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U.S. Pharmacopeia USP29 <1043> Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products A Japanese translation version February 8, 2013 Toshiharu Matsumura 1,2) and Akiko Hirakawa 2) (translator) 1) Department of Molecular Pharmacology and Neurobiology Yokohama City University Graduate School of Medicine Yokohama 236-0004, and 2) Research Division, Yokohama BioRsearch and Supply Inc. Yokohama 230-0045, Japan 米国薬局方 29 <1043> 細胞-、遺伝子-、おび組織-工学製品の製造補助剤 (Ancillary Materials, AM) 2013 年 2 月 8 日版 日本語試訳 松村外志張 1,2) 、平川昭子 2) (訳) 1) 横浜市立大学大学院医学研究科分子薬理神経生物学 236-0004 横浜市金沢区福浦 3-9 2) (株)横浜研究本部 230-0045 横浜市鶴見区末広町 1-6

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U.S. Pharmacopeia USP29 <1043>

Ancillary Materials for Cell, Gene, and

Tissue-Engineered Products

A Japanese translation version February 8, 2013

Toshiharu Matsumura

1,2)

and Akiko Hirakawa

2)

(translator)

1)

Department of Molecular Pharmacology and Neurobiology Yokohama City

University Graduate School of Medicine Yokohama 236-0004,

and

2)

Research Division, Yokohama BioRsearch and Supply Inc.

Yokohama 230-0045, Japan

米国薬局方 29 <1043>

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製品の製造補助剤

(Ancillary Materials, AM)

2013 年 2 月 8 日版 日本語試訳

松村外志張

1,2)

、平川昭子

2)

(訳)

1)

横浜市立大学大学院医学研究科分子薬理神経生物学

236-0004 横浜市金沢区福浦 3-9

2)

(株)横浜バイオリサーチアンドサプライ研究本部

230-0045 横浜市鶴見区末広町 1-6

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訳者序

細胞治療、幹細胞移植を含む先端的組織・細胞医療においては、最終的には人体に注入、

あるいは移植することとなる組織や細胞を、あらかじめ培養する工程を含むことが一般で

ある。このような工程は広義には製造工程といえるであろうが、そのような製造工程にお

いては、塩類や低分子栄養素といった低分子物質は勿論、サイトカインであるとか、抗体

などの生体高分子物質、さらには場合によって血清などの生体物質も使用される。

訳者らは、これら治療用、あるいは治療研究用の組織・細胞の製造工程において使用す

る補助的な資材、とくにサイトカイン・抗体等、遺伝子組換え蛋白質、の製造に対する関

心から、その安全性ならびに信頼性について研究している。

U.S. Pharmacopeia USP29 <1043> Ancillary Materials for Cell, Gene, and

Tissue-Engineered Products は、この視点から貴重な資料であり、試訳して自らの研究に

供してきた。しかし本資料には、我が国に対応する資料がなく、また本資料の和訳文も提

供されていないので、私どもの試訳を関係各位の参考として提供する次第である。

訳者はもとより規制関係文書翻訳の専門家でもなく、文脈を誤解したり、また用語が的

確に使用されていないことを怖れるものであるが、現在のところ、本試訳の正確さについ

て確認する手段がなく、エラーフリーであると約束することはできないこともご了承いた

だいた上で、各位のご参考となれば幸いである。訳文の引用は自由であるが、その際、本

資料の所在・記載事項を引用いただきたい。さらにご覧いただいた各位の暖かいご指導・

ご指摘を得て、より完成したものとすることができれば、幸いである。

なお内容に立ち入った検討ならびに考察については、別途稿を改めてご参考に供する所

存である。

本研究の機会ならびにインターネットでの公開の機会を与えていただいた横浜市立大学

大学院医学研究科科長五嶋良郎教授に深く感謝する。

2013 年 2 月 8 日 訳者

- 2-

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USP29 USP29 USP29 USP29

〈〈〈〈1043104310431043〉〉〉〉 Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell,

Gene, and TissueGene, and TissueGene, and TissueGene, and Tissue----Engineered Products Engineered Products Engineered Products Engineered Products

INTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTION

A wide variety of reagents and materials,

many of which are unique or complex, are

required for the manufacture of cell,

gene, and tissue-engineered products.

These materials include plasma- or

serum-derived products, biological

extracts, antibiotics, cytokines,

culture media, antibodies, polymeric

matrices, separation devices, density

gradient media, toxins, conditioned

media supplied by "feeder cell layers",

fine chemicals, enzymes, and processing

buffers.

Many of these items are used to ensure the

survival and promote the growth of

certain cell populations, although their

mechanism of action may not be entirely

understood.

Examples include fetal bovine serum (FBS)

and various media supplements.

Other items, such as highly purified

cholera toxin, are introduced into the

processing stream during manufacturing

to exert a specific biochemical effect

and are immediately washed out in

subsequent processing steps to avoid

unwanted toxicity at a later point.

The finished biological products

USUSUSUSP29P29P29P29

<1043> <1043> <1043> <1043> 細胞細胞細胞細胞-、-、-、-、遺伝子遺伝子遺伝子遺伝子-、-、-、-、およびおよびおよびおよび組織組織組織組織----

工学製品工学製品工学製品工学製品のののの製造補助剤製造補助剤製造補助剤製造補助剤

((((ancillary materials, ancillary materials, ancillary materials, ancillary materials, AMAMAMAM))))

はじめにはじめにはじめにはじめに

細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学

製品の製造には、種々様々の試薬および材

料(それらの多くは単体か複合体の形を取

る)が必要である。

これらの材料には、血漿あるいは血清由来

製品、生物からの抽出物、抗生物質、サイ

トカイン、培地、抗体、ポリマーのマトリ

ックス、分離用器材、密度勾配材料、毒素、

「フィーダー細胞層」から得られる馴化培

地、ファインケミカル、酵素および製造用

の緩衝液が含まれる。

これらの資材の多くは、その作用機序が完

全に理解されていないものもあるが、何ら

かの細胞集団の生存を確実にし、また増殖

を促進するために使用される。

例として、ウシ胎児血清(FBS)および様々

な培地添加物があげられる。

他の資材、例えば高純度のコレラ毒素のよ

うな例では、製造工程の途中で特定の生化

学的効果を得るために製造工程に導入され

るが、その不都合な毒性を除去するために、

その後に続く製造工程で直ちに洗い流され

る。

このようなプロセスで製造された最終産物

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produced in such processes are often

complex mixtures that, in some cases,

cannot be completely characterized.

Careful scrutiny of the materials used in

manufacturing is necessary to prevent the

introduction of adventitious agents or

toxic impurities, as well as to ensure the

ultimate safety, effectiveness, and

consistency of the final product.

In cell, gene, and tissue-engineered

product manufacturing, these reagents

and materials are collectively called

ancillary materials (AMs).

AMs have also been referred to as

ancillary products, ancillary reagents,

processing aids, and process reagents.

AMs were first discussed under the

synonym ancillary products in the U.S.

Food and Drug Administration Notice,

"Application of Current Statutory

Authorities to Human Somatic Cell Therapy

Products and Gene Therapy Products"

(Federal Register 58(1 97), October 1 4,

1993, pp. 53248-53251).

This document established the FDA's

authority to regulate human somatic cell

therapy products and gene therapy

products.

AMs are also synonymous with "processing

materials" that were defined in 21 CFR

Part 1 271, "Current Good Tissue Practice

for Manufacturers of Human Cellular and

Tissue-Based Products; Inspection and

である生物学的製造物は、しばしば複雑な

混合物であり、場合によっては、その特性

を完全に明確にすることは難しい。

製造工程で使用される材料を十分に調査す

ることは、出来上がった製造物の最終的な

安全性、有効性および一貫性を保証するた

めだけでなく、製造工程外からの何らかの

外来性因子あるいは有毒な不純物の混入を

防ぐために必要である。

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製

品製造の場合、これらの試薬や材料は AM(製

造補助剤:ancillary materials)と総称さ

れる。

AM は、補助製品(ancillary products)、

補助試薬(ancillary reagents)、製造助

剤(processing aids)および加工試薬

(process reagents)とも呼ばれてきた。

AM は、米国食品医薬品局(FDA)の通知

( Application of Current Statutory

Authorities to Human Somatic Cell Therapy

Products and Gene Therapy Products"

(Federal Register 58(1 97), October 1 4,

1993, pp. 53248-53251)の中で、AM の同意

語である補助製品(ancillary products)

の名前で最初に議論されている。

この文書は、ヒトの体細胞治療用製品およ

び遺伝子治療用製品の規制に関して、FDA の

方針を表明したものである。

さらに、AM は、21 CFR Part1 271 すなわち、

Current Good Tissue Practice for

Manufacturers of Human Cellular and

Tissue-Based Products; Inspection and

Enforcement; Proposed Rule" (Federal

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Enforcement; Proposed Rule" (Federal

Register 66(5), January 8, 2001, pp. 1

508- 1559).

