257

Usmenaizlaganja

OralPresentations

258

SADRŽAJ–CONTENTS

US1FARMAKOTERAPIJSKIPROBLEMIIINTERVENCIJEFARMACEUTAUBOLNICIZAMEDICINSKUREHABILITACIJU

DRUGRELATEDPROBLEMSANDINTERVENTIONSOFPHARMACISTSINAPHYSICALREHABILITATIONHOSPITAL

- Gordana Ljubojević 269

US2POTENCIJALNEINTERACIJEIZMEĐULEKOVAUTERAPIJINAOTPUSTUKODGERIJATRIJSKIHPACIJENATA

POTENTIALDRUG‐DRUGINTERACTIONINGERIATRICPATIENTSATDISCHARGE

- Ivana Baralić, Vesna Janković, Tatjana Savković, Mirjana Stanojlović, Višnja Glišić, Goran Marković, Sonja Sim 271

US3UNAPREĐENJEKOMPETENCIJASTUDENATAFARMACIJE

IMPROVINGTHECOMPETENCIESOFPHARMACYSTUDENTS

- Dragana Jocić, Ljiljana Tasić, Andrijana Milošević Georgijev, Dušanka Krajnović, Valentina Marinković 273

US4B.Cell:INTERAKTIVNAEDUKACIJAIEDUKATIVNAINTERAKCIJA

B.Cell:INTERACTIVEEDUCATION&EDUCATIVEINTERACTION

- Neda Trivić, Milica Puđa, Tamara Kovačević 275

US5UTICAJPRAVILNIKAKOJIMSEREGULIŠUMAKSIMALNEVELEPRODAJNECIJENELIJEKOVANACIJENELIJEKOVAUBOSNIIHERCEGOVINI

INFLUENCEOFTHERULEBOOKFORREGULATINGMAXIMUMWHOLESALEPRICESONMEDICINECOSTINBOSNIAANDHERCEGOVINA

- Biljana Tubić, Jelena Aničić, Tijana Spasojević, Ana Cvijanović, Aleksandar Zolak 277

259

US6ODTRADICIONALNEMEDICINEDORACIONALNEFITOTERAPIJE–50GODINAFARMACEUTSKESLUŽBEUOKVIRUBILJNEAPOTEKEINSTITUTAZAPROUČAVANJELEKOVITOGBILJA„DRJOSIFPANČIĆ”

FROMTRADITIONALMEDICINETORATIONALPHYTOTHERAPY–50YEARSOFPHARMACEUTICALPRACTICEWITHINTHEHERBALPHARMACYOFTHEINSTITUTEFORMEDICINALPLANTSRESEARCH„DRJOSIFPANČIĆ”

- Nebojša Menković 279

US7APOTEKARIJAVNO‐ZDRAVSTVENIPROSVETITELJMRPHMILIVOJEMOLJAC:PEČATUVREMENU

PHARMACISTANDPUBLICHEALTHEDUCATORMILIVOJEMOLJAC:SEALINTIME

- Stevan Vukov 281

US8HOMEOPATHY222YEARSAFTER–THEHISTORICALKNOWLEDGEANDVIEWSOFSAMUELHAHNEMANNINCONTEXTOFHISWRITINGS

- Łukasz Komsta 283

US9KRATAKISTORIJSKIPRIKAZMAGISTRALNIHLEKOVAKOJISEPRIMENJUJUKODOPSTIPACIJE

SHORTHISTORICALOVERVIEWOFEXTEMPORANEOUSLYCOMPOUNDEDMEDICINESFORCONSTIPATION

- Ilinka Vuković, Mirjana Gajdaš, Dušanka Krajnović 284

US10FALSIFIKOVANILEKOVI‐IZAZOVIREGULATIVEUSPROVOĐENJUIPROMOCIJIBEZBEDNEUPOTREBELEKOVA

FALSIFIEDMEDICINES‐REGULATORYCHALLENGESINSAFEDRUGUSEANDITSPROMOTION

- Pavle Zelić, Saša Jaćović 286

260

US11DEFEKTKVALITETALEKA‐REGULATORNIZAHTEVIISAVREMENITRENDOVI

MEDICINEQUALITYDEFECT‐REGULATORYREQUIREMENTSANDCURRENTTRENDS

- Svjetlana Mihaljica, Žarko Jović, Boris Bojić, Marija Malešević, Gordana Pejović 288

US 12 SPECIFIČNOSTIFARMAKOVIGILANCEBIOTEHNOLOŠKIHLEKOVA

SPECIFICITIESOFPHARMACOVIGILANCEOFBIOTECHNOLOGICALMEDICINES

- Milena Miljković, Cvijeta Bielen, Aleksandra Pajić 290

US 13 ULOGAFARMAKOGENETIKEUPERSONALIZOVANOJTERAPIJIKODPACIJENATASATRANSPLANTIRANIMBUBREGOMNATAKROLIMUS‐BAZIRANOJIMUNOSUPRESIJI

THEROLEOFPHARMACOGENETICSINPERSONALIZEDTHERAPYOFRENALTRANSPLANTRECIPIENTSONTACROLIMUS‐BASEDIMMUNOSUPPRESSION

- Nikola Stefanović, Radmila Veličković-Radovanović, Katarina Dinić, Tatjana Cvetković 292

US 14 ULOGAIZNAČAJMITOHONDRIJALNIHMARKERAAPOPTOZEUTERAPIJIKARCINOMAKOLONA

THEROLEANDSIGNIFICANCEOFMITOCHONDRIALMARKERSOFAPOPTOSISINCOLONCANCERTREATMENT

- Ivana Damnjanović, Gordana Kocić, Stevo Najman, Sanja Stojanović, Andrej Veljković, Srđan Pešić 294

261

US 15 INTERAKCIJEERLOTINIBAUTERAPIJIONKOLOŠKIHBOLESNIKANAKLINICIZAPLUĆNEBOLESTI

INTERACTIONSOFERLOTINIBINTHETREATMENTOFONCOLOGICPATIENTSATTHELUNGDISEASECLINIC

- Tijana Kovačević, Branislava Miljković, Sandra Vezmar-Kovačević, Mirko Stanetić, Peđa Kovačević 296

US 16 POTENCIJALNEINTERAKCIJELEKOVAKODPACIJENATASAHIPERTENZIJOM

POTENTIALDRUGINTERACTIONSINHYPERTENSIVEPATIENTS

- Zorica Cvetković, Aneta Perić, Ana Udilović 298

US 17 POVRATAKUBUDUĆNOST:KAKORACIONALIZOVATIBOLNIČKUPOTROŠNJUANTIBIOTIKA?

BACKTOTHEFUTURE:HOWTOOPTIMIZEHOSPITALANTIBIOTICCONSUMPTION?

- Aneta Perić, Bojana Milenković, Jelena Brusić-Renaud, Mirjana Antunović, Vesna Šuljagić 300

US 18 TROVANJAOLANZAPINOMUNACIONALNOMCENTRUZAKONTROLUTROVANJASRBIJEU2017.GODINI

OLANZAPINEINTOXICATIONSINNATIONALPOISONCONTROLCENTEROFSERBIAIN2017

- Snežana Đorđević, Vesna Kilibarda, Gordana Brajković, Nataša Perković Vukčević, Gordana Vuković Ercegović, Jasmina Jović Stošić, Slavica Vučinić 302

US 19 EFIKASNOSTOMEGA‐3MASNIHKISELINAUPREVENCIJIKARDIOVASKULARNIHBOLESTI:DOKAZIIPREPORUKE

EFFECTIVENESSOFOMEGA‐3FATTYACIDSINPREVENTIONOFCARDIOVASCULARDISEASES:EVIDENCEANDRECOMMENDATIONS

- Silva Dobrić 304

262

US 20 KORISTIIRIZICIUPOTREBEDIJETETSKIHSUPLEMENATA

BENEFITSANDRISKSOFDIETARYSUPPLEMENTSUSE

- Davor J. Korčok, Bogdan Mitić 306

US 21 DIJETETSKISUPLEMENTISAVITAMINIMAIMINERALIMANATRŽIŠTUSRBIJE

VITAMINANDMINERALSUPPLEMENTSONTHESERBIANMARKET

- Bojana Vidović, Mirko Lazović, Lana Kostić, Slađana Šobajić 308

US 22 ISPITIVANJEBRZINERASTVARANJARESVERATROLAIZDIJETETSKIHSUPLEMENATA

ANALYSISOFRESVERATROLDISSOLUTIONFROMDIETARYSUPPLEMENTS

- Mira Mikulić, Ljilja Torović, Milica Atanacković Krstonošić, Veljko Ćućuz, Jelena Hogervorst 310

US 23 ISPITIVANJEANTIMIKROBNOGPOTENCIJALAETARSKOGULJAHERBECRVENOGZDRAVCA(GERANIUMROBERTIANUML.)

EXPLORATIONOFANTIMICROBIALPOTENTIALOFTHEESSENTIALOILFROMAERIALPARTSOFGERANIUMROBERTIANUML.

- Jelena Antić Stanković, Nikola Krstić, Nikola Jakovljević, Dubravka Bigović 312

US 24 EFFECTOFEXENATIDELARINTYPE‐2DIABETICPATIENTSWITHVS.WITHOUTELEVATEDADIPO‐INFLAMMATORYRISKSCOREATBASELINE:AN8‐MONTHPROSPECTIVEINTERVENTIONSTUDY

- Dragana Nikolić, Roberta Chianetta, Giuseppa Castellino, Jelena Vekić, Aleksandra Zeljković, Vesna Spasojević-Kalimanovska, Manfredi Rizzo 314

263

US 25 POVEZANOSTIZMEĐUOBRAZACAHOMEOSTAZEHOLESTEROLAIKONCENTRACIJANE‐HDLHOLESTEROLAKODZDRAVIHOSOBAIPACIJENATASAISHEMIJSKOMBOLEŠĆUSRCAKOJINISUNATERAPIJISTATINIMA

ASSOCIATIONBETWEENCHOLESTEROLHOMEOSTASISPATTERNSANDNON‐HDLCHOLESTEROLINHEALTHYPEOPLEANDNON‐STATINTREATEDCORONARYARTERYDISEASEPATIENTS

- Tamara Gojković, Sandra Vladimirov, Vesna Spasojević-Kalimanovska, Aleksandra Zeljković, Jelena Vekić, Zorana Jelić-Ivanović 315

US 26 LONGTERMEFFECTSOFLIRAGLUTIDEONGLYCO‐METABOLICPARAMETERSANDCIMTINPATIENTSWITHTYPE‐2DIABETES:5YEARSPROSPECTIVEREAL‐WORLDSTUDY

- Giuseppa Castellino, Dragana Nikolic, Roberta Chianetta, Jelena Vekic, Aleksandra Zeljkovic, Vesna Spasojevic-Kalimanovska, Manfredi Rizzo 317

US 27 INTERAKCIJAREZISTINAICAP‐1RECEPTORASAHDL‐HOLESTEROLOMKODPACIJENATASAKOLOREKTALNIMKANCEROM

INTERACTIONOFRESISTINANDCAP1RECEPTORWITHHDL‐CHOLESTEROLINCOLORECTALCANCERPATIENTS

- Marija Mihajlović, Ana Ninić, Miron Sopić, Milica Miljković, Aleksandra Stefanović, Vesna Spasojević-Kalimanovska, Aleksandra Zeljković 318

US 28 POTENCIJALNIRAZLOZIZASMANJENJEANTIOKSIDATIVNEAKTIVNOSTIHDLČESTICAKODPACIJENATANAHEMODIJALIZI

POTENTIALREASONSFORDECREASEDANTIOXIDATIVEACTIVITYOFHDLPARTICLESINHEMODIALYSISPATIENTS

- Milica Miljković, Aleksandra Stefanović, Jelena Vekić, Sanja Simic-Ogrizović, Vesna Spasojević-Kalimanovska, Jelena Kotur-Stevuljević 320

264

US 29 METABOLIČKIZDRAVAGOJAZNOSTIRIZIKZARAZVOJKARDIOVASKULARNIHBOLESTI

METABOLICALLYHEALTHYOBESITYANDCARDIOVASCULARDISEASERISK

- Sanja Vujčić, Jelena Vekić, Aleksandra Zeljković, Lidija Memon, Nataša Bogavac-Stanojević, Vesna Spasojević-Kalimanovska 322

US 30 ISPITIVANJANAPACOVSKOMVALPROATNOMMODELUAUTIZMAOTKRIVAJUPOZITIVNUMODULACIJUALFA5GABAARECEPTORAKAOMOGUĆINOVITERAPIJSKIPRISTUP

THEVALPROATERATMODELREVEALSPOSITIVEMODULATIONOFALPHA5GABAARECEPTORSASANOVELTARGETFORTREATMENTOFAUTISMSPECTRUMDISORDER

- Anja Santrač, Marija Banićević, Jovana Aranđelović, Bojan Marković, Guanguan Li, James Cook, Miroslav Savić 324

US 31 DISULFIRAM–POTENCIJALNETERAPIJSKEPRIMENESTAROGLEKA

DISULFIRAM–POTENTIALTHERAPEUTICAPPLICATIONSOFANOLDDRUG

- Ana Đurić, Mirjana M. Đukić 326

US 32 UTICAJVINIFIKACIJENASADRŽAJFENOLNIHKISELINAIANTIOKSIDATIVNEOSOBINEVINAODARONIJE

VINIFICATIONINFLUENCEONPHENOLICACIDCONTENTANDANTIOXIDANTPROPERTIESOFBLACKCHOKEBERRYWINE

- Uroš Čakar, Aleksandar Petrović, Vlatka Vajs, Brižita Đorđević 328

265

US 33 ISPITIVANJERETENCIONOGPONAŠANJAODABRANIHLIGANADAIMIDAZOLINSKIHRECEPTORAUREVERZNO‐FAZNOJITEČNOJHROMATOGRAFIJIHIDROFILNIHINTERAKCIJA

INVESTIGATIONOFRETENTIONBEHAVIOUROFSELECTEDIMIDAZOLINERECEPTORLIGANDSINREVERSED‐PHASEANDHYDROPHILICINTERACTIONLIQUIDCHROMATOGRAPHY

- Darija Obradović, Slavica Oljačić, Danica Agbaba 330

US 34 PRAĆENJENIVOAOLOPATADINAUHUMANIMSUZAMAHILIC‐ESI/MS/MSMETODOM

MONITORINGOFOLOPATADINELEVELINHUMANTEARSBYHILIC‐ESI/MS/MSMETHOD

- Jelena Maksić, Ana Stajić, Miroslav Knežević, Bojana Dačić Krnjaja, Biljana Jančić-Stojanović, Mirjana Medenica 332

US 35 PRIMENAHPLCMETODEUODREĐIVANJUKONSTANTISTABILNOSTIKOMPLEKSAβ‐CIKLODEKSTRINASAODABRANIMANTIPSIHOTICIMA

APPLICATIONOFHPLCMETHODINDETERMININGTHECOMPLEXSTABILITYCONSTANTSBETWEENβ‐CYCLODEXTRINANDSELECTEDANTIPSYCHOTICS

- Nevena Maljurić, Biljana Otašević, Jovana Krmar, Mira Zečević, Ana Protić 334

US 36 KVANTIFIKOVANJEVEZESTRUKTUREARIPIPRAZOLAISRODNIHNEČISTOĆASAGENERISANIMESIODGOVOROMPRIMENOMMETODAMAŠINSKOGUČENJA

QUANTITATIVESTRUCTURE–PROPERTYRELATIONSHIPMODELINGOFESIRESPONSEOFARIPIPRAZOLEANDITSIMPURITIESUSINGMACHINELEARNINGMETHODS

- Jovana Krmar, Ljiljana Tolić, Tatjana Đurkić, Ana Protić, Nevena Maljurić, Mira Zečević, Biljana Otašević 336

266

US 37 SIMULACIJEMOLEKULSKEDINAMIKEIVIRTUALSCREENINGSTUDIJAINHIBITORASIRTUINA2

MOLECULARDYNAMICS‐BASEDVIRTUALSCREENINGOFSIRTUIN2INHIBITORS

- Nemanja Đokovic, Katarina Nikolić, Danica Agbaba, Maija Lahtela-Kakkonen 338

US 38 ISPITIVANJEFIZIČKO–HEMIJSKIHSVOJSTAVASMEŠAPOLIMERAIPOVRŠINSKIAKTIVNIHMATERIJAKAOPOTENCIJALNIHNOSAČALEKOVA

PHYSICO–CHEMICALEVALUATIONOFPOLYMER‐SURFACTANTMIXTURESASPOTENTIALDRUGDELIVERYSYSTEMS

- Maja Milanović, Veljko Krstonošić, Milica Atanacković Krstonošić 340

US 39 ACEIα‐GLUKOZIDAZNAINHIBITORNAAKTIVNOSTMETANOLNOGEKSTRAKTAALCHEMILLAVIRIDIFLORAROTHM.(ROSACEAE)

ACEANDα‐GLUCOSIDASEINHIBITORYACTIVITYOFMETHANOLEXTRACTOFALCHEMILLAVIRIDIFLORAROTHM.(ROSACEAE)

- Jelena Radović, Nađa Grozdanić, Tatjana Stanojković, Relja Suručić, Tatjana Kundaković-Vasović 342

US 40 PROCENABEZBEDNOSNOGPROFILAETARSKIHULJATAKSONARODAHERACLEUML.(APIACEAE)UODNOSUNAUTVRĐENISADRŽAJFURANOKUMARINA

EVALUATIONOFSAFETYPROFILEOFTHEESSENTIALOILSOFHERACLEUML.TAXA(APIACEAE)RELATEDTODETERMINEDFURANOCOUMARINCONTENT

- Ljuboš Ušjak, Silvana Petrović 344

267

US 41 ISPITIVANJEPOGODNOSTIGRANULATAOBLOŽENOGTOPLJENJEMZAKOMPRIMOVANJEUTABLETEDEFINISANEDEBLJINE

ASSESSINGTHEABILITYOFHOTMELTCOATEDGRANULESTOPRODUCETABLETSOFCONTROLLEDTHICKNESS

- Ana Milanović, Marija Bujišić, Katarina Drezgić, Jovana Drobnjak, Ivana Aleksić, Sandra Cvijić 346

US 42 FORMULACIJAIOPTIMIZACIJAORALNO‐DISPERZIBILNIHTABLETAIZRAĐENIHDIREKTNOMKOMPRESIJOMSAVISOKIMUDELOMAKTIVNESUPSTANCE

FORMULATIONANDOPTIMIZATIONOFORODISPERSIBLETABLETSCONTAININGHIGHDRUGLOADPREPAREDBYDIRECTCOMPRESSION

- Milica Drašković, Erna Turković, Jelena Đuriš, Jelena Parojčić 348

US 43 SUPERKRITIČNAIMPREGNACIJATABLETAMIKROKRISTALNECELULOZEIBUPROFENOM

SUPERCRITICALIMPREGNATIONOFMICROCRYSTALLINECELLULOSETABLETSWITHIBUPROFEN

- Jovana Potpara, Jasna Ivanović, Svetlana Ibrić 350

US 44 UTICAJSADRŽAJALEKANADINAMIKUMEĐUPOVRŠINSKOGSLOJANISKOENERGETSKIHNANOEMULZIJA–STUDIJASAKURKUMINOM

DRUGLOADINGINFLUENCEONTHEINTERFACIALMEMBRANEDYNAMICSOFTHELOW‐ENERGYNANOEMULSIONS‐ACURCUMINCASESTUDY

- Ines Nikolić, Evgenia Mitsou, Dominique Jasmin Lunter, Vassiliki Papadimitriou, Aristotelis Xenakis, Rolf Daniels, Snežana Savić 352

268

US 45 BIOKOMPATIBILNENANOEMULZIJEZAISPORUKUACEKLOFENAKAU/KROZKOŽUPRIMENOMHEMIJSKIHPOJAČIVAČAPENETRACIJEIČVRSTIHMIKROIGALA

BIOCOMPATIBLENANOEMULSIONSFORACECLOFENACDELIVERYINTO/THROUGHTHESKINUSINGCHEMICALPENETRATIONENHANCERSANDSOLIDMICRONEEDLES

- Tanja Ilić, Sanela Savić, Bojan Batinić, Jelena Đoković 354

US 46 ISPITIVANJEVARIJABILNOSTIUKONCENTRACIJAMAMETOTREKSATAIZMEĐUCIKLUSATERAPIJE

INVESTIGATIONOFVARIABILITYINMETHOTREXATECONCENTRATIONSBETWEENTHERAPYCYCLES

- Biljana Škorić, Marija Jovanović, Branislava Miljković, Miloš Kuzmanović, Dragan Mićić, Katarina Vučićević 356

US 47 OPTIMIZACIJAPROTOKOLAZASAKUPLJANJEUZORAKAKRVIZAISPITIVANJEFARMAKOKINETIKEZONISAMIDAKODPEDIJATRIJSKIHPACIJENATA

OPTIMIZATIONOFTHEBLOODSAMPLINGPROTOCOLFORTHEZONISAMIDEPHARMACOKINETICSTUDYINPEDIATRICPATIENTS

- Maša Roganović, Branislava Miljković, Marija Jovanović, Anđelija Malenović, Nebojša Jović, Katarina Vučićević 358

US 48 ISPITIVANJEUTICAJAFUNKCIONALNOGVOLUMENAŠTITASTEŽLIJEZDENAVJEROVATNOĆUISHODATERAPIJE131IKODPACIJENATASABENIGNIMOBOLJENJIMAŠTITASTEŽLIJEZDE

INVESTIGATIONOFTHEINFLUENCEOFFUNCTIONALTHYROIDVOLUMEONTHEPROBABILITYOF131ITHERAPYOUTCOMEINPATIENTSWITHBENIGNTHYROIDDISEASE

- Valentina Topić Vučenović, Dijana Jelić, Zvezdana Rajkovača, Branislava Miljković, Katarina Vučićević 360

269

Arh.farm 2018;68:269-270 US1

FARMAKOTERAPIJSKIPROBLEMIIINTERVENCIJEFARMACEUTAU

BOLNICIZAMEDICINSKUREHABILITACIJU

GordanaLjubojević

Zavodzafizikalnumedicinuirehabilitaciju„DrMiroslavZotović”,BanjaLuka(BosnaiHercegovina)

Aktivnosti bolničkih farmaceuta značajno su se promijenile u poslednjih 30godina, sa većim naglaskom na klinički rad i farmaceutsku zdravstvenu zaštitu. Ciljovog istraživanja bio je ustanoviti farmakoterapijske i logističke probleme,farmaceutskeintervencijeiishodetihintervencijatokomsvakodnevnogrutinskogradafarmaceutaubolnicizamedicinskurehabilitaciju.

Sistematično, prospektivno, opservaciono istraživanje provedeno je tokom 2,5godineuZavoduzafizikalnumedicinuirehabilitaciju,Banjaluka,BosnaiHercegovina,sa 594 bolnička kreveta. Tri bolnička farmaceuta pružala su konsultacije u vezi safarmakoterapijskim i/ili logističkimproblemima, ana lični ili telefonskiupit doktora,medicinskihsestara/tehničara,fizioterapeutaipacijenata.Glavnemjereishodabilesuvrsta farmakoterapijskog ili logističkogproblema,pokretačkonsultacije, ishod i vrstafarmaceutske intervencije, tevrijemeutrošenozarješavanjeproblema.Farmaceutisuimali pristup medicinskoj dokumentaciji, premda nisu bili rutinskih prisutni naodjeljenjima. Od 1515 farmaceutskih intervencija, 48,8% odnosilo se na rješavanjefarmakoterapijskih problema, od kojih su najzastupljeniji bili preporuka za izbor ilidoziranjelijekaipotrebazadodatniminformacijamaolijekovima.Cijenaimogućnostnabavke lijeka bili su najčešći logistički problemi. Više su vremena iziskivalefarmakoterapijske konsultacije, koje su najčešće inicirali doktori (Mann–Whitney Utest, p≤0,001), nego rješavanje logističkih problema. Intervencije na rješavanjufarmakoterapijskihproblemabilesuslabijeprihvaćene(83,7%)uodnosunalogističkeintervencije (95,2%; p≤0,00). Prosječan broj identifikovanih farmakoterapijskihproblema po pacijentu (1,37) niži je u poređenju sa rezultatima sličnih istraživanja(2,6‐6,5), akako farmaceuti (0.,51/100bolničkihkreveta)nisu rutinski radili revizijufarmakoterapijetomožebitiobrazloženjezasamo19%farmakoterapijskihproblemaidentifikovanihodstranefarmaceuta.

Bolnički farmaceuti su se tokom rutinskog rada bavili približno istim brojemfarmakoterapijskih i logističkih problema. Ukupna stopa prihvaćenih farmaceutskihintervencijabila jevisoka,tenaširezultatiukazujunapotrebuzavećimangažmanomfarmaceuta u kliničkim aktivnostima, ali i za većim brojem bolničkih farmaceuta uBosniiHercegovini.

270

DRUGRELATEDPROBLEMSANDINTERVENTIONSOFPHARMACISTSINAPHYSICALREHABILITATIONHOSPITAL

GordanaLjubojević

InstituteforthePhysicalMedicineandRehabilitation„DrMiroslavZotovic”,

BanjaLuka(BosniaandHerzegovina)In the last 30 years, activities of hospital pharmacists have gone through

significantchangesandpharmacistsareincreasinglyinvolvedinpatientcare.Theaimof this study was to explore drug‐related and logistic problems, interventions, andoutcomes during routine work of pharmacists in a physical rehabilitation hospital.During the2.5 yearsa systematic, prospectiveobservational studywasperformed inthe594‐bed Institute forphysicalmedicine and rehabilitation,Banjaluka,Bosnia andHerzegovina.Medical doctors, nurses, physiotherapists, andpatients addressed threepharmacists, face‐to‐faceorby telephone,withdrug‐relatedproblems (DRPs)and/orlogistic issues.TypeofDRPor logistic issue, intervention,outcome, initiatorandtimespent for solving the problem were documented for each consultation as the mainoutcomemeasures. Pharmacists had access to electronicmedical records of patientsbuttheywerenotwardbased.Outof1515interventions,48.8%wereaimedatsolvingDRPs.ThemostcommonDRPsweretherecommendationofadrugordoseandneedforadditionalinformationaboutdrugs.Drugpriceandsupplywerethemostprevalentlogisticissues.DRPsweremorefrequentlyinitiatedbydoctorsandrequiredmoretimetosolvetheproblemcomparedtologisticissues(Mann–WhitneyUtest,p≤0.001).TheacceptancerateofinterventionstosolveDRPs(83.7%)waslowercomparedtologisticissues (95.2%; p≤0.001). The average number of DRPs/patient (1.37) was lowercomparedtootherstudies inhospitalsettings(2.6‐6.5).Pharmacists(0.51/100beds)did not perform medication reviews routinely which could explain the low level ofclinicalDRPsidentifiedbypharmacists(19%).

Hospitalpharmacistswere facedwithanapproximatelyequalnumberofDRPsand logistic issues during routine work. The overall acceptance rate of pharmacists’interventionswashigh,andourresultsindicatethathospitalpharmacistsinBosniaandHerzegovina should bemore involved in clinical activities andmore pharmacists areclearlyneeded.

271

Arh.farm 2018;68:271-272 US2

POTENCIJALNEINTERACIJEIZMEĐULEKOVAUTERAPIJINA

OTPUSTUKODGERIJATRIJSKIHPACIJENATA

IvanaBaralić,VesnaJanković,TatjanaSavković,MirjanaStanojlović,VišnjaGlišić,GoranMarković,SonjaSimić

Kliničko‐bolničkicentar„Zvezdara”,Beograd(Srbija)

Interakcije između lekovamogu dovesti do neželjenih događaja i zdravstvenih

problemakoji semogusprečiti. Interakcijesuvažan faktor,posebnokodgerijatrijskepopulacije,gdejeprimenavećegbrojalekovauobičajena.Ciljovogistraživanjajebiodase identifikuju potencijalne interakcije između lekova u terapiji koja je propisanagerijatrijskim pacijentima na otpustu iz Kliničko‐bolničkog centra “Zvezdara”. Ovaretrospektivna studija je sprovedena pregledom otpusnih lista pacijenata koji su bilihospitalizovani na Kliničkom odeljenju za gerijatriju u Kliničko‐bolničkom centru„Zvezdara” u periodu od januara do aprila 2018. godine. Epocrates aplikacija jekorišćena za utvrđivanje potencijalnih interakcija izmedu lekova. Identifikovaneinterakcije su prema nivou opasnosti podeljene u 4 grupe: kontraindikovane,izbegavati/koristiti alternative, modifikovati/pratiti i savetuje se oprez. Studija jeobuhvatila 70 pacijenata. Srednja starost ispitanika je bila 79,8±6,87 godina. Ukupanbroj propisanih lekova je bio 525, dok je presečan broj lekova po pacijentu bio 7,5±2,83.Šezdesetčetiri(91,43%)pacijentauzima5ivišelekova.Ukupno430interakcijaje identifikovano u terapiji 65 pacijenata. Kontraindikovane kombinacije lekova suuočene kod samo 2 pacijenta (2,86%). Trideset devet (9,07%) interakcijaizbegavati/koristiti alternative je pronađeno u terapiji 22 pacijenta. Trista tridesetčetiri(77,67%)interakcijetipamodifikovati/pratiti jeuočenouterapiji59pacijenata.Pedesetipet(12,79%)interakcijakodkojihsesavetujeoprezdetektovanojeuterapiji32pacijenta.

Polifarmacija i starija populacija su dokazani faktori rizika za veću učestalostinterakcija između lekova. Rezultati ove studije su pokazale visoku učestalostinterakcijaizmedulekovauterapijikojajepropisanagerijatrijskimpacijentimanakonhospitalizacije. Ipak,pokazana jeniskaučestalostkontraindikovanihkombinacija,dokje najčešće uočena interakcija bila tipa „modifikovati/pratiti”. Na osnovu dobijenihrezultata,bilobiodkoristidefinisatisistempraćenjaioptimizacijeupotrebelekovaodstranefarmaceuta,dabisenegativneposlediceinterakcijaizmeđulekovaizbegleisvelenanajmanjumogućumeru.

272

POTENTIALDRUG‐DRUGINTERACTIONINGERIATRICPATIENTSAT

DISCHARGE

IvanaBaralić,VesnaJanković,TatjanaSavković,MirjanaStanojlović,VišnjaGlišić,GoranMarković,SonjaSimić

ZvezdaraUniversityMedicalCenter,Belgrade(Serbia)

Drug‐drug interactions (DDIs) may often lead to preventable adverse drug

events and health damage. Thismay be an important factor, particularly in geriatricpopulation,asmultipledrugtherapyiscommon.TheaimofthepresentstudywastoidentifypotentialDDIsbetweendrugsprescribedtothepatientsatdischargefromtheZvezdaraUniversityMedicalCenter.AretrospectivestudywasconductedbyreviewingdischargelistsofhospitalizedpatientsingeriatricclinicalwardinZvezdaraUniversityMedical Center, Belgrade, Serbia, from January to April 2018. Epocrates druginteraction checkerwas used for screening potential DDIs. The identified DDIswerecategorizedby level of severity into4groups: contraindicated, avoid/use alternative,modify/monitorandcautionadvised.Thestudyincluded70patients.Themeanageofpatientswas79.8±6.87years.Totalnumberofdrugsprescribedwas525andaveragenumberofdrugsperpatientwas7.5±2.83.Sixtyfourpatients(91.43%)received5andmore drugs. Total 430 DDIs were identified in therapy prescribed to 65 out of 70patients.ContraindicatedDDIswererecordedonlyintwopatients(2.86%).Thirtynine(9.07%)avoid/usealternative interactionswere found in22patients.Threehundredthirtyfour(77.67%)modify/monitor interactionswereidentifiedin59patients.Fiftyfive(12.79%)interactionswherecautionisadvisedweredetectedin32patients.

Polypharmacy and older age are proven risk factors to potential druginteractions. The findings of the present study showed high prevalence of DDIs intherapy prescribed to the geriatric patients. However, we found low rate ofcontraindicated interactions, while the most prevalent type of interaction was typemodify/monitor. Based on these findings, it could be helpful to established clinicalpharmacy system to monitor and optimize medication use, in order to avoid andminimizenegativeoutcomesofdruginteractions.

273

Arh.farm 2018;68:273-274 US3UNAPREĐENJEKOMPETENCIJASTUDENATAFARMACIJEDraganaJocić1,LjiljanaTasić2,AndrijanaMiloševićGeorgijev2,

DušankaKrajnović2,ValentinaMarinković21ZUApotekaBENU,2Katedrazasocijalnufarmacijuifarmaceutsko

zakonodavstvo,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)Profesionalnei ličnekompetencijefarmaceutapredstavljajupodrškustručnimi

organizacionimkompetencijama ineophodnesuuuslovimasavremene farmaceutskeprakse.Potrebnojeovekompetencijerazvijatitokomstudijauakademskomokruženju,kaoiunastavnimbazama,kakobistudentibilipripremljenizarealnoradnookruženje.Ciljovogradajeunapređenjeprofesionalnihiličnihkompetencijastudenatafarmacijeneophodnihuuslovimasavremenefarmaceutskeprakse.

