant CMV reactivation (measured by CMV-PCR) following infliximab infusion.Lavagna A et al Inflamm Bowel Dis 2007, Torre-Cisner et al, Rheumatology (Oxford) 2005

•Similarly, infliximab treatment does not appear to affect colonic tissue viral load D’Ovidio V, Vernia P, Gentile G et al. J Clin Virol 2008

Vaccination

Vacciner Avdödade, inaktiverade, rekombinanta ◦ Stelkramp, difteri ◦ Polio (parenteralt) ◦ Influensa,pneumokock, Hib,

kikhosta, HPV ◦ Tyfoid (parenetralt), Hep A/B,

meningo-kock, kolera-ETEC, Jap B, TBE

Levande försvagade ◦ MPR morbilli-parotit rubella ◦ Varicella ◦ Gula febern ◦ BCG ◦ Tyfoid(oralt)________ ◦ Polio (oralt) ej i Sv ◦ Influensa LAIV ej i Sv

Dosschema pneumokockvaccin Vuxna (ej immunsupprimerade) en dos PPV23 Pneumovax ®, dos kan upprepas efter 5 år

Immunsupprimerade: Studier pågår; många ger en dos PPV13 Prevenar13® och efter 8 veckor en dos PPV23

Budskap Förvissa er om att ni vet vad alla läkemedel på patientens lista har för effekter

Om biologiska läkemedel (eller annan immunsuppressiv terapi) var alert vid infektionssymtom

Skjut på behandlingen

Ta kontakt med behandlande läkare

Tack!