AMs can be analogous to "components", and

in some cases, "containers" as described

in the current good manufacturing

practice (cGMP) regulations for finished

pharmaceuticals as outlined in 21 CFR 21

1 .80 through 21 1 .94 and 21 1 .1 01 (b)

and (c).

The defining property of AMs is that they

are not intended to be present in the

final product.

They are materials used as processing and

purification aids or agents that exert

their effect on the therapeutic

substance.

Materials or components that are intended

to be in the final product dosage form

(e.g., genetic materials, biopolymeric

supports, physiological buffers) are not

AMs.

Cell banks and virus banks are also not

considered AMs; there are a number of

guidances that describe requirements for

their certification.

However "helper" viruses and "helper"

plasmids may be considered AMs when they

are not intended to be part of the final

product.

The quality of an AM can affect the

stability, safety, potency, and purity of

Register 66(5), January 8, 2001, pp. 1

508- 1559)の中で定義された「製造助剤」

(processing materials)と同義である。

AM はまた、医薬品最終製品に対する現行優

良製造規範(以下 cGMP)において記載され

ており、21CFR 21 1. 80~21 1.94 および 21

1 .1 01(b)、そして(c) に概説されている

「components」あるいは「containers」と

も類比できる。

AM を規定する特性は、AM は最終製造物中

に混入することが意図されていないもの

だ、ということである。

AM は、製造や精製の段階で、治療物質に対

して効果を及ぼすべく、補助剤として使用

されるものである。

最終製造物の剤形を構成するもの(例えば

遺伝物質、バイオポリマー支持体、生理的

緩衝剤等)として設計された材料あるいは

構成要素は AM ではない。

細胞バンクおよびウィルスバンクもまた AM

とはみなされない:それらを保証するため

の必要条件については、多くの指標で記述

されている。

しかしながら、「ヘルパー」ウイルスおよ

び「ヘルパー」プラスミドのように、最終

製造物の一部とみなされないものはAMと考

えてよい。

AM の品質は、細胞-、遺伝子-、組織-

工学製品の安定性、安全性、薬効および純

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a cell, gene, or tissue-engineered

product.

For example, the mechanism by which an AM

exerts its effect may not be known, and

the impact of normal variation of the AM

on the quality and safety of the

therapeutic product may not be

understood.

Alternatively, AMs of human or animal

origin may present an infectious disease

transmission risk.

Other AMs, if administered to humans, may

cause an immune reaction.

Finally, an AM with toxic properties that

is introduced into a manufacturing

process and is not adequately removed in

subsequent processing steps will expose

the patient to a toxic substance and may

impair the effectiveness of the

therapeutic entity.

These risks to the quality and safety of

the therapeutic product are often

heightened with cell, gene, and

tissue-engineered products, due to the

limited ability to conduct extensive

in-process and release tests.

For example, lack of in- process holding

steps or limited shelf life may create the

need to administer the cell, gene, or

tissue-engineered products before

in-process or final-release testing

results are available.

In other cases, the scarcity of suitable

donor tissue or the complex logistics in

the transport of biological materials may

limit the amount of material available

度に影響し得る。

例えば、AM が治療用製品に影響を及ぼすメ

カニズムが明らかでない場合もあるだろう

し、また、治療用製品の品質および安全性

に対しても、通常レベルの AM ではその影響

はわからないかもしれない。

一方で、ヒトや動物由来の AM により、感染

症の伝染が起こる危険性も考えられる。

また他の AM は、ヒトに投与された場合、免

疫反応を引き起こす可能性もある。

さらには、有毒な AM であって、それが製造

工程に導入され、その後の製造工程で十分

に除去されないような場合、結果的に患者

を有毒性物質にさらし、実際の治療の有効

性を損なう可能性もある。

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製品

の場合、詳細な工程内試験あるいは遊離試

験が困難であるために、治療用製品の品質

および安全性に関する危険性が、しばしば

高くなることとなる。

例えば、製造過程の中で保管工程が欠けて

いたり有効期間が限られていたりすると、

製造工程内試験や最終の出荷時試験の結果

が得られる前に、細胞-、遺伝子-、ある

いは組織-工学製品を使用しなければなら

なくなるかもしれない。

他の場合では、適切なドナー組織の不足や

あるいは生体物質を輸出入する際の複雑な

流通から、試験に供することができる物質

の量が制限されることもあるだろう。

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for testing.

To minimize these risks, whenever

possible, it is necessary to implement

rigorous material qualification and

prudent application of manufacturing

process controls.

Frequently, these novel therapeutic

products are created using complicated

biological processes.

The AMs employed in these procedures may

be selected primarily for their unique

functional contributions or biological

effects.

Whenever possible, it is preferable to

source AMs that are approved or licensed

therapeutic products because they are

well characterized, have an established

toxicological profile, and are

manufactured according to controlled and

documented procedures.

Conversely, the AM may be intended "for

research use" and may, therefore, lack

the level of qualification necessary for

use in the production of a therapeutic

product.

In either case, the manufacturer of the

cell, gene, or tissue-engineered product

should develop comprehensive and

scientifically sound qualification plans

to ensure the traceability, consistency,

suitability, purity, and safety of the

AM.

In cases where AMs are products approved

for use for therapeutic purposes, the

level of qualification will probably be

これらの危険性を最小化するために、可能

な場合は常に、材料の厳密な適格性評価お

よび製造工程管理の慎重な適用が必要であ

る。

これらの新しい治療用製品は、複雑な生

物学的工程を経て製造されることが多い。

これらの工程で使用される AM は、その特異

的な機能的有用性あるいは生物学的効果を

基に選ばれているかもしれない。

可能な限り許認可された(approved or

licensed)治療用製品を AM に利用すること

が望ましいことである。なぜならばそれら

はよく特長づけられ毒性プロファイルが確

定しており、さらにまた管理され、また手

順書に従って製造されているからである。

反対に、AM には「研究用」として製造され

たものもあり、これらは治療用製品の製造

において使用するのに必要な適格性評価の

レベルに達していないであろう。

いずれの場合も、細胞-、遺伝子-、ある

いは組織-工学製品のメーカーは、AM のト

レーサビリティ、一貫性(consistency)、

規格の適切さ(suitability)、純度および

安全性を保証するための、包括的で科学的

に適切な適格性評価計画を立てる必要があ

る。

AM が治療目的での使用を認可された製品で

ある場合には、研究目的として製造された

材料に比べて、その適格性評価のレベルは

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less extensive than that for a material

intended for research purposes.

However, their suitability in the

manufacturing process will still need to

be established when the AM is being used

beyond the scope of its intended use or

labeling.

The purpose of this chapter is to provide

guidance in developing appropriate

qualification programs for AMs employed

in cell, gene, and tissue-engineered

product manufacturing.

QUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALS

Qualification is the process of acquiring

and evaluating data to establish the

source, identity, purity, biological

safety, and overall suitability of a

specific AM.

The responsibility for AM qualification

resides with the developer or

manufacturer of the cell, gene, or

tissue-engineered product.

This section outlines the basis by which

a manufacturer can establish rational and

scientifically sound programs for

qualifying AMs, although the broad nature

of the cell, gene, and tissue-engineered

products and of the AM used to produce

these products make it difficult to

recommend specific tests or protocols for

a qualification program.

ゆるくなるであろう。

しかしながらいずれの場合でも、 AM がその

用途の範囲あるいは分類から外れて使用さ

れる場合には、製造工程におけるその適切

性をきちんと確立しておく必要があるであ

ろう。

本章の目的は、細胞-、遺伝子-、および

組織-工学製品の製造において用いるAMに

関して、適切な適格性評価計画を開発する

際の指針を提供することである。

AMAMAMAM のののの適格性評価適格性評価適格性評価適格性評価

適格性評価とは、ある特定のAMについて、

その由来、同一性、純度、生物学的安全性、

およびその全般的な適切性を確立するため

のデータを取得し且つ評価する作業を言

う。

細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製

品の開発者やメーカーには、AM の適格性評

価に対する責任がある。

細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製

品の品質や、またこれらの製品を製造する

ために使用される AM の品質が広範囲なた

め、適格性評価計画に特定の試験あるいは

プロトコールを推奨するのは難しいことで

はあるが、本章では、メーカーが AM の適格

性を評価するために、合理的且つ科学的に

適切なしっかりしたプログラムを確立する

ことができるように、基礎的なことを概説

する。

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Thorough documentation is the

cornerstone of any qualification

program.