Projekat „Profesionalni razvoj studenata farmacije” realizovan je u saradnji ZUApoteke BENU i Centra za razvoj farmaceutske i biohemijske prakse Univerziteta uBeogradu. Projekat je organizovan kroz tri radionice i odbranu projektnog zadatka itrajaojeod15.2.2018.do15.6.2018.godine.Temeprojektnihzadatakabilesu: izgledapoteke; kartica poverenja; facebook/instagram u cilju unapređenja eksternekomunikacijekapacijentimaikupcima;unapređenjekomunikacijefarmaceut‐lekaruciljudobrobitipacijenta;procesikojićepovećatiprodajuOTCproizvodaisavetovanjepacijenata;e‐kartonkaoplatformazaunapređenjekvalitetaživotaioptimizacijunegepacijenta.

Uprojektujeučestvovalo70studenatafarmacije.Projekatjerealizovankroztrimodula sa fokusom na profesionalni razvoj i unapređenje kompetencija studenataupoznavanjem sa operativnim procesima u apoteci, kvalitetu radnih procesa,upravljanje i marketing različitih kategorija proizvoda u uslovima savremenefarmaceutske prakse. Nakon završenih modula studenti su kroz 6 mini projekataimplementiralistečeneveštine.Projekat jeuspešnoodbranilo48studenata farmacije.Evaluacija postignuća je sprovedena postavljanjem pitanja od stranementora tokomodbraneprojekata.Sistematskipristupunapređenjukompetencijastudenatafarmacijeorganizacijom projekata sa fokusom na profesionalni razvoj studenata i sticanjedodatnih znanja i veština potrebnih za rad u realnom radnom okruženju možedoprineti unapređenju profesionalnih i ličnih kompetencija studenata farmacije kaoznačajnoj potpori stručnih kompetencija koje se razvijaju u akademskom okruženju,kaoinjihovojboljojpripremljenostizarealnoradnookruženje.

Povezivanjeprocesauakademskomokruženjusaprocesimaurealnomradnomokruženjumožedoprinetiunapređenjuprofesionalnihiličnihkompetencijafarmaceutaiunapređenjufarmaceutskeprakse.

274

IMPROVINGTHECOMPETENCIESOFPHARMACYSTUDENTSDraganaJocić1,LjiljanaTasić2,AndrijanaMiloševićGeorgijev2,

DušankaKrajnović2,ValentinaMarinković2

1BENUPharmacy,2DepartmentofSocialPharmacyandPharmaceuticalLegislation,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)Professional and personal competences of pharmacists represent support for

professional and organizational competences and are necessary in the conditions ofmodern pharmaceutical practice. These competencies need to be developed duringstudies in theacademicenvironment inorder toprepare students fora realworkingenvironment. The aim is to improve the professional and personal competencies ofpharmacy students that are necessary in the conditions of modern pharmaceuticalpractice.

Project „Professional development of students of pharmacy” was realized incooperationwithBENUPharmacyandCenterforDevelopmentofPharmaceuticalandBiochemicalPracticeoftheUniversityofBelgrade.Theprojectwasorganizedthroughthree workshops and project presentation task. Project lasted from 15.2.2018. to15.6.2018. The themes of the project tasks were: pharmacy layout, loyalty card,facebook/instagram in order to improve external communication to patients andcustomers, improve communication between pharmacist and physician in order tobenefit thepatient, processes thatwill increase the saleofOTCproductsandpatientcounseling,e‐cardasaplatformforimprovingthequalityoflifeandoptimizingpatientcare.

Theprojectwasattendedby70studentsofpharmacy.Theprojectwasrealizedthrough three modules focusing on professional development and improvement ofstudents' competence by familiarizing with the operational processes in pharmacy,quality,management andmarketing in the conditions ofmodern pharmacy practice.Afterthecompletedmodules,studentsimplementedtheacquiredskillsthrough6miniprojects. The project was successfully presented by 48 students of pharmacy.Evaluationof theprojectwasdonebyaskingquestions fromamentorduringprojectpresentation. A systematic approach to improving the competence of pharmacystudentsbyorganizingprojectswitha focusonprofessionaldevelopmentofstudentsand acquiring additional knowledge and skills are necessary for working in a realworkingenvironment.Thatcancontributetotheimprovementoftheprofessionalandpersonal competences of pharmacy students as a significant support of professionalcompetences thataredeveloped in theacademicenvironment,aswellas theirbetterpreparednessforarealworkingenvironment.

Linking processes in the academic environmentwith processes in a realworkenvironment can contribute to the improvement of professional and personalcompetenciesofpharmacistsandtheadvancementofpharmacypractice.

275

Arh.farm 2018;68:275-276 US4

B.CELL:INTERAKTIVNAEDUKACIJAIEDUKATIVNAINTERAKCIJA

NedaTrivić,MilicaPuđa,TamaraKovačević

Nacionalnaasocijacijastudenatafarmacije–NAPSer(Srbija)Onkologijaibiotehnologija,sfereizuzetnihdostignućaiprimerinajdinamičnijih

oblastimedicine, sa konstantnim povećanjem incidencemalignih oboljenja zahtevajuproporcionalan porast u broju stručnjaka i inovativnosti u prevenciji i terapiji. Timpovodom susretom farmacije, medicine i informacionih tehnologija na navedenimpoljima formirana je B.Cell platforma, u vidu aplikacije i veb sajta. Namenjena jestudentima biomedicinskih usmerenja i stažerima, upravo jer predstavlja brz,jednostavan, savremen i besplatan način preuzimanja informacija, podizanja svesti iupotpunjavanjastečenogznanjakakostudenatatakoimladihstručnjakaunavedenimsferama.

Platforma nudi mogućnost elektronskog učenja i pruža relevantne, praktičnoprimenljive i najnovije naučno zasnovane vesti sa fokusom na onkologiju. Korisniciimajupristupedukativnimmaterijalima,kaoštosunaučnepublikacije,onlinečasopisi,predavanja i kursevi. Specifičnost ponuđene edukacije se oslikava u tome što poreddinamičnog informisanja,B.Cellmotiviše korisnikeda za svoje angažovanjena samojplatformibudunagrađeniiviđeniodstranefakulteta,kompanija,budućihposlodavacai poslovnih partnera. Korisnici rešavanjem kvizova znanja i informisanosti, minikliničkih studija, diskusijama i volontiranjem sakupljaju „Super ćelije”, kojemogu daiskoristenarazličitenačine,kaoštosuposetefarmaceutskimkompanijama,prisustvastručnimpredavanjima,seminarima,treninzima,radionicamailipakostvarivanjepravana stručneprakse.Zauspešnu realizacijuovihprogramaoslonac supartneriB.Cell‐a,društveno odgovorne kompanije, kao i nastavnici Medicinskog i Farmaceutskogfakulteta Univerziteta u Beogradu koji svojom stručnošću podržavaju kredibilitetplatforme.

276

B.CELL:INTERACTIVEEDUCATION&EDUCATIVEINTERACTION

NedaTrivić,MilicaPuđa,TamaraKovačević

NationalAssociationofPharmacyStudents–NAPSer(Serbia)Oncology and biotechnology, the spheres of exceptional achievements and

examples of the most dynamic areas of medicine, with a constant increase in theincidenceofmalignancies,requireproportionalincreaseinthenumberofexpertsandinnovations inpreventionand therapy.On thatbasis, combiningpharmacy,medicineandinformationtechnologies,B.Cellplatformwasformed,asanapplicationandawebsite. It is intended for students and interns of biomedical professions because itrepresents a fast, simple, modern and cost effective way of acquiring information,raisingawarenessandknowledgeimprovementofstudentsandyoungprofessionals.

The platform offers the possibility of e‐learning and provides relevant,practically applicable and latest scientifically based news with a focus on oncology.Users have access to educational materials, such as scientific publications, onlinejournals,lecturesandcourses.Apartfromdynamicinformationthatplatformprovides,specificityisreflectedinthefactthatB.Cellmotivatesuserstoberewardedandseenbyfaculties, companies, future employers and partners for their engagement on theplatform itself. The users collect „Super Cells” by solving knowledge quizzes, mini‐business and clinical studies, by discussing on various cases or volunteering, whichthen can be used in different ways, such as visits to pharmaceutical companies,attendance at expert lectures, seminars, trainings, workshops or the opportunity forprofessionalpracticeplacements.

B.Cellisconnectedwithitspartners‐sociallyresponsiblecompanies,aswellasacademic staff from the University of Belgrade ‐ Faculty of Medicine and Faculty ofPharmacywhich,bytheirexpertise,supportthecredibilityoftheplatform.

277

Arh.farm 2018;68:277-278 US5UTICAJPRAVILNIKAKOJIMSEREGULIŠUMAKSIMALNE

VELEPRODAJNECIJENELIJEKOVANACIJENELIJEKOVAUBOSNIIHERCEGOVINI

BiljanaTubić,JelenaAničić,TijanaSpasojević,

AnaCvijanović,AleksandarZolakAgencijazalijekoveimedicinskasredstvaBosneiHercegovine

(BosnaiHercegovina)

BosnaiHercegovinajeu2017.godiniprviputimplementiralapodzakonskiakt

kojimse regulušenivomaksimalnihveleprodajnihcijena lijekova.Cilj rada jeocjenitiprverezultateuticajaPravilnikananivoveleprodajnihcijenalijekovanatržištuBosneiHercegovine.

Upoređene su veleprodajne cijene lijekova za2016. godinukadaPravilniknijepostojao u odnosu na 2017. godinu kada je Pravilnik prvi put implementiran. Izvoriveleprodajnih cijena lijekova bili su podaci dobijeni od velprometnika za godišnjeizvještaje o potrošnji lijekova koje naša agencija publikuje svake godine na svojojinternetprezentacijiwww.almbih.gov.ba.

Ukupnasredstvaizdvojenazalijekoveu2017.godininižasuuodnosuna2016.godinu.Takođe,veleprodajnecijene lijekovakoji se izdajuna recept ljekaranižesuu2017. godini u odnosu na 2016. godinu. S druge strane, može se vidjeti da suveleprodajnecijenelijekovakojise izdajubezljekarskogrecepta(OTClijekovi)višeu2017.uodnosunaisteu2016.Međutim,ovibezreceptnilijekovičinesamo15%tržištalijekova,takodatonavedenonijeimalouticajnaukupnafinansijskasredstvaizdvojenanalijekoveu2017.godiniuBosniiHercegovini.ImplementacijaPravilnikaiuvođenjesistema maksimalnih veleprodajnih cijena lijekova ima pozitivan uticaj na budžetfondovazdravstvenogosiguranjauBosniiHercegovini.

278

INFLUENCEOFTHERULEBOOKFORREGULATINGMAXIMUMWHOLESALEPRICESONMEDICINECOSTINBOSNIAAND

HERCEGOVINA

BiljanaTubić,JelenaAničić,TijanaSpasojević,AnaCvijanović,AleksandarZolak

AgencyforMedicinalProductsandMedicalDevicesofBosniaandHerzegovina

(BosniaandHerzegovina)Bosnia and Herzegovina have implemented rulebook for regulatingmaximum

wholesalepricesatthefirsttimein2017.TheaimofthisstudywastoassessthefirstresultsoftheinfluenceoftherulebookonthelevelofwholesalepricesofmedicinesonthemarketofBosniaandHerzegovina.

Medicine prices in the years 2017 and 2016 were analyzed. The level ofwholesale prices in 2016, when rulebook has not existed, were compared withwholesale prices ofmedicines in 2017when rulebookwas implemented for the firsttime.ThewholesalepricesofmedicinesweredataobtainedfromwholesalerswhichwecollecteveryyearforAnnualreportsaboutthedistributionofmedicinesinBosniaandHerzegovinaandwhicharepublishedonwebsitewww.almbih.gov.babyouragency.

The total financial expenses formedicineswere reduced in 2017 compared to2016. Also, it was shown that the wholesale prices of Rx medicines are decreasedcompared with 2016. On the other side, it could be seen that OTC medicines haveincreasedprices in 2017 as comparedwith the year 2016.But,OTCmedicinesmake15%ofthewholemarketofmedicinesandthisincreasedidnothavetheinfluenceonfinancialcostinall.ImplementationoftheRulebookandsystemofmaximalwholesaleprices of Rx medicines has positive influence on budget of fonds for healthcareinsuranceinBosniaandHerzegovina.

279

Arh.farm 2018;68:279-280 US6

ODTRADICIONALNEMEDICINEDORACIONALNEFITOTERAPIJE–50GODINAFARMACEUTSKESLUŽBEUOKVIRUBILJNEAPOTEKE

INSTITUTAZAPROUČAVANJELEKOVITOGBILJA„DRJOSIFPANČIĆ”

NebojšaMenković

Institutzaproučavanjelekovitogbilja„DrJosifPančić”,Beograd(Srbija)Značaj lekovitih biljaka i pripravaka od biljnih droga, iz godine u godinu ima

tendencijuporasta.Takojeiunašojzemljiiusvetu,aposebnourazvijenimzemljama.Potražnju lekovitih i aromatičnih biljaka stimulišu i potkrepljuju pozitivna iskustvatradicionalnemedicinekojasuidaljeosnovzamodernanaučnaistraživanjai,paralelnosa sveobuhvatnim istraživanjima savremenim laboratorijskim metodama, doprinoserazvoju novih biljnih lekova. Ovakav pristup razvoja je i ideja vodilja Instituta zaproučavanje lekovitog bilja „Dr Josif Pančić”. Ove godine Institut slavi 70 godinapostojanjairada,kaoi50godinaradaBiljneApoteke,uokviruInstituta.

Biljna apoteka Instituta je svojevrsni centar fitoterapije gde su prethodne idanašnjegeneracijepronalazilerešenjezamnogezdravstvenetegobe.Savetovalištezafitoterapiju i lekovito bilje osnovano je u okviru Biljne Apoteke. Njime prvenstvenoželimo da unapredimo kontakt sa pacijentima i ponudimo dodatni podsticaj zakorišćenjeproizvodanabazilekovitogbiljanaracionalninačin(promocijaracionalnihfitofarmaka standardizovanih na aktivne ili preovlađujuće materije, proizvedenih udefinisanim uslovima u institutskim farmaceutskim pogonima i laboratorijama kao i„extempore”).Sadrugestrane,razgovorsapacijentimainjihovaiskustvaukorišćenulekovitogbiljasuznačajanizvorinformacijazaistraživačeInstituta.

Od velikog značaja je i sakupljanje terenskih informacija o upotrebi poznatih imanjepoznatihlekovitihbiljakakojeseunarodukoristezarazličitebolestiisimptome.Čitav taj sistemprikupljanja informacija,omogućavadasenakvalitetannačin razvijeformulacijaipostpakizraderacionalnogfitofarmaka.

U ovom radu predstavljamo naša iskustva kroz rad: Savetovališta, Botaničkebašte lekovitog bilja „Akademik Jovan Tucakov” u Valjevu, kao i terenskih i drugihistraživanjauokviruInstituta.

280

FROMTRADITIONALMEDICINETORATIONALPHYTOTHERAPY‐50YEARSOFPHARMACEUTICALPRACTICEWITHINTHEHERBAL

PHARMACYOFTHEINSTITUTEFORMEDICINALPLANTSRESEARCH„DRJOSIFPANČIĆ”

NebojšaMenković

InstituteforMedicinalPlantsResearch„DrJosifPančić”(Serbia)

Theimportanceofmedicinalplantsandherbalremedies,fromyeartoyear,hasa

tendency to increase. This is the situation in our country as well as in the world,especiallyindevelopedcountries.

Thedemand formedicinalandaromaticplants is stimulatedandsupportedbypositive experiences of traditional medicine which are still the basis for modernscientific research and, along with comprehensive research with modern laboratorymethods,contributetothedevelopmentofnewherbalremedies.Thistypeofapproachis also the leading idea for the development of the Institute for Medicinal PlantsResearch„DrJosifPančić”.Thisyear,theInstitutecelebrates70yearsofexistenceandwork,aswellas50yearsofworkoftheHerbalPharmacy,withintheInstitute.

Herbal Pharmacy of the Institute is a kind of phytotherapy center where thepreviousandpresentgenerationswhoworkedintheInstitutehavefoundasolutionformany health problems. Counseling center for phytotherapy andmedicinal herbswasestablishedwithin theHerbalPharmacy.Weprimarilywant to improve contactwithpatientsandofferadditionalincentivesfortheuseofmedicinalproductsinarationalmanner (promotion of rational phytopharmaceuticals standardized on active orpredominant compounds produced in defined conditions in Institutes productionsector, laboratoriesaswellas„extempore”).Ontheotherhand, talkingwithpatientsandtheirexperiencesintheuseofmedicinalherbsareofsignificantimportancefortheresearchersoftheInstitute.

Collectionof terrain informationon theuse ofwell‐knownor lesswell‐knownmedicinalplantsthatareusedbythepeopleforvariousdiseasesandsymptomsareofgreat importance as well. All this information gathering enables us to make theformulationandproductionofrationalphytopharmaceuticalsinaqualityway.

InthispaperwepresentourexperiencesthroughtheworkofCounselingcenter,BotanicalGardenofmedicinalherbs „Akademik JovanTucakov” inValjevo,aswellasterrainandotherresearchwithintheInstitute.

281

Arh.farm 2018;68:281-282 US7

APOTEKARIJAVNO‐ZDRAVSTVENIPROSVETITELJMRPHMILIVOJEMOLJAC:PEČATUVREMENU

StevanVukov

Apoteka„SentAndreja”,Zrenjanin(Srbija)

OvajradimazaciljdaprikažesveukupnidoprinosapotekaraMilivojaMoljcaina

tajnačinotrgneodzaboravanjegovlikidelo.Korišćenisuprimarniisekundarniizvoriza istorijsku analizu, kako biografskih podataka o životu Moljca, tako i hronološkihpodatakaonjegovomradu.

Milivoje Moljac (1890 ‐ 1979) bio je farmaceut po obrazovanju, i apotekarskipoziv obavljao je tokom celog profesionalnog života. Od kako je 1919. godine dobiokoncesijuzaotvaranješesteporeduapoteke„KodSvetogJovana”uondašnjemVelikomBečkereku (današnji Zrenjanin), pa sve do prisilnog otkupa apoteka 1949. godineaktivnojeučestvovaonarazličitimpoljima,nesamostručnevećikulturno‐prosvetnedelatnosti. Bio je vlasnik i urednik apotekarskih časopisa, učestvovao u izradiJugoslovenske farmakopeje (1933), bio u upravnom odboru veledrogerije „Slavija”,učestvovao u organizaciji Sveslovenskog kongresa apotekara (1939). Istovremeno,obavljaojeznačajnedužnostiuCrvenomkrstu,Sokolskomdruštvu,Narodnojodbrani,kaoiJadranskojstraži.KaoistaknutičlanDemokratskestrankeaktivnojeučestvovaoupolitičkom životu. TokomDrugog svetskog rata pripadao je neformalnoj organizacijigrađanskihintelektualacakojajeprikupljalahranu, lekoveinovac,nesamozahiljadeizbeglica,već i za članovepokretaotpora.Posle ratanastavljasa radomusopstvenojapoteci,podbudnimokomnovihvlasti.Tokom1949.godine,njegovaapotekajeprešlaudržavnusvojinu.Svedoodlaskaupenzijuostaojenamestuupravnikanekadsvoje,apotom Treće narodne apoteke. Njegovi potomci, ćerka Vukosava i sin Slobodan,nastavilisuočevimstopamaiostaliverniapotekarskompozivu.Uzaključku,možemonaglasiti da se Moljčev doprinos kao receptariusa nesumnjivo osećao i izvan okviraapoteke, te da je on ostavio pečat u kulturnom i političkom razvoju grada. S drugestrane,njegovdoprinosfarmaceutskojprofesiji jedalekoprevazišaolokalnikarakterimože se reći da je rad apotekaraMoljca bio od velike važnosti za razvoj farmacije uJugoslavijiizmeđudvasvetskarata.

282

PHARMACISTANDPUBLICHEALTHEDUCATORMILIVOJEMOLJAC:SEALINTIME

StevanVukov

Pharmacy„SentAndreja”Zrenjanin(Serbia)

The aim of this work is to show overall contribution of pharmacist Milivoje

Moljac, and turn away from forgetting his character and working. Primary andsecondarysources,biographicaldataaboutlifeandactivitiesofMoljachavebeenusedforhistoricalanalysis.

MilivojeMoljac(1890‐1979)wasapharmacist,andhewasengagedinpharmacypracticethroughentirehisprofessionallife.Sincehereceivedaconcessiontoopenthesixth consecutive pharmacy „St. John”, in 1919, in Veliki Beckerek, until the forcibleacquisitionin1949,heactivelyparticipatedinvariousfields,notonlyprofessional,butalsoculturalandeducationalactivities.Hewastheownerandeditorofpharmaceuticaljournals, also he participated in the development of the Yugoslav Pharmacopoeia(1933),hewasmemberoftheboardofthewholesaler„Slavija”andparticipatedintheorganizationoftheallSlovenianCongressofPharmacists(1939).Atthesametime,heperformedimportantduties intheRedCross,theSokolSociety,theNationalDefense,andtheAdriaticGuard.DuringtheSecondWorldWarhebelongedto thenon‐formalorganizationofcivilintellectualswhocollectedfood,medicineandmoney,notonlyforthousandsofrefugees,butalsoformembersoftheresistancemovement.Afterthewar,hecontinuestoworkinhisownpharmacy,underthewatchfuleyeofnewauthorities.During1949,hispharmacyhaspassedintotheStateownership.Untilhisretirementheremained the manager of what was formerly his own, and later the Third People'sPharmacy.Inconclusion,wecanemphasizethatMoljac`scontributionasareceptariuswasextendedbeyondthepharmaceuticalarea,andheleftamarkontheculturalandpolitical development of the city. On the other hand, his contribution to thepharmaceuticalprofessionhasovercomethelocalcharacteranditcanbesaidthattheworkofMoljacwasofgreatimportanceforthedevelopmentofpharmacyinYugoslaviabetweenthetwoWorldWars.

283

Arh.farm 2018;68:283 US8

HOMEOPATHY222YEARSAFTER–THEHISTORICALKNOWLEDGEANDVIEWSOFSAMUELHAHNEMANNINCONTEXTOFHIS

WRITINGS

ŁukaszKomsta

MedicalUniversityofLublin(Poland)Homeopathyisoneofthefewtrendsinalternativemedicinethathavesurvived

toourtimesandhavenotgoneawaysinceitsbeginning.Despitethelackofconvincingscientific evidence, it still has many followers. As almost all literature sources aresubjectiveandpresentthepointofviewofanenthusiastorahater.Therefore,thereisa general need to look with a distance and see the original motivations that ledHahnemanntothinkinthehomeopathicway.

The point‐by‐point reading of original Organon is the best way to see whatHahnemann thought and how he perceived the nature in his times. It allows tounderstand the neglected and forgotten details of medical knowledge and to verifymany views in today's knowledge of the etiology of diseases and classicalpharmacology. It is also beneficial to see Organon in context of Hahnemann'scontemporary philosophical views, to sort in a chronological manner scientificmilestones and to understand the placement of Hahneman's life around the mostimportantnineteenthcenturychemicaldiscoveries.

In current scientific methodology, the „similia similibus curantur” paradigmcannot be even called a theory and it is a great example of a priori deduction. Thecontemporary philosophical arguments an example of another paradigm and ascientifictroublesome.Theonlyparadigmoftreatmentarethelawsofnature,whichdonotdependon theadoptedphilosophicalviewandonehas tounderstandthe lackoftheknowledgeinHahnemann’stimes.

It is very hard to perceive the homeopathy in any scientificway. It should beperceivedonlyasahistoricalcuriositywithoutanyunneededemotionalbackground.Ifthereisanyundiscoveredmedicalmechanismbeyondanyhomeopathicdrug,itsurelycannotbederivedfrom„similia…”principle.

284

Arh.farm 2018;68:284-285 US9

KRATAKISTORIJSKIPRIKAZMAGISTRALNIHLEKOVAKOJISEPRIMENJUJUKODOPSTIPACIJE

IlinkaVuković1,MirjanaGajdaš2,DušankaKrajnović3

1Srpskolekarskodruštvo,2ApotekaBeograd,3Katedrazasocijalnufarmacijuifarmaceutskozakonodavstvo,UniverzitetuBeogradu–Farmaceutskifakultet

(Srbija)Izrada magistralnih lekova pominje se još u prvim recepturnim priručnicima

lekaro‐apotekara, a i značajni nacionalni istorijski izvori prvog reda, poputHilandarskogmedicinskog kodeksa, na višemesta se bave sredstvima za čišćenje nabazi šljive, aloje, belog duda i drugih biljnih droga.U savremenoj terapijimagistralnilekovizauzimajuznačajnomesto,anjihovaizradapodržanajeiRezolucijomEvropskekomisije (Resolution CM/ResAP, 2011), odobrenom od Saveta Evrope. U Evropskojfarmakopejipostojimonografijaopreparatimaextempore,štoodgovaramagistralnimlekovima.Međuonimakojisekoristeuterapijibolestiorganazavarenjenalazimovećibroj lekova koji se preporučuju kod opstipacije, čiji uzroci mogu biti brojni,funkcionalniiliorganskikaoposledicanekebolesti,alečenjejekompleksnoizavisioduzroka. Iako je opstipacija češća kod starih osoba,mogu je imati i deca, trudnice, ilimože biti posledica uzimanja lekova (analgetici, antacidi, opioidi, antiparkinsonici,antibiotici...).

U radu je analizirano 38 preskripcija zamagistralne lekove koji se primenjujukod opstipacije, preuzetih iz nekoliko izvora: 8 magistralnih lekova iz SveskemagistralnihlekovadrMilošaTodorova(1894‐1969),privatnaordinacijasomborskoglekara,4izFormulaemagistralesetreagentiaFMII(1966),6 lekovaizFMIII(1979),12preskripcijaizFarmakoterapijeDragutinaTomića(1989)i8monografijaizvažećihpropisa Magistralne formule (2008). Prisutno je više farmaceutskih oblika lekova, anajvišepreskripcijaseodnosinapodeljenepraškove(12),pilule (6), supozitorije (6),oralne emulzije (6) i čajne mešavine (3). U pogledu sastava prisutno je preko 60aktivnih komponenti i ekscipijenasa, a dominiraju droge biljnog porekla. U zaključkumožemorećidasuanaliziranepreskripcijemagistralnihlekovazaopstipaciju,prisutneuvišefarmaceutskihoblika,primenjivaneperoralnoirektalno,pružalemogućnost,uzdruge mere lečenja, za prilagođavanje terapije prema individualnim potrebamapacijenta.

285

SHORTHISTORICALOVERVIEWOFEXTEMPORANEOUSLY

COMPOUNDEDMEDICINESFORCONSTIPATION

IlinkaVuković1,MirjanaGajdaš2,DušankaKrajnović3

1SerbianMedicalSociety,2PharmacyBeograd,3DepartmentofSocialPharmacyandPharmaceuticalLegislation,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy

(Serbia)Pharmaceutical compounding can be traced back to early practitioner‐

pharmacists’ prescription manuals, including prominent national historical sourcessuchasTheHilandarMedicalCodex,whichcontainsseveral references to treatmentsfor defecation, based on plum, aloe, white mulberry and other plants.Extemporaneously compounded medicines are relevant in contemporary treatmentand their preparation is supported by European Committee Resolution (ResolutionCM/ResAP, 2011), approved by The European Council, while The EuropeanPharmacopoeia includes amonograph on ex tempore productswhich correspond toextemporaneously compounded medicines. Amongst medications used in treatingdigestive disorders, many are recommended for constipation. Its causes are eitherfunctional or organic, or a result of another illness, the treatment is complex, and itdependsontheexactcause.Eventhoughitoftenaffectstheelderly, itmightoccur inchildren, during pregnancy or as a consequence of taking other prescription drugs(analgesics,antacids,opioids,antiparkinsonics,antibiotics…).

Our analysis includes a total of 38 prescriptions for extemporaneouslycompounded medicines used for treating constipation, from several sources: 8extemporaneously compoundedmedicines from the Extemporaneously CompoundedMedicines Notebook by a physician Miloš Todorov (1894‐1969), private physician’spractice inSombor,Serbia,4 fromFormulaemagistraleset reagentiaFM II (1966),6extemporaneouslycompoundedmedicines fromFM III (1979),12prescriptions fromPharmacotherapy byDragutin Tomić (1989), and 8monographs from contemporaryregulations Formulae Magistrales (2008). We found several pharmaceutical dosageforms, and the majority prescriptions are for divided powders (12), pills (6),suppositories(6),oralemulsions(6),andteaconcoctions(3). Intermsof ingredientsthere are over 60 active substances and excipients, with plant‐based drugs beingdominant. We can conclude that analysed prescriptions for extemporaneouslycompounded medicines for constipation, which existed in several pharmaceuticaldosage forms, and were administered either orally or rectally, facilitated theadjustmentof therapyto individualneedsof thepatient, inaddition tootherwaysoftreatment.

286

Arh.farm 2018;68:286-287 US10

FALSIFIKOVANILEKOVI‐IZAZOVIREGULATIVEUSPROVOĐENJUIPROMOCIJIBEZBEDNEUPOTREBELEKOVA

PavleZelić,SašaJaćović

AgencijazalekoveimedicinskasredstvaSrbije(Srbija)

Rad ima za cilj da predstavi razvoj legislative u oblasti falsifikovanih lekova i

trenutnostanjeupogleduterminologije,pravnihakata,smernica iostalihrelevantnihdokumenata na nacionalnom i međunarodnom planu koji se tiču lažnih lekova imedicinskih sredstava. Na ovaj način bi se pokazala određena disjunktnost ineusaglašenost između organa zaduženih za regulativu i sprovođenje mera u svrhuminimizacije javno‐zdravstvenih rizika od ovih ilegalnih medicinskih proizvoda.Upoređivana su pravna akta na nivou Saveta Evrope, Evropske Unije, Svetskezdravstvene organizacije, Internacionalne konferencije o harmonizaciji i drugihmeđunarodnihaktera,kaoinevladinihorganizacijakojesebaveborbomipodizanjemsvesti o problematici falsifikovanih medicinskih proizvoda. Ova saznanja sukomparirana inanacionalnomnivou,kakoupogleduzakona ipodzakonskihakatauRepubliciSrbiji,aliiregionuiključnimdržavamaEvropeisvetakaoštosuSAD,Ruskafederacija, Japan, Australija, Kina, Indija, Švajcarska i Kanada. Takođe je pravljenopoređenje kako farmaceutske, ali i legislative u pogledu zaštite prava intelektualnesvojineikonačno,praktičneimplikacijesvihovihdokumenataustvarnomživotu.

Utvrđena su značajna odstupanja počev od samog pojma lažnog odnosnofalsifikovanogleka,prekonjegovedefinicijeuužemiširemsmislu,dodaljihelaborataopristupu ovom problemu i njegovom rešavanju kroz operativne i kaznene odredbe.Nedovoljanbrojradovanaovutemuukazujedaseovavažnaoblastnijenaadekvatannačin obrađivala u naučne svrhe, niti postoji uzajamno razumevanje između ključnihčinilaca koji bi, uz određeno usmeravanje, morali da obezbede objedinjen isveobuhvatan pristup problematici, bez dupliranja posla, a naročito nejasnoća upogledupravneutemeljenostikojapodržavaakcijenaterenu.ZaregulatorneautoriteteuSrbijiidrugimzemljama,neophodnojedasepronađupravimodalitetiiprimerikojibiolakšalikakodonošenjepropisa,aliinjihovuprimenuuzodređeninaučniosnovsvihaktivnosti.

287

FALSIFIEDMEDICINES–REGULATORYCHALLENGESINSAFEDRUGUSEANDITSPROMOTION

PavleZelić,SašaJaćović

MedicinesandMedicalDevicesAgencyofSerbia(Serbia)

Thepaperaimstopresentthedevelopmentoflegislationforfalsifiedmedicines

andmedicaldevicesandcurrentsituationregardingterminology,legalacts,guidelinesand other relevant documents on the national and international level. Certaindisagreementbetweentheregulatoryauthoritiesandtheimplementationofmeasureswillbedemonstrated inorder tominimize thepublichealthrisksof illegalmedicinalproducts.LegalactsfromtheCouncilofEurope,theEuropeanUnion,theWorldHealthOrganization, the International ConferenceonHarmonization andother internationalactors,andnon‐governmentalorganizations fightingandraisingawarenessabout theproblemof falsifiedmedicalproductswerecompared.This iscomparableonnationallevel,intermsoflawsandby‐lawsintheRepublicofSerbia,butalsointheregionandkeycountriesofEuropeandtheworld ‐UnitedStates, theRussianFederation, Japan,Australia,China,India,SwitzerlandandCanada.Furthercomparisonwasmadeofbothpharmaceutical and legislative with regard to the protection of intellectual propertyrightsand,practicalimplicationsofallthesedocumentsinreallife.