A well-designed qualification program

becomes more comprehensive as product

development progresses.

In the early stages of product

development, safety is the primary focus.

In the later stages, AM production and

qualification activities should be

comprehensively developed to support

eventual licensure of the cell, gene, and

tissue-engineered product.

On some occasions, complex or unique

substances that have been shown to be

essential for process control or

production may not be available from

suppliers that produce them in compliance

with cGMP.

In these situations, the manufacturer

will have to develop a scientifically

sound strategy for qualification.

A qualification program for AMs used in

cell, gene, and tissue-engineered

product manufacturing should address

each of the following areas:

(1) identification, (2) selection and

suitability for use in manufacturing, (3)

characterization, (4) vendor

qualification, and (5) quality assurance

and control.

いかなる適格性評価計画においても、徹底

的に証拠書類を残すことが基本である。

デザインの優れた適格性評価計画は製品開

発が進むにつれて、より包括的なものにな

る。

製品開発の初期段階では、安全性が第一の

焦点である。

後の段階では、細胞-、遺伝子-、および

組織-工学製品の最終的な許可を得るため

に、AM の製造と適格性評価作業を、包括的

に開発する必要がある。

場合によっては、工程の制御または製造の

ために不可欠な複雑であったりあるいは特

異的な物質が、cGMP を遵守して製造する供

給者から入手できないことがあるかもしれ

ない。

このような状況下では、メーカーは、適格

性評価のために科学的にしっかりした戦略

を開発しなければならないだろう。

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製造

において使用するAMに関する適格性評価計

画は、以下の項目にわたることが必要であ

る:

(1)同一性、(2)製造で使用する際の選択お

よびその適切性、(3)特性に関する記述、(4)

販売業者の適格性評価および、(5)品質の保

証と管理

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IdentificationIdentificationIdentificationIdentification

The first step in any qualification

program is the listing of all of the AMs

used in a given product manufacturing and

where in the manufacturing process they

are to be employed.

The source and intended use for each

material should be established, and the

necessary quantity or concentration of

each material should be determined.

Also, alternate sources for each material

should be identified.

Selection and Suitability foSelection and Suitability foSelection and Suitability foSelection and Suitability for User User User Use

Developers of cell, gene, and

tissue-engineered products should

establish and document selection

criteria for AMs and qualification

criteria for each vendor early in the

design phase of product development.

Selection criteria should include

assessments of microbiological and

chemical purity, identity, and

biological activity pertinent to the

specific manufacturing process.

It is important to address these issues

early in product development because

certain AMs that are initially considered

necessary may be impossible or

prohibitively expensive to qualify,

thereby justifying the investigation of

同一性同一性同一性同一性

いかなる適格性評価計画においても、そ

の製品製造で使用する AM と、それが使用さ

れる工程中の場所をまず全てリストアップ

することから始まる。

個々の AM について、その由来及び用途を確

定する必要がある。また、各 AM の必要量や

濃度を決めなければならない。

さらに、それぞれの AM について入手元を異

にするものを使用する場合には、個別に確

定する必要がある。

使用時使用時使用時使用時のののの選択選択選択選択およびおよびおよびおよび適切性適切性適切性適切性

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製

品の開発者は、製品開発の設計段階初期に

おいて、使用する AM の選択基準や、その販

売業者の適格性評価基準を設定し、文書化

しなければならない。

これら選択基準には、微生物学および化学

的純度、同一性、および特定の製造工程に

おいて求められているその生物学的活性に

ついての判定基準を盛り込むべきである。

これらの問題は、製品開発の最初に考えて

おくことが重要である。なぜならば当初は

必要だと考えられたある AM が、後になって

その適格性を評価することが不可能であっ

たり、あるいは法外に高価であったりして、

そのため代替物の調査や置き換えの調査を

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alternatives or replacements.

Examples include some animal- or

human-derived materials that in some

cases have alternate (i.e., plant or

chemically synthesized) sources.

AMs of animal or human origin should be

selected cautiously due to the potential

infectious or zoonotic disease risks

associated with these materials.

Vendors should be selected that can

supply documentation regarding the

country of origin for animal-derived AMs

to address concerns regarding

transmissible spongiform

encephalopathies and other diseases of

agricultural concern, like tuberculosis

and brucellosis.

In many cases, the chain of custody for

animal-derived AMs (i.e., abattoir →

intermediate processing center → final

processing center) will need to be

documented.

Vendors of human-derived AMs should be

able to supply documentation regarding

material traceability.

For instance, human plasma-derived AMs

should be sourced from licensed

facilities that control the donor pool

and appropriately screen the individual

donors for relevant human infectious

diseases.

In some cases, vendors of animal- and

human-derived AMs supply different

正当化しなければならないこともあるから

である。

例えば、動物またはヒト由来の材料に対す

る代替品として、植物由来や化学合成品を

考えなければならない場合などがある。

動物やヒト由来の AM は、これらの材料に

伴って伝染性または人獣共通感染疾患の危

険性がありうることを考え、注意深く選択

しなければならない。

動物由来の AM を工程に取り込むためには、

伝染性海綿状脳症、および結核やブルセラ

症のように、農業に関わる疾病に関する事

項を記載した原産国に関する調査資料を提

出できる販売業者を選ぶべきである。

多くの場合、動物由来の AM については、加

工・流通過程(つまり、屠殺場 → 中間の

製造センター → 最終製造センター)の保

管は、文書化される必要がある。

ヒト由来 AM の販売業者は、材料のトレーサ

ビリティーに関する書類を提出できなくて

はならない。

例えば、ヒト血漿由来の AM は、供血者の集

団をコントロールし、関連するヒト感染症

の検査を個々のドナーについて適切に行っ

ている免許を受けた施設から入手すべきで

ある。

動物及びヒト由来 AM の販売業者は、等級の

異なる材料を供給することがある。

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grades of materials, some of which will

be more suitable for use in cell, gene,

and tissue-engineered product

manufacturing than other grades.

For example, FBS can be obtained that has

been processed to reduce the risk of

bovine viral contamination by subjecting

it to validated irradiation and

nanofiltration processes.

Also, many animal and human plasma-

derived components are subjected to

chemical (detergent or solvent

treatment) or physical (heat exposure for

extended periods of time) treatments that

have been shown through validation

studies to significantly reduce the risk

of adventitious microbial or viral

contamination associated with starting

AMs.

Such AMs are preferred for use in cell,

gene, and tissue-engineered product

manufacturing processes because they

significantly reduce the risks

associated with the original material.

The complexity of risk assessment can be

reduced by employing one of a number of

quantitative or semiquantitative

approaches, such as failure mode effects

analysis (FMEA), quality function

deployment (QFD), or hazard analysis and

critical control point (HACCP).

These programs typically assign a point

これらのうちのあるものは、細胞-、遺伝

子-、および組織-工学製品の製造で使用

する場合、他の等級よりは適している場合

がある。

例えば、バリデーションした放射線照射工

程およびナノサイズのろ過工程を導入する

ことによって、ウシのウイルス汚染の危険

性を減らした FBS を得ることができる。

また、多くの動物およびヒト血漿由来の構

成成分は、新規の AM に関連しては、化学処

理(界面活性剤あるいは溶剤処理)あるい

は物理的処理(長時間の加熱)を加えられ

ており、これらの処理によって AM として使

用する場合の偶発的な微生物やウイルス汚

染の危険性を著しく減らすことが、バリデ

ーションされた研究から示されている。

このような AM は、オリジナルな素材に由来

する危険性を著しく減らしているため、細

胞-、遺伝子-、および組織-工学製品の

製造工程で、好んで汎用されている。

複雑なリスクアセスメントを易しく実施

するために、様々な定量的あるいは半定量

的な方法が導入されている。代表的なもの

として、FMEA(故障モード影響解析:failure

mode and effects analysis)、QFD(品質

機能展開:quality function deployment)

あるいは HACCP(危害分析重要管理点:

hazard analysis and critical control

point)などがある。

これらのプログラムは典型的に言えば、AM

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value to each risk parameter for an AM

that results in cumulative scores that

make it easier to prioritize effort and

resources for decreasing the risks

associated with AMs.

For example, an AM that has a strong

safety profile and is used in minimal

amounts in upstream steps of the

manufacturing process and is thoroughly

washed from the system would accumulate

a low point score.

Conversely, an AM that is known to be

toxic and is employed in downstream

processing would, therefore, possess a

higher potential for appearing as a

residual in the final product and would

be assigned a higher point value.

One can also assign points based on the

risk classification (see Risk

Classification).

CharacterizationCharacterizationCharacterizationCharacterization

Specific quality control

characterization tests need to be

developed or adopted and implemented for

each AM.

The set of tests for each AM should assess

a variety of quality attributes,

including identity, purity,

functionality, and freedom from

microbial or viral contamination.

The appropriate level of testing for each

AM is derived from its risk assessment

に関するそれぞれの危険パラメーターにあ

る数値を割り当てて、その総得点(スコア)

を求めるものであって、結果として AM に付

随する危険性を減らすための努力や対策に

優先順位をつけやすくすることとなる。

例えば、安全性の高いプロファイルを持つ

AM であって、製造工程の前半の段階で必要

最低限の量で使用され、且つ徹底的にその

工程から洗い流されるものである場合に

は、危険性に関するスコアは結果として低

い値が出る。

反対に、後半の製造で使用する AM では、最

終製造物に残存する可能性が高く、結果と

して危険性のスコアは高くなるであろう。

また、リスク分類に基づいてポイントをつ

けることもありうる(リスク分類を参照)。

特性特性特性特性

それぞれの AMに対する品質管理のための

個別の特性試験は、個々に開発して採用し、

それを実施しなければならない。

各 AM に対する一連の試験においては、同一

性、純度、機能性、および微生物やウイル

スに汚染されていないこと等々の、様々な

品質特性について評価する必要がある。

各 AM に対する各試験の適性水準は、これら

リスクアセスメントの全体像ならびに開発

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profile and the knowledge gained during

development.

Test specifications should be developed

for each AM to ensure consistency and

performance of the manufacturing

process.

Acceptance criteria should be

established and justified on the basis of

the data obtained from lots used in

preclinical and early clinical studies,

lots used for demonstration of

manufacturing consistency, and relevant

development data, such as those arising

from analytical procedure development

and stability studies.

Some AMs that are biological in nature may

be difficult to fully characterize.

Because these materials exert their

effects through complex biological

activities, and biochemical testing may

not be predictive of the AM's process

performance, functional or performance

testing may be needed.

Performance variability of such

materials may have a detrimental impact

on the potency and consistency of the

final therapeutic product.

Examples of complex functionality

testing for AMs include growth promotion

testing of individual lots of FBS on the

cell line used in manufacturing,

performance testing of digestive enzyme

preparations, and in vitro tissue culture

cytotoxicity assays (see aspects of

途上に得られる危険性に関する知見から得

られる。

各々の AM に対し、その製造工程が一貫して

実施されていることを確実にするために、

試験規格を作成する必要がある。

合否基準はその根拠を明らかにして確立さ

れなければならない。根拠となるデータは、

臨床試験の前段階や初期の臨床研究の中で

使用されるロット、製造の一貫性を示すた

めに使用されたロット、および分析操作法

の開発や安定性試験から得られた適切な開

発データなどに基づいたものでなければな

らない。

本来生物学的な AM の中には、充分に特性

づけることが難しいものもある。

これらの材料は複雑な生物活性を通じて効

果を示すために、生化学的試験ではその AM

の工程上の性能を推定することができない

かもしれない。従って、機能性試験や性能

試験が必要と思われる。

そのような材料の性能変動性が、最終治療

用製品の薬効および一貫性に悪影響を及ぼ

す可能性がある。

AM に対する複雑な機能性試験の例には、製

造に使用される細胞系に対する FBS 各ロッ

トの増殖促進試験、消化酵素調製品の性能

試験、および組織培養細胞毒性試験が含ま

れる(性能試験の項を参照)。

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Performance Testing).

Vendor QualificationVendor QualificationVendor QualificationVendor Qualification

Vendors supplying AMs should be qualified

at the earliest opportunity.

An early audit of the vendor's

manufacturing facility, including their

GMP and AM testing program, are basic

elements of a vendor qualification

program.

A review of the vendor's processing

procedures and documentation program is

essential in establishing confidence in

the vendor as a reliable supplier.

Additionally, vendors that have been

certified through an ISO inspection

program or audited by other governmental

agencies tend to have robust quality

systems in place.

Reports of past audits of U.S. suppliers

obtained through the Freedom of

Information (FOI) Act may augment the

qualification process.

It is important to develop a good working

relationship with a vendor. In some

cases, the vendor may provide higher

manufacturing standards, custom

formulation services, or replacement of

substandard components upon request,

販売業者販売業者販売業者販売業者のののの適格性評価適格性評価適格性評価適格性評価

AM を供給する販売業者に対しては、でき

るだけ早い時期にその適格性を評価しなけ

ればならない。

GMP および AM 検査プログラムを持つ販売業

者の製造工場を、早い時期に立ち入り監査

することが、販売業者の適格性評価プログ

ラムの基本的な要素である。

販売業者の製造手順および書類作成プログ

ラムに関する調査は、その販売業者の供給

者としての信頼性を確立する上で不可欠で

ある。

付け加えると、ISO の検査プログラムによっ

て保証されているか、あるいは他の政府機

関によって監査されている販売業者は、頑

健な品質システムを採用している傾向があ

る。

米国の供給業者については、その過去の監

査報告書は、米国情報公開法(Freedom of

Information (FOI) Act)によって入手でき

るが、これも適格性評価プロセスの向上に

寄与するものと思われる。

販売業者と頻繁に意見交換できる関係を

深めることが重要である。

場合によって販売業者が、より厳密な製造

規格での製法や、特注処方のサービス、あ

るいは標準規格資材からの置き換えなど

を、追加的に付加させる場合も含めて、対

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with or without additional costs.

A good rapport is essential if further

investigation into AM suppliers is

warranted.

It is also critical to ensure that the

vendor takes appropriate steps to prevent

cross contamination between its products

during manufacture.

Vendors should be familiar with the

principles of validation, especially

cleaning validation, as well as viral

inactivation and sterilization

validation.

Finally, systems should be established

where vendors supply written

certification of processing or sourcing

changes to customers, well in advance of

the implementation of the changes so that

customers can evaluate the potential

impact of such changes.

Quality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality Assurance

Because the components of the

qualification program are multifaceted

and need to be in compliance with cGMP,

they should be monitored by a quality

assurance/quality control unit (QAU).

Typical QAU activities include the

following systems or programs:

(1) incoming receipt, segregation,

inspection, and release of materials

prior to use in manufacturing, (2) vendor

auditing and certification, (3)

応してくれるかもしれない。

AM 製造メーカーに対する更なる調査が(適

格性評価計画を)正当化する条件となる場

合、良好な関係を保つことは不可欠である。

販売業者が製造中に、その製品間の交差汚

染を防ぐための適切な方法を確実に実施さ

せることも、同様に重要である。

販売業者は、バリデーションの考え方に慣

れていなければならない。特に洗浄バリデ

ーション、ウイルス不活性化および殺菌に

関するバリデーションについてである。

最後に、販売業者が製造工程や原料を変更

する場合の書面による保証のあり方につい

て、システムが確立されていなければなら

ない。このような保証は、顧客がその変更

の結果生じる潜在的な効果を評価するため

に、変更が実施されるよりも充分早く提供

されなければならない。

品質管理及品質管理及品質管理及品質管理及びびびび品質保証品質保証品質保証品質保証

適格性評価計画の構成要素は、多面的で

ある上に cGMP を遵守する必要があるので、

品質保証/ QAU(品質管理部門)によって監

査される必要がある。

典型的な QAU 活動には以下のシステムある

いはプログラムがある:

(1)AM の搬入受領書、分別、検査、製造に先

立つ使用材料の搬出、(2)販売業者に対する

監査および保証の発行、(3)分析の検証試験

保証書の発行、(4)規格外物質の取扱いに関

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certificate of analysis verification

testing, (4) formal procedures and

policies for out-of-

specification materials, (5) stability

testing, and (6) archival sample storage.

RISK CRISK CRISK CRISK CLASSIFICATIONLASSIFICATIONLASSIFICATIONLASSIFICATION

A scientifically sound and rational

qualification program should be designed

for each AM and should take into account

the source and processes employed in its

manufacture.