Significant deviations were identified, starting from the notion of a false orfalsifieddrug, through its definition in broader sense, to further studies on access tothisproblemand itsresolutionthroughoperationalandpenalprovisions. Insufficientnumberofpaperson this topic indicate this importantareahasnotbeenadequatelyaddressed for scientific purposes, nor there is amutual understanding between keyfactors that, with a certain direction, should provide a unified and comprehensiveapproach to the problem,without duplication of work, and especially uncertainty intermsof legalbasis that supportsactionon theground.For regulatoryauthorities inSerbia and other countries, it’s necessary to find real modalities and examples thatwould facilitate both the adoption of regulations and their application, along with acertainscientificbasisforallactivities.

288

Arh.farm 2018;68:288.289 US11

DEFEKTKVALITETALEKA‐REGULATORNIZAHTEVIISAVREMENITRENDOVI

SvjetlanaMihaljica,ŽarkoJović,BorisBojić,

MarijaMalešević,GordanaPejović

AgencijazalekoveimedicinskasredstvaSrbije(Srbija)Defektkvalitetalekovaimavelikiznačajupost‐marketinškompraćenjukvaliteta

lekova.Defektkvalitetalekovamožedadovededopovlačenjaserijakojeodstupajuodstandarda kvaliteta i do suspenzije ili zabrane njihovog prometa. Regulatornaočekivanja za rukovanje reklamacijama i povlačenje proizvoda se zasnivaju naGMP/EU‐EudraLex Vol.4 Part I (Medicinal Product), Chapter 8 and Part II (ActiveSubstance used as Starting Materials), Section 15. U radu će biti dat pregled svihpropisa koji su u vezi sa defektom kvaliteta/procesom povlačenja u zemljama EU iRepubliciSrbijiiodgovornostimasvihuključenihučesnikauovompostupku.

Svereklamacijeidrugeinformacijekojesuuvezisamogućimproizvodimakojiodstupajuodstandardakvalitetamorajubitipažljivopregledaneuskladusapisanomprocedurom. Treba da postoji sistem koji omogućava brzo i efikasno povlačenjepoznatihproizvodailionihzakojepostojisumnjadaodstupajuodstandardakvalitetaiz prometa, ako je potrebno. Postoji spisak kategorija odstupanja za klasifikacijudefekta proizvoda (kroskontaminacija, neusaglašenost sa dozvolom za lek, FDAWarningLetter,OOS,teststabilnosti…).Inicijalneakcijetrebajudabudupreduzetekaorezultat preliminarne istrage zadefekt kvaliteta (RapidAlert, povlačenje). Povlačenjaserije za defekt kvaliteta su klasifikovana zavisno od moguće ugroženosti po život irizikapozdravlje.

Koji su sledeći koraci istrage: Glavni uzrok defekta je određen? CAPA suanalizirane i implementirane? U skladu sa Aneksom 16 GMP, QP je odgovoran daobezbedidajesvakapojedinačnaserijaproizvedenauskladusazahtevimadozvolezalekisaGMP.Dodatno,QPjeodgovorandaobezbedidasvereklamacijekojesuutoku,istrage ilipovlačenjabuduprepoznateza sertifikacijupredmetne serije.Postojivelikiznačajzaimplementacijuregulativezadefektkvaliteta,kaoipotrebezajačanjesistemazaefikasnopovlačenjelekovakojiodstupajuodkvalitetauciljudaseobezbedikvalitet,efikasnostibezbednostlekovauprometu.

289

MEDICINEQUALITYDEFECT‐REGULATORYREQUIREMENTSANDCURRENTTRENDS

SvjetlanaMihaljica,ŽarkoJović,BorisBojić,

MarijaMalešević,GordanaPejović

MedicinesandMedicalDevicesAgencyofSerbia(Serbia)Medicinesqualitydefectisofincreasingimportanceinpost‐marketingmedicines

quality monitoring, as it can lead to the recall of a defected batch and potentialsuspension or prohibition on the market. Regulatory expectations for complainthandling andproduct recall are based onGMP/EU‐EudraLexVol.4 Part I (MedicinalProduct),Chapter8andPart II (ActiveSubstanceusedasStartingMaterials),Section15.Reviewofregulationrelatedtothequalitydefect/recallprocessinEUcountriesandRepublicofSerbiaandresponsibilitiesofallparticipantsinvolvedinthisprocedurehasbeenperformed.

Allcomplaintsandother informationconcerningpotentiallydefectiveproductsmust be reviewed carefully according to written procedures. A system should bedesignedtorecall,ifnecessary,promptlyandeffectivelyproductsknownorsuspectedtobedefective fromthemarket.There isa listofcategoriesofdeficienciestoclassifyproduct defects (cross‐contamination, deviation fromMA, FDAWarning Letter, OOS,stability testing…). Initial actions should be taken as a result of preliminaryinvestigationforqualitydefect(rapidalert,recall).Batchrecallsforqualitydefectsareclassifieddependingonpotentiallylife‐threateningandrisktohealth.

What are the next steps of investigation: Root Cause is determined? CAPA areanalysed and implemented? In linewith Annex 16 GMP, the QP is resposonsible forensuringthateachindividualbatchhasbeenmanufacturedinaccordancewiththeMAandGMPrequirements.Additionally,QPhasresponsibilitytoensurethatanyon‐goingcomplaint,investigationorrecalldoesnotnegatetheconditionsforcertificationofthebatchinquestion.Thereisagreatimportancefortheimplementationofqualitydefectregulations,aswellasforstrengtheningthesystemforeffectiverecallofthedefectivemedicinesinordertoachievequality,efficacyandsafetyofmedicinesonthemarket.

290

Arh.farm 2018;68:290-291 US12

SPECIFIČNOSTIFARMAKOVIGILANCEBIOTEHNOLOŠKIHLEKOVA

MilenaMiljković1,CvijetaBielen2,AleksandraPajić2

1PrimeVigilance,Beograd(Srbija),2PrimeVigilance,Zagreb(Hrvatska)

Tokomposlednjedvedecenijeupotrebabiotehnološkihlekovaumedicinistalno

sepovećavala.Otkrivanjemonoklonskihantitelainjihovouvođenjeposebnouterapijuautoimunskih/inflamatornih i malignih bolesti, smatra se jednim od najvećihnapredaka biotehnologije do sada. Cilj ovog rada je da rezimira specifičnostifarmakovigilancevisokosofisticiranihbiotehnološkihlekova.

Proučenisurelevantnipregledi,smerniceipreporuke,objavljeneumedicinskojliteraturi i preko regulatornih agencija tokom poslednjih pet godina, uključujući iodobreneproizvode.

Biotehnološki lekovi subiološkiproizvodidobijeni korišćenjembiotehnološkihmetodaibiološkihsistemazanjihovostvaranjeilimodifikaciju.Biološkisličnilekovisuskoroidentičnekopijeoriginalnihbiotehnološkihproizvoda,sakojimasuveomaslični,alineiidentični.Postojeodređeniaspektifarmakovigilancebiotehnološkihlekovakojizahtevajuposebnupažnju.Značajnakarakteristikabezbednostibiotehnoloških lekovajenjihovkapacitetda indukuju imunogenost. Svibiološki lekoviproteinske strukturepokrećuimunskiodgovor,akaorezultatnastajuanti‐lekantitela.Brojnifaktorivezanizasamlek,pacijentailinačindavanjalekamogudautičunaimunogenost.Upojedinimslučajevima, razvoj imunskog odgovora na biotehnološki lek može smanjiti njegovuefikasnost,uzblageneželjeneefekte,dokudrugimslučajevimaimunskiodgovorimogudovesti do ozbiljnih, a ponekad i fatalnih neželjenih efekata. Dodatno, pri primenibiotehnološkihlekovamogusepojavitiiinfuzijskereakcije.Onemogubitianafilaktičke(IgE‐posredovane)ianafilaktoidne(nisuIgE‐posredovane).Overeakcijejavljajusevećutokudavanjainfuzijeiliuokvirujednogsataodnjenogzavršetkaimoguimatiširokspektar neželjenih efekata, ponekad i nespecifičnih. Kod biotehnoloških proizvoda,predmet većine regulatornih bezbednosnih mera bile su reakcije na mestu primeneleka,infekcije,neoplazmeiporemećajiimunološkogsistema.

U postmarketinškom periodu, biotehnološki lekovi zahtevaju pažljivo praćenjeimunološki posredovanih neželjenih efekata i infuzijskih reakcija, dok zaimunomodulatorne lekove treba pažljivo pratiti razvoj oportunističkih infekcija isekundarnihneoplazmi.

291

SPECIFICITIESOFPHARMACOVIGILANCEOFBIOTECHNOLOGICAL

MEDICINES

MilenaMiljković1,CvijetaBielen2,AleksandraPajić2

1PrimeVigilance,Belgrade(Serbia),2PrimeVigilance,Zagreb(Croatia)

Over the past two decades, the use of biopharmaceuticals in medicine was

constantly increasing. The discovery of monoclonal antibodies and particulary theirintroduction in the therapy of autoimmune/inflamatory and malignant diseases, areconsideredasoneofthegreatestadvancesinthefieldofbiotechnologysofar.Theaimofthisworkistosummarizespecificitiesofpharmacovigilanceofhighlysophisticatedbiopharmaceuticals.

Relevant reviews, guidelines and recommendations published in the medicalliterature and through regulatory agencies during the last five years, includingapprovedproducts,havebeenexamined.

Biotechnology‐derived medicines are biologicals manufactured bybiotechnological methods and biological systems to create or modify products.Biosimilars are almost identical copies of original biotechnological medicines, withwhich they are highly similar but not identical. There are certain aspects ofpharmacovigilanceofbiopharmaceuticals thatrequirespecialattention.An importantfeature of biopharmaceuticals safety is their capacity to induce immunogenicity. Allbiopharmaceuticals triggeran immuneresponse,andasaresult,anti‐drugantibodiesareproduced.Numerousfactorsassociatedwiththemedicineitself,thepatient,orthemethodof administrationmayaffect immunogenicity. In some cases, developmentofimmune response to biopharmaceuticals can decrease their efficacy with only mildadverse effects, while in other cases, immune responses can lead to serious, andsometimesfatal,adverseevents.Additionaly,infusionrelatedreactionscanoccurwithbiopharmaceuticals. These reactions can be anaphylactic (IgE‐mediated) oranaphylactoid(non‐IgE‐mediated).Theyappearalreadyduringinfusionorwithinonehour of its completion, can be broad, and at times non‐specific. Administration sitereactions, infections, neoplasms, and immune system disorders were the subject ofmostsafety‐relatedregulatoryactionsforbiopharmaceuticals.

Inthepost‐marketingperiod,biopharmaceuticalsrequirecarefulmonitoringofimmune‐mediated adverse events and infusion related reactions, while forimmunomodulatory agents careful surveillance for development of opportunisticinfectionsandsecondarymalignanciesisneeded.

292

Arh.farm 2018;68:292-293 US13

ULOGAFARMAKOGENETIKEUPERSONALIZOVANOJTERAPIJIKODPACIJENATASATRANSPLANTIRANIMBUBREGOMNA

TAKROLIMUS‐BAZIRANOJIMUNOSUPRESIJI

NikolaStefanović1,RadmilaVeličković‐Radovanović1,KatarinaDinić2,TatjanaCvetković3

1Katedrazafarmaciju,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet,2Univerzitetu

Nišu‐Medicinskifakultet,3KatedrazaBiohemiju,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet(Srbija)

Kliničku primenu takrolimusa komplikuje izražena interindividualna

varijabilnost u farmakokinetici i hronična nefrotoksičnost leka. Glavni cilj ovogistraživanja bila je procena potencijalnog uticaja citohrom P450 3A5 (CYP3A5)6986A>G i ABCB1 3435C>T genskih polimorfizama na dozom‐prilagođenukoncentraciju takrolimusa (C0/D) u toku 36 meseci nakon transplantacije bubrega(RTx).Dodatno,istražilismodaliispitivanipolimorfizmimoguispoljitinegativanuticajnabubrežnufunkcijuuposmatranompost‐transplantacionomperiodu.

Studija je uključila 93 pacijenta sa transplantiranim bubregom na takrolimus‐baziranoj imunosupresiji. Njima je određen CYP3A5 i ABCB1 genotip (kodira P‐glikoprotein) korišćenjem alel‐specifične PCR metodologije. C0/D (ng/mL/mg) jeizračunat kao količnik predozne koncentracije i odgovarajuće doze takrolimusa.Procenjena brzina glomerularne filtracije (mL/min/1.73m2, eGFR) je izračunatakorišćenjemMDRDformule.

Pacijenti su genotipizirani na CYP3A5 (12,9% CYP3A5*1/*3; 87,1%CYP3A5*3/*3)iABCB1(25,8%CC;47,3%CT;26,9%TT)genskipolimorfizam.NosiociCYP3A5*1/*3 imali su niže vrednosti C0/D takrolimusa u poređenju sa nosiocimaCYP3A5*3/*3nakon1,6,12,24i36mesecipost‐transplantacionogperioda(0,91±0,38vs. 1,35±0,54, p=0,008; 1,17±0,69 vs. 2,02±1,14, p=0,011; 1,35±0,56 vs. 2,41±1,57;p=0,015; 1,50±0,71 vs. 2,28±1,45, p=0,046; 1,86±1,22 vs. 2,44±1,14, p=0,041,respektivno). Nije bilo razlike u C0/D takrolimusa u odnosu na ABCB1 genotip.Multivarijantna regresiona analiza potvrdila je da CYP3A5 predstavlja nezavisanprediktorC0/Dutokuposmatranogperioda.NosiociCYP3A5*1/*3imalisunižueGFRu poređenju sa pacijantima sa CYP3A5*3/*3 genotipom nakon 24 i 36 meseci post‐transplantacionog perioda (37,62±12,70 vs. 51,89±15,97, p=0,022; 37,25±16,48 vs.50,99±16,74,p=0,023;respektivno).

CYP3A5 genotip doprinosi interindividualnoj varijabilnosti u dozi takrolimusaneophodnoj da održi optimalnu imunosupresiju, ne samo u ranom, već i kasnijemperiodunakonRTx.SmanjenjebubrežnefunkcijemožebitiizraženijekodpacijenatasaCYP3A5*1/*3 genotipom u dugoročnom periodu nakon RTx. Uvođenje CYP3A5genotipizacije zajedno sa terapijskim monitoringom takrolimusa može obezbeditipersonalizovanuterapijukodpacijenatasatransplantiranimbubregom.

293

THEROLEOFPHARMACOGENETICSINPERSONALIZEDTHERAPYOF

RENALTRANSPLANTRECIPIENTSONTACROLIMUS‐BASEDIMMUNOSUPPRESSION

NikolaStefanović1,RadmilaVeličković‐Radovanović1,

KatarinaDinić2,TatjanaCvetković3

1DepartmentofPharmacy,UniversityofNiš‐FacultyofMedicine,2UniversityofNiš‐FacultyofMedicine,3DepartmentofBiochemistry,UniversityofNiš‐

FacultyofMedicine(Serbia)

The clinical use of tacrolimus is complicated by marked inter‐individual

variability in its pharmacokinetics and chronic nephrotoxicity. Themain goal of thisstudywastoevaluatepotentialinfluenceofcytochromeP4503A5(CYP3A5)6986A>Gand ABCB1 3435C>T gene polymorphisms on tacrolimus dose–adjusted troughconcentrations(C0/D)upto36monthsafterrenaltransplantation(RTx).Additionally,weaimedtoinvestigatewhethertestedpolymorphismsmighthavenegativelyaffectedrenalfunctionornot,intheobservedpost–transplantperiod.

The study enrolled 93 renal transplant recipients on tacrolimus‐basedimmunosuppression, who were genotyped for CYP3A5 and ABCB1 (encoding P‐glycoprotein) using allele–specific PCRmethod. We calculated C0/D (ng/mL/mg) astroughconcentrationdividedbycorrespondingtacrolimusdose.Estimatedglomerularfiltrationrate(mL/min/1.73m2,eGFR)wascalculatedbyMDRDformula.

WegenotypedpatientsforCYP3A5(12.9%CYP3A5*1/*3;87.1%CYP3A5*3/*3)and ABCB1 (25.8% CC; 47.3% CT; 26.9% TT) gene polymorphism. CYP3A5*1/*3carriershadlowertacrolimusC0/DthanCYP3A5*3/*3carriersafter1,6,12,24and36months of post‐transplant period (0.91±0.38 vs. 1.35±0.54, p=0.008; 1.17±0.69 vs.2.02±1.14, p=0.011; 1.35±0.56 vs. 2.41±1.57; p=0.015; 1.50±0.71 vs. 2.28±1.45,p=0.046; 1.86±1.22 vs. 2.44±1.14, p=0.041; respectively). Therewas no difference intacrolimus C0/D with respect to ABCB1 genotype. Multivariate regression analysisconfirmed that CYP3A5 gene polymorphism was an independent predictor of C0/Dwithin observed period. The carriers of CYP3A5*1/*3 genotype had lower eGFRcompared to patients with CYP3A5*3/*3 genotype after 24 and 36 months of post‐transplant period (37.62±12.70 vs. 51.89±15.97, p=0.022; 37.25±16.48 vs.50.99±16.74,p=0.023;respectively).

CYP3A5 genotype contributes to the inter–individual variability in tacrolimusdose requirements inorder tomaintainoptimal immunosuppression, not only in theearly, but as well in the late period after RTx. Renal function decline may be morepronounced in patientswith CYP3A5*1/*3 genotype in long–term periods after RTx.TheintroductionofCYP3A5genotypingalongsidetherapeuticmonitoringoftacrolimusmayprovidepersonalizedtherapyinrenaltransplantrecipients.

294

Arh.farm 2018;68:294-295 US14

ULOGAIZNAČAJMITOHONDRIJALNIHMARKERAAPOPTOZEUTERAPIJIKARCINOMAKOLONA

IvanaDamnjanović1,GordanaKocić2,StevoNajman3,SanjaStojanović3,AndrejVeljković2,SrđanPešić4

1Katedrazafarmaciju,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet,2Institutzabiohemiju,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet,3Institutzabiologijuihumanugenetiku,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet,4Katedraza

farmakologiju,UniverzitetuNišu‐Medicinskifakultet(Srbija)

Mnogekomponentemitohondrijalnogputaapoptozesuderegulisaneućelijama

karcinoma. Članovi Bcl‐2 familije proteina predstavljaju važne markere ćelijskeapoptotične funkcije, igrajući važnu ulogu u unutrašnjoj, mitohondrijalnoj kaskadiapoptoze.Ciljovogistraživanjabiojeispitatiefekatalfa‐liponskekiseline(ALA)sameiliukombinaciji sacisplatinom(CP) i5‐fluorouracilom(FU)naproliferaciju iBcl‐2/BaxekspresijuukulturiCaco‐2ćelija,humanihćelijakarcinomakolona.

IspitivanjeefekatrazličitihkoncentracijaALA,sameiliukombinacijisaCPiFUnaproliferacijuCaco‐2ćelijaMTTtestom.KvantitativnaekspresijaBcl‐2iBaxproteinau kulturi Caco‐2 ćelija takođe je ispitivana. Podaci su analizirani SPSS programom,verzija17.0,Čikago,USA.Rezultatisuprikazanikaosrednjavrednostabsorbance±SD.

ALA pokazuje citotoksični i antiproliferativni efekat u kulturi Caco‐2 ćelija.Ispitivane supstance pokazuju tendenciju smanjenja Bcl‐2 i povećanja nivoa Baxekpresijeupoređenjusakontrolnimuzorcima.ALAdovodidosignifikantne inhibicijeekspresijeBcl‐2proteinaukoncentracijiod1000µM.OdnosBax/Bcl‐2proteinamožeuticatinaosetljivostćelijenaapoptozu,kao iprogresiju iagresivnostkarcinoma,dokpovećana ekspresija antiapoptotičkih proteina, ne samo da doprinosi progresijikarcinoma,vecpotpomažerazvojurezistencenaprimenjeniterapijskiprotokol.

Premanašimrezultatima,alfa‐lipoinskakiselinasemožesmatratiobećavajućimagensomuborbiprotivkarcinomakolonauzimajućiuobzirnjenuefiksanostiznačajniuticaj na mitohondrijalni put apoptoze. ALA dovodi do smanjenja ekspresije Bcl‐2 ipovećanja ekspresije Bax proteina kao važnih regulatornih činioca apoptoze.Fokusiranje na mitohondrijalne proteine kao dela apoptotičnog puta može bitiatraktivan koncept za pronalaženje novih antikancerskih lekova, međutim još uvekpostojevelikiizazovikojetrebaprevazići.

Istraživanje je podržano od strane Ministarstva prosvete, nauke i tehnološkog

razvojaRepublikeSrbije(projekatbr.TR31060iprojekatbr.III41017).

295

THEROLEANDSIGNIFICANCEOFMITOCHONDRIAL

MARKERSOFAPOPTOSISINCOLONCANCERTREATMENT

IvanaDamnjanović1,GordanaKocić2,StevoNajman3,SanjaStojanović3,AndrejVeljković2,SrđanPešić4

1DepartmentofPharmacy,UniversityofNiš‐FacultyofMedicine,2InstituteofBiochemistry,UniversityofNiš‐FacultyofMedicine,3InstituteofBiologyandHumanGenetics,UniversityofNiš‐FacultyofMedicine,Serbia,4Departmentof

Pharmacology,UniversityofNiš‐FacultyofMedicine(Serbia)

Many components of themitochondrial apoptosis pathway are deregulated in

cancercells.MembersofBcl‐2familyproteinsareimportantmarkersofcellapoptoticfunction and they play amajor role in the intrinsicmitochondrial apoptotic cascade.The aim of this study was to examine the effects of both pure alpha‐lipoic acid(ALA)/ALA combinedwith cisplatin (CP) and5‐fluorouracil (FU)on theproliferationandBcl‐2/BaxquantitativeexpressioninhumancoloncancerCaco‐2cellline.

We examined the effect of different concentrations of both pure ALA orcombined with CP and FU on proliferation of Caco‐2 by MTT test. Bcl‐2 and Baxquantitativeexpressionwerealsoperformed.ThedatawereanalyzedbySPSS(v.17.0).Theresultswereintherangeoftheaveragevalueofabsorbance±SD.

TheresearchresultsshowthatALAexertscytotoxicandantiproliferativeeffectson Caco‐2 cells. The tested compounds tended to decrease Bcl‐2 and increase Baxexpression levels, compared with control samples. It was found that ALA exerts asignificant inhibitory effect on Bcl‐2 expression at the concentration of 1000 µM.Bax/Bcl‐2ratiocanactasarheostatwhichdeterminescellsusceptibilitytoapoptosisandaffectstumorprogressionandaggressivenessaswell.However,anoverexpressionof prosurvival proteins not only contributes to the progression of cancer, but alsoconfersresistancetothetherapeutictreatments.

Accordingtoourresults,alpha‐lipoicacidmaybeconsideredapromisingagentin the battle against colon cancer due to its efficiency and significant impact onmitochondrial apoptosis pathway. This way ALA inhibits Bcl‐2 or activates Baxapoptotic checkpoints and regulators. Targeting of Bcl‐2 family proteins as a part ofapoptoticpathwaymaybe an attractive concept to findingnewanticancer therapies,althoughtherearestillhugechallengestomeet.

The study was supported by the Ministry of Science and Technological

DevelopmentoftheRepublicofSerbia(projectno.TR31060andprojectno.III41017).

296

Arh.farm 2018;68:296-297 US15

INTERAKCIJEERLOTINIBAUTERAPIJIONKOLOŠKIHBOLESNIKANA

KLINICIZAPLUĆNEBOLESTI

TijanaKovačević1,BranislavaMiljković2,SandraVezmar‐Kovačević2,MirkoStanetić3,PeđaKovačević4

1Kliničkaapoteka,UniverzitetskiKliničkiCentarRepublikeSrpske,2Katedrazafarmakokinetikuikliničkufarmaciju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija),3Klinikazaplućnebolesti,UniverzitetskiKliničkiCentarRepublikeSrpske,4Klinikaintenzivnemedicinezanehirurškegrane,UniverzitetskiKliničkiCentarRepublikeSrpske(BosnaiHercegovina)

Karcinomplućapredstavljanajčešćiuzroksmrtiodmalignogoboljenja,odmahnakon karcinoma prostate kod muškaraca i karcinoma dojke kod žena. Erlotinib jeinhibitor tirozin kinaze indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinom pluća saaktiviranommutacijomreceptoraepidermalnogfaktorarasta.Erlotinibulaziukliničkiznačajne interakcije sa drugim lijekovima što za posljedicu ima promjenu serumskekoncentracijeerlotiniba.

Cilj rada je da se pokaže da učešće kliničkog farmaceuta u onkološkomkonzilijumunaklinici zaplućnebolesti značajno smanjujebroj interakcijau liječenjuoboljelihodnemikrocelularnogkarcinomplućaciljanomterapijomerlotinibom.

Grupaod44bolesnikaoznačenajekaointervencijskagrupaipodacionjimasuprikupljeniprospektivnouvremenskomperioduod01.01.2017.‐01.05.2018.godinezavrijemeučešćanaredovnomonkološkomkonzilijumu.Kontrolnugrupusačinjavalo je44 od ukupno 110 bolesnika koji su liječeni lijekom erlotinib od kada je dostupan uUniverzitetskomKliničkomCentru republike Srpske (UKCRS) izabranihuparivanjemsa ispitanicima iz intervencijske grupe (matched pair analiza), a prije uključivanjakliničkogfarmaceutauradonkološkogkonzilijumanaKlinicizaplućnebolestiUKCRS.

Kliničkiznačajneinterakcijeidentifikovanesukodčakdvijetrećineispitanikaustudiji (57 od 88). U najvećem broju interakcija, čak 38%, dolazi do smanjenjaserumske koncentracije erlotiniba. Klinički farmaceut je dao sugestije za 32 od 44(72.,72%)ispitanikaodkojih jevećinaprihvaćenaodstraneljekara.Uintervencijskojgrupi bilo je statistički značajno manje klinički značajnih interakcija u odnosu nakontrolnugrupu(10vs24,p=0,044).

Značajno manji broj klinički značajnih interakcija sa erlotinibom uintervencijskoj grupi pacijenata ukazuje na doprinos kliničkog farmaceuta usprovođenjuracionalneterapijepacijenatasakarcinomompluća.

297

INTERACTIONSOFERLOTINIBINTHETREATMENTOFONCOLOGICPATIENTSATTHELUNGDISEASECLINIC

TijanaKovačević1,BranislavaMiljković2,SandraVezmar‐Kovačević2,

MirkoStanetić3,PeđaKovačević4

1PharmacyDepartment,UniversityClinicalCentreoftheRepublicofSrpska,2DepartmentofPharmakocineticsandClinicalPharmacy,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia),3LungDiseaseClinic,University

ClinicalCentreoftheRepublicofSrpska,4Clinicfornonsurgicalintensivecaremedicine,UniversityClinicalCentreoftheRepublicofSrpska(Bosniaand

Herzegovina)Lungcancer is themostcommoncauseofdeathfrommalignancy, immediately

afterprostatecancerinmenandbreastcancerinwomen.Erlotinibisatyrosinekinaseinhibitorindicatedfortreatingnon‐smallcelllungcancerwithanactivatedepidermalgrowth factor receptor mutation. Erlotinib interacts with other medicinal products,whichresultsinachangeoferlotinibserumconcentration.

Theaimofthestudywastodemonstratethatclinicalpharmacist,asamemberofoncology consilium at the lung disease clinic, significantly reduces the number oferlotinibinteractionsinthetreatmentofnon‐smallcelllungcancerpatients.

Agroupof44patientswaslabeledasinterventiongroupandtheywereanalysedprospectivelyintheperiodfrom01.01.2017.‐01.05.2018.duringclinicalpharmacist’sparticipationintheregularoncologyconsilium.Thecontrolgroupconsistedof44outof110patientstreatedwitherlotinibsinceitwasavailableinUniversityClinicalCentreoftheRepublicofSrpska,matchpairedwithpatientsininterventiongroup,andbeforethe involvement of a clinical pharmacist in the oncology consilium at the UniversityClinical Centre of the Republic of Srpska lung diseases clinic. Clinically significantinteractionswereidentifiedintwo‐thirdsofstudiedpatients(57outof88).Mostdruginteractions, 38%, reduce serum concentration of erlotinib. Clinical pharmacist gavesuggestions for 32 out of 44 (72.72%) patients, most of which were accepted bydoctors. In the intervention group therewere statistically significantly less clinicallysignificant interactions compared to the control group (10 vs 24, p = 0.044). Asignificantly lower number of clinically significant erlotinib interactions in theinterventiongroupofpatientsadvocatesthecontributionofaclinicalpharmacistintheimplementationofrationaltherapyforlungcancerpatients.

298

Arh.farm 2018;68:298-299 US16

POTENCIJALNEINTERAKCIJELEKOVAKODPACIJENATASA

HIPERTENZIJOM

ZoricaCvetković1,AnetaPerić2,AnaUdilović3

1Vojnaapoteka„Slavija”,Centralnaapoteka,2Sektorzafarmaciju,Vojnomedicinskaakademija,MedicinskifakultetVojnomedicinskeakademije,

Univerzitetodbrane,3MedicinskifakultetVojnomedicinskeakademije,Univerzitetodbrane(Srbija)

Interakcije lek‐lek (DDI) predstavljaju ozbiljan problem među hipertenzivnimpacijentima koji u terapiji koriste veći broj lekova (polifarmacija). Poznavanjepotencijalnih DDI‐a (pDDI) može pomoći lekarima da minimiziraju štetne efektepažljivimkombinovanjemupotrebljenih lekova.Ciljnašestudije jebio identifikovanjenajčešćih pDDI među hipertenzivnim pacijentima i procena mehanizama nastanka iozbiljnostiinterakcija.

Prospektivna, opservaciona studija je sprovedena među hipertenzivnimambulantnimpacijentimalečenimnaVojnomedicinskojakademijiuperioduodmesecdana.Studijomsuobuhvaćenipacijentiobapolastarijiod18godinakojisuuterapijikoristilidvailivišeleka.SoftverzakontroluinterakcijelekovaMedscapekorišćenjezaidentifikaciju i analizu pDDI. Deskriptivna statistika i višestruka analiza linearneregresijesprovedenajeupotrebomPASW18.0(SPSSInc,Chicago,Illinois).

Od350pacijenataustarosnojgrupiod36do98godina(prosečno75±11),bilojeneznatnovišežena(51,4%).Kod72,6%pacijenataidentifikovanesupDDIodkojihje 18,29% imalo ozbiljne, 65,71% značajne i 28,86% beznačajne pDDI. Utvrđena jepozitivna korelacija između broja propisanih lekova i pDDI (r = 0,709; p <0,001).Upotreba digoksina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova, antikoagulantnih lekova istatina pozitivan je prediktor za ozbiljne pDDI. Broj značajnih interakcija je niži upoređenju sa drugim studijama u kojima sebroj kretao u rasponu od 71,29% do95,42%. Utvrđena je pozitivna korelacija između pDDI i broja propisanih recepata(r=0,788,p<0,001).

Studija je istakla podložnost hipertenzivnih pacijenata na pDDI i posledičnopojavuneželjenihreakcijanalekove.Pacijentinaterapijisavišelekovasusklonijilek‐lekinterakcijama.

299

POTENTIALDRUGINTERACTIONSINHYPERTENSIVEPATIENTS

ZoricaCvetković1,AnetaPerić2,AnaUdilović3

1MilitaryPharmacy„Slavija”,CentralDepartmentforPharmacyService,2Sector

forPharmacy,MilitaryMedicalAcademy,MedicalFacultyoftheMilitaryMedicalAcademy,UniversityofDefense,3MedicalFacultyoftheMilitary

MedicalAcademy,UniversityofDefense(Serbia)

Drug‐drug interactions (DDIs) are a serious concern among hypertensive

patients receivingmultidrug therapy. Knowing the potential DDIs (pDDIs) may helpphysicians minimize adverse effects by careful combining the drugs that are used.Purpose of our study was to identify the most common pDDIs among hypertensivepatientsandevaluatethemechanismandseverityofsuchinteractions.

A prospective, observational study was conducted among the hypertensiveoutpatients treated at the Military Medical Academy over the period of one month.Patientsofbothgendersovertheageof18takingtwoormoredrugswereincludedinthe study. Medscape drug interaction checker software was used to identify andanalyze the pattern of pDDIs. Descriptive statistics and multiple linear regressionanalysiswereperformedusingPASW18.0(SPSSInc,Chicago,Illinois).

Among350patients in theagegroupof36 to98years (average75±11),mostwerefemale(51.4%).Therewere72.6%patientswithpDDIsofwhich18.29%patientshad serious, 65.71%significant and28.86%minorpDDIs.Apositive correlationwasobservedbetweenthenumberofdrugsprescribedandpDDIs(r=0.709;p<0.001).Useofdigoxin,nonsteroidalanti‐inflammatorydrugs,anticoagulantdrugsandstatinswasfound to be a positive predictor for serious pDDIs. The number of significantinteractionswas lower compared toother studies inwhich thenumber ranged from71.29%to95.42%.ApositivecorrelationbetweenpDDIandthenumberofprescribedrecipeswasdetermined(r=0.788,p<0.001).