Whenever available, AMs that are approved

or licensed therapeutic products are

preferable because they are

well-characterized with an established

toxicological profile and are

manufactured according to controlled and

documented procedures.

Licensed biologics, approved drugs, and

approved or cleared medical devices or

implantable materials that have been

incorporated into cell, gene, or

tissue-engineered product manufacturing

processes present a known or more

favorable safety profile for the patient

than nonapproved or nonlicensed

versions.

Qualification programs for these AMs

should reflect the extensive scrutiny

that these items were subjected to in

their development and manufacture.

する方針と正規な処理手順の提示、(5)安定

性試験、(6)記録用サンプル保管。

リスクリスクリスクリスク分類分類分類分類

各 AM に対して、それぞれ科学的な根拠が

あり合理的な適格性評価計画が設計されな

くてはならない。そしてその適格性評価計

画にはその物質の由来、その物質を製造す

るにあたって採用されている工程を考慮に

入れなければならない。

利用可能である限り、許可、あるいは認可

された治療用製品をAMとして用いることが

望ましい。なぜならばこれらは確定した毒

性プロファイルによって充分に特長づけら

れており、また管理され、明文化された操

作手順に従って製造されているからであ

る。

許可された生物製剤、認可された医薬品、

あるいは認可され、通関済みの医療機器や

植え込み式の材料は、細胞-、遺伝子-、

または組織-工学製品の製造工程に導入さ

れている時、未認可品よりも患者にとって

より好ましく、また高い安全性プロファイ

ルを与える。

これらの AM に対する適格性評価計画は、そ

れら AM の開発と製造過程において、広範囲

且つ綿密に反映させなければならない。

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Consequently, greater emphasis should be

placed on the investigation of the impact

of inherent variability of these AMs on

final product function.

For instance, a manufacturer may utilize

human serum albumin, intended for human

administration, as a supplement to a cell

cultivation medium for a cell-based

product.

Because the cell- based product is

marketed as a licensed biological, one

need not repeat all the testing already

performed by the supplier as part of

material qualification.

In contrast, the impact of lot-to-lot

variability on cell growth rate or

maintenance of an important

differentiated cellular property may be

a prudent area of investigation.

Alternatively, the stability of this

material at the concentration employed in

processing or its potential for

interaction with other processing

components may also be areas worthy of

investigation.

Such approaches to AM qualification

therefore focus on the AM as a potential

source of variability that may influence

final product potency and safety.

Qualification programs for these AMs

should be comprehensive to minimize

consumer risk and ensure that

unacceptable lots or adulteration will be

detected.

The qualification program must also take

従って、これらの AM に内在する変動性が、

最終製造物の機能に及ぼす影響について、

より大きな重点を置いて調査すべきであ

る。

例えば、ヒトへの投与が目的とされる場合、

メーカーは細胞由来の製品に使用する細胞

培養用培地の添加物として、ヒト血清アル

ブミンを利用しても差し支えない。

細胞由来の製品は許可された生物由来製品

として市場に出されているのであるから、

生産メーカーによって既に行なわれている

試験を、材料の適格性評価の一部として、

全て繰り返す必要は無い。

これとは対照的に、細胞増殖率や重要な分

化細胞特性の維持能力に関する、ロット間

差による変動の影響については、慎重に調

べるべきであろう。また材料の安定性は、

製造時に使用される濃度において、また他

の製造工程成分との相互作用の点で、さら

に調べるべきであろう。

AM の適格性評価に対するこのようなアプロ

ーチは、従って、最終製造物の薬効と安全

性に影響を及ぼすかもしれない変動性に注

目するものである。

これらの AM に対する適格性評価計画は、消

費者に対する危険性を最小にするべく、包

括的で、且つ容認できないようなロットや

粗悪品が排除されることを保証するもので

なければならない。

適格性評価プログラムはまた、製造中に

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into account the quantity of the AM

employed in manufacturing as well as its

point of introduction in the

manufacturing process.

A relevant example is the use of FBS as

a supplement to a tissue culture medium

used to expand a stem cell population from

a specific tissue for eventual

administration to a patient (see

Manufacturing Overview under Cell and

Gene Therapy Products 〈1046〉).

A qualification program for such an AM

would include (a) assurance that the

serum was sourced from a country or region

known to be free of bovine spongiform

encephalopathy (BSE); (b) assurance that

the source herds are monitored and test

negative for specific diseases relevant

in agricultural settings (e.g.,

tuberculosis, brucellosis, foot and

mouth disease); (c) testing of the serum

for sterility, mycoplasma, endotoxin

content, and adventitious bovine viruses

known to be associated with the material;

1111

(d) the review and archiving of the

supplier's certificate of analysis; (e)

lot-to-lot assessment of the ability of

the serum to consistently expand a

representative cell population using a

standardized cell culture quality

control assay; and (f) on-site audit of

the supplier to ensure that the material

is sourced and processed in a manner

deemed acceptable by a responsible QA

unit.

To aid manufacturers and developers in

消費される AM 量のみでなく、製造工程のど

の時点で使用するかについても、考慮に入

れなければならない。

関連のある例として、特定の組織由来の幹

細胞を増殖させて、最終的に患者に投与す

ることとなる場合、組織培養培地に添加す

る FBS の使用の例を挙げることができる

(Manufacturing Overview under Cell and

Gene Therapy Products〈1046〉参照)。

このような AMに対する適格性評価プログラ

ムについては、以下の証明が必要である。

(a)牛海綿状脳症(BSE)の発生がないとさ

れている国や地域から、入手された血清で

あるという証明、(b)起源とする家畜群がモ

ニターされていて、また、農業環境に関連

ある特定の疾患(例えば結核、ブルセラ症、

口蹄疫)に対する検査の結果、陰性だとい

う証明、(c)無菌試験、マイコプラズマ試験、

菌体内毒素の含量、および材料に付随して

いることが判明している牛の外来性ウィル

スに対する試験

、(d)販売業者の分析試験

成績書の審査と保管、(e)標準化された細胞

培養の品質管理分析法を使用し、代表的な

細胞株を一貫して増殖させる能力に関する

血清ロット間評価、(f)責任のある QA ユニ

ットが、許容できるような方法で材料が入

手され処理されることを確認するための販

売業者による現場監査。

様々な AMに対する適格性評価計画を設計

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the design of their qualification

programs for a variety of AMs, tiers of

sample risk categories are presented in

Tables 1 -4 and are provided as a guide.

Risk is also dependent on the amount and

the stage at which the AM is used in the

manufacturing process.

Tables 1 -4 do not address the impact of

quantity or stage of use.

Tier 1Tier 1Tier 1Tier 1---- These AMs are low-risk, highly

qualified materials that are well-suited

for use in manufacturing.

The AM is either a licensed biologic, an

approved drug, an approved or cleared

medical device, or it is intended for use

as an implantable biomaterial.

Generally these components or materials

are obtained as a sterile packaging

system or dosage form intended for their

label use, but are instead utilized "off

label" in the manufacturing process for

the cell, gene, or tissue-engineered

product.

Tier 2Tier 2Tier 2Tier 2---- These AMs are low-risk,

well-characterized material that are

well-suited for use in manufacturing.

Their intended use is for drug, biologic,

or medical device manufacture, including

cell, gene, and tissue-engineered

products as AMs, and they are produced

中のメーカーおよび開発者を援助するため

に、段階的なリスク分類の例を表 1 から表

4 に示す。

さらに、リスクは、AM の使用量や AM が製造

工程中で使用される段階によって変わって

くる。

表 1 から表 4 では、使用量やどの段階で使

用するかについての影響については注目し

ていない。

段階段階段階段階1111―ここに列挙する AM は、ローリスク

で高度に適格性が評価され、製造に適した

材料である。

この AM は許可された生物学的な製剤か、認

可された医薬品か、あるいは認可または認

定された医薬機器か、あるいは植え込み式

の医用材料としての使用を目的とするもの

のいずれかである。

一般に、これらの成分や材料は、無菌的包

装システムや、表示された用途で使用する

ことを目的とした包装単位で入手できる

が、細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工

学製品の製造においては、「適応外」で使

用される。

段階段階段階段階2222―これらの AM はローリスクで、充分

に特長づけられた物質であって、製造工程

における使用に適したものである。

これらは細胞-、遺伝子-、および組織-

工学製品を含む薬品、生物製剤、あるいは

医療機器の製造においてAMとして用いるこ

とを目的とするものであって、適切な cGMP

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under relevant cGMPs.

Most animal-derived materials are

excluded from this category.

Tier 3Tier 3Tier 3Tier 3---- These AMs are a moderate risk

material that will require a higher level

of qualification than previous tier

materials.

Frequently, these materials are produced

for in vitro diagnostic use and are not

intended for use in the production of

cell, gene, or tissue-engineered

products.

In some cases, upgrade of AM

manufacturing processes may be necessary

in order to employ the AM in manufacturing

of these products (e.g., modification of

the production process for a diagnostic

grade monoclonal antibody to include

robust viral removal steps in

purification).

Tier 4Tier 4Tier 4Tier 4---- This is the highest risk level for

AMs.

Extensive qualification is necessary

prior to use in manufacturing.

The material is not produced in

compliance with cGMPs.

AMs are not intended for use in the

production of cell, gene, or tissue-

engineered products.

This risk level includes highly toxic

substances with known biological

mechanisms of action, and also includes

の下で製造されているものである。

動物由来の材料の殆どはこのカテゴリーか

ら除外される。

段階段階段階段階3333―これらのAMは前の段階の材料より

高レベルの適格性評価を要求するもので、

リスクが中程度の材料である。

これらの材料はしばしば体外診断用に生産

されたものであって、細胞-、遺伝子-、

あるいは組織-工学製品の製造を意図した

ものでないことが多い。

場合によっては、これらの AM を製造に用い

るためには、AM の製造工程を改良すること

が必要と思われる(例えば診断グレードの

単クローン抗体に対して、その精製工程に

頑健なウイルス除去工程を追加するなどの

製造工程の変更など)。

段階段階段階段階4444―これはAMとしては最も危険水準が

高いものである。

製造に先だって、広範囲な適格性評価を行

わなければならない。

この範疇の材料はcGMPを遵守して製造され

たものではない。

これら AM はまた、細胞-、遺伝子-、ある

いは組織-工学製品を製造に用いることを

目的としたものでもない。

この段階での危険水準には、生物学的作用

機序の知られた猛毒物質が含まれ、さらに

偶発的に混入したウイルスの除去あるいは

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most complex, animal-derived fluid

materials not subjected to adventitious

viral removal or inactivation

procedures.

These materials may require (a) an

upgrade of AM manufacturing processes;

(b) treatment of AMs to inactivate or

remove adventitious agents,

disease-causing substances, or specific

contaminants (e.g., animal viruses,

prions); (c) testing of each lot of

material to ensure that it is free of

adventitious agents, disease-causing

substances, or specific contaminants;

(d) validation of the manufacturing

process of the cell, gene, or tissue-

engineered product to assess consistency

of removal of a known toxic substance or

lot-release testing to demonstrate

reduction levels considered to be safe;

or (e) validation of the manufacturing

process of the cell, gene, or

tissue-engineered product to assess

consistency of removal or inactivation of

adventitious agents, disease-causing

substances, or specific contaminants

associated with the material.

Developers in the early stages of

development should evaluate the

necessity of these materials and explore

alternative substances or sources.

不活性化工程が含まれていない最も複雑な

動物の体液由来の材料が含まれている。

これらの材料に対しては以下のような対

処が必要であろう。すなわち(a)AM 製造工程

の改良;(b)外来性因子や疾患を引き起こす

物質あるいは特定の汚染物質(例えば動物

ウイルス、プリオン)を不活性化するか除

去する処理;(c)外来性因子や疾患を引き起

こす物質あるいは特定の汚染物質がないこ

とを保証するための各ロット毎の試験;(d)

細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製

品の製造工程における既知毒性物質の一貫

した除去を評価するためのバリデーショ

ン、あるいは安全性に問題がないとされる

レベルまで除去されていることを評価でき

るようなロット毎の試験;あるいは(e)外来

性因子や疾患を引き起こす物質、あるいは

材料に関連した特定の汚染物質の除去、あ

るいは不活性化が、一貫して行われている

ことを評価するための細胞-、遺伝子-、

あるいは組織-工学製品の製造工程バリデ

ーション。

初期段階の開発を行っている担当者は、こ

れらの材料の必要性を評価し、代替物質あ

るいは代替となる資源を調査するべきであ

る。

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PERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTING

In cases where AMs are chosen for their

ability to provide a particular

biological function in producing the

therapeutic product, performance testing

becomes an essential component of their

overall qualification.

This is especially true when the AM plays

a critical role in modulating a complex

biochemical effect and has a large impact

on product manufacturing yield, purity,

or final product potency.

These AMs tend to be complex substances

or mixtures, are frequently biologically

sourced, and can exhibit significant

lot-to-lot variability.

As a result, these AMs usually have no

simple identity test, nor can they be

easily characterized by physical or

chemical tests.

The development of well-defined

performance assays for complex AMs will

not only ensure process reproducibility

and final product quality, but in many

cases will satisfy the identity testing

criteria in accordance with 21 CFR

211.84(d).

In some cases, the initial qualification

of an AM for use in manufacturing should

be the investigation of the effect of the

amount of the AM on the desired response

(increased yield, purity, or potency of

the therapeutic product).

性能試験性能試験性能試験性能試験

治療用製品を製造する際に、特殊な生物

学上の機能を持つことを理由としてAMが選

ばれる場合には、性能試験は適格性評価全

体の中でも欠かせない要素になる。

特にこのことが当てはまるのは、その AM が

複雑な生化学的影響を及ぼす場面で重大な

役割を果たし、製品製造の製造量や純度あ

るいは最終製造物の薬効に大きな影響を及

ぼす場合である。

これらの AM は、複雑な物質であったりある

いは混合物でありがちで、生物を原料とす

るものであることが多く、また無視できな

いロット間変動を示すこともあり得る。

その結果、これらの AM に対しては通常単純

な同一性試験がなく、また物理的あるいは

化学的試験によっては容易に特性を決定で

きない。

複雑な AMのために巧みに設定された性能試

験法を開発することが、工程の再現性およ

び最終製造物の品質を保証するだけでな

く、多くの場合には、21 の CFR 211.84(d)

に従った同一性試験の基準を満たすことと

なろう。

製造工程中で使用するAMについて最初に

行うべき適格性評価が、要求される反応(治

療用製品の増収、純度、あるいは薬効)に対

する AM 量の影響の検査である場合もある。

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The amount of the AM used in manufacturing

should be chosen to consistently yield

the desired effect while minimizing

issues by removing the AM in subsequent

processing steps.

Such testing frequently assesses the

important functional attribute expected

of the AM in a scaled-down or simulated

manufacturing process.

Some examples follow:

・If an AM is added to the culture

media because it promotes cellular

proliferation or the secretion of

a critical therapeutic agent, the

assay could demonstrate that each

lot of AMs produces the expected

rate and amount of cellular

proliferation or the expected

level of secreted therapeutic

agent.

・If a monoclonal antibody is used to

purify a particular cell type, the

new lot of monoclonal antibody

could be shown to purify the cell

population with the expected

recovery and purity for the desired

cell type.

・If a deoxyribonuclease is used to

degrade cellular DNA, new lots

could be tested for the ability of

the deoxyribonuclease to degrade

DNA.

・If a particular type of density

gradient material is used to purify

a vector or cell, new lots of the

製造工程で使用する AM 量は、引き続く製造

工程でのAM除去に伴う問題を最小化しなが

らも、要求される一定の効果が得られるよ

うに調整されなければならない。

この種の性能試験は、スケールダウンした、

あるいは、シミュレートされた製造工程に

おいて、AM に想定される重要な機能的属性

を評価するものであることが多い。

いくつかの例を以下にあげる:

・AM を培地に添加する理由が細胞増殖

や重要な治療材の分泌を促進するた

めであるならば、その性能試験から、

AM の各ロットが予想の細胞増殖速度

や細胞量、あるいは分泌される治療

材の予想される製造量を示すことが

できよう。

・単クローン抗体が特定の細胞を精製

するために使用されているならば、

性能試験によってその単クローン抗

体の新しいロットが、求める細胞集

団に対して、想定の回収率と純度で

精製できることを示すことができ

る。

・デオキシリボヌクレアーゼを細胞 DNA

を分解するために使用する場合であ

るならば、新しいロットはその DNA

分解能によって、検査することもで

きるであろう。

・特殊なタイプの密度勾配材料をベク

ターや細胞を精製するために使用す

る場合であるならば、新しいロット

- 24-

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material used to make the gradient

could be shown to purify the vector

or cell to an acceptable level.