The study highlighted the susceptability of hypertensive patients to DDIs andtherefore adverse drug reactions. Patients on multidrug therapy are more prone totheseinteractions.

300

Arh.farm 2018;68:300-301 US17

POVRATAKUBUDUĆNOST:KAKORACIONALIZOVATI

BOLNIČKUPOTROŠNJUANTIBIOTIKA? AnetaPerić1,2,BojanaMilenković1,JelenaBrusić‐Renaud1,

MirjanaAntunović1,2,,VesnaŠuljagić2,3

1Službazafarmaceutskudelatnost,Vojnomedicinskaakademija,2MedicinskifakultetVojnomedicinskeakademije,Univerzitetodbrane,3Odsekzaprevenciju

ikontrolubolničkihinfekcija,Vojnomedicinskaakademija(Srbija)

Antibiotici su najčešće korišćeni lekovi u bolničkim uslovima. Praćenje i

predviđanje potrošnje antibiotika u bolnicama je značajno za optimizaciju terapije.Prognozavremenskihserijajemetodakojasekoristizapredviđanjebudućepotrošnje,abazirasenaanalizitrendovapotrošnjeuproteklom,dužemvremenskomperiodu.

Cilj ove studije je da se proceni potrošnja antibiotika u Vojnomedicinskojakademiji (VMA), posebno cefalosporina i karbapenema, i da se predvidi potrošnja unarednompetogodišnjemperiodu.

Retrospektivna studija je sprovedena u periodu od 2001‐2017. godine u VMA,tercijernoj, univerzitetskoj bolnici, sa 1200 kreveta. Analizirani su antibiotici zasistemsku primenu (Anatomsko‐terapijsko‐hemijska (ATC) klasifikacija ‐ J01‐antibiotici za sistemsku primenu). Korišćeni su podaci o potrošnji antibiotika izbolničkog informacionogsistema,apotrošnja je izraženakaoDefinisanadnevnadozana100bolničkihdana(DDD/100BD),korišćenjemATC/DDDindeksaza2017.godinu.Podaciopotrošnjisuprikazanikaosrednjavrednost±standardnadevijacija.Prognozavremenskih serija je sprovedena korišćenjem srednjih vrednosti podataka za svakugrupu antibiotika, za svaku analiziranu godinu. Na osnovu trenda srednjih vrednostipredvideli smo buduću potrošnju u odabranom petogodišnjem vremenskom periodu(2018‐2022.godine)pomoćuARIMApredikcionogmodela.

Prosečnapotošnjaantibiotika jebila51,3±7,9DDD/100BD.Najčešćekorišćenisubilicefalosporini(15,1±2,8DDD/100BD),azatimkarbapenemi(2,9±1,6DDD/100BD).Trendovipotrošnjepokazali sudabiočekivanopovećanjebilo0,2DDD/100BDgodišnje za cefalosporine i 0,3 DDD/100 BD za karbapeneme. Njihova potencijalnaprekomernaupotrebaćedovestidovisokestoperezistencijeGram‐negativnihbakterijaiporastabrojagljivičnih infekcija.Procenjeno jeda je antibiotskahirurškaprofilaksabila razlog velike potrošnje cefalosporina. Pokazano očekivano povećanje potrošnjeantibiotika u bolničkim uslovima lečenja naglašava potrebu za pažljivim praćenjemkorišćenjaovihlekova.

301

BACKTOTHEFUTURE:HOWTOOPTIMIZEHOSPITAL

ANTIBIOTICCONSUMPTION? AnetaPerić1,2,BojanaMilenković1,JelenaBrusić‐Renaud1,

MirjanaAntunović1,2,VesnaŠuljagić2,3

1DepartmentofPharmacy,MilitaryMedicalAcademy,2FacultyofMedicineoftheMilitaryMedicalAcademy,UniversityofDefence,3DepartmentofInfection

Control,MilitaryMedicalAcademy(Serbia)

Antibiotics are the most frequently used drugs in hospitalized patients.

Investigating,monitoring andpredicting the consumptionof antibiotics in hospital isnecessaryinordertoencourageprudentuseofthesedrugs.Forecastinganalysisistheprocessofmakingpredictorsofthefuturebasedonpastandpresentdataandanalysisof trends. The aim of this study was to evaluate the antibiotic consumption in theMilitaryMedicalAcademy(MMA),especiallycephalosporinsandcarbapenems,andtopredictfutureconsumptioninafive‐yearperiod.

Theretrospectivestudywasconductedfrom2001to2017inMMA,Belgrade,atertiary, university hospital, with 1200 beds. Antibacterials for systemic use(AnatomicalTherapeutic Chemical (ATC) code J01)were included in this study.Dataregarding the use of antibiotics were extracted from hospital computer system andexpressed as Defined Daily Dose per 100 bed days (DDD/100 BD), using the 2017version of the ATC/DDD index. Results are expressed as mean value ± standarddeviation. Forecasting analysis was performed on mean values of all data for eachgroupofantibioticsinasingleyear.Basedonmeanvaluetrendwepredictedhowthisvariable is likely tobehave in the future,usingARIMApredictionmodel inaselectedtimehorizon(2018‐2022).

The average antibiotic consumption was 51.3±7.9 DDD/100 BD. The mostfrequently used were cephalosporins (15.1±2.8 DDD/100 BD), followed bycarbapenems(2.9±1.6DDD/100BD).Trendsofconsumptionshowedthattheexpectedincrease would be 0.2 and 0.3 DDD/100 BD per year for cephalosporins andcarbapenems, respectively.Potentialoverusewill lead to thehigh rateofbothGram‐negativebacteriaresistanceandfungalinfections.Itisestimatedthatsurgicalantibioticprophylaxisisthereasonforhighlevelsofcephalosporinconsumption.Demonstratedexpected increase in antibiotic consumption highlights the need for careful drug usemonitoring.

302

Arh.farm 2018;68:302-303 US18

TROVANJAOLANZAPINOMUNACIONALNOMCENTRUZA

KONTROLUTROVANJASRBIJEU2017.GODINI

SnežanaĐorđević1,VesnaKilibarda1,GordanaBrajković2,NatašaPerkovićVukčević1,GordanaVukovićErcegović1,

JasminaJovićStošić1,SlavicaVučinić1

1Vojnomedicinskaakademija‐Medicinskifakultet,UniverzitetOdbrane,Beograd,2Nacionalnicentarzakontrolutrovanja,Beograd(Srbija)

Olanzapinjelekkojipripadanovojgeneracijiantipsihotika.Koristisezalečenje

šizofrenije i bipolarnog poremećaja ličnosti. Efekti nastaju verovatno kao rezultatblokiranja ili antagonizovanja dopaminskih D2 receptora. Kao i drugi netipičniantipsihotici olanzapin je jak antagonista 5‐HT2A serotoninskih receptora. Akutnatrovanja olanzapinom su retka. Simptomi trovanja podrazumevaju dublji ilifluktuirajućiporemećaj stanja svesti sahipersalivacijom imiozom.Visokedozemoguda uzokuju komu i smrt. Terapijske koncentracije olanzapina u krvi su u opsegu od0,01‐0,05mg/L. Letalan ishodmože nastati pri koncentracijamaolanzapina u plazmivećimod1mg/L.

Cilj ovog rada je da prikaže slučajeve akutnih trovanja olanzapinom uNacionalnomcentruzakontrolutrovanja(NCKT)Srbijeu2017.godini.

PremapodacimaNCKTregistrovanje31pacijent(26ženai6muškaraca)zbogsumnje na trovanje olanzapinom. Svi pacijenti su imali olanzapin u svojoj redovnojterapiji. Određivanje koncentracije olanzapina vršeno je validiranommetodom tečnehromatografijesamasenomspektrometrijom(LC‐MS).

Rezultatipokazujudaje15pacijenata(10ženai5muškaraca)imaloterapijskekoncentracije olanzapina u krvi, a kod 16 pacijenata (15 žena i 1 muškarac) suregistrovane toksične i čak letalne koncentracije olanzapina. Jedna pacijentkinja jezbog pokušaja suicida bila hospitalizovana 2 puta u toku tri meseca. Koncentracijeolanzapinanaprijemuod1,75mg/L i2,44mg/Lsuuobaslučajabile letalne.Ona jeimalakarakterističnukliničkuslikutrovanjaolanzapinom.Hospitalizacijajetrajalavišeodjednenedelje,alijebilasapovoljnimishodom.

Trovanjaolanzapinomsuretkaiuglavnomlakšegstepena.Međutim,uizvesnimslučajevimavisokekoncentracijemoguda izazovuozbiljna trovanja. Sobziromdanepostoji antidot kod trovanja olanzapinom, primena adekvatne simptomatske isuportivneterapijedovodidopovoljnogterapijskogishodačakiuslučajevimatrovanjasavisokimkoncentracijamaolanzapina.

303

OLANZAPINEINTOXICATIONSINNATIONALPOISONCONTROL

CENTERSERBIAIN2017

SnežanaĐorđević1,VesnaKilibarda1,GordanaBrajković2,NatašaPerkovićVukčević1,GordanaVukovićErcegović1,

JasminaJovićStošić1,SlavicaVučinić1

1MedicalFacultyMilitaryMedicalAcademy,UniversityofDefense,Belgrade,2NationalPoisonControlCentre,Belgrade(Serbia)

Olanzapine is the drug that belongs to the group of new generation of

antipsychotics.Itisusedfortreatingofschizophreniaandbipolardisorder.TheeffectsareprobablyresultofblockingorantagonizingofdopamineD2receptors.Likeotheratypical antipsychotics, olanzapine also strongly antagonizes the 5‐HT2A serotoninreceptor.Acutepoisoningswitholanzapinearerare.Symptomsofanoverdoseincludedeeperorfluctuatingdisorderofconsciousnesswithhypersalivationandmiosis.Highdosescancausecomaanddeath.Therapeuticbloodconcentrationofolanzapine is intherangeof0.01‐0.05mg/L.Fatalitiesgenerallyhaveoccurredwitholanzapineplasmaconcentrationsgreaterthan1mg/L.

TheaimofthisworkistopresentcasesofacutepoisoningswitholanzapineinNationalPoisonControlCentre(NPCC)Serbiain2017.

According toNPCCdata, therewere31patients (26 femaleand6male)undersuspicionofolanzapineintoxication.Allofthepatientshadolanzapineintheirregulartherapy. Determination of olanzapinewas done by validated liquid chromatographicmassspectrometric(LC‐MS)method.

Results showed that 15 patients (10 female and 5 male) had olanzapineconcentrationinthetherapeuticrange,and16intoxicandevenlethalrange(15femaleand1male).Oneofthepatientswithasuicideattempthasbeenhospitalizedtwotimesduring the three months period. Olanzapine concentrations of 1.75 mg/L and 2.44mg/L after reception in both cases were in the fatal range. She had characteristicclinical picture for acute olanzapine poisoning. Hospitalization lastedmore than oneweek,butwithfavorableoutcome.

Olanzapine intoxications are rare and mostly with mild degree. But in somecases,highconcentrationcancausesevereintoxication.Sincethereisnotantidoteforolanzapinepoisoning,applyingofadequatesymptomaticandsupportivetherapy leadtofavorableoutcomeevenincaseswithhigholanzapineconcentration.

304

Arh.farm 2018;68:304-305 US19

EFIKASNOSTOMEGA‐3MASNIHKISELINAUPREVENCIJIKARDIOVASKULARNIHBOLESTI:DOKAZIIPREPORUKE

SilvaDobrić

Univerzitetodbrane‐MedicinskifakultetVojnomedicinskeakademije,Institut

zanaučneinformacije,Beograd(Srbija)

Većibrojopservacionihstudijaukazaojenapovezanostredovnogkonzumiranja

ribebogateomega‐3masnimkiselinama(omega‐3MK)sasmanjenimrizikomodsmrtizbog kardiovaskulanih bolesti (KVB). Ova zapažanja rezultirala su povećaniminteresom za primenu dijetetskih suplemenata sa omega‐3 MK u prevenciji KVB.Međutim, kliničke studije, u kojima je ispitivana njihova protektivna efikasnost kodosobasapovećanimrizikomodKVB,dalesukontradiktornerezultate.Stogajeciljovograda bio da se kritički analiziraju rezultati studija objavljeni u poslednjih 10 godinakakobisesagledalaulogaimestosuplemenatasaomega‐3MKusmanjenjufatalnihinefatalnihkardiovaskularnihdogađajakodosobasapovišenimrizikomodKVB.

Analizom su bili obuhvaćeni rezultati kontrolisanih kliničkih studija i meta‐analizaoupotrebisuplemenatasaomega‐3MKuprevencijiKVBobjavljeniučasopismaindeksiranimubaziPubMed/MEDLINEuperiodu2008‐2018.

Rezultatianaliziranihkliničkihstudija,većinomdvostruko‐slepihikontrolisanihplacebom,pokazalisudaredovnouzimanjesuplemenatasaomega‐3MKudozi0,5‐2g/dannijedovelodoznačajnogsmanjenjaneželjenihkardiovaskularnihdogađajakodosoba sapovišenimrizikomodKVB.Ovinalazinepodupirupreporukekoje sugerišuupotrebuotprilike1g/danomega‐3MKkodosobasaistorijomishemijskebolestisrca.Trenutno jeu tokunekolikovelikih studija,ukoje jeuključenoblizu55000osoba sarizikomodrazvojavelikihkardiovaskularnihdogađaja,ukojimaseispitujeprotektivnaefikasnost omega‐3 MK, primenjenih u dozama od 3‐4 g/dan. Rezultati ovih studijatreba da pokažu da li će više doze omega‐3 MK, od trenutno preporučenih, imatiznačajanefekatnasmanjenjerizikaodneželjenihkardiovaskularnihdogađaja.

Rezultatinovijihkliničkihstudijapokazujudaupotrebasuplemenatasaomega‐3MKnema značajan efekat u prevenciji fatalnih i nefatalnih vaskularnih događaja kodosobasapovišenimrizikomodKVB.

305

EFFECTIVENESSOFOMEGA‐3FATTYACIDSINPREVENTIONOF

CARDIOVASCULARDISEASES:EVIDENCEANDRECOMMENDATIONS

SilvaDobrić

UniversityofDefense‐FacultyofMedicineoftheMilitaryMedicalAcademy,InstituteforScientificInformation,Belgrade(Serbia)

A number of observational studies have highlighted the association of regular

consumption of fish rich in omega‐3 fatty acid (omega‐3 FA),with a reduced risk ofdeath from cardiovascular disease (CVD). These observations have resulted inincreased interest in the use of omega‐3 FA supplements in the prevention of CVD.However, clinical studies, inwhich their protective effectivenesswas investigated inpeoplewithanincreasedriskofCVD,gavecontradictoryresults.Therefore,theaimofthispaperwastocriticallyanalyzetheresultsofclinicalstudiespublishedoverthepast10yearstolookattheroleandplaceofomega‐3FAsupplementsinreducingunwantedcardiovasculareventsinpeopleathighriskofCVD.

Theanalysisincludedresultsofcontrolledclinicalstudiesandmeta‐analysesonthe use of omega‐3 supplements in the prevention of CVD, published in journalsindexedatthePubMed/MEDLINEdatabaseintheperiod2008‐2018.

Resultsofanalyzedstudiesshowedthatregularuseofomega‐3FA(0.5‐2g/day)failed to significantly reduce fatal andnon‐fatal cardiovascular events in peoplewithhighriskofCVD.Thesefindingsdonotsupportrecommendationssuggestingtheuseofapproximately 1 g/day omega‐3 FA in people with ischemic heart disease. Severalongoing large trials, involving almost 55000 people at risk of developing majorcardiovascularevents,inwhichtheprotectiveeffectivenessof3‐4g/dayomega‐3FAistested, will provide evidence whether higher doses of omega‐3 FA than currentlyrecommended may have a significant effect on reducing the risk of unwantedcardiovascularevents.

The results of recent clinical studies show that the use of omega‐3 FAsupplementshasnosignificanteffect inthepreventionof fatalandnon‐fatalvasculareventsinpeopleathighriskofCVD.

306

Arh.farm 2018;68:306-307 US20

KORISTIIRIZICIUPOTREBEDIJETETSKIHSUPLEMENATA

DavorJ.Korčok,BogdanMitić

AbelaPharmd.o.o.,Beograd(Srbija)

Dijetetskisuplementikaofarmaceutskidoziranioblicisemogunaćiuslobodnojprodajiuapotekamanainternetu,drogerijamaidrugimobjektimaivažnojepravilnoprocenitinjihovekoristikaoirizike.Ciljovogradajesteprocenakoristiibezbednosnihrizika upotrebe dijetetskih suplemenata u zdravstvene svrhe kod ljudi pregledomkliničkihstudijainaučnihradova.

UrađenajepretragabazapodatakanaPUBMED‐uiGoogleScholarwebsite‐uzaradovekojisuobjavljeniperioduod2011do2018.godine.Procenastudijajeurađenaod strane autora rada. Da bi bili uključeni u rad, studije su morale da sadržebezbednosneaspekteikoristupotrebedijetetskihsuplemenatakodljudi.

Pregledom velikog broja radova koji su dobijeni unosom sledećih pojmova, uznjihovu kombinaciju u pretragu: „safety”, „efficiency”, „dietary supplements” i „foodsupplements”, odabrano je 10 radova u kojima su praćeni pozitivni ishodisuplementacije dijetetskim suplementima kao što su: smanjenje rizika od nastankaodređenebolesti,poboljšanjeopštegzdravstvenogstanja idrugi.Podaciodijetetskimsuplementima koji su sadržali sledeće supstance su razmatrani: vitamin D, kalcijum,probiotici,glukozamin,hondroitin,S‐adenozilmetionin,folati,karnitin,cimet,vitaminCidruge.Rezultatisupokazalidasusedijetetskisuplementikoristiliuciljupoboljšanjaopštegzdravljapojedincailiuciljupoboljšanjaodređenogstanjabezdodatnihrizikaponjihovozdravlje.

Dokazipokazujudakoristupotrebedijetetskihsuplemenataprevazilazinjihovebezbednosne rizike po zdravlje ljudi, i da se njihova upotreba generalno možepreporučivati, međutim, potrebno je uraditi još istraživanja i proceniti u kojimsituacijamaprimenasuplementanećeizazvatineželjenedogađajeiiskazatiefikasnost.

307

BENEFITSANDRISKSOFDIETARYSUPPLEMENTSUSE

DavorJ.Korčok,BogdanMitić

AbelaPharmd.o.o.,Belgrade(Serbia)

Dietarysupplementsaspharmaceuticaldosageformscanbemarketedandsold

inpharmacies,onthe Internet, indrugstoresandother facilities,so it is important toproperlyassesstheirbenefitsandrisks.Theaimofthispaperistoevaluatethebenefitsandsafetyrisksofdietarysupplementsuseforhealthpurposesinhumansbyreviewofclinicalstudiesandscientificpapers.

Database search on PubMed and Google Scholar has been completed for theresearchpaperspublishedinthetimeperiodfrom2011until2018.Theevaluationofthe studieswasperformedby the authors of this paper. In order to be included, thestudieshadtoincludethesafetyaspectsandthebenefitsofdietarysupplementsuseinhumans.

Aftertheperformedreviewoflargenumberofscientificpapersthatwerefoundusing the key words: „safety”, „efficiency”, „dietary supplements” and „foodsupplements”,10ofthemwereincludedinthisoverview,andthepositiveoutcomesofasupplementationwithdietarysupplementswereanalyzedsuchas:riskreductionforthedevelopmentofcertaindisease, improvementofgeneralhealthof the individuals,and others. Data on dietary supplements containing the following supplementswereassessed: vitamin D, calcium, probiotics, glucosamine, chondroitin, S‐adenosylmethionine,folate,carnitine,cinnamon,vitaminCandothers.Theresultsshowedthatdietarysupplementsweregenerallyusedtoimprovegeneralhealthofanindividualortoimproveacertainhealthconditionwithoutadditionalriskstotheirhealth.

Evidence suggests that the benefits of dietary supplements use outweigh theirsafety risks for human health, and that their use can generally be recommended.However,furtherresearchisneededtoassessthesituationswhenthesupplementusewouldnotcausesideeffectsanddemonstratecompleteefficacy.

308

Arh.farm 2018;68:308-309 US21

DIJETETSKISUPLEMENTISAVITAMINIMAIMINERALIMANA

TRŽIŠTUSRBIJE

BojanaVidović,MirkoLazović,LanaKostić,SlađanaŠobajić

Katedrazabromatologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Vitamini imineralnematerije, kao esencijalninutrijenti, ubrajaju seunajčešće

aktivne sastojke dijetetskih suplemenata. Cilj rada bio je da se dobije uvid uzastupljenost,karakteristikesastavaihemijskeoblikevitaminaimineralaudijetetskimsuplementimanatržištuSrbije.

Istraživanje je sprovedeno prikupljanjem i analizom deklaracija dijetetskihsuplemenatasavitaminimaimineralimakojisenalazenanašemtržištu.

Od ukupno 705 dijetetskih suplemenata koji sadrže vitamine i/ili minerale,19,43% je proizvedeno u Srbiji, a ostali su iz uvoza. Monokomponentnih dijetetskihsuplemenata je bilo 36,4%. Od ukupnog broja polikomponentnih proizvoda, 35,8%sadrži samo vitamine, 4,1% samominerale, dok ostatak čine kombinacije vitamina iminerala, sa i bez dodatka drugih biološki aktivnih sastojaka. Vitamin C jenajzastupljenijivitamin(u59,4%proizvoda),sledevitaminiBgrupe,dokjevitaminKprisutan u svega 6,4% dijetetskih suplemenata. Najzastupljeniji makroelementi sumagnezijum (41,7%) i kalcijum (35,6%), a od mikroelemenata cink (36,9%) i selen(26,7%).Najčešćekorišćeneorganskesolikaoizvorimineralasucitratiiglukonati,aodneorganskihizvora:karbonati,oksidiisulfati.Prirodniizvorivitaminazastupljenisuu6,2% dijetetskih suplemenata. Upoređivanjem dnevnih doza vitamina i minerala (naosnovu predviđenog načina upotrebe navedenog na deklaraciji) sa njihovimnutritivnim referentnim vrednostima (NRV), utvrđeno je da veliki broj dijetetskihsuplemenatasadrživitamineimineraleukoličinamavećimod150%NRV.

Na tržištu se nalazi veliki broj dijetetskih suplemenata sa vitaminima i/ilimineralima,uključujućiionečijomseprimenomuorganizamunosekoličinevitaminaimineralakojesuvišestrukovećeod100%NRV.Uciljuracionalneibezbedneupotrebeovih proizvoda veoma je značajna savetodavna uloga zdravstvenih radnika,prvenstvenofarmaceuta.

309

VITAMINANDMINERALSUPPLEMENTSONTHESERBIANMARKET

BojanaVidović,MirkoLazović,LanaKostić,SlađanaŠobajić

DepartmentofBromatology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy

(Serbia)

Vitamins and minerals, as essentials nutrients, are the most common active

compounds in dietary supplements. The aims of this work were to investigate thepresence,sources,andamountsofvitaminsandmineralsinthedietarysupplementsonSerbianmarket.

The research was conducted by analyzing the declarations of dietarysupplementsfromSerbianmarket.

During the survey, it was established that 705 dietary supplements containedvitamins and/оr minerals. In Serbia 137 dietary supplements (19.43%) have beenproduced, and the restwas imported.Therewere36.4%mono‐componentproducts.Amongthemulticomponent,35.8%containonlyvitamins,4.1%containonlyminerals,andtherestwasthecombinationofvitaminsandmineralswithorwithouttheadditionof other bioactive components. The most common vitamin was vitamin C (59.5%),followedbyB‐vitaminsgroupwhile the least frequentvitaminKwaspresent inonly6.4%oftheproducts.Themostcommonmacroelementsweremagnesium(41.7%)andcalcium(35.6%).Zincandseleniumwerethemostcommonmicroelementspresentin36.9%and26.7%ofdietarysupplements,respectively.Themostcommonorganicsaltsof minerals were citrates and gluconates; among inorganic sources, these werecarbonates,oxides,andsulfates.Naturalvitaminsourceswerepresent in6.2%of thedietarysupplements.Therecommendeddailydosagevitaminsandmineralshavebeencomparedwiththereferencedosesfornutritionlabeling(NRV)andalargenumberofdietarysupplementshaveexceededthevalueof150%NRV.

Onthemarket,thereisalargenumberofdietarysupplementswiththecontentofvitaminsandmineralshigherthanNRVvalues.Inordertoimproverationalandsafeuseofdietarysupplements,theconsumersbeforeuseneedtoconsultwithpharmacistsorotherhealthprofessionals.

310

Arh.farm 2018;68:310-311 US22

ISPITIVANJEBRZINERASTVARANJARESVERATROLAIZ

DIJETETSKIHSUPLEMENATA

MiraMikulić,LjiljaTorović,MilicaAtanackovićKrstonošić,VeljkoĆućuz,JelenaHogervorst

Katedrazafarmaciju,UniverzitetuNovomSadu‐Medicinskifakultet(Srbija)

Resveratrol (trans‐3,5,4′‐trihidroksistilben) je fitoaleksin koji pripada grupi

stilbena‐fenolnihjedinjenjaprisutnihurazličitimbiljnimvrstama.Njegovinajpoznatijiprirodni izvori su crveno vino, grožđe, kikiriki i borovnice. Na tržištu raste brojdijetetskih suplemenata koji sadrže ovo jedinjenje, jer se smatra da može imatiznačajnu ulogu u prevenciji kardiovaskularnih i malignih oboljenja, pre svega zbogsvojeantioksidativneiantiinflamatorneaktivnosti.Ciljovogradajeodređivanjebrzinerastvaranjaresveratrolaizkomercijalnodostupnihdijetetskihsuplemenatakojisadržeresveratroliliekstraktgrožđa.

Ispitivano je 12 različitih dijetetskih suplemenata koji sadrže resveratrol (7uzoraka, F6‐F12) ili neku vrstu ekstrakta grožđa (5 uzoraka, F1‐F5). Test brzinerastvaranja rađen je na ERWEKA DT800 aparatu u acetatnom puferu pH 4,5, auzorkovanje je vršeno nakon 45minuta. Identifikacija i kvantifikacija resveratrola jeizvedenanaAgilent1100SeriestečnomhromatografuuzupotrebuPoroshell120EC‐C18kolone,UVdetekcijuna305nmigradijentnueluciju.

Od12testiranihsuplemenata,resveratroljekvantifikovanusamo4suplementa(F6, F7, F8, F12) koji su svi imali deklarisan sadržaj ove komponente. Među njima,jedinojekoddvekapsulesuplementaF7utvrđenorastvaranjevišeod75%uodnosunadeklarisanisadržaj.Uostalimuzorcimakoličinarastvorenogresveratrolanijeprelazila33%. U uzorcima na bazi ekstrakta grožđa, resveratrol nije detektovan. Dobijenirezultatimogubitiposledicaslaberastvoljivostiresveratrola,neadekvatneformulacije,aliiniskogsadržajausamimsuplementima.

Budući da nijedan od testiranih suplemenata nije pokazao zadovoljavajućubrzinu oslobađanja resveratrola, potrebno je posebno obratiti pažnju na ovu vrstukomercijalno dostupnih preparata. Svakako, ovakvi rezultati dovode u pitanje ipotencijalnuefikasnostovihpreparatauljudskomorganizmu.

311

ANALYSISOFRESVERATROLDISSOLUTIONFROMDIETARY

SUPPLEMENTS

MiraMikulić,LjiljaTorović,MilicaAtanackovićKrstonošić,VeljkoĆućuz,JelenaHogervorst

DepartmentofPharmacy,UniversityofNoviSad‐FacultyofMedicine(Serbia)

Resveratrol (trans‐3,5,4′‐trihydroxystilbene) is a phytoalexin from group of

stilbenes–phenoliccompoundspresentinvariousplantspecies.Naturalsourcesrichin resveratrol include redwine, grapes, peanuts and blueberries. Number of dietarysupplements containing resveratrol on the market is rising, mainly because of itspotential role in the prevention of cardiovascular andmalignant diseases as well asantiagingproperties.Ithasbeenshownthatthiscomponentpossessesantioxidantandanti‐inflammatory activity. Therefore, the aim of this study was assessment ofdissolutionofdietarysupplementscontainingresveratrolorgrapeextract.

Twelvedifferentdietarysupplementswithdeclaredresveratrol(7samples,F6‐F12)orgrapeextract content (5 samplesF1‐F5)were analyzed.Dissolution testwasperformedonERWEKADT800apparatus inacetatebufferpH4.5, andsamplingwasdoneafter45minutes. IdentificationandquantificationofresveratrolwasperformedonAgilent 1100 Series liquid chromatographwithPoroshell 120EC‐C18 column,UVdetectionon305nmandgradientelution.

Fromtotalof12analyzedsupplements,resveratrolwasquantifiedonlyin4(F6,F7,F8,F12)whichallhaddeclaredresveratrolcontent.Amongthem,morethan75%ofthe declared contentwasdissolved only from two capsules of supplement F7. In therestofthesamples,amountofdissolvedresveratroldidnotexceed33%ofthedeclaredcontent. In 5 dietary supplementswith grape extracts, resveratrolwas not detected.Obtained results can be consequence of different factors, including low solubility ofresveratrol,inadequateformulationaswellasitslowcontentinanalyzedsamples.

Sincenoneofthetestedsupplementshasshownoptimaldissolutionproperties,there is a need formoredetailed analysis of resveratrol supplements presenton themarket. Additionally, these results indicate that potential efficacy of this type ofpreparationsinhumansshouldbefurtherstudied.

312

Arh.farm 2018;68:312-313 US23

ISPITIVANJEANTIMIKROBNOGPOTENCIJALAETARSKOGULJAHERBECRVENOGZDRAVCA(GERANIUMROBERTIANUML.)

JelenaAntićStanković1,NikolaKrstić1,NikolaJakovljević1,DubravkaBigović2

1Katedrazamikrobiologijuiimunologiju,UniverzitetuBeogradu‐

Farmaceutskifakultet,2Institutzaproučavanjelekovitogbilja„DrJosifPančić”(Srbija)

Imajući u vidu sve češću pojavu rezistencije mikroorganizama premakonvencionalnim antibioticima, jedan od ciljeva istraživačkih timova širom sveta jeispitivanjeantimikrobnogpotencijalajedinjenjabiljnogporeklaidefinisanjehemijskihsastojaka koji ispoljavaju antimikrobnu aktivnost. Cilj ovog rada je bio određivanjeantimikrobne aktivnosti etarskog ulja crvenog zdravca, Geranium robertianum L.,dobijenog destilacijom nadzemnog dela biljke u cvetu, prema standardnim sojevimaStaphyloccocus aureus iEscherichia coli,kao i efekat kombinovane primene etarskoguljasaamoksicilinom.

Zaispitivanjeantimikrobneaktivnosti,korišćenajeagarmikrodilucionametoda.Inokulum jepripremljenu skladusasmernicama Institutazakliničke i laboratorijskestandarde (CLSI). Sveže pripremljene kolonije vrsta S. aureus (ATCC 25923), E. coli(ATCC25922)(18‐24h)sususpendovaneuodređenojzapreminifiziološkograstvoradabi se postigao turbiditet vrednosti 0,5 koja premaMcFarland standardu odgovara 1‐2x108 CFU/ml. U hranljivom bujonu je od pripremljene suspenzije napravljenorazblaženje 1:10 (107CFU/ml bakterija). Za inokulaciju na površinu agara u bazenumikrotitracione ploče koriščeno je 5 μl ovako pripremljene bakterijske suspenzije.Temperatura Mueller‐Hinton bujona je bila 55±5˚C, kako bi medijum bio tečan preinkorporiranjaodgovarajućihkoncentracijaetarskoguljai/iliamoksicilina.

Agar mikrodilucionom metodom utvrđeno je da minimalna inhibitornakoncentracija(MIK)etarskoguljaG.robertianum iznosi2,39mg/mlprematestiranimmikroorganizmima. Poređenja radi, disk difuzionom metodom, efekat testiranogetarskoguljauočenjeprikoncentracijikojajenekolikoputaveća.Naosnovuvrednostiindeksa frakcione inhibitorne koncentracije (FICI), zaključeno je da testirano etarskoulje pokazuje sinergistički efekat sa amoksicilinomprema S.aureus, a indiferentan ukombinacijisaamoksicilinompremaE.coli.

Agar mikrodiluciona metoda se pokazala kao pogodna za in vitro ispitivanjeantimikrobne aktivnosti etarskog ulja, a izdvaja se od ostalih prema ekonomičnosti,jednostavnosti i smanjenjupojaverazdvajanjahidrofobnogetarskogulja ihidrofilnogmedijuma.

313

EXPLORATIONOFANTIMICROBIALPOTENTIALOFTHEESSENTIAL

OILFROMAERIALPARTSOFGERANIUMROBERTIANUML.

JelenaAntićStanković1,NikolaKrstić1,NikolaJakovljević1,DubravkaBigović2

1DepartmentofMicrobiologyandImmunology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2InstituteforMedicinalPlantResearch„DrJosifPančić”(Serbia)

Bearinginmindtheincreasinglyfrequentoccurrenceofmicrobialresistanceto

conventional antibiotics, one of the goals of research teams around the world isinvestigation of the antimicrobial potential of compounds of plant origin andidentificationofchemicalingredientsthatexhibitantimicrobialactivity.Theaimofthisworkwasinvestigationofantibacterialactivityofessentialoilobtainedbydistillationof the aerial parts of Geranium robertianum L. during the flowering period, againststandard bacterial strains Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Also, effect ofessentialoilincombinationwithamoxycillinwasinvestigated.

An inoculumwaspreparedaccording to theClinical andLaboratoryStandardsInstitutemethods(CLSI).Briefly,fresh(18–24h)bacterialcoloniesofS.aureus(ATCC25923)andE.coli(ATCC25922)weresuspendedinMueller‐Hintonbrothtoachieveaturbidityof0,5McFarlandstandardcorrespondingtoapprox.1–2x108colony‐formingunits(CFU).Next,0,5McFarlandsuspensionswerediluted1:10infreshMueller‐Hintonbroth to obtain a concentration of 107 CFU/ml and then 5 ml of prepared bacterialsuspensionwasappliedtothesurfaceofagarineachwellofthemicroplate.

During the experiment, the Miller‐Hinton agar temperature of 55±5˚C wasmaintained, so that the agar was liquid prior to mixing with essential oil or/andantibioticsolution.

Agar microdilution method showed that the minimal inhibitory concentration(MIC)ofG.robertianumessentialoilagainstthetestedmicroorganismsis2.39mg/ml.For comparison, using thediscdiffusionmethod, theeffect of the tested essential oilwasobservedataseveraltimeshigherconcentration.Basedonthevaluesoffractionalinhibitory concentration index (FICI), it was concluded that the tested essential oilexhibits a synergistic effect with amoxicillin against S. aureus, and is indifferent incombinationwithamoxicillinaccordingtoE.coli.

The agar microdilution method proved to be suitable for in vitro testing ofantimicrobialactivityofessentialoil,anditdistinguishesitselffromothersintermsofeconomy, simplicity and reduction in the occurrence of separation of hydrophobicessentialoilandhydrophilicmedium.

314

Arh.farm 2018;68:314 US24

EFFECTOFEXENATIDELARINTYPE‐2DIABETICPATIENTSWITHVS.WITHOUTELEVATEDADIPO‐INFLAMMATORYRISKSCOREATBASELINE:AN8‐MONTHPROSPECTIVEINTERVENTIONSTUDY

DraganaNikolic1,RobertaChianetta1,GiuseppaCastellino1,JelenaVekic2,AleksandraZeljkovic2,VesnaSpasojevic‐Kalimanovska2,ManfrediRizzo1

1UniversityofPalermo(Italy),2UniversityofBelgrade–FacultyofPharmacy

(Serbia)

Theeffectofexenatideonce‐weekly(long‐actingrelease,LAR)oncardiovascular

riskmaybemediatedbythemodulationofseveralcytokinesinvolvedininflammatoryprocess and endothelial function. We evaluated different cytokines associated withinflammation at the endothelial level and glycemic decompensation in subjects withtype 2 diabetes (T2DM), in order tomake a newadipo‐inflammatory risk score. Theeffect of exenatide LARwas then assessed in such T2DM patients in relation to thepresenceofelevatedadipo‐inflammatoryriskscoreatbaseline.

Sixty subjects with T2DM (41 men and 19 women) naïve to incretin‐basedtherapieswere treatedwithexenatideLARasadd‐ontometformin(from1500upto3000 mg/day) for 8 months. Elevated cardiometabolic risk score at baseline wasdefinedby the combinationof the following5 cytokines: adiponectin, leptin, resistin,monocyte chemotactic protein 1, plasminogen activator inhibitor‐1, E‐Selectin, andsolubleintercellularadhesionmolecule.Themedianvalueofeachcytokinewasusedascut‐off fordefining the „abnormal value”of each cytokine, and the cohortof patientswas then subdivided in 2 groups: with elevated adipo‐inflammatory risk score atbaseline(n=28)andwithoutelevatedadipo‐inflammatoryriskscoreatbaseline(n=32).Carotid intimamediathickness(cIMT)wasassessedbyB‐modereal‐timeultrasound,whileendothelialfunctionbyflowmediateddilation(FMD)ofthebrachialartery.

We found improvements in most of the investigated cardio‐metabolicparametersamongsubjectswithandwithoutelevatedadipo‐inflammatoryriskscoreatbaseline, and did not find any significant difference among the two subgroups ofpatients.

This study showed that exenatide LAR similarly improved cardio‐metabolicparametersinT2DMsubjectswithvs.withoutelevatedadipo‐inflammatoryriskscoreatbaseline.Ourdatasomewhatextendpreviousfindingsofanti‐inflammatoryeffectsofexenatideinanimalmodels.

315

Arh.farm 2018;68:315-316 US25

POVEZANOSTIZMEĐUOBRAZACAHOMEOSTAZEHOLESTEROLAIKONCENTRACIJANE‐HDLHOLESTEROLAKODZDRAVIHOSOBAIPACIJENATASAISHEMIJSKOMBOLEŠĆUSRCAKOJINISUNA

TERAPIJISTATINIMA

TamaraGojković,SandraVladimirov,VesnaSpasojević‐Kalimanovska,AleksandraZeljković,JelenaVekić,ZoranaJelić‐Ivanović

Katedrazamedicinskubiohemiju,UniverzitetuBeogradu–Farmaceutski

fakultet(Srbija)

Homeostaza holesterola predstavlja ravnotežu između sinteze i apsorpcije

holesterola. Određivanjene holesterolskih sterola (NHS) kao markera sinteze iapsorpcijeholesterola,možeukazivatinaranirazvojdislipidemijeipredvidetiodgovorna terapiju statinima. Ne‐HDL holesterol (ne‐HDL‐h) je bolji prediktor rizika zaishemijskubolestsrca(IBS)odLDLholesterola.

Studija je obuhvatala 47 IBS pacijenata bez terapije statinima i 31 zdravogispitanika(KG).KoncentracijeNHS‐asukvantifikovanemetodomgasnehromatografijesa plamenojonizacijonom detekcijom (GC‐FID). Koncentracije ukupnog holesterola iHDL‐holesterola,merenesurutinskimmetodamanaIlab300+analizatoru.

Obrasci homeostaze holesterola su dobijeni na osnovu medijalnih vrednostilatosterolaiβ‐sitosterola(L/β).UKG,učesnicisavećimnivoimasintezeimalisuvećevrednosti ne‐HDL‐h u odnosu na podgrupu sa manjom sintezom (p<0,05). Nivoiapsorpcije u obe podgrupe su bili isti. Pacijenti bez terapije statinima sa povećanomsintezom holesterola, bez obzira na apsorpciju, imali su povećane nivoe ne‐HDL‐C upoređenju sa podgrupama sa slabom sintezom i slabomapsorpcijom (p<0.01, za obapoređenja).

Odnos L/β može biti korisna alatka za procenu individualnih obrazacahomeostaze holesterola, a samim tim i rano otkrivanje dislipidemije i predviđanjeodgovoranaterapijustatinima.

316

ASSOCIATIONBETWEENCHOLESTEROLHOMEOSTASISPATTERNSANDNON‐HDLCHOLESTEROLINHEALTHYPEOPLEANDNON‐STATINTREATEDCORONARYARTERYDISEASEPATIENTS

TamaraGojković,SandraVladimirov,VesnaSpasojević‐Kalimanovska,

AleksandraZeljković,JelenaVekić,ZoranaJelić‐Ivanović

DepartmentofMedicalBiochemistry,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Cholesterol homeostasis represents the balance between cholesterol synthesis

and absorption. Evaluation of non‐cholesterol sterols (NCSs) as synthesis andabsorption markers may indicate the dyslipidemia early development and predictstatin response. Non‐HDL cholesterol (non‐HDL‐C) is a better predictor of coronaryarterydisease(CAD)riskthanLDLcholesterol.Thisstudyinvestigatesassociationsofdifferentcholesterolhomeostasispatternswithnon‐HDL‐Cconcentration.

We enrolled 47 statin‐untreated CAD patients and 31 controls (CG). NCSsconcentrationswere quantified using gas chromatography‐flame ionization detection(GC‐FID). Concentrationsof total cholesterol (TC) andHDL‐cholesterol (HDL‐C)weremeasuredbyroutinemethodsonanILab300+analyzer.

Cholesterolhomeostasispatternswereobtainedaccordingtolathosterolandβ‐sitosterol median values (L/β). CG participants with same absorption levels, butelevatedcholesterolsynthesishadhighernon‐HDL‐Cconcentrationcomparedtothosewith reducedsynthesis (p<0.05).Statin‐untreatedpatientswith increasedcholesterolsynthesis, regardless of absorption, had increased levels of non‐HDL‐C compared tosubgroupswithpoorsynthesisandpoorabsorption(p<0.01,forboth).

L/βratiocouldbeausefultoolforestimatingindividualcholesterolhomeostasispatterns, and consequently dyslipidemia early development and statin therapyresponse.

317

Arh.farm 2018;68:317 US26

LONGTERMEFFECTSOFLIRAGLUTIDEONGLYCO‐METABOLICPARAMETERSANDcIMTINPATIENTSWITHTYPE‐2DIABETES:

5YEARSPROSPECTIVEREAL‐WORLDSTUDY

GiuseppaCastellino1,DraganaNikolic1,RobertaChianetta1,JelenaVekic2,AleksandraZeljkovic2,VesnaSpasojevic‐Kalimanovska2,ManfrediRizzo1

1UniversityofPalermo,(Italy),2UniversityofBelgrade–FacultyofPharmacy

(Serbia)

Non‐glycemic effects of liraglutide in subjects with type‐2 diabetes (T2DM)

including carotid intima‐media thickness (cIMT), a recognized marker of subclinicalatherosclerosis, arewell established. Furthermore, the LEADER study determined itsbeneficialcardiovascular(CV)effect.However,thelong‐termeffectsofliraglutideonCVrisk markers, including cIMT, in real‐world setting are still limited. Here weinvestigated whether the reduction in glycemic and metabolic parameters, withparticularfocusoncIMT,couldbemaintainedinT2DMsubjectsunderroutineclinicalpractice.

Thirty one T2DM subjects (19 men and 12 women; mean age: 60±17 years)without prior history of amajor CV eventwere included in this prospective 5 yearsreal‐worldstudy.Allof themwerenaïve to incretin‐basedtherapiesandtreatedwithmetformin only. Liraglutide (1.2 mg/day) was added to stabile dose of metformin(1500‐3000mg/day).cIMTwasmeasuredbyB‐modereal‐timeultrasound.

Asexpected,therewasasignificantreductioninfastingglycemia,HbA1c,total‐andLDL‐cholesteroloverthetime.Ofinterest,alsocIMTsignificantlyreducedduringthe5yearsfollow‐up.Yet,changesincIMTdidnotcorrelatewithchangesinanyothervariablestudied.

Long‐termliraglutidetreatmentinrealworldsettingseffectivelymaintainedthereductionofseveralglyco‐metabolicparametersinT2DMsubjects.Themainfindingofthepresent study, a reductionof cIMTover the timewith theuse of liraglutide is inaccordancewith its CV actions. Our data togetherwith the results from the LEADERstudy,supportthefactthat liraglutide’seffectcouldbetranslatedintoaneffectiveCVpreventionindependentlyofitseffectonplasmaglucoseand/orlipids.

318

Arh.farm 2018;68:318-319 US27

INTERAKCIJAREZISTINAICAP‐1RECEPTORASAHDL‐HOLESTEROLOMKODPACIJENATASAKOLOREKTALNIM

KANCEROM

MarijaMihajlović,AnaNinić,MironSopić,MilicaMiljković,AleksandraStefanović,VesnaSpasojević‐Kalimanovska,

AleksandraZeljković

Katedrazamedicinskubiohemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Rezistin se može smatrati adipocitokinom od interesa u kolorektalnomkarcinomu(CRC),sobziromdasunjegovekoncentracijepovećanekodovihpacijenatau odnosu na zdrave, asimptomatske osobe. Razvoj CRC je takođe povezan saporemećajimau lipidnom statusu; stoga je cilj naše studije bio da se ispita vezakojapostojiizmeđurezistinainjegovogreceptora,proteinaudruženogsaadenilatciklazom(CAP1) kao inflamatorne komponente i koncentracije HDL‐holesterola (HDL‐H) kaolipidnogmarkeraijednogodnosilacaantiinflamatornogstatusa.

Našastudijajeuključila100pacijenatasaCRCi109zdravihosoba.KoncentracijarezistinauplazmijeodređenaELISAmetodom.Rutinskolaboratorijskoodređivanjejeprimenjeno zaHDL‐H. Određivanje nivoa iRNK rezistina i CAP1 iz mononuklearnihćelijaperifernekrvi(MĆPK)jesprovedenoqRT‐PCRmetodom.

Naša studija je pokazala povišen nivo iRNK CAP1 (p<0,05) i snižen nivo iRNKrezistina (p<0,001), više vrednosti koncentracije rezistina (p<0,001) i sniženukoncentraciju HDL‐H (p<0,001), kod pacijenata u odnosu na kontrolu. ZnačajnanegativnakorelacijajeuočenaizmeđuHDL‐HikoncentracijerezistinauCRC(ρ=‐0,250;p<0,05).Koncentracijarezistina(OR=1,074;p<0,001)iHDL‐H(OR=0,210;p<0,001)suizdvojenekaoznačajnedeterminantepovećanogrizikazarazvojCRC.

NaširezultatisuukazalinaznačajnupovezanostizmeđurezistinaiHDL‐H,kaoiznačajanprediktivnipotencijalobamarkerazarazvojCRC.Sobziromdaseovimarkerinalazena suprotstavljenim stranamana inflamatornomraskršću, njihovemeđusobneinterakcijetrebadaljeistraživatiuCRC.

319

INTERACTIONOFRESISTINANDCAP1RECEPTORWITHHDL‐

CHOLESTEROLINCOLORECTALCANCERPATIENTS

MarijaMihajlović,AnaNinić,MironSopić,MilicaMiljković,AleksandraStefanović,VesnaSpasojević‐Kalimanovska,

AleksandraZeljković

DepartmentofMedicalBiochemistry,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Differenttypesofmetaanalysesrevealedresistinasanadipocytokineofinterestin colorectal cancer (CRC), since its concentrations were generally higher whencompared with healthy asymptomatic individuals. CRC is also associated with lipidstatus disorders; therefore the aim of our studywas to investigate the link betweenresistin and its receptor adenylate cyclase‐associated protein 1 (CAP1), asinflammatorycomponentsandHDLcholesterol(HDL‐C),asa lipidmarkerandoneoftheanti‐inflammatorystatuscarriers.

Our study included 100 colorectal cancer patients and 109 healthy controls.Plasma resistin concentration was measured by ELISA method. Routine laboratorymethodwas applied for HDL‐C determination. Resistin and CAP1mRNA levels fromperipheralbloodmononuclearcells(PBMC)weremeasuredusingqRT‐PCRmethod.

Our study showed increased CAP1 mRNA levels (p<0.05) and lower resistinmRNAlevels(p<0.001),highervaluesofresistinproteinconcentration(p<0.001)andlower HDL‐C concentration (p<0.001) in CRC patients relative to control group.SignificantnegativecorrelationwasobservedbetweenHDL‐CandresistininCRC(ρ=‐0.250; p<0.05). Univariate logistic analysis showed that both resistin (OR=1.074;p<0.001) and HDL‐C (OR=0.210; p<0.001) are significant determinants of increasedrisksforCRCdevelopment.

Our results indicated significant associations between resistin and HDL‐C, aswell asnotablepredictivepotentialofboth individualmarkers forCRCdevelopment.Sincethesemarkersrepresentopponentsattheinflammatorycrossroads,theirmutualrelationshipinCRCshouldbefurtherexplored.

320

Arh.farm 2018;68:320-321 US28

POTENCIJALNIRAZLOZIZASMANJENJEANTIOKSIDATIVNE

AKTIVNOSTIHDLČESTICAKODPACIJENATANAHEMODIJALIZI

MilicaMiljković1,AleksandraStefanović1,JelenaVekić1,SanjaSimić‐Ogrizović2,VesnaSpasojević‐Kalimanovska1,

JelenaKotur‐Stevuljević1

1Katedrazamedicinskubiohemiju,UniverzitetuBeogradu–Farmaceutskifakultet,2Klinikazanefrologiju,KliničkiCentarSrbije;UniverzitetuBeogradu‐

Medicinskifakultet(Srbija)

Paraoksonaza1 (PON1) predstavlja glavni antioksidativni enzim na HDL

česticama.Dislipidemija,oksidativnistres i inflamacijakodpacijenatanahemodijalizimogu dovesti do promena u strukturi apoA‐I, što može uticati na aktivnost PON1.Oksidativnamodifikacija apoA‐I uHDL česticama, kao posledica smanjene aktivnostiPON1možedovestidoformiranjaproaterogenihHDLčestica.CiljovestudijejebiodaseispitapovezanostizmeđukoncentracijeapoA‐IiaktivnostiPON1kodpacijenatanahemodijalizi.

U studiju je uključeno 57 pacijenata na hemodijalizi i 20 zdravih kontrola,KoncentracijaapoA‐Ijeizmerenaimunoturbidimetrijski,dokjearilesteraznaaktivnostPON1određenakorišćenjemfenilacetatakaosupstrata.

DobijenevrednostikoncentracijaapoA‐IiaktivnostiPON1subileznačajnonižekodpacijenatanahemodijaliziuodnosunazdraveispitanike(p<0,01).Pronađenajeijaka pozitivna korelacija između koncentracije apoA‐I i aktivnosti PON1 (ρ=0,649,p<0,01) što potencijalno ukazuje da strukturne promene u apoA‐I koje nastaju kaoposledicapovišenogoksidativnogstresaiinflamacije,moguuticatinaaktivnostPON1.

Ispitivanje strukture i funkcije HDL čestica merenjem koncentracije apoA‐I iaktivnostiPON1omogućavaboljuprocenuantiaterogenogpotencijalaovihčestica.

321

POTENTIALREASONSFORDECREASEDANTIOXIDATIVEACTIVITY

OFHDLPARTICLESINHEMODIALYSISPATIENTS

MilicaMiljković1,AleksandraStefanović1,JelenaVekić1,SanjaSimić‐Ogrizović2,VesnaSpasojević‐Kalimanovska1,

JelenaKotur‐Stevuljević1

1DepartmentofMedicalBiochemistry,UniversityofBelgrade–FacultyofPharmacy,2ClinicforNephrology,ClinicalCenterofSerbia;Universityof

Belgrade‐FacultyofMedicine(Serbia)

Paraoxonase1(PON1)presentsthemostimportantantioxidativeenzymeatHDLparticles.Dyslipidemia,oxidativestressandinflammationinhemodialysispatientscanchangeapoA‐IstructureandinfluencePON1activity.OxidativemodificationofapoA‐IinHDLparticlesasaconsequenceofdecreasedPON1activitycouldleadtoformationofproatherogenicHDLparticles.TheaimofthepresentstudywastoexamineassociationbetweenapoA‐IconcentrationandPON1activityinhemodialysispatients.

This study included 57 hemodialysis patients and 20 healthy controls. apoA‐Iconcentration was measured by immunoturbidimetric method, while arylesteraseactivityofPON1wasdeterminedkineticallyusingphenylacetateassubstrate.

TheconcentrationofapoA‐IandPON1activityshowedsignificantlylowervaluesin hemodialysis patients compared to healthy subjects (p <0.01). A strong positivecorrelationwas foundbetweenapoA‐I concentrationandPON1activity (ρ=0.649,p<0.01), which potentially indicates that structural changes in apoA‐I as a result ofincreasedoxidativestressandinflammationcanaffectPON1activity.

Examination of the structure and function of HDL particles by measuringconcentration of apoA‐I and PON1 activity enables a better estimation ofantiatherogenicpotentialoftheseparticles.

322

Arh.farm 2018;68:322-323 US29

METABOLIČKIZDRAVAGOJAZNOSTIRIZIKZARAZVOJ

KARDIOVASKULARNIHBOLESTI

SanjaVujčić1,JelenaVekić1,AleksandraZeljković1,LidijaMemon2,NatašaBogavac‐Stanojević1,VesnaSpasojević‐Kalimanovska1

1Katedrazamedicinskubiohemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2Kliničko‐bolničkicentar„Bežanijskakosa”,Beograd(Srbija)

Gojaznost je epidemija modernog doba i faktor rizika za razvoj

kardiovaskularnihbolesti(KVB).Međutim,nekegojazneosobesumetaboličkizdrave,dok normalno uhranjene mogu imati metaboličke poremećaje. Cilj rada je bioispitivanje uticaja metaboličkog statusa na rizik od razvoja KVB, kod normalnouhranjenihosobaikodosobaprekomernetelesnemase.

U ispitivanjesuuključene164zdraveosobe i163pacijentasaKVB.Naosnovuindeksatelesnemase(ITM)svi ispitanicisunajprerazvrstaninanormalnouhranjene(ITM<27kg/m2)ionesaprekomernomtelesnommasom(ITM≥27kg/m2).Metaboličkistatus je procenjen na osnovu prisustva sledećih faktora rizika: hipertenzija, povišenobimstruka,hipertrigliceridemija, sniženHDL‐holesterol, hiperglikemija. Ispitanici sa≤2faktorarizikasuoznačenikaometaboličkizdraveosobe.

IspitanicisaprekomernomtelesnommasomsuimaliznačajnoviširizikzarazvojKVBod normalno uhranjenih osoba (OR: 2,36; 95%CI: 1,51‐3,68; P<0,001). Rizik zarazvojKVBjebio11putavećikodmetaboličkinezdravihnegokodmetaboličkizdravihosoba (OR: 10,93; 95% CI: 6,54‐18,28; P<0,001). U grupi ispitanika sa povišenomtelesnom masom, metabolički nezdrave osobe su imale značajno viši rizik odmetaboličkizdravih(OR:9,37;95%CI:4,49‐19,53;P<0,001).Slično,ugrupinormalnouhranjenihosoba,rizikzaKVBjebioznačajnovišikodmetaboličkinezdravihnegokodmetabolički zdravih (OR: 12,38; 95% CI: 5,40‐28,40; P<0,001). Sa druge strane, upoređenjusanormalnouhranjenimmetaboličkizdravimosobama,metaboličkizdraviispitanicisaprekomernomtelesnommasomnisuimalipovišenrizikzaKVB(OR:1,23;95%CI:0,59‐2,57;P=0,585).

NaširezultatisupotvrdilidagojaznostznačajnodoprinosirazvojuKVB.Takođe,utvrdili smo dametabolički zdrave osobe prekomerne telesnemase nisu pod većimrizikomzarazvojKVBuodnosunametaboličkizdrave,normalnouhranjeneosobe,štoukazuje na potencijalni značaj otkrivanja metabolički zdravog fenotipa gojaznosti zaprevencijunastankaKVB.

323

METABOLICALLYHEALTHYOBESITYANDCARDIOVASCULAR

DISEASERISK

SanjaVujčić1,JelenaVekić1,AleksandraZeljković1,LidijaMemon2,NatašaBogavac‐Stanojević1,VesnaSpasojević‐Kalimanovska1

1DepartmentofMedicinalBiochemistry,UniversityofBelgrade‐Facultyof

Pharmacy,2ClinicalCentreBezanijskaKosa,Belgrade(Serbia)

Obesityhasepidemicproportionanditisanimportantriskfactorfordeveloping

cardiovasculardisease(CVD).However,somepeoplearemetabolicallyhealthydespitebeingobese,whilenormalweightpeoplemayexhibitmetabolicdisorders.Theaimofthis study was to examine the influence of the metabolic status on the risk fordevelopingCVDinnormalweightandoverweightindividuals.

The study included 164 healthy individuals and 163 patients with CVD.According to body mass index (BMI), the subjects were classified as normal weight(BMI<27kg/m2)andoverweight(BMI≥27kg/m2).Themetabolicstatuswasassessedon the basis of the presence of the following risk factors: hypertension, large waistcircumference, hypertriglyceridemia, decreased HDL‐cholesterol, hyperglycemia.Subjectswith≤2riskfactorswerecategorizedasmetabolicallyhealthy(MH).

Overweight individuals were at significantly higher risk of developing CVDcompared to normal weight individuals (OR: 2.36; 95% CI: 1.51‐3.68; P<0.001).Metabolicallyunhealthy(MU)individualshad11foldhigherCVDriskcomparedtoMHsubjects (OR: 10.93; 95% CI: 6.54‐18.28; P<0.001). Among overweight subjects MUindividuals had significantly higher CVD risk than their MH counterparts (OR: 9.37;95%CI:4.49‐19.53;P<0.001).Similarly,amongnormalweightsubjects,MUhadhigherrisk compared to MH individuals (OR: 12.38; 95% CI: 5.40‐28.40; P<0.001). Whencompared to MH normal weight subjects, the risk for development of CVD in MHoverweightsubjectswasnotsignificant(OR:1.23;95%CI:0.59‐2.57;P=0.585).

Obesity significantly contributes to thedevelopment of cardiovascular disease.Also,wefoundthatMHoverweightstatusisnotassociatedwithincreasedCVDrisk,ascompared to MH normal weight individuals, indicating the potential significance ofdetectingametabolicallyhealthyobesephenotypeinpreventionofCVD.

324

Arh.farm 2018;68:324-325 US30

ISPITIVANJANAPACOVSKOMVALPROATNOMMODELUAUTIZMAOTKRIVAJUPOZITIVNUMODULACIJUALFA5GABAARECEPTORA

KAOMOGUĆINOVITERAPIJSKIPRISTUP

AnjaSantrač1,MarijaBanićević1,JovanaAranđelović1,BojanMarković2,GuanguanLi3,JamesCook3,MiroslavSavić1

1Katedrazafarmakologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2Katedrazafarmaceutskuhemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutski

fakultet(Srbija),3UniverzitetuViskonsin‐Milvokiju,Milvoki(SAD)

Spektarautističnihporemećaja(ASD)jespektarstanjakojekarakterišuproblemi

u socijalnoj komunikaciji i interakciji, i restriktivni, repetitivni obrasci ponašanja,interesovanjaiaktivnosti.

Cilj je bio da ispitamo uticaj pozitivne modulacije alfa5GABAA receptora narepetitivnoirestriktivnoponašanjeupacovskomvalproatnom(VPA)modeluASD.

Sprovedena je farmakokinetička studija da bi se ustanovile doze pozitivnogmodulatoraalfa5GABAAreceptora,MP‐III‐022,kojeizazivajublagiumerenselektivanodgovor.TrudneWistarženkesuprimileVPAilifiziološkirastvor(SAL).Od21.do27.postnatalnogdananjihovopotomstvoobapola je dnevnoprimalo rastvarač (SOL) iliMP‐III‐022 u dozama 0,3 (MP0,3) ili 1mg/kg (MP1). Nakon toga, sprovedeni su testspontanelokomotorneaktivnosti(SLA)ireverzniMorisovvodenilavirint(rMWM).

Tokom SLA, VPA‐SOL su bili više vremena aktivni, i napravili više rotacija,posebnonadesno,upoređenjusaSAL‐SOLpacovima.PrimenjenVPAmužjacima,MP0,3je smanjio hiperaktivnost i rotacije nadesno, i imao tendenciju da smanji ukupnerotacije.DatSALmužjacima,MP0,3ihjeučiniohiperaktivnim,sasklonošćudapovećanjihove rotacije. Slično, MP1 je pogoršao sva triparametra u SAL, sa tendencijom dasmanjirotacijenadesnokodVPAmužjaka.Kodženki,MP1jepokazaotrenddasmanjihiperaktivnostkodVPA, alipoveća jekodSAL, i slično, smanjio rotacijenadesnokodVPA,apovećaorotacijekodkontrole.

UrMWM,VPA‐SOLživotinjesu imalemanjuefikasnostputasa tendencijomdaulaze više puta u prethodnu ciljnu zonu.MP0,3 je poboljšao oba parametra kodVPAmužjaka;MP1jepokazaoistitrendzadrugiparametarkodobapola.

MP‐III‐022 je pokazao tendenciju da normalizuje praćene bihejvioralneparametrekodVPA,alidaihpogoršakodSALživotinja.Efekatdozejepolnozavisan:MP0,3imavećiuticajnamužjake,MP1naženke.

Pozitivnamodulacijaalfa5GABAAreceptorapoboljšavarepetitivnoirestriktivnoponašanjeupacovskommodeluASD.

325

THEVALPROATERATMODELREVEALSPOSITIVEMODULATIONOFALPHA5GABAARECEPTORSASANOVELTARGETFORTREATMENT

OFAUTISMSPECTRUMDISORDER

AnjaSantrač1,MarijaBanićević1,JovanaAranđelović1,BojanMarković2,GuanguanLi3,JamesCook3,MiroslavSavić1

1DepartmentofPharmacology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2DepartmentofPharmaceuticalChemistry,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia),3UniversityofWisconsin‐Milwaukee,Milwaukee(USA)

Autism spectrum disorder (ASD) is a range of conditions characterized with

problemsinsocialcommunicationandinteraction,andrestricted,repetitivepatternsofbehavior, interests or activities. We aimed to determine the influence of a positivemodulationofalpha5GABAAreceptorsonrepetitiveandrestrictedbehaviorintheratvalproate(VPA)modelofASD.

Pharmacokinetic study was performed to determine doses of a positivemodulator of alpha5GABAA receptors, MP‐III‐022, that elicit a mild and a moderateselective response. Pregnant Wistar females were given VPA or saline (SAL). Onpostnatal days 21‐27, the respective offspring of both sexes received daily doses ofsolvent(SOL)orMP‐III‐022,at0.3(MP0.3)or1mg/kg(MP1).Afterwards,spontaneouslocomotoractivitytest(SLA)andreverseMorriswatermaze(rMWM)wereperformed.

InSLA,VPA‐SOLspentmoretimeinactivity,makingmorerotations,especiallyclockwise, compared to SAL‐SOL rats. Administered to VPA males, MP0.3 loweredhyperactivity,decreasedclockwiserotationsandtendedtodecreaseoverallrotations.MP0.3 made SAL males hyperactive, with a propensity to increase their rotations.Similarly, MP1 exacerbated all three parameters in SAL, while tended to decreaseclockwise rotations in VPA males. In females, MP1 revealed a trend to lowerhyperactivity in VPA, but increase it in SAL, and, similarly, to decrease clockwiserotationsinVPA,whileincreaserotationsincontrols.

In rMWM,VPA‐SOLanimals had lowerpath efficiencywith a tendency to visitmoretimestheprevioustargetzone.MP0.3improvedbothparametersinVPAmales;MP1exertedthesametrendforthesecondparameterinbothsexes.

MP‐III‐022 tended tonormalize theperformanceofVPA, butworsen it in SALanimals. The effect of the dose is sex‐dependent: MP0.3 has a greater influence onmales, MP1 on females. Positive modulation of alpha5GABAA receptors amelioratesrepetitiveandrestrictedbehaviorintheratmodelofASD.

326

Arh.farm 2018;68:326-327 US31

DISULFIRAM–POTENCIJALNETERAPIJSKEPRIMENESTAROGLEKA

AnaĐurić,MirjanaM.Đukić

Katedrazatoksikologiju„AkademikDaniloSoldatović”,UniverzitetuBeogradu

‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Disulfiram(DSF)sekoristiuaverzivnoj terapijialkoholizmavišeod60godina.

DodanassusemnogestudijebavilerazličitimterapijskimprimenamaDSF.Disulfiraminjegovi glavni metaboliti ditiokarbamati (DTCs) se predlažu za korišćenje: utretmanimanekihgljivičnih,bakterijski ivirusnih infekcija;kod inflamacije;u terapijitrovanjaniklom ibakrom(Cu);ueksperimentalnim tretmanimaAIDS‐a;kaododatakhemioterapiji; kod kokainske i udružene kokainske i alkoholne zavisnosti. Helirajućiesencijalne metale (Cu i/ili druge esencijalne metale) DTCs inhibiraju aktivnostinekoliko Cu‐zavisnih enzima: dopamin‐‐hidroksilaze, karboksiesteraze i holin‐esteraze. Smatra se da poznato Cu‐helatno dejstvo indukuje inhibiciju proteazoma iposledičnuapoptozućelijakancera, štokandidujeDSFzakorišćenjeuantikancerskojterapiji.KakobismoispitaliuticajDSFnaredoks,metalniiandrogenistatusutestisimanakonitokomizlaganjakadmijumu(Cd),sprovelismostudijunaWistarpacovima.