・If a plasmid or viral vector is used

in the production of a gene therapy

vector (e.g., helper function),

new lots of the helper vector could

be shown to produce the expected

amounts of the gene therapy vector.

・If a cell therapy is produced in a

hollow-fiber bioreactor, new lots

of the bioreactor could be shown to

produce the anticipated amount of

cell product.

The actual assay used may well evolve as

the manufacturing process is developed

further and the critical relationships of

the AM and the final product are better

understood.

Because most performance testing yields

relative results, it is often helpful to

assay a new lot of AMs side by side with

an approved lot of AMs or an official

reference standard, if available.

This simultaneous comparison helps to

reduce the variability due to different

lots of cells or vectors and will help

discern variability associated with the

different lots of AMs.

について、そのベクターや細胞を許

容できるレベルで精製できることを

示すこともできるであろう。

・プラスミドやウイルスベクターを遺

伝子治療ベクターの製造のために使

用する場合であるならば(例えばヘ

ルパー機能)、そのヘルパーベクタ

ーの新しいロットについて、想定さ

れた量の 遺伝子治療ベクターを製

造することを示すこともできるであ

ろう。

・細胞療法が中空糸バイオリアクター

によって行われる場合であるなら

ば、そのバイオリアクターの新ロッ

トについて、想定量の細胞生産物が

産生されることを示すこともできる

であろう。

製造工程がさらに開発されるにつれ、ま

たAMと最終製造物の決定的な関係が一層よ

く理解されるにつれて、実際に使用する分

析法にもまた進展があってしかるべきであ

る。

殆どの性能試験は相対的な結果を出すも

ので、利用可能な限り、既に認可された AM

のロットや、あるいは公的な参照標準品と

比較しつつ、新しい AM のロットを分析する

ことが多くの場合助けになる。

この同時比較は、細胞またはベクターのロ

ットによる変動を小さくするのに役立つ

し、さらに AM のロットに伴う変動性を見極

めるためにも役立つであろう。

- 25-

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If performance testing involves assays to

demonstrate that the new lot of AMs does

not affect the impurity profile of the

final therapeutic product, either by

generating new impurities or by

increasing the level of existing

impurities, it is helpful to assay both

for the total level of impurities, as well

as look for the presence of new

impurities.

An immunologically-based binding assay

can typically assess only the total level

of impurities.

For example, a Western blot of the gene

therapy product that is probed both with

antibodies to the product and antibodies

to host cell proteins is useful for

detecting new protein species and

significant increases in the levels of

host cell impurities.

This initial qualification is enhanced by

a performance assay that has a

quantitative readout with a clear change

in the signal when a significant change

in the amount of AMs is introduced into

the assay (e.g., dose response).

A threshold-type response (i.e., there

are two levels of response to the AM and

neither large changes in an AM below a

certain dose nor above a certain dose

change the response) can make it more

difficult to select a concentration of AM

that consistently results in the desired

effect and minimizes the residual levels

of the AM in the final therapeutic

product.

もし性能試験が、AM のロット更新によって

も最終治療用製品中に何ら新規の不純物を

発生することなく、また既知の不純物レベ

ルを増加させることもなく、最終的な治療

用製品の不純物プロファイルに影響を与え

ないことを示す検査を含むならば、新規不

純物を探索して分析するのもよいが、新規

不純物と既知不純物の総量を分析すること

も有用である。

免疫学的な結合反応による分析は、一般に

は不純物の総量のみを測定することしかで

きない。

例えば遺伝子治療用製品を、その製品に対

する抗体と宿主細胞タンパク質に対する抗

体の両方を使ってウェスタンブロットで調

べる場合、そのウェスタンブロットは、新

しい種類のタンパク質の検出にも宿主細胞

の不純物レベルの有意な増加を検出するの

にも役立つ。

この最初の適合性評価は性能検定に定量性

を持たせることによりさらに高められる。

即ちアッセイ系に導入するAMの量を変化さ

せたときに反応が明瞭に変化するような定

量的な検出系(ドーズレスポンス)の導入

である。

閾値型の反応(つまりある投与量より少な

い AM 量でも大きな変化がなく、ある投与量

以上でも変化がないという2種類のレベル

が存在するという反応)を示す AM では、一

貫した効果を示し、また最終的な治療用製

品中のAM残留濃度を一貫して最小化するよ

うなAM濃度を決定することを難しくさせる

かもしれない。

- 26-

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ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL

ASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVAL

AMs are not intended to be present in the

final dosage form in cell, gene, and

tissue-engineered products.

Their presence in the final product could

lead to undesired effects in the

recipient or have a detrimental effect on

product potency.

Undesired effects in humans include

direct toxicity of the AM or an unwanted

immunogenic response.

Some examples include the following:

・In the generation of a tumor vaccine

using a patient's tumor biopsy as

the starting material, a chemical

entity is introduced to denature

the cell surface proteins and tumor

antigens to enhance their

antigenicity.

The chemical entity is known to be

highly toxic.

・ Antibiotics may be added to a

transport solution for human cells

to address microbial contamination

issues associated with the

procurement procedure.

Residual levels of the antibiotic

may affect the proliferative

capacity of the final engineered

cellular product.

Residual antibiotics could also

cause an anaphylactic response in

AMAMAMAM のののの残留濃度測定残留濃度測定残留濃度測定残留濃度測定とととと除去除去除去除去

AM は、細胞-、遺伝子-、および組織-

工学製品中に残存することは意図されてい

ない。

最終製造物中の AM の存在は、製品の投与

を受けた者に望ましくない効果をもたらす

か、あるいは製品の薬効に有害な影響を及

ぼすことがあり得る。

その望ましくない影響には、AM の直接的な

毒性や無用な免疫反応が含まれる。

いくつかの例を下記に示した:

・出発原料として患者の腫瘍生検を使

用する腫瘍ワクチン製造の場合、抗

原性を増強させるために細胞表層タ

ンパク質および腫瘍抗原を変性させ

るような化学物質が使用される。こ

の種の化学物質は著しく有毒である

ことが知られている。

・ヒト細胞を調達する際の取扱いに伴

う微生物汚染の問題に対応して、抗

生物質を輸送液に添加することがあ

る。残存濃度の抗生物質が、最終的

に加工された細胞製品の増殖能力に

影響する可能性がある。

人によっては残存抗生物質が原因

で、アナフィラキシー反応が起こる

可能性がある。

- 27-

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some individuals.

・FBS, employed in the cultivation of

an engineered human skin graft, may

cause the development of a humoral

antibody response directed against

bovine proteins.

・Aggregated mouse immunoglobulin, a

trace impurity in a purified

preparation of mouse monoclonal

antibody used to target a cell

population for immunoselection,

may be immunogenic.

・ A cytokine, employed as an

immunomodulator in the generation

of a gene-modified autologous

tumor vaccine product, may elicit

a severe reaction in the recipient.

・Cholera toxin, employed as part of

a cell culture medium for a cell

therapy product intended for

intravenous administration, will

be highly toxic to the recipient if

it is not removed during

processing.

These risks can be mitigated through the

design of processes to include steps to

adequately remove the AM through

dilution, separation, or inactivation,

as well as the development of analytical

detection assays to assess the AM levels

during processing and in the final

therapeutic product.

Assessment and removal strategies for

・FBS は加工されたヒト皮膚移植の培養

で使用されているが、牛のタンパク

質に対する液性抗体反応の発生を引

き起こす可能性がある。

・マウス免疫グロブリンが細胞集団を

免疫的に選択するために使用される

が、そのような精製マウスモノクロ

ーナル抗体中に微量不純物として含

まれる凝集体が免疫原になりうる。

・ある種のサイトカインは、遺伝子に

修正を施した自己腫瘍ワクチン製品

の製造に免疫調節剤として使用され

ているが、これが投与されたヒトの

体内中で厳しい反応を誘発する可能

性がある。

・コレラ毒素は、静脈内投与を目的と

した細胞治療用製品の製造に細胞培

養液の一部として使用されるが、製

造過程で除去されなければ、投与さ

れる者には著しく有毒となるであろ

う。

これらの危険性は、AM を十分に除去する

ための希釈、分離、あるいは不活性化に組

み入れた製造工程を設計することによっ

て、また、治療用製品製造の途中工程や最

終工程において、AM レベルを測定するため

の分析法を開発することによって、緩和す

ることができる。

残存 AM を測定し、また除去するための戦略

- 28-

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residual AMs should be considered in the

early phases of process development.