Naši rezultati ukazuju da primena DSF nakon i tokom izlaganja Cd pokazujeprotektivno dejstvo na narušen oksidativni status u testisima tretiranih pacova. Ovajfenomensemožeobjasniti jakimhelirajućimkapacitetomDSFkao i antioksidativnimkapacitetom DTC/DSF redoks para koji deluje slično kao endogeni redoks parredukovani glutation/oksidovani glutation. Vezujući toksične jone Cd DSFonemogućavaovajmetaldaostvarisvoještetneprooksidativneefektenatkivotestisa.TakođesmopokazalidaDSFnemožepopravitismanjenuproizvodnjutestosteronanimorfološke promene testisa nastale usled izlaganja pacova Cd. Iako je DSF pokazaoznačajan antioksidativni potencijal, on nije uspeo da ukloni štetne efekte izazvaneizlaganjemCdkojiseodnosenaproizvodnjutestosteronaimorfološkepromenetestisapacova.

327

DISULFIRAM–POTENTIALTHERAPEUTICAPPLICATIONS

OFANOLDDRUG

AnaDjurić,MirjanaM.Djukić

DepartmentofToxicology„AkademikDaniloSoldatović”,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Disulfiram(DSF)hasbeenused in theaversive therapyofalcoholismformore

than60years.Todate,manystudieshavedealtwithdifferenttherapeuticapplicationsofDSF.Disulfiramanditsmainmetabolitesdithiocarbamates(DTCs)aresuggestedforthe treatmentof some fungal, bacterial andviral infections; inflammation;nickel andcopper (Cu) poisoning therapy; experimental treatment of AIDS; as an adjuncts forchemotherapy; and cocaine dependence alone or co‐morbid cocaine and alcoholdependence. By chelating essential metals (Cu and/or other essential metals) DTCsinhibit activities of a few Cu‐dependent enzymes: dopamine‐‐hydroxylase,carboxylesteraseandcholinesterase.ThissameCu‐chelatingactionisthoughttoinduceproteasome inhibition and subsequent cancer cell apoptosis, leading to the proposalthatDSFcouldserveasananticancertherapy.WeconductedananimalstudyonWistarrats to examine the influence of DSF on red‐ox,metal and androgen status in testesafterandduringtheexposuretocadmium(Cd).

OurresultshaveindicatedthatapplicationofDSFafterandduringCdexposure,has shownbeneficial effect on impairedoxidative status in the testes of treated rats.ThisphenomenoncanbeexplainedbystrongchelatingcapacityofDSFandantioxidantcapacity of DTC/DSF red‐ox couple similar to endogenous reducedglutathione/oxidizedglutathioneredoxcouple.BindingtoxicCdionsDSFdisablesthismetal toachieve itsharmfulpro‐oxidanteffectson testicular tissue.Also,we showedthat DSF cannot repair the decreased production of testosterone andmorphologicalchanges of testes causedby exposureof rats to Cd.AlthoughDSF showed significantantioxidant potential, it failed to remove the deleterious effects of Cd exposure ontestosteroneproductionandmorphologicalchangesinrattestes.

328

Arh.farm 2018;68:328-329 US32

UTICAJVINIFIKACIJENASADRŽAJFENOLNIHKISELINAI

ANTIOKSIDATIVNEOSOBINEVINAODARONIJE

UrošČakar1,AleksandarPetrović2,VlatkaVajs3,BrižitaĐorđević1

1Katedrazabromatologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2Institutzaprehrambenutehnologijuibiohemiju,UniverzitetuBeogradu‐Poljoprivrednifakultet,3Centarzahemiju,Institutzahemijutehnologijui

metalurgiju,UniverzitetuBeogradu(Srbija)

Aronija (Aronia melanocarpa Heynh.) je biljka koja je autohtona za severne

krajeve Evrope i Azije. Zbog njenog pozitivnog zdravstvenog efekta na ljudskiorganizam aronija se uspešno danas gaji širom sveta, pa i u Srbiji. Vino predstavljajedanodproizvodakojisemožedobitipreradomovogvoća.

Vinoodaronijejeproizvedenopostupkommikrovinifikacije.Kontrolisanovrenjearonije je sprovedeno uz pomoć dve različite čiste kulture kvasca. Pored toga,primenjenisušećerienzimkojisudodatiunekeoduzorakaprefermentacije,dabisepovećaosadržajfenolnihjedinjnjaukrajnjemproizvodu.Sadržajfenolnihjedinjenjajeodređen UPLC TQ‐MS/MS. Takođe je primenjena i Folin‐Ciocalteu metoda zaodređivanje ukupnog sadržaja polifenola (USP). Antiradikalska aktivnost je određenauzpomoćDPPHradikala,atakođejeprimenjenaiFRAPmetoda.

Rezultati ukazuju da postupak vinifikacije značajno utiče na sadržaj izabranihpolifenolnih jedinjenja iantioksidativneosobine.Vinifikacijeukojima jedodatšećer ienzimprepočetkafermentacijedalesuvinoodaronijesanajvišimsadržajemizabranihfenolnih jedinjnja kao i najboljim antioksidativnim osobinama. Kontrola koja jeproizvedenabezdodatkašećera i enzimapokazala jenajnižeantioksidativneosobinekaoisadržajizabranihpolifenolnihjedinjnja.Posebnoseističesadržajfenolnihkiselinai to derivata hidroksicimetne, među kojima su se istakle kafeinska, p‐kumarinska,sinapinskaihlorogena.Sadržajukupnihpolifenolauanaliziranimvoćnimvinimajebiood2271,4do2477,6mgGAE/L,doksuvrednostizaFRAPbileod67,2do83,5mmol/LFe2+. Antiradikalska aktivnost određena DPPH testom predstavljena je IC50vrednostima koje su bile od 1,23 do 1,50%. Rezultati ukazuju da vino od aronijepredstavljaproizvodsapozitivnimzdravstvenimefektomnaljudskiorganizamkojiimamnogućnost„hvatanja”slobodnihradikala.

Dobijeni rezultati ukazuju da je vino od aronije bogat izvor derivatahidroksicimetne kiseline koji predstavljaju samo mali deo ostalih jedinjenja koja suodgovornazajakeantioksidativneiantiradikalskeosobineovogvina.

329

VINIFICATIONINFLUENCEONPHENOLICACIDCONTENTANDANTIOXIDANTPROPERTIESOFBLACKCHOKEBERRYWINE

UrošČakar1,AleksandarPetrović2,VlatkaVajs3,BrižitaĐorđević1

1DepartmentofBromatology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2InstituteofFoodTechnologyandBiochemistry,UniversityofBelgrade‐FacultyofAgriculture,3CenterforChemistry,InstituteforChemistry,

TechnologyandMetallurgy,UniversityofBelgrade(Serbia)

Black chokeberry (Aroniamelanocarpa Heynh.) is plant autochthonous for thenorthern parts of Europe and Asia. Due to their beneficial health effects on humanorganism black chokeberry is successfully introduced in Serbia and all around theworld.Fruitwineisoneproductwhichcanbederivedfromthisfruit.

Black chokeberry wine was produced in micro‐vinification procedure. Thefermentation of black chokeberry must was conducted by using two different pureselected yeast cultures. Beside, in some samples enzyme and sugar were added toincrease content of phenolic compounds in the final product. Phenolic profile wasanalyzedbyUPLCTQ‐MS/MS.Also,Folin‐Ciocalteumethodwasusedfordeterminationof totalphenolic content (TPC).Antiradicalactivitywas investigatedbyDPPHradicalwhileFRAPmethodwasconductedtoo.

The results indicate that vinification process have significant influence onselected phenolic profile and antioxidant properties. Vinification process in whichsugarandenzymewereaddedbeforefermentationresultedinblackchokeberrywinewith the highest content of selected phenolic compounds and the best antioxidantproperties. The control producedwithout addition of enzyme and sugar showed thelowest antioxidant properties and content of selected phenolic compounds. Phenolicacids, such as hydroxycinnamic acid derivatives (caffeic, p‐coumaric, sinapinic andchlorogenicacids)werethemostabundantinanalyzedsamples.TheTPCforfruitwinesampleswas in the range from2271.4 to2477.6mgGAE/LwhileFRAPvalueswerefrom 67.2 to 83.5 mmol/L Fe2+. Antiradical DPPH activity was presented with IC50valueswhichwere in the range from1.23 to 1.50%.The findings indicate that blackchokeberrywine represents productwith beneficial health effects and ability in freeradicalscavenging.

Obtained results indicate that black chokeberry wine is a rich source ofhydrohycinnamicacidderivativeswhichareonlysmallpartofmanyothercompoundsresponsibleforpotentantioxidantandantiradicalpropertiesofthiswine.

330

Arh.farm 2018;68:330-331 US33

ISPITIVANJERETENCIONOGPONAŠANJAODABRANIHLIGANADAIMIDAZOLINSKIHRECEPTORAUREVERZNO‐FAZNOJITEČNOJ

HROMATOGRAFIJIHIDROFILNIHINTERAKCIJA

DarijaObradović,SlavicaOljačić,DanicaAgbaba

Katedrazafarmaceutskuhemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Primena mixed‐mode HILIC/RP kolona omogućava analizu velikog brojastrukturnorazličitih jedinjenjapriRP(reversed‐phase)iHILIC(hydrophilic interactionliquid chromatography) hromatografskim uslovima koji se postižu adekvatnimodabirommobilnefaze.Ciljradajebiodaseispitaprimenljivostparticionogmodelauopisivanju retencionog ponašanja liganada imidazolinskih receptora, da se odredevolumenskefrakcije vodene faze pri kojima dolazi do smene RP i HILIChromatografskihsistema(φmin)iizdvojenajznačajnijimolekulskideskriptorikojiutičunanjihovuinterkonverziju.

Retencionoponašanje17liganadaimidazolinskihreceptoraispitanojenamixed‐modeHILICstacionarnojfazikorišćenjemsmešeacetonitrilaivodenograstvora20mMamonijumacetata (pH 6) u širokom opsegu zapreminskih frakcija vodene faze (φ).Višestruka linearna regresija je korišćena za izdvajanje najznačajnijih Abrahamovihdeskriptorakojiutičunaφminkaoikorelacijuφminsalipofilnošćuispitivanihjedinjenja.

Volumenska frakcija pufera pri kojoj dolazi do smene između retencionihRP iHILIC uslova izračunata je korišćenjem nelinearne relacije logk vs φ. U sledećemkoraku za svako pojedinačno jedinjenje, definisani HILIC i RP regioni su opisanilinearnom relacijom između logaritma retencionih faktora i zapremine modifikatoramobilnefaze.Dobroslaganjeretencionihpodatakazakorišćenihromatografskimodelpotrvđeno je dobijenim visokim koeficijentima korelacije, r>0,86. Pronađeno je dalipofilnostispitivanihjedinjenja(AClogP)značajnoutičenaminimalnuvrednostvodenefrakcije pufera pri kojoj dolazi do smene retencionih uslova (r=0,90). Pored toga,značajnakorelacija jeostvarena iumodeluukojemsu izdvojenesledećemolekulskeosobine:stepenjonizacije(Di),kiselostjedinjenja(Ai), iMcGowan‐ovazapremina(Vi)(r=0,86).

UtvrđenajeprimenljivostparticionogmodelauopisivanjuretencijeuHILIC/RPsistemima odabranih jedinjenja. Izračunavanjem odabranih molekulskih deskriptoramoguće je na brz i jednostavan način predvideti prevojnu tačku pri kojoj dolazi dosmeneizmeđuHILICiRPretencionogmehanizma.

331

INVESTIGATIONOFRETENTIONBEHAVIOUROFSELECTEDIMIDAZOLINERECEPTORLIGANDSINREVERSED‐PHASEANDHYDROPHILICINTERACTIONLIQUIDCHROMATOGRAPHY

DarijaObradović,SlavicaOljačić,DanicaAgbaba

DepartmentofPharmaceuticalChemistry,UniversityofBelgrade‐Facultyof

Pharmacy(Serbia)

The use of mixed‐mode HILIC/RP stationary phases allows the analysis ofstructurallydifferentpharmaceuticalcompoundsintheRP(reversed‐phase)andHILIC(hydrophilic interaction liquidchromatography)systems.Theaimof thisstudywastoinvestigateapplicabilityofthepartitionmodelindescriptionoftheretentionbehavioroftheimidazoline‐relatedcompoundswithintheHILICandRPsystems,determinationoftheaqueousphasevolumefractionwhentheturningpointbetweentheRPandHILICmodeoccurs (φmin), and selectionof themost importantphysico‐chemicalpropertieswhichinfluencethisinterconversion.

Retentionbehaviourof17imidazolinereceptorligandswasinvestigatedonthemixed‐mode HILIC stationary phase by using acetonitrile and the 20 mM aqueousammoniumacetate(pH=6)asamobilephaseinawiderangeofvolumefractionsofthebuffered eluent (φ). Stepwise multiple linear regression was used to select theAbraham descriptors which influence the φmin value. Correlation between φmin andlipophilicityoftheinvestigatedcompoundswasalsoexamined.

Parameterφminwascalculatedfromthenon‐linearrelation logkvsφ.Foreachcompound, the HILIC and RP regionswere established from linear relation betweenlogkandthemobilephasemodifier.Agoodfitof theretentiondatawasobtained forthe employed retention model (r>0.86). It was found that lipophilicity (AClogP)(r=0.90),aswellasdegreeofionization(Di),hydrogenbondacidity(Ai)andMcGowanvolume(Vi)(r=0.86)reflectmolecularpropertiesoftheinvestigatedcompoundswhichaffect the turning point between the two retention mechanisms in a givenchromatographicsystem.

ApplicabilityoftheassumedretentionmodelindescriptionoftheRPandHILICretentionbehaviourwassuccessfullydemonstrated.CalculationofselectedmoleculardescriptorsenablesfastandeasypredictionoftheturningpointsbetweentheRPandHILICsystems.

332

Arh.farm 2018;68:332-333 US34

PRAĆENJENIVOAOLOPATADINAUHUMANIMSUZAMAHILIC‐

ESI/MS/MSMETODOM

JelenaMaksić1,AnaStajić2,MiroslavKnežević3,BojanaDačićKrnjaja3,BiljanaJančić‐Stojanović2,MirjanaMedenica4

1Odeljenjezaispitivanjeikontrolulekova,Službazafarmaceutskudelatnost,Vojnomedicinskaakademija,2Katedrazaanalitikulekova,Univerzitetu

Beogradu‐Farmaceutskifakultet,3Klinikazaočnebolesti,KliničkicentarSrbije,4Katedrazafizičkuhemijuiinstrumentalnemetode,UniverzitetuBeogradu‐

Farmaceutskifakultet(Srbija)

Ciljradabiojeodređivanjemalihkoncentracijaolopatadinauhumanimsuzamai

procenanjegovog farmakokinetičkogponašanjauoku. Zapraćenjenivoaolopatadinaupotrebljena je prethodno optimizirana i validirana metoda tečne hromatografijehidrofilnih interakcija (HILIC) u kombinaciji s tandem masenom spektrometrijom(MS/MS).

HromatografskaseparacijaizvršenajeuUPLCAcquityBEHamidnojkoloni(2,1mm x 100 mm, 1,7μm veličina čestica) koristeći 0,1% mravlju kiselinu u vodi iacetonitril kao mobilnu fazu. Kvantifikacija je izvedena pozitivnom elektrosprejjonizacijom (ESI) u MRM modu. Prekursor‐proizvod jon tranzicije praćene zakvantitativnuanalizuistrukturnukarakterizacijubilesu338→165i338→247m/zzaolopatadin,odnosno265→91i265→208m/zzainternistandardmianserin.

U prospektivnoj kliničkoj studiji ispitivani su uzorci suza dobijeni od 30ambulantnih pacijenata nakon bilateralne primene 0,1% kapi za oči olopatadin‐hidrohlorida.SuzesuuzorkovaneindirektnomtehnikompomoćuŠirmerovihtesttraka.Precipitacijaproteinasacetonitrilomkaoagensomzadenaturisanjedefinisana jekaopogodnaprocedurapripremeuzoraka. Jednoprostornimatematičkimodelprvogredaprimenjen jeucilju izračunavanjaznačajnihokularnih farmakokinetičkihparametara.Dobijenirezultatiomogućilisuuvidudužinuprisustvaispitivanoglekauočnojvodiciiu proces njegove eliminacije iz tkivnih struktura oka. Na taj način, opravdana jeučestalost predloženog režima doziranja oftalmološkog rastvora olopatadina, kao injegova efikasnost i bezbednost u terapiji alergijskog konjuktivitisa. Potvrđena jeprimenljivost novorazvijene, veoma osetljive i selektivne HILIC metode sa MS/MSdetekcijomzapouzdanuibrzukvantifikacijuolopatadinauograničenimzapreminamahumanih suza za vreme kliničke prakse. Takođe, postignuto je precizno predviđanjeokularnefarmakokinetikeolopatadina.

333

MONITORINGOFOLOPATADINELEVELINHUMANTEARSBYHILIC‐

ESI/MS/MSMETHOD

JelenaMaksić1,AnaStajić2,MiroslavKnežević3,BojanaDačićKrnjaja3,BiljanaJančić‐Stojanović2,MirjanaMedenica4

1DepartmentofDrugControlandExamination,ServiceforPharmaceutical

Activity,MilitaryMedicalAcademy,2DepartmentofDrugAnalysis,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,3ClinicforEyeDiseases,ClinicalCenterofSerbia,4DepartmentofPhysicalChemistryandInstrumentalMethods,Universityof

Belgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

The objective of the paper was the determination of olopatadine small

concentrations in human tears as well as the assessment of its pharmacokineticbehaviorintheeye.Forthemonitoringofolopatadinelevel,previouslyoptimizedandvalidatedHydrophilicInteractionLiquidChromatography(HILIC)methodcoupledwithtandemmassspectrometry(MS/MS)wasused.

The chromatographic separationwas carried out onUPLCAcquityBEH amidecolumn(2.1mmx100mm,1.7μmparticlesize)using0.1%formicacidinwaterandacetonitrile as the mobile phase. The quantification was performed by positive ionelectrospray ionization (ESI) in the multiplereaction monitoring (MRM) mode. Theprecursor‐product ion transitions followed for the quantitative analysis and thestructurecharacterizationwere338→165and338→247m/zforolopatadineaswellas265→91and265→208m/zfortheinternalstandardmianserin.

Intheprospectiveclinicalstudy,thetearsamplesobtainedfrom30outpatientswereinvestigatedfollowingbilateraladministrationof0.1%olopatadinehydrochlorideeye drops. The tearswere sampled by an indirect technique using the Schirmer teststrips.Theproteinprecipitationwithacetonitrileasadenaturationagentwasdefinedas a suitable sample preparation procedure. The one compartment first‐ordermathematicalmodelwasappliedforcalculatingthesignificantocularpharmacokineticparameters. The obtained results provided insight into the length of presence of theexamineddruginaqueoushumorandalsoinitseliminationprocessfromtheeyetissuestructures. In that manner, the frequency of the proposed dosage regimen of theolopatadineophthalmicsolutionhasbeenjustifiedaswellas itsefficacyandsafetyintreatmentofallergicconjunctivitis.

The applicability of a newly developed, highly sensitive and selective HILICmethodwithMS/MSdetection for reliable and rapid quantificationof olopatadine inlimitedvolumesofhumantearsduringclinicalpracticewasconfirmed.Additionally,aprecisepredictionofolopatadineocularpharmacokineticswasachieved.

334

Arh.farm 2018;68:334-335 US35

PRIMENAHPLCMETODEUODREĐIVANJUKONSTANTI

STABILNOSTIKOMPLEKSAβ‐CIKLODEKSTRINASAODABRANIMANTIPSIHOTICIMA

NevenaMaljurić,BiljanaOtašević,JovanaKrmar,MiraZečević,AnaProtić

Katedrazaanalitikulekova,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet

(Srbija) Ciklodekstrini grade inkluzione komplekse sa velikim brojem različitih

organskih jedinjenja. Na taj način menjaju fizičko‐hemijske osobine kompleksiranihlekova, smanjujući njihova neželjena dejstva, povećavajući rastvorljivost i biološkuraspoloživost. Kao aditivi mobilne faze, omogućavaju povećanje udela vodene, asmanjenje udela organske faze uz istovremeno smanjenje retencije analita. Zbogznačajnosti primene, proces formiranja kompleksa, kao i njihova stabilnost su uvekaktuelneteme.Ciljradajeispitivanjemogućnostiprimenehromatografskogpristupazaizračunavanje konstanti stabilnosti kompleksa (K) β‐ciklodekstrina sa odabranimantipsihoticimainjihovimnečistoćama.

K je izračunata na osnovu formule: 1/k = 1/k0 + K [β‐CD]x/k0, gde je kretencioni faktor, k0 retencioni faktor bez β‐ciklodekstrina u mobilnoj fazi, [β‐CD]koncentracija β‐ciklodekstrina, a x stehiometrija kompleksa. Retencioni faktori sudobijeniHPLCmetodomnaThermoScientific,Dionex3000Ultra,dokjestehiometrijakompleksaodređenapomoćuESI‐MSnaThermoScientificTSQQuantumAccessMax.

β‐ciklodekstrin modifikovani RP‐HPLC sistemi su složeniji od regularnih zbograspodelesupstance izmeđustacionarne,mobilne faze i rastvorenogβ‐ciklodekstrina.AkojepHvrednostmobilnefazeispod3,silanolnegrupesuuneutralnomobliku,štozaposledicu ima smanjenje interakcija sa stacionarnom fazom, pa su na pH 2 K zarisperidon, nečistoću 1, nečistoću 2, nečistoću 3, olanzapin, nečistoćuB i nečistoću Ciznosile185,52M‐1,105,39M‐1,423,89M‐1,187,68M‐1,20,24M‐1,93,01M‐1i17,16M‐1,redom.PripH3,5i5,0,saporastomkoncentracijeβ‐ciklodekstrinaumobilnojfaziretencionavremenasuseprodužavala,zbogdominantnihinterakcijasastacionarnomfazom. Posledično, hromatografski pristup nije bio odgovarajući za određivanje K,izuzev u slučaju nečistoće B, koja se nalazi u neutralnom obliku pri ispitivanom pHopsegu i ceo molekul učestvuje u građenju inkluzionog kompleksa sa β‐ciklodekstrinom.

HromatografskipristupimapotencijaldabudeupotrebljenzaizračunavanjeKuuslovimaukojimajeretencijapredvođenainterakcijamaanalitasaβ‐ciklodekstrinom.

335

APPLICATIONOFHPLCMETHODINDETERMININGTHECOMPLEXSTABILITYCONSTANTSBETWEENβ‐CYCLODEXTRINAND

SELECTEDANTIPSYCHOTICS

NevenaMaljurić,BiljanaOtašević,JovanaKrmar,MiraZečević,AnaProtić

DepartmentofDrugAnalysis,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Cyclodextrins form inclusion complexes with variety of organic compounds.

Therefore,physico‐chemicalcharacteristicsofcomplexeddrugsareaffected,reducingtheir side effects and improving solubility and bioavailability. As mobile phaseadditives, they allow increase ofwater and decrease of organic solvent contentwithsimultaneousreductionofanalyte'sretention.Duetoinherentusefulness,thecomplexformationprocessandstabilityisalwaysachallengingtopic.Theaimwastoinvestigatethe possibility to apply chromatographic approach for determination of complexstability constants (K) between β‐cyclodextrin and selected antipsychotics and theirimpurities.

Kwas calculatedaccording to formula:1/k=1/k0+K [β‐CD]x/k0,wherek isretentionfactor,k0isretentionfactorwithoutβ‐cyclodextrininmobilephase,[β‐CD]β‐cyclodextrinconcentrationandxisthecomplexstoichiometry.Retentionfactorsweredetermined by HPLC method on Thermo Scientific, Dionex 3000, while thestoichiometrywas determined by ESI‐MS on Thermo Scientific TSQQuantumAccessMax.

β‐cyclodextrinmodified RP‐HPLC systems aremore complicated than regular,since solute is distributed between stationary, mobile phase and dissolved β‐cyclodextrin.IfmobilephasepHisunder3,silanolgroupsarenon‐ionized,minimizingthesolute’sinteractionswithstationaryphase,soatpH=2Kforrisperidone,impurity1, impurity 2, impurity 3, olanzapine, impurity B and impurity C was 185.52 M‐1,105.39M‐1,423.89M‐1,187.68M‐1,20.24M‐1,93.01M‐1i17.16M‐1,respectively.IfpH=3.5 or 5, retention times were prolonged with increasing β‐cyclodextrinconcentrationduetostationaryphaseinteractions.Consequently,thechromatographicapproachappearedunsuitableforKdetermination,exceptincaseofimpurityB,whichis non‐ionized across the investigated pH range and whole molecule participates ininclusioncomplexformationwithβ‐cyclodextrin.

ChromatographicapproachcouldbeusedforKdeterminationiftheretentionisgovernedbysolutesinteractionswithdissolvedβ‐cyclodextrin.

336

Arh.farm 2018;68:336-337 US36

KVANTIFIKOVANJEVEZESTRUKTUREARIPIPRAZOLAISRODNIHNEČISTOĆASAGENERISANIMESIODGOVOROMPRIMENOM

METODAMAŠINSKOGUČENJA

JovanaKrmar1,LjiljanaTolić2,TatjanaĐurkić3,AnaProtić1,NevenaMaljurić1,MiraZečević1,BiljanaOtašević1

1Katedrazaanalitikulekova,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,

2InovacionicentarTehnološko‐Metalurškogfakulteta,3Katedrazainženjerstvozaštiteživotnesredine,UniverzitetuBeogradu‐Tehnološko‐metalurški

fakultet(Srbija)

Elektrosprej jonizacija(ESI)predstavljanajčešćekorišćenutehniku jonizacijeuLC/MSanalizipolarnih iumerenopolarnihanalita.NedovoljnorasvetljenimehanizmigenerisanjaESIjonauslovljavajudugotrajnuoptimizacijuodgovorasistema,zasnovanuna primeni pristupa pokušaja‐i‐greške. Upotreba metodologije kvantifikovanja vezestruktureanalitasaosobinomod interesa(QSPR),odnosno,ESIsignalommožedadâdoprinos razumevanju procesa jonizacije, utemeljen na fizičko‐hemijskom značenjuuvrštenih molekulskih deskriptora. Cilj rada bio je modelovanje ESI odgovora testsupstanci – atipičnog antipsihotika aripiprazola i srodnih nečistoća primenom QSPRpristupa,radisticanjauvidaufaktorekojikontrolišuefikasnostjonizacijeisledstvenemogućnostisistematičnogpospešivanjaosetljivostimetode.

LC/ESI‐MSanalizeizvedenesunahibridnomDionexUltiMate3000®LC–LTQXLlinearnom jon trap sistemu (Thermo Fisher Scientific), koristeći fenil‐heksil kolonu(100 mm × 4,6 mm, 2,6 μm; Phenomenex). Promene površina pikova praćene suvariranjemudelametanola(60–75%,v/v),pHvodenekomponentemobilnefaze(3,0–8,2), protoka mobilne faze (400–500 μl/min), napona raspršivanja (2,5–5,0 kV),temperaturekapilare(200–400°C),pritiskanebulizirajućeggasa(12–52AU)ipritiskadesolvatacionog gasa (3–21 AU) prema Box‐Behnken dizajnu eksperimenata.Molekulski deskriptori izračunati su za sve supstance u odgovarajućojjonizovanoj/nejonizovanoj formi primenom Dragon 6.0.7 softvera (Talete srl). QSPRmodeli sagrađeni su tehnikom veštačkih neuronskih mreža i metodom potpornihvektora(RapidMinerStudio6.5.002,RapidMiner,Inc.).

Prediktivnamoćdobijenihmodelaprocenjenajekorišćenjemukrštenevalidacijesa 10 odeljaka. Konstruisanimodeli postigli su zadovoljavajuće performanse – niskevrednosti kvadratnog korena srednje vrednosti sume kvadrata greške i visokevrednostivalidacionogregresionogfaktora,odnosno,koeficijentadeterminacije.

Rezultati studije ukazali su na prikladnost korišćenog pristupa u proučavanjuanalitičkogproblema.RačunanjevelikogbrojadeskriptoradoprinelojeuspostavljanjusveobuhvatnijegQSPRmodelauodnosunado sada razvijene. Ipak, shodno relativnomalombroju ispitivanihstruktura,predloženimehanizmi jonizacijegeneralizovani sunanivoispitivanogsistema.

337

QUANTITATIVESTRUCTURE–PROPERTYRELATIONSHIPMODELINGOFESIRESPONSEOFARIPIPRAZOLEANDITSIMPURITIESUSINGMACHINELEARNINGMETHODS

JovanaKrmar1,LjiljanaTolić2,TatjanaĐurkić3,AnaProtić1,

NevenaMaljurić1,MiraZečević1,BiljanaOtašević1

1DepartmentofDrugAnalysis,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2InnovationCenteroftheFacultyofTechnologyandMetallurgy,3DepartmentofEnvironmentalEngineering,UniversityofBelgrade‐FacultyofTechnologyand

Metallurgy(Serbia)

Electrospray ionization, ESI represents the most widespread ionization

technique in LC‐MS analysis of (moderately) polar analytes. Insufficiently elucidatedmechanisms of ions’ formation induce the time‐consuming optimization of system’sresponse. Quantitative Structure Property Relationship, QSPR study of ESIresponsiveness may add to the understanding of the ionization process, based onphysicochemicalmeaningofinvolvedmoleculardescriptors.TheaimwastomodeltheESIresponseofthearipiprazoleandrelatedimpuritiesusingQSPRapproach,inordertooptimizefactorsthatcontrolionizationefficiency.

LC/ESI‐MSanalysiswereperformedon theDionexUltiMate3000®LC–LTQXLlinear ion trap system (Thermo Fisher Scientific), using a Phenyl‐Hexyl column (100mm × 4.6 mm, 2.6 μm). The changes in peaks’ areas were observed by varying themethanol content (60‐75%, v/v), the pH of the aqueous component ofmobile phase(3.0‐8.2), the flow rate (400‐500 μl/min), the spray voltage (2.5‐5.0 kV), capillarytemperature (200‐400 °C), nebulizer gas pressure (12‐52 AU) and desolvation gaspressure (3‐21 AU) according to the Box‐Behnken experimental design. Moleculardescriptorswerecalculatedforallsubstancesinappropriateionized/non‐ionizedformusing the Dragon 6.0.7 (Talete srl). QSPR models were built using ANN and SVR(RapidMinerStudio6.5.002,RapidMiner,Inc.).

The predictive power of the obtained models was estimated using a 10‐foldcross‐validation.Constructedmodelshaveachievedsatisfactoryperformanceintermsof low rootmean square errors (RMSE) and the high values of the (cross‐validated)coefficientsofdetermination(R2andQ2).

Theresults indicatedtheappropriatenessof theutilizedapproach forstudyingthe ESI ionization. Calculating a large number of descriptors has contributed to theestablishment of more comprehensive QSPR models in comparison with the so fardeveloped. According to the relatively small number of employed structures,generalizationofproposedionizationmechanismswasprecluded.

338

Arh.farm 2018;68:338-339 US37 SIMULACIJEMOLEKULSKEDINAMIKEIVIRTUALSCREENING

STUDIJAINHIBITORASIRTUINA2

NemanjaĐoković1,KatarinaNikolić1,DanicaAgbaba1,MaijaLahtela‐Kakkonen2

1KatedrazaFarmaceutskuhemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutski

fakultet(Srbija),2SchoolofPharmacy(PharmaceuticalChemistry)UniversityofEasternFinland(Finska)

Modulacija aktivnosti epigenetičkog brisača, NAD‐zavisne protein deacetilaze

sirtuina2(SIRT2),poslednjihgodinasepokazalakaoobećavajućastrategijau lečenjuParkinsonove bolesti, depresije, određenih tipova kancera, ishemijsko‐reperfuzionihpovredaitd.Nasuprotterapijskompotencijalu,jošuveknijedanpredstavnikovegrupefarmakološkiaktivnihsupstancinijenašaosvojemestonatržištu.NajčešćiproblemisadosadaopisanimSIRT2 inhibitorimapredstavljajuniskapotentnost, lošaselektivnost,kaoilošefarmakokinetičkeosobineštodaljeopravdavarazvojnovihpredstavnika.

Cilj ovog rada je bio ispitivanje konformacionih promena SIRT2 u prisustvuinhibitora i dalje poboljšanje dostupnih kristalografskih modela u cilju razvojaefikasnijegprotokolavirtualscreening‐a.

Polazeći od 5 različitih kristalografskih struktura SIRT2‐inhibitor kompleksa,ukupno1,5µssimulacijamolekulskedinamikeueksplicitnomsolventujeizvedeno.3Ddeskriptori zasnovani na GRID‐u i linearna diskriminantna analiza su korišćeni zavirtualscreening(VS)studiju.

Konformaciona fleksibilnost SIRT2‐inhibitor kompleksa zabeležena tokomsimulacija ukazuje na značajnu fleksibilnost aktivnogmesta i posledično namultiplevezivne modove inhibitora. Nakon procedure klasterovanja trajektorije, nekolikorelevantnihmodela kompleksa je izdvojeno i uključenoudaljuVS studiju. VSmodeligenerisani pomoću tri relevantnakompleksadobijena studijommolekulskedinamikesupokazaliznačajnoboljeperformanseupoređenjusamodelimadobijenimpomoćudodanas opisanih kristalografskih struktura. Performanse generisanog VS protokola suznačajno poboljšane i u odnosu na do danas publikovane protokole. Rezultati ovestudijejasnoukazujunaznačajuračunavanjafleksibilnostiaktivnogmestauracionalnidizajnSIRT2 inhibitora.Novihemotipovipotenijalnih inhibitoraSIRT2su izdvojeni izbazakomercijalnodostupnihjedinjenjaprimenomgenerisanihVSmodela.

Uovojstudiji formiranisurealističnijimodeliaktivnogmestasirtuina2kojimasu značajno poboljšane performanse virtual screening‐a u odnosu na do danaspublikovane studije. Rezultati ove studije, uključujući i opisane konformacionepromenedoprinosesveobuhvatnomrazumevanjuodnosastruktureiaktivnostiSIRT2inhibitoraidodatnoracionalizujudizajnselektivnijihipotentnijihinhibitora.

339

MOLECULARDYNAMICS‐BASEDVIRTUALSCREENING

OFSIRTUIN2INHIBITORS

NemanjaĐoković1,KatarinaNikolić1,DanicaAgbaba1,MaijaLahtela‐Kakkonen2

1DepartmentofPharmaceuticalChemistry,UniversityofBelgrade‐Facultyof

Pharmacy(Serbia),2SchoolofPharmacy(PharmaceuticalChemistry)UniversityofEasternFinland(Finland)

Modulationofactivityofepigeneticeraser,NAD‐dependentproteindeacetylase

sirtuin2(SIRT2),recentlyemergedaspromisingtherapeuticstrategyforthetreatmentof many diseases, including Parkinson’s disease, depression, some types of cancers,necrotic injuries (ischemic stroke,myocardial infarction) etc. Contrary to therapeuticpotential,noneofSIRT2inhibitorsreportedtodatehasbeenapprovedforthemarket.Some of the most common problems with current SIRT2 inhibitors include poorpotency,selectivityandpharmacokineticpropertieswhichjustifyfurtherdevelopmentofnovelinhibitors.

TheAimofthisstudywastoexploreconformationalspaceofsirtuin2‐inhibitorcomplexesand further refinementofavailable crystallographic structures inorder todevelopmoreefficientvirtualscreening(VS)protocol.

Starting from five different crystallographic structures of SIRT2 co‐crystalizedwith inhibitors, total of 1.5 µs of molecular dynamics (MD) simulations in explicitsolvent has been performed. GRID‐based 3D descriptors and linear discriminantanalysiswereusedforvirtualscreening.

SignificantconformationalflexibilityofSIRT2‐inhibitorcomplexeswasobservedduringsimulationsindicatingoverallbindingsiteflexibilityandmultiplebindingmodesof inhibitors. Several atomistic models of SIRT2‐inhibitor complexes were extractedand used for structure‐based VS study. VS models generated from three extractedSIRT2‐inhibitorcomplexesweresignificantlybettercomparedtoVSmodelsgeneratedfrom available crystallographic structures. Generated VS protocol was also better inperformance compared to published virtual screening studies. These results clearlyindicateimportanceofconsideringflexibilityofbindingsiteinrationaldesignofSIRT2inhibitors. Obtained models were used for screening of commercial databases ofcompounds. Several chemotypes of potential novel SIRT2 inhibitors have beenidentified.

RefinedatomisticmodelsofSIRT2‐inhibitorcomplexeshavebeengeneratedandsignificant improvement of virtual screening performance has been achieved. Theseresults further rationalize design of SIRT2 inhibitors with improved selectivity andpotency.

340

Arh.farm 2018;68:340-341 US38

ISPITIVANJEFIZIČKO–HEMIJSKIHSVOJSTAVASMEŠAPOLIMERAIPOVRŠINSKIAKTIVNIHMATERIJAKAOPOTENCIJALNIHNOSAČA

LEKOVA MajaMilanović,VeljkoKrstonošić,MilicaAtanackovićKrstonošić

Katedrazafarmaciju,UniverzitetuNovomSadu‐Medicinskifakultet(Srbija)

Polimeri i površinski aktivne materije (PAM) ulaze u sastav brojnih

farmaceutskih formulacija u cilju povećanja stabilnosti ili predstavljaju nosioceformulacije. Prisustvo interakcija između polimera i PAM, može značajno uticati naosobine ovih sistema u zavisnosti od njihove prirode, koncentracije i naelektrisanja.Poznavanje fizičko–hemijskih svojstava smeša polimer–PAM neophodno je u ciljurazvojafarmaceutskihformulacijaunapređenihosobina.Ciljistraživanjajeodređivanjeprisustva i mehanizma interakcije između anjonskog polimera–ksantan gume inejonske PAM–Tween 80 primenom infracrvene spektroskopije sa Fourierovomtransformacijom(FT–IR)itenziometrije.

Nakon FT–IR analize strukture ksantan gume i Tween 80, u opsegu talasnihbrojevaod4000do600cm‐1(prirezolucijiod4cm‐1),površinskinaponsmešaksantanguma–Tween80određen jemetodomprstenapoduNoüy‐una25ºC±0,1.AnalizomFT‐IR spektaramože se pretpostaviti da osim hidrofobnih interakcija, ksantan gumameđudejstvosaTween80ostvarujeiformiranjemvodoničnihmostova.

Krive zavisnosti površinskog napona od koncentracije Tween 80, pre i posledodatkakonstantnekoncentracijeksantangume,serazlikujuusledprisustvapolimer–PAM interakcija. Formiranjem kompleksa ksantan guma–Tween 80 u unutrašnjostirastvorasmanjujesekoličinamonomeraPAMnagranicifazavoda–vazduhštorezultujevišim vrednostima površinskog napona smeše u odnosu na rastvor čiste PAM, istekoncentracije.NakonzasićenjalanacaksantangumemolekulimaTween80,površinskinapon smeše je konstantan i odgovara vrednostima rastvora čiste PAM. DobijenirezultatipotvrđujupostojanjeinterakcijaizmeđuksantangumeiTween80.PonašanjeTween 80 u prisustvu ksantan gume na granici faza voda–vazduh upućuje da suformiranikompleksirezultathidrofilnihihidrofobnihinterakcija.

341

PHYSICO–CHEMICALEVALUATIONOFPOLYMER‐SURFACTANTMIXTURESASPOTENTIALDRUGDELIVERYSYSTEMS

MajaMilanović,VeljkoKrstonošić,MilicaAtanackovićKrstonošić

DepartmentofPharmacy,UniversityofNoviSad‐FacultyofMedicine(Serbia)

Polymerandsurfactants couldbe found inmanydrugdeliverysystemsdue to

their individual properties. However, the characteristics of these systems may beinfluenced by the occurrence of interactions between polymer and surfactant whichdepend on nature, concentration, and net charge of both of them. Hence, theunderstanding of physico‐chemical properties of polymer‐surfactant mixtures isnecessaryinordertocreateappropriateandefficientdrugdeliveryvehicles.Theaimofthis work was to determine the occurrence and possible mechanism of interactionsbetween anionic polymer–xanthan gum and nonionic surfactant–Tween 80 usingFouriertransforminfraredspectrometry(FT–IR)andtensiometry.

AfterFT–IRanalysisofpuresubstancesthatwasperformedinthewavenumberrange 4000 to 600 cm‐1 (resolution of 4 cm‐1), the surface tensionmeasurements ofxanthangum–Tween80mixturesweredoneat25ºC±0.1usingaduNoüyringmethod.TheobtainedFT–IRspectraimplythatcomplexesbetweenxanthangumandTween80couldoccurthroughhydrophobicinteractionsaswellashydrogenbonding.

Thedifferences in theshapeofcurveswithandwithoutconstantxanthangumconcentration, on the surface tension versus Tween 80 concentration plot, could beascribed to the occurrence of polymer– surfactant interactions. The xanthan gum–Tween 80 complexes occurred in the bulk, and thus the amount of free surfactantmonomer was decreased at the air–water interface resulting in the higher surfacetension value of mixtures in compare to the pure surfactant solution of the sameconcentration.AfterthesaturationofxanthangumchainswithTween80,theobtainedsurfacetensionvaluesformixturescorrespondedtothevaluesforpureTween80.

The obtained results confirmed the occurrence of xanthan gum–Tween 80interactions.Basedon themixturebehavior at air–water interface, xanthangumandTween80mainlyformcomplexesthroughhydrophobicandhydrophilicassociation.

342

Arh.farm 2018;68:342-343 US39

ACEIα‐GLUKOZIDAZNAINHIBITORNAAKTIVNOSTMETANOLNOGEKSTRAKTAALCHEMILLAVIRIDIFLORAROTHM.(ROSACEAE)

JelenaRadović1,NađaGrozdanić2,TatjanaStanojković2,

ReljaSuručić3,TatjanaKundaković‐Vasović1

1Katedrazafarmakognoziju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2InstitutzaonkologijuiradiologijuSrbije,Beograd(Srbija),3Katedrazafarmakognoziju,UniverzitetuBanjojLuci‐Medicinskifakultet,Republika

Srpska(BosnaiHercegovina)

Tanini, polifenolni biljni metaboliti, značajno smanjuju postprandijalnu

hiperglikemiju inhibicijom α‐glukozidaze, i stoga mogu biti efikasna strategija ukontroli dijabetesa tipa 2. Takođe, dokazano je i da nespecifično inhibiraju aktivnostangiotenzin‐konvertujućeg enzima (ACE). Kako su tanini identifikovani samo u vrstiAlchemilla vulgaris L., cilj ovog istraživanja je da se odredi sadržaj tanina u do sadaneistraženojvrstiA.viridifloraRothm.(Rosaceae),kaoiinhibitorniuticajnaaktivnostACEiα‐glukozidaze.

Ukupni sadržaj taninaumetanolnomekstraktuA.viridiflora određen jepremapropisu Ph. Eur. 9.0. Suvi metanolni ekstrakt, enzimski rastvor (400 mU/ml α‐glukozidaze u 0,1 M fosfatnom puferu) i supstrat, p‐nitrofenil α‐D‐glukopiranozidkorišćenisuzakolorimetrijskitestinhibitorneaktivnostiα‐glukozidaze.Kaopozitivnakontrola korišćena je akarboza. ACE inhibitorna aktivnost metanolnog ekstraktaispitana jekorišćenjemkomercijalnogtestaACEKit‐WST (DojindoInc., Japan)premauputstvu proizvođača. Procenat inhibicije enzima je izračunata IC50 vrednost, tj.procenjena koncentracija ekstrakta koja je izazvala 50% inhibicije aktivnosti enzima,koristećilinearnuregresionuanalizu.

IC50vrednostmetanolnogekstraktaA.viridiflora,očitanasadozno‐zavisnekriveiznosi 2,6±0,5 µg/ml, i ekstrakt pokazuje bolju anti‐α‐glukozidaznu aktivnost odstandardaakarboze(IC50=74,2±3,3μg/ml).Takođe,ispitivaniekstraktpokazujedozno‐zavisnu inhibiciju ACE pri IC50 2 µg/ml. Dobijeni rezultati su u korelaciji sa visokimsadržajemtaninaumetanolnomekstraktuA.viridiflora(3,74%).

Pokazane inhibicije angiotenzin‐konvertujućeg enzima i α‐glukozidaze činemetanolni ekstrakt vrste A. viridiflora pogodnim za dalje istraživanje u ciljupronalaženjanovihprirodnihproizvodaznačajnihzaterapijukardiovaskularnihbolestiidijabetesa.

Istraživanje je podržano od strane Ministarstva prosvete, nauke i tehnološkograzvojaRepublikeSrbije(ProjekatON173021).

343

ACEANDα‐GLUCOSIDASEINHIBITORYACTIVITYOFMETHANOLEXTRACTOFALCHEMILLAVIRIDIFLORAROTHM.(ROSACEAE)

JelenaRadović1,NađaGrozdanić2,TatjanaStanojković2,

ReljaSuručić3,TatjanaKundaković‐Vasović1

1DepartmentofPharmacognosy,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2InstituteofOncologyandRadiologyofSerbia,Belgrade(Serbia),3DepartmentofPharmacognosy,UniversityofBanjaLuka‐FacultyofMedicine,Republicof

Srpska(BosniaandHerzegovina)

Tannins, polyphenolic plant metabolites, significantly reduce postprandial

hyperglycemiaby inhibitingα‐glucosidase, and therefore canbe an effective strategyfor controlling type 2 diabetes. It has also been proven that they are non‐specificinhibitors of the activity of angiotensin‐converting enzyme (ACE). As tannins wereidentifiedonlyinthespeciesAlchemillavulgarisL.,theaimofthisstudyistodeterminethecontentoftanninsintheunexploredA.viridifloraRothm.(Rosaceae),aswellastheinhibitoryeffectontheactivityofangiotensin‐convertingenzymeandα‐glucosidase.

The content of tannins in methanol extract of A. viridiflora was determinedaccordingtothePh.Eur.9.0.Drymethanolextract,enzymesolution(400mU/mlofα‐glucosidase in 0.1 M phosphate buffer) and substrate, p‐nitrophenyl α‐D‐glucopyranoside were used for colorimetric α‐glucosidase inhibitory activity test.Acarbosewasusedasapositive control.TheACE inhibitory activityof themethanolextractwastestedusingthecommercialACEKit‐WST(DojindoInc.,Japan)accordingtothemanufacturer'sinstructions.ThepercentageofenzymeinhibitionisthecalculatedIC50 value, i.e. estimated concentration of the extract that caused 50% inhibition ofenzymeactivityusinglinearregressionanalysis.

TheIC50ofA.viridifloramethanolextract,readfromthedose‐dependentcurve,was 2.6±0.5 μg/mL, and this extract demonstrated better anti‐α‐glucosidase activitythan standard acarbose (IC50=74.2±3.3 μg/mL). In addition, the examined extractshowsadose‐dependentinhibitionofACEwithIC502μg/mL.ObtainedresultswereincorrelationwithhighleveloftanninsinmethanolextractofA.viridiflora(3.74%).

The proven inhibitions of ACE and α-glucosidase make the methanol extract of A. viridiflora suitable for further scientific research in order to find a new natural product for the treatment of cardiovascular diseases and diabetes.

ThestudywassupportedbytheMinistryofEducation,ScienceandTechnologicalDevelopmentoftheRepublicofSerbia(ProjectON173021).

344

Arh.farm 2018;68:344-345 US40

PROCENABEZBEDNOSNOGPROFILAETARSKIHULJATAKSONARODAHERACLEUML.(APIACEAE)UODNOSUNAUTVRĐENI

SADRŽAJFURANOKUMARINA

LjubošUšjak,SilvanaPetrović

Katedrazafarmakognoziju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Za etarska ulja izolovana iz različitih biljnih organa osam taksona roda

Heracleum L. (H. sphondylium L.,H. sibiricum L.,H.montanum Schleich. exGaudin,H.ternatum Velen.,H.pyrenaicum subsp.pollinianum (Bertol.) F. Pedrotti & Pignatti,H.pyrenaicum subsp. orsinii (Guss.) F. Pedrotti & Pignatti, H. verticillatum Pančić i H.orphanidisBoiss.),uprethodnimispitivanjimapokazanajeantimikrobna,citotoksičnaiantioksidantnaaktivnost. Sobziromda jeupojedinimodovihetarskihuljautvrđenoprisustvo potencijalno fototoksičnih furanokumarina (bergaptena, izobergaptena,pimpinelina i/ili izopimpinelina), cilj rada bio je da se izvrši kvantifikacija ukupnihfuranokumarinaiustanovimaksimalnidozvoljenidnevniunosispitivanihuljauskladusapreporukamauodgovarajućemdokumentuEvropske agencije za lekove (Doc.Ref.EMEA/HMPC/317913/2006).

Furanokumarini su kvantifikovani gasnom hromatografijom, metodomeksternog standarda, na osnovu površina pikova detektovanih plameno‐jonizacionimdetektorom (FID). U skladu sa preporukom EMA, sadržaj ukupnih furanokumarinaizraženjekaoksantotoksin(8‐metoksipsoralen,8‐MOP).

Prema navedenom dokumentu EMA, smatra se da dnevni unos 1,5 mgfuranokumarina izraženih kao 8‐MOPputembiljnih lekovitih proizvoda ne doprinosiznačajnoukupnomriziku,adadnevniunos15µgnepredstavljanikakavrizik.Uskladusatim,dnevniunosispitivanihetarskihuljakojinedoprinosiznačajnoukupnomrizikukreće seuopsegu1,94‐5,23mLza15etarskihuljakorena,5,23‐15,68mLza14uljaplodovai2,90‐15,68mLzatriuljalistovailicvasti,aunoskojinepredstavljanikakavrizikkrećeseuopsegu0,02‐0,05mLzanavedenaetarskauljakorena,0,05‐0,16mLzauljaplodovai0,03‐0,16mLzauljalistovailicvasti.Učetiriuljaplodovai24uljalistovailicvastiispitivanihtaksonarodaHeracleumfuranokumarininisudetektovani.

Ovaj rad demonstrira praktičnu primenu aktuelnih preporuka EMA koje seodnose na maksimalni dozvoljeni dnevni unos furanokumarina u cilju utvrđivanjabezbednosnogprofilabiljnihpreparataukojimasuovisastojcidetektovani.

Istraživanje je podržano od strane Ministarstva prosvete, nauke i tehnološkog

razvojaRepublikeSrbije(ProjekatON173021).

345

EVALUATIONOFSAFETYPROFILEOFTHEESSENTIALOILSOFHERACLEUML.TAXA(APIACEAE)RELATEDTODETERMINED

FURANOCOUMARINCONTENT

LjubošUšjak,SilvanaPetrović

DepartmentofPharmacognosy,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

EssentialoilsofdifferentplantpartsofeightHeracleumL.taxa(H.sphondylium

L.,H.sibiricumL.,H.montanumSchleich.exGaudin,H.ternatumVelen.,H.pyrenaicumsubsp.pollinianum(Bertol.)F.Pedrotti&Pignatti,H.pyrenaicumsubsp.orsinii(Guss.)F. Pedrotti & Pignatti, H. verticillatum Pančić and H. orphanidis Boiss.) previouslyexhibitedantimicrobial,cytotoxicandantioxidantactivities.Consideringthatinsomeofthese oils potentially phototoxic furanocoumarins were detected (bergapten,isobergapten,pimpinellinand/orisopimpinellin),theaimofthisworkwastoquantifytotal furanocoumarins and estimate maximum daily intake of investigated oils,according to recommendations in corresponding document of European MedicinesAgency(Doc.Ref.EMEA/HMPC/317913/2006).

Furanocoumarins were quantified using gas chromatography, by externalstandardmethod,basedonpeakareasobtainedbyflameionizationdetector(FID).Asproposed by EMA, the sum of furanocoumarins equivalent to xanthotoxin (8‐methoxypsoralen,8‐MOP)wascalculated.

According tonotedEMAdocument, daily exposure of 1.5mg furanocoumarinsexpressedas8‐MOPthroughherbalmedicinalproductsisnotconsideredtocontributesignificantly to overall risk, and the intake of 15 μg is not considered to pose anyunacceptable risk. Thus, daily intake of investigated essential oils, not contributingsignificantly to overall risk is in the range of 1.94‐5.23mL for 15 root essential oils,5.23‐15.68mLfor14fruitoilsand2.90‐15.68mLforthreeleaforfloweroils,andtheintake,notposinganyunacceptableriskisintherangeof0.02‐0.05mLformentionedrootoils,0.05‐0.16mLforfruitoilsand0.03‐0.16mLforleaforfloweroils.Infourfruit,and 24 leaf or flower oils of investigatedHeracleum taxa furanocoumarinswere notdetected.

ThisworkdemonstratespracticalapplicationofcurrentEMArecommendations,which refer tomaximumdaily intakeof furanocoumarins inorder toestablish safetyprofileofherbalpreparationscontainingthesecompounds.

ThestudywassupportedbytheMinistryofEducation,ScienceandTechnological

DevelopmentoftheRepublicofSerbia(ProjectON173021).

346

Arh.farm 2018;68:346-347 US41

ISPITIVANJEPOGODNOSTIGRANULATAOBLOŽENOGTOPLJENJEM

ZAKOMPRIMOVANJEUTABLETEDEFINISANEDEBLJINE

AnaMilanović1,2,MarijaBujišić1,KatarinaDrezgić1,JovanaDrobnjak1,IvanaAleksić1,SandraCvijić1

1AgencijazalekoveimedicinskasredstvaSrbije,2Katedrazafarmaceutskutehnologijuikozmetologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet

(Srbija)

Oblaganje topljenjem podrazumeva oblaganje biokompatibilnim lipidnim

supstancama, bez primene rastvarača. Pored ostalog, dobijena lipidna obloga možeuticatinatabletabilnasvojstvadobijenogproizvoda(npr.granulata).Ciljovograda jeda se ispitaju tabletabilna svojstva granula sa paracetamolom obloženih gliceroldistearatom (Precirol® ATO 5) metodom topljenja, pri komprimovanju do zadatedebljinetablete.

Granulesaparacetamolom(15uzorakaobloženihtopljenjemumodifikovanomuređaju tipa fluidizirajućeg sistema (Mycrolab, Huttlin, Nemačka) pod različitimprocesnim uslovima), neobloženi granulat i smeša komponenti granulatakomprimovani su pomoću uređaja Gamlen D serije (Gamlen Instruments Ltd, VelikaBritanija), pri uslovima zadate debljine tablete (3 mm). Pritisak kompresije, radkompresije,elastičnioporavakiejekcionistressuobračunatinaosnovupodatakakojegeneriše uređaj. Zatezna čvrstina je izračunata na osnovu čvrstine tableta određenepomoćuuređajaErwekaTBH125D(ErwekaGmbH,Nemačka).Svamerenjasuurađenau triplikatu. Pri kompresiji neobloženog granulata do zadate debljine tableteprimenjenajevećasilakompresijeivećirad(ukupni,neto,radelastičnesile)uodnosuna obložene granulate. Zatezna čvrstina komprimata izrađenih od neobloženoggranulata(0,92MPa)takođejevećauodnosunakomprimateobloženihuzoraka(0,53‐0,83 MPa), sa izraženom varijabilnošću između neobloženih uzoraka. Zboglubrikantnog svojstva lipidne obloge, ejekcioni stres komprimata obloženih granulasmanjenjevišeodtriputauodnosunaneobloženeuzorke.Fizičkasmešajepokazalanajveći elastični oporavak, slabu kompaktibilnost i nedovoljnu čvrstinu dobijenihtableta(tabletesuselomilepreispitivanja).

Tablete dobijene kompresijom obloženih granulata, pod uslovima zadatedebljine,pokazalesuprihvatljivuzateznučvrstinuinizakejekcionistres,ukazujućinadobre tabletabilne osobine uzoraka obloženih topljenjem. Tabletabilna svojstvaneobloženoggranulata su lošija,dok fizička smešanijepogodnazakomprimovanjeutabletezadatedebljine.

347

ASSESSINGTHEABILITYOFHOTMELTCOATEDGRANULESTO

PRODUCETABLETSOFCONTROLLEDTHICKNESS

AnaMilanović1,2,MarijaBujišić1,KatarinaDrezgić1,JovanaDrobnjak1,IvanaAleksić1,SandraCvijić1

1MedicinesandMedicalDevicesAgencyofSerbia,2Departmentof

PharmaceuticalTechnologyandCosmetology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Hot‐melt coating (HMC) refers to a solvent‐free coating technique using

biocompatible lipid materials. Among other properties, lipid coating can influencetableting properties of HMC product (e.g. granules). The aim of this study was toinvestigatetabletingpropertiesofparacetamolgranulescoatedwithglyceroldistearate(Precirol®ATO5),whentabletsarecompressedtopredeterminedthickness.

HMC paracetamol granules (15 samples obtained in a modified fluid‐bedapparatus (Mycrolab, Hüttlin, Germany) under different process parameters setups),uncoatedgranulesandmixtureofgranulesingredientswerecompressedusingGamlenDseries(GamlenInstrumentsLtd,UK)underfixedthickness(3mm)operatingmode.Compaction pressure, work of compaction, elastic recovery and ejection stresswerecalculated from the instrument generated data. Tensile strengthwas calculated fromtabletshardness testedusingErwekaTBH125D tester (ErwekaGmbH,Germany).Allmeasurements were done in triplicate. Fixed thickness compression of uncoatedgranules resulted in higher compression force andhigherworkof compaction (total,plastic, elastic) in comparison to HMC granules. Tensile strength of tablets obtainedfromuncoatedsamples(0.92MPa)wasalsohigherthanforHMCgranules(0.53‐0.83MPa), with notable variability between uncoated samples. Lubricating effect of lipidcoating decreased ejection stress of tablets obtained from HMC granules more thanthree times, compared to uncoated samples. Physicalmixture of ingredients showedthe highest elastic recovery, poor compactibility and insufficient tablets hardness(tabletsbrokeevenbeforetesting).

The assessment of HMC granules to produce tablets of controlled thicknessindicated acceptable tablets tensile strength and low ejection force, demonstratinggood tableting properties of all HMC samples. Tableting properties of uncoatedgranuleswere less favourable,while the testedphysicalmixturewasnot suitable fortabletingunderthetargetthickness.

348

Arh.farm 2018;68:348-349 US42

FORMULACIJAIOPTIMIZACIJAORALNO‐DISPERZIBILNIHTABLETAIZRAĐENIHDIREKTNOMKOMPRESIJOMSAVISOKIMUDELOM

AKTIVNESUPSTANCE

MilicaDrašković,ErnaTurković,JelenaĐuriš,JelenaParojčić

Katedrazafarmaceutskutehnologijuikozmetologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Najveći izazov u razvoju formulacije oralno‐disperzibilnih tableta (ODT) je

postizanje kratkog vremena raspadanja uz održavanje prihvatljivih mehaničkihkarakteristika. Ovo se može postići primenom sistemskog pristupa formulaciji uzdetaljnuanalizuuticajafaktoraformulacijeiprocesnihparametaranakritičnasvojstvakvaliteta tableta. Cilj ovog rada je razvoj i optimizacija formulacije ODT sa visokimudelomaktivne supstancenamenjenedirektnoj kompresiji koja posedujeprihvatljivamehaničkasvojstvaikratkovremeraspadanja.

ODT su izrađenedirektnomkompresijom smeše aktivne supstance (ibuprofen,odnosno kofein primenjeni u masenom udelu 10‐90%) i različitih komercijalnodostupnihkoprocesovanihekscipijenasa(Ludiflash®,Parteck®ODT,Disintequik™ODTiPharmaburst® 500). Odgovarajućim metodama ispitana je zatezna čvrstina iraspadljivostuzoraka,nakončegajeprimenomteorijeperkolacijeodređenmaksimalanudeoaktivnesupstanceuformulaciji.Kakobiseprocenioefekatprocesnihparametaranakritičnasvojstvakvalitetaodabranihformulacija,kaoiuticajvisokogudelaaktivnesupstance na kompakciona svojstva koprocesovanih ekscipijenasa primenjena jedinamičkaanalizakompakcije.

Primenom teorije perkolacije uočeno je da raspadljivost predstavlja osetljivijiparametar kvaliteta ODT, u poređenju sa zateznom čvrstinom i da je najveći udeoaktivnihsupstancimogućeinkorporiratiuuzorkesaDisintequik™ODTiPharmaburst®500. Pomenuti uzorci su pokazali i najkraće vreme raspadanja uz optimalnu zateznučvrstinu(>1MPa).Brzinakompresijejepokazalaneznatanuticajnaispitivanasvojstvakvaliteta odabranih formulacija. Inkorporiranje aktivne supstance smanjilo jekompresibilnost koprocesovanih ekscipijenasa, međutim, pozitivno je uticalo nakompaktibilnostitabletabilnostkodsvihformulacijaizuzevkodODTsaPharmaburst®500 i ibuprofenom. Međutim, jedino kod pomenute formulacije povećanje pritiskakompresijenijeznačajnousporiloraspadanje,ukazujućinamogućnostprimeneneštoveće sile kompresije, kakobi sepostiglaprihvatljivamehaničkaotpornost.Odabirompogodnih koprocesovanih ekscipijenasa moguće je inkorporirati visok udeo aktivnesupstance u formulaciju ODT, bez narušavanja njihovih kompakcionih svojstava i uzpostizanjekratkogvremenaraspadanjaioptimalnemehaničkeotpornosti.

349

FORMULATIONANDOPTIMIZATIONOFORODISPERSIBLETABLETS

CONTAININGHIGHDRUGLOADPREPAREDBYDIRECTCOMPRESSION

MilicaDrašković,ErnaTurković,JelenaĐuriš,JelenaParojčić

DepartmentofPharmaceuticalTechnologyandCosmetology,Universityof

Belgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

The greatest challenge in orally disintegrating tablet (ODT) formulation

development is achievement of fast disintegration, while maintaining the acceptablemechanicalproperties.Consideringsystematicapproach to formulationdevelopment,it is necessary to gain knowledge about impact of formulation factors and processparametersonproductquality.TheaimofthisstudyisformulationandoptimizationofODTwithhighdrugload,shortdisintegrationtimeandacceptabletensilestrength.

Samplesarepreparedbydirectcompressionoftabletmixturescontainingmodeldrug (caffeine or ibuprofen in the range of 10‐90%) and commercially available co‐processedexcipients (Ludiflash®,Parteck®ODT,Disintequik™ODTandPharmaburst®500). After evaluation of tensile strength and disintegration time, percolation theorywas applied to determine maximum drug load that can be incorporated in ODTformulation.DynamiccompactionanalysiswasusedinordertoassesseffectofprocessparametersonODTcriticalqualityattributes,aswellasinfluenceofhighdrugloadoncompactionpropertiesofco‐processedexcipients.

Based on the results obtained by percolation theory application, it can beassumed that disintegration is more critical ODT quality parameter than tensilestrength.ThehighestdrugloadcanbeincorporatedinsamplescontainingDisintequik™ODTandPharmaburst®500.Thosesampleshavetheshortestdisintegrationtimeandoptimalmechanicalproperties.Compressionspeeddidnotinfluenceevaluatedcriticalquality attributes. Drug inclusion affected negatively compressibility, whilecompactibility and tabletability in all formulations, except one containingPharmaburst® 500 and ibuprofen, were improved. However, only in the mentionedformulation increase in compression pressure did not significantly prolongdisintegrationtime,indicatingtopossibilityofapplyingsomewhatgreatercompressionforceinordertoachieveacceptablemechanicalcharacteristics.Byselectionofsuitableco‐processedexcipient,itispossibletoincorporatehighdrugloadinODTformulation,without disrupting compaction properties, and achieve optimal tensile strengthfollowedbyfastdisintegration.

350

Arh.farm 2018;68:350-351 US43

SUPERKRITIČNAIMPREGNACIJATABLETAMIKROKRISTALNE

CELULOZEIBUPROFENOM

JovanaPotpara1,JasnaIvanović2,SvetlanaIbrić1

1Katedrazafarmaceutskutehnologijuikozmetologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2Katedrazaorganskuhemijskutehnologiju,Univerzitet

uBeogradu‐Tehnološko‐metalurškifakultet(Srbija)

Bioaktivnekomponente(antiinflamatorne,antimikrobne,antiseptične,itd.)se,u

zavisnosti od svoje biološke uloge, mogu impregnirati u čvrste materijale različitimmetodama.Jednaodtakvihmetodajeisuperkritičnaimpregnacija,kojapodrazumijevarastvaranjeaktivnesupstanceusuperkritičnomfluidu,pričemunastalirastvordolaziukontakt sa čvrstim matriksom (najčešće polimernim materijalom) koji će seimpregnirati.Ciljradajebioispitivanjemogućnostikorišćenjamikrokristalnecelulozedobijene iz prirodnih sirovina, u formi tableta, kao nosača za aktivnu supstancuibuprofen,metodomsuperkritičneimpregnacijeuzpomoćugljen‐dioksida.

Mikrokristalna celuloza je iz pšeničkih ostataka dobijena metodom kiselehidrolize, koristeći 64% rastvor sumporne kiseline. Tablete mikrokristalne celuloze(mase 70 mg i prečnika 6 mm) su izrađene metodom direktne kompresije podopterećenjemod100kg,pomoćulaboratorijskogsimulatorakompakcijeGamlenTabletPress‐a (Gamlen Tableting Ltd, Velika Britanija). Impregnacija ibuprofena u izrađenetablete mikrokristalne celuloze pomoću superkritičnog ugljen‐dioksida je izvršena ućeliji za rad pod visokim pritiscima (Eurotechnica GmbH, Njemačka). Superkritičnaimpregnacijajeizvedenapripritiskuod10MPaitemperaturiod40˚C,utrajanjuod2h,amasa impregniranog ibuprofena je određena gravimetrijski. Tabletemikrokristalneceluloze, dobijene iz pšeničnih ostataka, su uspješno impregnirane ibuprofenompomoću superkritičnog ugljen‐dioksida, pri odabranim uslovima (10 MPa, 40˚C), pričemu nisu pokazale znakove oštećenja. Iz razlike mase čvrstog nosača prije i posleimpregnacijeizračunatjeprinosimpregnacijeibuprofena,kojijeiznosio2,9%.Udaljimeksperimentima neophodno je optimizovati uslove impregnacije, pri čemu bi sepostigla bolja rastvorljivost ibuprofena u superkritičnom ugljen‐dioksidu, kao irazmotritikorišćenjemikrokristalnecelulozeuvidupraškaumjesto tableta, saciljemdobijanjavećihprinosaimpregnacije.

351

SUPERCRITICALIMPREGNATIONOFMICROCRYSTALLINE

CELLULOSETABLETSWITHIBUPROFEN

JovanaPotpara1,JasnaIvanovic2,SvetlanaIbric1

1DepartmentodPharmaceuticalTechnologyandCosmetology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2DepartmentodOrganicChemicalTechnology,

UniversityofBelgrade‐FacultyofTechnologyandMetallurgy(Serbia)

Bioactive components (anti‐inflammatory, antimicrobial, antiseptic, etc.),

dependingontheirbiologicalrole,canbeimpregnatedintosolidmaterialsbydifferentmethods. One of these methods is supercritical impregnation, which involves thepenetrationofsupercritical fluidwithadissolvedactivesubstance intoasolidmatrix(usually polymermaterial) enabling distribution of the active substance through thewhole material. The aim of this work was to investigate the possibility of usingmicrocrystalline cellulose (MCC),obtained fromnatural rawmaterials, in the formoftablets as a carrier for the active substance ibuprofenby themethodof supercriticalimpregnationwithcarbondioxide.

MCCisobtainedfromwheatstrawbyacidhydrolysismethodusing64%sulfuricacidsolution.MCCtablets(70mgweightand6mmdiameter)weremadeusingadirectcompression method at a load of 100 kg, using the Gamlen tablet press laboratorysimulator (Gamlen Tableting Ltd, UK). Impregnation of ibuprofen intomanufacturedMCC tablets was performed in a high pressure cell (Eurotechnica GmbH, Germany)using supercritical carbon dioxide. Supercritical impregnation was performed at apressureof10MPaandatemperatureof40°Cforadurationof2hours.Massoftheimpregnated ibuprofen was determined gravimetrically. Microcrystalline cellulosetablets derived from wheat residues were successfully impregnated with ibuprofenusing supercritical carbon dioxide under selected conditions (10 MPa, 40°C, 2h),without showing signs of damage. The yield of ibuprofen impregnation was 2.9%(calculatedfromthedifferencebetweenthemassofthesolidcarrierbeforeandafterimpregnation). In further experiments, it is necessary to optimize the conditions ofimpregnationinordertoachievebettersolubilityofibuprofeninsupercriticalcarbondioxide,aswellastoconsidertheuseofMCCasapowderinsteadoftabletsinordertoobtainhigheryieldsofimpregnation.

352

Arh.farm 2018;68:352-353 US44 UTICAJSADRŽAJALEKANADINAMIKUMEĐUPOVRŠINSKOGSLOJANISKOENERGETSKIHNANOEMULZIJA–STUDIJASAKURKUMINOM

InesNikolić1,EvgeniaMitsou2,DominiqueJasminLunter3,

VassilikiPapadimitriou2,AristotelisXenakis2,RolfDaniels3,SnežanaSavić1

1Katedrazafarmaceutskutehnologijuikozmetologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija),2Nacionalnahelenskaistraživačkafondacija,Institutzabiologiju,medicinskubiohemijuibiotehnologiju,Atina(Grčka),

3Institutzafarmaceutskutehnologiju,Eberhard‐KarlsUniverzitet,Tübingen(Nemačka)

Niskoenergetske nanoemulzije (NE‐NE) predstavljaju inovativne i

multifunkcionalne nosače, čija su međufazna svojstva važna kako u kontekstustabilnosti ovih sistema, tako i biofarmaceutskih postignuća. Kurkumin (KU), aktivnasupstancauovomistraživanju,jestemolekulasabrojnimpovoljnimefektima,alizbogprilično zahtevnih fizičko‐hemijskih osobina, njegovi potencijali i dalje ostajuneostvareni.CiljradabiojeanalizadinamikemeđufaznogslojarazvijenihNE‐NE,kaoiprocena lokalizacije KU unutar NE‐NE i njegovog uticaja na organizacijumeđupovršinskemembrane,kaonagoveštajamogućihperformansiovihnosača.

NE‐NE su izrađene spontanoemulgujućim metodom, koristeći trigliceridesrednjedužinelancakaomasnufazu(10%),kombinacijupolisorbata80ilecitinasojeuodnosu 9:1 kao stabilizatora (10%) i visokoprečišćenu vodu. Pripremljene su iformulacije sa 1, 2 i 3 mg/mL KU. Sprovedena je bazična fizičko‐hemijskakarakterizacija, praćena analizom termalnog ponašanja (diferencijalna skenirajućakalorimetrija/DSC) i procenom dinamike međupovršinskog sloja (elektron‐paramagnetnarezonantnaspektroskopija/EPR).

Placebo NE‐NE imale su prosečan dijametar kapi 111,3±1,73 nm, koji sepovećavao srazmerno sadržaju KU, ostajući uvek ispod 150 nm, uz usku distribucijuveličinakapiusvimslučajevima.DSCmerenjasupokazalaizraženendotermnipikkojiodgovara isparavanju vode iz uzorka, pomerajući se ka nižim temperaturama uformulacijamasaKU(koncentracionozavisno).Tomožebitipovezanosainterakcijomhidroksilnih grupa KU sa hidrofilnim delom međupovršine, uzrokujući određenopreuređenjeuovomregionu.Slična,alikonkretnijazapažanjazabeleženasuprimenomEPR, otkrivši 2 različite mikrosredine u međufaznom sloju, zavisno od rasporedasurfaktanata: regioni sačinjeni dominantno od polisorbata 80, i regioni sa prisutnimlecitinom‐obaKU‐interagujuća.Nakoninkapsulacije,KUjedominantnobioprisutanulipofilnomdelumembranesurfaktanata.RegionibogatilecitinomsupostalifluidnijisapovećanjemkoncentracijeKU.

Dobijeni rezultati mogu implicirati potencijalnu korist ovih nosača za KU,posebno u topikalnoj primeni, s obzirom na to da je međupovršinska lokalizacijaaktivnemolekule u ovom slučaju poželjna jermožeobezbediti veću raspoloživost namestuprimene.

353

DRUGLOADINGINFLUENCEONTHEINTERFACIALMEMBRANEDYNAMICSOFTHELOW‐ENERGYNANOEMULSIONS‐ACURCUMIN

CASESTUDY

InesNikolić1,EvgeniaMitsou2,DominiqueJasminLunter3,VassilikiPapadimitriou2,AristotelisXenakis2,

RolfDaniels3,SnežanaSavić1

1DepartmentofPharmaceuticalTechnologyandCosmetology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia),2NationalHellenicResearch

Foundation,InstituteforBiology,MedicinalChemistryandBiotechnology,Athens(Greece),3InstituteofPharmaceuticalTechnology,Eberhard‐Karls

UniversityTübingen(Germany)

Low‐energy nanoemulsions (LE‐NEs) represent novel multifunctional carriers.Theirinterfacecharacteristicsarecrucialnotonlyinthecontextofstability,butalsoforbiopharmaceutical behavior. Curcumin (CU), active substance used in this study, is apowerfulpleiotropicmolecule.Duetoitsphysicochemicalissues,itspotentialsarestillbeyondthereach.Inthescopeofthisresearchwasassessmentofinterfacialpropertiesof developed LE‐NEs with regard to CU’s concentration, as a hint of prospectiveperformances.

LE‐NE were prepared via spontaneous emulsification, using medium‐chaintriglycerides as the oil phase (10%), combination of polysorbate 80 and soybeanlecithin in the ratio 9:1 as stabilizers (10%) and ultrapure water. CU‐loadedformulationscontained1,2and3mg/mLofCU.Basicphysicochemicalcharacterizationwas performed, followed by thermal behavior analysis (differential scanningcalorimetry/DSC), and interfacial membrane dynamics assessment (electronparamagneticresonancespectroscopy/EPR).

The placebo LE‐NE exhibitedmeandroplet diameter of 111.3±1.73 nm,whichaugmentedwithincreaseintheCUcontent,butremainedbelow150nm,withnarrowdistribution inall cases.DSC showed intenseendothermicpeakcorresponding to thewater evaporation, shifting towards lower temperatures for CU‐loaded formulations(concentration dependentmanner). Thismight be related to the interactions of CU’shydroxyl groups with the hydrophilic part of the interface, causing somerearrangements in this region. Similar, but more specific findings were captured byEPR,revealing2differentinterfacialmicroenvironmentswithrespecttothesurfactantdistribution: regions with and without lecithin, both interacting with CU. Uponencapsulation, CU’s participation closer to the lipophilic parts of the surfactant layerwas disclosed. Lecithin‐rich regions became more fluid with increase in CUconcentration,butinterfacestillremainedrigid.

Obtainedresultsmay implypotentiallybeneficial roleofdevelopedLE‐NEs forCU delivery, especially for topical application, because, in this case, interfaciallocalizationisapreferreddruglocusforhigheravailability.

354

Arh.farm 2018;68:354-355 US45

BIOKOMPATIBILNENANOEMULZIJEZAISPORUKUACEKLOFENAKAU/KROZKOŽUPRIMENOMHEMIJSKIHPOJAČIVAČAPENETRACIJEI

ČVRSTIHMIKROIGALA

TanjaIlić1,SanelaSavić2,BojanBatinić3,JelenaĐoković1,BojanMarković4,MiroslavSavić5,SnežanaSavić1

1Katedrazafarmaceutskutehnologijuikozmetologiju,UniverzitetuBeogradu‐

Farmaceutskifakultet,2DCPHemigal,Leskovac,3Katedrazafiziologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,4Katedrazafarmaceutsku

hemiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,5Katedrazafarmakologiju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet(Srbija)

Tokom poslednje decenije, neželjeni efekti udruženi sa hroničnom oralnom

primenom aceklofenaka (ACF), podstakli su brojna istraživanja ka razvoju različitihmetodazapoboljšanje isporukeACFu/krozkožukakobi sepostigloefikasno lečenjebolestikoštano‐mišićnogsistema.Otuda,ciljovestudijejebiodaseispitasposobnostnanoemulzijastabilizovanihsmešomlecitinaisaharoznihestara,sa/bezpredtretmanakožečvrstimmikroiglama,dapoboljšajuisporukuACFu/krozkožu.

Tri nanoemulzije ACF koje su se razlikovale u sadržaju lecitina, saharozapalmitataistearatapoređenesusareferentimuzorkomstabilizovanimsmešomlecitinai polisorbata80upogledu fizičko‐hemijskihkarakteristika,dugoročne stabilnosti i invitrooslobađanja/permeacijeACF.StepenpreuzimanjaACFufolikuledlakeprocenjenje primenom diferencijalnog stripping‐a na koži uha svinje. Dodatno, određeni sufarmakokinetičkiprofiliACFuplazmi (uključujući i sadržajACFdeponovanogukoži)pacova Wistar soja, nakon transdermalne primene odabranih nanoemulzija, sa/bezpredtremanačvrstimmikroiglama,kaofizičkiminhenserima.

Karakterizacija je pokazala zadovoljavajuć opseg veličina kapi (~180nm),relativno usku raspodelu veličina (<0,15), visoko površinsko naelektrisanje (oko –40mV), i zadovoljavajuću dugoročnu stabilnost (godinu dana na 4±1°C) formulacijakostabilizovanih saharoza palmitatom i polisorbatom 80. In vitro ispitivanjeoslobađanja/permeacije i diferencijalni stripping potvrdili su superiornostnanoemulzijanabazisaharoznihestarauodnosunananoemulzijusapolisorbatom80.Međutim,rezultatidobijeniinvitronisubiliupotpunostiuskladusanalazimainvivo–nisu uočene značajne razlike između ispitivanih formulacija u farmakokinetici iukupnoj količini ACF deponovanog u koži 24h nakon primene, pri čemu su,istovremeno, ukazali na odloženu isporuku ACF u sistemsku cirkulaciju. Konačno,predtretman kože mikroiglama rezultovao je 1,4–2,1 puta povećanjem biološkeraspoloživosti,kao i1,2–1,7putapovećanjemsadržajaaceklofenakazadržanogukožipacova.

Dobijeni rezultati ukazuju da je kombinacija mikroigla i nanoemulzijekostabilizovane saharoza palmitatom korisna za postizanje veće koncentracije ACF ukoži, dok je kombinaicijamikroigala i nanoemulzije kostabilizovane polisorbatom 80pogodnijazapostizanjevećekoncentracijeACFukrvotoku.

355

BIOCOMPATIBLENANOEMULSIONSFORACECLOFENACDELIVERYINTO/THROUGHTHESKINUSINGCHEMICALPENETRATION

ENHANCERSANDSOLIDMICRONEEDLES

TanjaIlić1,SanelaSavić2,BojanBatinić3,JelenaĐoković1,BojanMarković4,MiroslavSavić5,SnežanaSavić1

1DepartmentofPharmaceuticalTechnologyandCosmetology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,2DCPHemigal,Leskovac,3DepartmentofPhysiology,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,4DepartmentofPharmaceuticalChemistryUniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,

5DepartmentofPharmacologyUniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

Overthepastdecade,adverseeffectsassociatedwithchronicoraladministration

of aceclofenac (ACF) enforced intensive research efforts towards exploring differentpenetration enhancement technologies aiming to ensure effective treatment ofmusculoskeletal disorders via skin.Hence, this studywasdesigned to investigate thepotentialoflecithin‐basednanoemulsionscostabilizedbysucroseesters,with/withoutskinpretreatmentwithsolidmicroneedles,toimprovedeliveryofACFinto/acrosstheskin.

Three ACF‐loaded nanoemulsions differing in the ratio of lecithin, sucrosepalmite and stearate, were compared, and with the reference stabilized withlecithin/polysorbate80,regardingphysicochemicalproperties,long‐termstabilityandin vitro drug release/permeation. The extent of ACF follicular uptake was assessedusing differential stripping on porcine ear skin. Additionally, the plasmapharmacokineticsofACF(includingquantificationofACFamountretainedintheskin)after topical administration of formulated nanoemulsions, with/without skinperforationusingsolidmicroneedles,asphysicalenhancers,wasinvestigatedinWistarrats.

The characterization revealed favorable droplet size (~180nm), narrow sizedistribution (<0.15), high surface charge (about –40mV) and satisfying long‐termstability(oneyearat4±1°C)oftheformulationscostabilizedbysucrosepalmitateandpolysorbate 80. In vitro release/permeation testing and differential stripping provedthe superiority of sucrose ester‐ over polysorbate‐based nanoemulsion. However, invitro findings were not fully indicative of the in vivo performances – no significantdifferenceswereobservedbetweeninvestigatedformulationsinpharmacokineticsandtotalamountofACFdepositedintheskin24hafterdosing,simultaneouslypointingtodelayed ACF delivery into the systemic circulation. Finally, skin pretreatment withmicroneedles led to 1.4–2.1‐fold increased bioavailability and 1.2–1.7‐fold enhancedlevelofACFretainedintheskin.

Obtained results suggest that combination of microneedles and sucrosepalmitate‐costabilized nanoemulsion could be useful to attain higher skinconcentration, while combination of microneedles with polysorbate 80‐costabilizedonecouldbepreferableforenhancingACFdeliveryintothebloodstream.

356

Arh.farm 2018;68:356-357 US46

ISPITIVANJEVARIJABILNOSTIUKONCENTRACIJAMA

METOTREKSATAIZMEĐUCIKLUSATERAPIJE

BiljanaŠkorić1,MarijaJovanović1,BranislavaMiljković1,MilošKuzmanović2,3,DraganMićić3,KatarinaVučićević1

1Katedrazafarmakokinetikuikliničkufarmaciju,UniverzitetuBeogradu‐

Farmaceutskifakultet,2UniverzitetuBeogradu‐Medicinskifakultet,3InstitutzazdravstvenuzaštitumajkeidetetaSrbije„DrVukanČupić”,Beograd(Srbija)

Primena intenzivnih terapijskih protokola u lečenju akutne limfomblastne

leukemije(ALL)inon‐Hodgkinlimfoma(NHL),uzistovremenuprimenuvišerazličitihcitotoksičnih agenasa, dovodi do visokog procenta izlečenja pedijatrijskih pacijenata.Metotreksatseprimenjujeuvisokimdozamaizbogznačajneinter‐iintra‐individualnevarijabilnosti u farmakokinetici indikovano je terapijsko praćenje leka (Therapeuticdrugmonitoring,TDM). Cilj ovog rada je bio da se ispita individualna varijabilnost ukoncentracijamametotreksataizmeđurazličitihciklusaterapije.

UstudijusuuključenipedijatrijskipacijenatisadijagnozomALLiliNHLlečeninaInstitutu za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije „Dr Vukan Čupić”. Podaci opacijentimasuprikupljeniretrospektivnoizmedicinskihistorija.EtičkiodborInstitutaje odobrio sprovođenje studije. Statistička analiza podataka kod pacijenata koji suprimenjivalidozuod5g/m2metotreksatajeizvršenaprimenomprogramaR®.

Kod 38 pacijenata je izmereno ukupno 122 koncentracije metotreksata 24 hnakon početka terapije (76,7±37,7 µmol/L), pri čemu je broj ciklusa bio od 1 do 4.Medijanakoeficijentavarijacijeizmernihkoncentracijametotreksata,uzimajućiuobzirindividualnu varijabilnost između ciklusa kod svakog pacijenta, je bila 32.3%, dok jeraspon bio od 6,69 do 106%. Kod 36 pacijenata je bilo dostupno 113 koncentracijanakon48h(0,47±1,26µmol/L),abrojciklusajebiood1do4.Koeficijentvarijacijejeiznosio od 7,07 do 152%, dok jemedijana bila 44%. 72 h nakon početka terapije jeizmereno 17 koncentracijametotreksata (0,263±0,442 µmol/L) kod 8 pacijenata, pričemujebrojciklusabiood1do4.Medijanakoeficijentavarijacijejeiznosila26,2%,dokjerasponbiouopseguod10,9do129%.

Rezultati analize pokazuju značajnu varijabilnost u koncentracijamametotreksata uzimajući u obzir individualnu varijabilnost između ciklusa kod svakogpacijenta,ukazujućinaznačajTDM‐aiispitivanjefaktorakojidoprinosevarijabilnosti.

Istraživanje jerealizovanouokviruprojektabroj175023 finansiranogod strane

Ministarstvaprosvete,naukeitehnološkograzvojaRepublikeSrbije.

357

INVESTIGATIONOFVARIABILITYINMETHOTREXATE

CONCENTRATIONSBETWEENTHERAPYCYCLES

BiljanaŠkorić1,MarijaJovanović1,BranislavaMiljković1,MilošKuzmanović2,3,DraganMićić3,KatarinaVučićević1

1DepartmentofPharmacokineticsandClinicalPharmacy,Universityof

Belgrade‐FacultyofPharmacy,2UniversityofBelgrade‐SchoolofMedicine,3InstituteforMotherandChildHealthcare„DrVukanČupić”,Belgrade(Serbia)

The application of intensive therapeutic protocols for the treatment of acute

lymphoblastic leukemia (ALL) and non‐Hodgkin lymphoma (NHL), with thesimultaneous administration of several different cytotoxic agents, leads to goodtreatmentoutcomesinpaediatricpatients.Methotrexateisadministeredinhighdosesand due to significant inter‐ and intra‐individual variability in the pharmacokineticstherapeuticdrugmonitoring(TDM)isindicated.Theaimofthestudywastoevaluateindividualvariabilityinmethotrexateconcentrationbetweendifferenttherapycycles.

ThestudyincludedpaediatricpatientsdiagnosedwithALLorNHLtreatedwith5 g/m2 of methotrexate at the Institute for mother and child healthcare „Dr VukanČupić”.Datawereretrospectivelycollectedfrommedicalcharts.TheEthicsCommitteeof the Institute approved the study protocol. Statistical analysiswas performedwithprogramR®.

In38patients, a totalof122methotrexateconcentrationsweremeasured24hafter initiation of therapy (76.7±37.7 μmol/L), while the number of cycles was 1‐4.Median value of coefficient of variation (CV) in methotrexate concentrations, takingintoaccounttheindividualvariabilitybetweencyclesineachpatient,was32.3%,whiletherangewas6.69‐106%.In36patients,113concentrationswereavailableafter48h(0.47±1.26 μmol/L) and the number of cycles 1‐4. Values of CV were from 7.07 to152%,whilethemedianwas44.0%.72hafterinitiationoftherapy,17concentrationsofmethotrexate(0.263±0.442μmol/L)weremeasuredin8patients,withthenumberofcyclesfrom1to4.ThemedianvalueofCVwas26.2%,whiletherangewasfrom10.9to129%.

The results of the analysis present significant variability in methotrexateconcentrations taking into account the individual variability between cycles in eachpatient,indicatingtheimportanceofTDMandassessmentofthesourcesofvariability.

This work was conducted as a part of the project No. 175023 funded by

theMinistryofEducation,ScienceandTechnologicalDevelopment,RepublicofSerbia.

358

Arh.farm 2018;68:358-359 US47

OPTIMIZACIJAPROTOKOLAZASAKUPLJANJEUZORAKAKRVIZAISPITIVANJEFARMAKOKINETIKEZONISAMIDAKOD

PEDIJATRIJSKIHPACIJENATA

MašaRoganović1,BranislavaMiljković1,MarijaJovanović1,AnđelijaMalenović2,NebojšaJović3,KatarinaVučićević1

1Katedrazafarmakokinetikuikliničkufarmaciju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,2Katedrazaanalitikulekova,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutskifakultet,3KlinikazaneurologijuipsihijatrijuzadecuiomladinuKliničkogcentraSrbije,UniverzitetuBeogradu‐Medicinskifakultet(Srbija)

Pri terapijskom praćenju antiepileptika (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

najčešće se uzima jedan uzorak biološkog materijala koji odgovara minimalnojkoncentraciji leka u krvi. Prilikom planiranja kliničke studije, sa ciljem procenefarmakokinetičkih parametara za odgovarajući/e proces/e, neophodno je procenitioptimalan broj uzoraka biološkog materijala i vremena uzorkovanja u odnosu naprimenjenudozuleka.Dodatno,saaspektarazvojaivalidacijebioanalitičkemetodezaodređivanje koncentracije leka, od značaja je poznavanje očekivanog rasponakoncentracija nakon uobičajenih režima doziranja. Cilj ovog rada jeste predviđanjerasponakoncentracijazonisamidauplazmiioptimizacijaprotokolauzimanjauzorakakrvi kod pacijenata na kombinovanoj terapiji zonisamidom kako bi se obezbedilaadekvatnaprocenaparametarauokvirupopulacionefarmakokinetičkeanalize.

Za optimizaciju protokola uzimanja biološkog materijala, korišćen je softverPFIM (v.4. 0). Ulazni podaci obuhvataju literaturno dostupne vrednosti populacionihfarmakokinetičkih parametara (ka, Vd, CL) zonisamida i njihove interindividualnevarijabilnosti i rezidualne greške, očekivan broj pacijenata u planiranoj studiji iuobičajene režime doziranja zonisamida (100‐400 mg/12 h). Na osnovu navedenihpodataka, simulirani su koncentracija‐vreme (C‐t) profili zonisamida, a dodatno uzinicijalno predložen broj uzoraka i vremena uzorkovanja izvršena je optimizacijaeksperimentalnogdizajnaprekoFedorov‐Wynnalgoritma.

Očekivan rasponkoncentracija zonisamida uplazmi je 2‐65 µg/mL. Predloženavremena za sakupljanje uzoraka krvi su 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 11,5, 12 h nakonprimenjene doze. Optimizacija je izvršena za tri, odnosno četiri uzorka po pacijentu.Ukoliko je maksimalan broj uzoraka po pacijentu (u grupi od 30 pacijenata) četiri,optimalnovremeuzorkovanjajeusledećimvremenskimtačkama:1,5,4,8,12h.Zatriuzorkapopacijentu,optimalnouzorkovanjeje2,6i12hnakonprimenjenedoze.

SimulacijaC‐tprofiladajeadekvatnupodrškuurazvojuivalidacijibioanalitičkemetode,dokoptimizovaniprotokoliuzimanjauzorakaomogućavajupreciznijuitačnijuprocenu populacionih vrednosti farmakokinetičkih parametara, njihovihinterindividualnihvarijabilnostikaoirezidualnegreške.

Istraživanje jerealizovanouokviruprojektabroj175023 finansiranogod strane

Ministarstvaprosvete,naukeitehnološkograzvojaRepublikeSrbije.

359

OPTIMIZATIONOFTHEBLOODSAMPLINGPROTOCOLFORTHE

ZONISAMIDEPHARMACOKINETICSTUDYINPEDIATRICPATIENTS MašaRoganović1,BranislavaMiljković1,MarijaJovanović1,AnđelijaMalenović2,NebojšaJović3,KatarinaVučićević1

1DepartmentofPharmacokineticsandClinicalPharmacy,Universityof

Belgrade‐FacultyofPharmacy,2DepartmentofDrugAnalysis,UniversityofBelgrade‐FacultyofPharmacy,3ClinicofNeurologyandPsychiatryforChildrenandYouth,UniversityofBelgrade‐SchoolofMedicine(Serbia)

Duringthetherapeuticdrugmonitoring(TDM)ofantiepileptics,bloodsamples

are taken just before the next oral dose. To adequately estimate specificpharmacokineticparameter/s,itisnecessarytoestimatetheoptimalnumberofbloodsamples and sampling times. For the development and validation of a bioanalyticalmethodformeasuringdruglevels,expectedconcentrationrangesfollowingthetypicaldosingregimensarerequired.Theaimof thisstudy is topredict therangeofplasmaconcentrations, and to optimise blood sampling protocol in patients receivingzonisamide.

PFIM (v.4.0) was used to optimise the study protocol. The input data includeavailable values of the population pharmacokinetic parameters (ka, Vd, CL) ofzonisamide, the interindividualvariabilitiesandresidualerrors, theexpectednumberofpatientsintheplannedstudyandtheusualdosingregimensofzonisamide(100‐400mg/12h).Basedonthegivendata,concentration‐time(C‐t)zonisamideprofilesweresimulated. Additionally, optimization of the experimental design was carried outthrough the Fedorov‐Wynn algorithm and using the initially proposed number ofsamplesandthesamplingtimes.

The expected range of zonisamide plasma concentrations is 2‐65 µg/mL. Thesuggestedtimesforbloodsamplescollectionwere:0.5,1,1.5,2,4,6,8,11.5,12hafterthe dose. Optimization was done for three and four samples per patient. If themaximum number of samples per patient (in a group of 30 patients) is four, theoptimumsamplingtimesareat:1.5,4,8,12h.Forthreesamplesperpatient,optimalsamplingwasat2,6,12h.

C‐t profile simulation provides adequate support for the development andvalidation of the bioanalytical method, while optimised sampling protocols allowaccurate estimation of the population pharmacokinetic parameters, theirinterindividualvariability,andresidualerrors.

ThisworkwasconductedasapartoftheprojectNo.175023fundedbytheMinistry

ofEducation,ScienceandTechnologicalDevelopment,RepublicofSerbia.

360

Arh.farm 2018;68:360-361 US48

ISPITIVANJEUTICAJAFUNKCIONALNOGVOLUMENAŠTITASTEŽLIJEZDENAVJEROVATNOĆUISHODATERAPIJE131IKODPACIJENATASABENIGNIMOBOLJENJIMAŠTITASTEŽLIJEZDE

ValentinaTopićVučenović1,DijanaJelić1,ZvezdanaRajkovača2,

BranislavaMiljković3,KatarinaVučićević3 1Odsjekzafarmaciju,UniverzitetuBanjojLuci‐Medicinskifakultet,

2UniverzitetuBanjojLuci‐Medicinskifakultet(BosnaiHercegovina),3Katedrazafarmakokinetikuikliničkufarmaciju,UniverzitetuBeogradu‐Farmaceutski

fakultet(Srbija)

Cilj ove studije je bio ispitivanje i kvantifikovanje uticaja funkcionalnog

volumena štitaste žlijezde na vjerovatnoću ishoda terapije 131I kod pacijenata sabenignim oboljenjima štitaste žlijezde razvojem binarnog logističkog regresionogmodela.

Podaci za analizu su retrospektivno prikupljeni iz medicinskih kartonapacijenata. Dimenzije štitaste žlijezde su određene ultrazvučnom metodom. Zapacijente sa Grejvsovom bolešću (GB) imultinodularnom gušom (MNG) funkcionalnivolumen je određen kao ukupni volumen štitaste žlijezde, dok je kod pacijenata satoksičnim adenomom (TA) volumen autonomnog („vrućeg”) čvora uzet kaofunkcionalnivolumen.Zaaproksimacijuvolumenarežnjeva, istmusaičvorovaštitastežlijezdeupotrijebljenajeformulazavolumenelipsoida(V=π/6xdužina(cm)xširina(cm)xdubina (cm)).Klinički ishod jeprocijenjengodinudananakon terapije131I, akaouspješanishodjerazmatraneuilihipotireoidizam.AnalizajesprovedenapomoćusoftveraNONMEM®(v7.3),PsN®(v4.6.0)iRStudio(v1.0.153).

Podacizaanalizusuobuhvatili95kliničkihishodaodređenihgodinudananakonprimjene131I kod95odraslih pacijenata (57 (60%) saGB, 21 (22,1%) saMNG i 17(17,9%) sa TA). Premadobijenommodelu, odnos šansi za uspješan ishod terapije sesmanjuje za 19,3% (CI: 17,2 – 21,4%) za svakih 5 mL povećanja funkcionalnogvolumenaprekovrijednostimedijane(31,06mLzaGB,46,13mLzaMNGi10,13mLzaTA) pri medijani apsorbovane doze zračenja (199,43 Gy). Vjerovatnoća uspješnogishodaprivrijednostimamedijaneprediktorskihvarijabliiznosi0,695.

Analiza je pokazala da je funkcionalni volumen štitaste žlijezde statističkiznačajanprediktorvjerovatnoćeishodaterapije131I idagajepotrebnouzetiuobzirpri određivanju doze radioaktivnosti za uspješan ishod terapije kod pacijenata sabenignimoboljenjimaštitastežlijezde.

361

INVESTIGATIONOFTHEINFLUENCEOFFUNCTIONALTHYROIDVOLUMEONTHEPROBABILITYOF131ITHERAPYOUTCOMEIN

PATIENTSWITHBENIGNTHYROIDDISEASE ValentinaTopićVučenović1,DijanaJelić1,ZvezdanaRajkovača2,

BranislavaMiljković3,KatarinaVučićević3

1DepartmentofPharmacy,UniversityofBanjaLuka‐FacultyofMedicine,2UniversityofBanjaLuka‐FacultyofMedicine(BosniaandHerzegovina),3DepartmentofPharmacokineticsandClinicalPharmacy,Universityof

Belgrade‐FacultyofPharmacy(Serbia)

The objective of the study was to investigate and quantify the influence of

functional thyroidal volume on the probability of the outcome of 131I therapy inpatientswithbenignthyroiddiseasebyadevelopmentofabinary logisticregressionmodel.

Dataforanalysiswereretrospectivelycollectedfrompatients’medicalrecords.The dimensions of the thyroid gland were determined by ultra‐sonography. For thepatientswithGraves’disease(GD)andmulti‐nodulargoitre(MNG)functionalvolumewas total thyroid volume,whereas in patientswith toxic adenoma (TA) autonomous(„hot”)nodulewasconsideredasfunctionalvolume.Theellipsoidvolumeformula(V=π/6xlength(cm)xwidth(cm)xdepth(cm)wasusedforapproximationofthevolumeofthyroidlobes,isthmusandnodules.Theclinicaloutcomewasevaluated1yearafter131I therapyanda successfuloutcomewaseu‐orhypothyroidism.TheanalysiswasperformedusingNONMEM®(v7.3),PsN®(v4.6.0)andRStudio(v1.0.153)software.

Data for analysis included 95 clinical outcomes obtained 1 year after 131Itherapy from 95 adult patients (57 (60%) with GD, 21 (22.1%) with MNG and17(17.9%) with TA). According to the model, the odds ratio of having successfuloutcome decreased by 19.3% (CI: 17.2 – 21.4%) for each 5 mL increase of thefunctional volume over themedian value (31.06mL, 46.13mL and 10.13mL for GD,MNG and TA, respectively) atmedian value of absorbed radiation dose (199.43 Gy).Baselineprobabilityofsuccessfuloutcomeatmedianvaluesofthepredictorvariableswas0.695.

The analysis showed that the functional thyroidal volume is statisticallysignificant predictor of the probability of 131I therapy outcome in hyperthyroidpatients and shouldbe consideredwhendeterminingdose of radioactivity necessaryforasuccessfuloutcomeinpatientswithbenignthyroiddisease.