There are two different approaches for

assessing residual AM levels in the final

therapeutic product:

(1) Validation studies can demonstrate

that the process is capable of removing

more of the AM than would be present in

a worst-case scenario.

(2) The residual levels of an AMcan be

measured for each lot at an appropriate

step in the manufacturing process.

Validation of an AM removal is often best

performed by spiking the impure product

with "worst case" or higher levels of the

AM and showing the purification process

is capable of removing the AM to

"undetectable levels".

Clearance factors can then be generated

for each purification step in a manner

analogous to that done in viral clearance

studies.

When designing the validation studies,

the following three considerations

should be included:

(1) The assay should be able to accurately

quantitate the AM in each sample matrix.

(2)If the validation is conducted at a

scale smaller than that used for routine

lot production, the comparability of this

smaller scale process to the full scale

process needs to be demonstrated.

This usually means that the smaller scale

は、製造工程開発の初期段階で考慮される

べきである。

最終製造段階の治療用製品中の残存AMレベ

ルを評価するには、以下のような 2 つの異

なるアプローチがある:

(1)バリデーション試験によって、製造

工程における最悪のシナリオの場合の想定

量よりもさらにAMを除去可能であることを

実証することができる。

(2)AM の残留レベルは、製造工程中の適

切な工程において、各ロット毎に測定する

ことができる。

AM 除去バリデーションの最善の成績は

「最悪の場合」の、あるいはさらにそれよ

り高いレベルの AM を添加して、その精製工

程が「検出できないレベル」にまで AM を除

去できたと示すことである。

各精製段階におけるクリアランスファクタ

ー(除去係数)をウイルス除去試験で行っ

たのと同じようなやり方で、算出すること

が可能である。

バリデーション試験を設計する場合、次の 3

点を考慮に入れるべきである:

(1)分析法は、各サンプル群中の AM 量を

正確に測定できるようなものでなければな

らない。

(2)ルーチンのロット製造に使用される

場合より小規模でバリデーションを行なう

場合、最大規模の製造工程と、この小規模

な工程に同等性があることを実証する必要

がある。

このような同等性が通常意味するところ

- 29-

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process is operated using the same

critical parameters as the full scale

process with the product generated at

each step having a similar purity and

yield.

(3)As with any spiking study, one has to

demonstrate that the additional, higher

level of AM has not affected the

purification process.

If the second approach of measuring

residual levels of the AM in each lot is

used, the specification for the maximum

amount of AM in the final therapeutic

product is based on the amount of the AM

in the lots used in toxicological or

clinical studies or known toxicological

data.

The development of sensitive and

reproducible analytical assays for AMs is

another important component of a risk

reduction approach.

Two types of assays are useful in

assessing the levels of residual AM

impurity: a limit test and a quantitative

test.

Either test should be accurate, precise,

robust, and have a low limit of detection.

Assays for residual AMs may be performed

on the product before it is formulated

(e.g., on the drug substance) to avoid any

interference of the components used in

the formulation with the assay for

は、この小規模製造がその製造工程の各ス

テップにおいて得られる中間製造物が、最

大規模の製造工程におけるそれぞれのステ

ップの中間製造物と同様な純度と収量で得

られるような、厳密なパラメーターを使用

して行われるということである。

(3)添加試験におけると同様に、AM を高

濃度になるよう追加添加しても、精製工程

に影響しないことを実証しなければならな

い。

各ロットの中AMの残留レベルを測定するた

めに 2 番目のアプローチを使うとすれば、

最終工程における治療用製品中に含まれる

AM の最大量の規格は、毒性試験あるいは臨

床試験において使用されたロット中のAM量

に基づくか、あるいは既知の毒物学上のデ

ータに基づくものでなければならない。

AM に対して高感度で再現性のある分析法

を開発することは、リスクを減らすアプロ

ーチのもう一つの重要な要素である。

不純物としての残留AMレベルを測定するの

に役立つ分析法には2種類ある。それは限

度試験と定量試験である。

どちらの試験も正確で、再現性があり、頑

健で且つ検出限界が低いことが大切であ

る。

残留 AM に対する分析は、その分析が製剤に

使用される薬剤や、あるいは最終製品に含

まれることとなる薬剤の干渉を受けること

を避けるために、製剤化される前に(即ち

原薬の段階で)、行うのがよいであろう。

- 30-

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residual AMs or in the final drug product.

Spike-recovery controls are often

included in such assays to demonstrate

that the sample matrix does not inhibit

the detection of the AM.

Preferably, assays should be designed to

detect all forms of AMs including

aggregates, fragments, or conjugates.

Aggregated protein has been shown to be

particularly immunogenic.

Immunoassays such as ELISA are most

commonly used to assess residual levels

of AMs.

An ELISA for bovine serum albumin (BSA)

has been used to assess residual levels

of FBS.

Polymerase chain reaction (PCR)

technology has been employed to assess

residual levels of host cell DNA.

Labeling cells with

3

H thymidine or

performing PCR for a feeder cell-specific

gene sequence are two ways to assess for

residual levels of feeder cells.

If "wash out" of the AM is achieved by

exhaustive dilution associated with

further processing activities, it may be

useful to calculate the dilution factor

for the AM during this processing.

In some cases, this is sufficient to

ensure that the AM has been reduced to

safe levels for early clinical

development.

Data should be obtained later in clinical

development to confirm the wash out of the

このような分析においては、サンプル群が

AM の検出を阻害しないことを示すために、

対照として添加回収試験群を含めることが

多い。

望ましくは、分析は、凝集物や断片あるい

は抱合体を含むAMの形態全てを検出するよ

うにデザインすべきである。

会合したタンパク質は、特に免疫原性があ

ることがわかってきている。

ELISA のような免疫的アッセイ法は、AM

の残留レベルを調べるために、最も一般的

に使用されている。

例えばウシ血清アルブミン(BSA)用の ELISA

は、FBS の残留レベルを分析するために使用

されている。

またポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術は、

宿主細胞 DNA の残留レベルを評価するため

に使用されている。

フィーダー細胞の残留レベルを評価する 2

つの方法として、

3

H チミジンで細胞を標識

する方法と、フィーダー細胞特異遺伝子配

列に対して PCR を行なう方法とがある。

使用した AM が、その後の度重なる製造工程

によって徹底的に希釈されることで「洗い

流される(wash out)」ならば、この製造

中でのAMの希釈係数を計算することは有用

と考えられる。

場合によっては、この方法で AM が初期の臨

床開発において求められる安全レベルにな

っていることを保証するのに十分である。

もちろん臨床開発の後の方でAMの残存が想

定される工程における、その洗い流しの度

- 31-

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AM at the expected step(s).

This approach is particularly useful when

there is pre-existing knowledge of the

therapeutic levels and toxicity of the

AM.

In other cases, information regarding the

safety and tolerability of the AM should

be collected (in preclinical toxicology

studies or later with human clinical

studies) in order to determine the safe

or nontoxic levels that must be achieved.

These data may be needed even for an AM

that is approved for use for therapeutic

purposes if it is being used in a manner

inconsistent with its intended use or

labeling or if the route of

administration or dosage level of the AM

may present risks not previously

encountered or considered.

CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION

While many types of AMs are used during

the manufacture of cell, gene, and

tissue-engineered products, they have

received less emphasis than the final

products.

However, the importance of AM quality to

the quality of the final product cannot

be overstated.

Good quality AMs should perform as

intended in a consistent manner,

合いを確認するデータを求める必要があ

る。

このアプローチは AM の治療時の残存レベ

ル、および毒性について既に知見がある場

合特に有用である。

そうでない場合には、AM の安全性および忍

容性に関する情報を(前臨床での毒性研究

に、あるいはその後の臨床試験において)、

達成すべき安全な、あるいは無毒なレベル

を決定するために収集しなければならな

い。

治療目的の使用のために認可されている AM

においてさえ、もしその使用法がその AM の

本来目的とされる使用法や表示、あるいは

投与経路や投与量と異なった方法で使用さ

れる場合、これらのデータが必要とされる

かもしれない。

結論結論結論結論

様々なタイプの AM が細胞-、遺伝子-、

および組織-工学製品の製造中に使用され

ているが、これらは最終製造物に比べて軽

視されてきた。

しかしながら、最終製造物の品質にもまし

て、AM の品質は誇張しすぎるということが

ないほど重要である。

高品質の AM は、それらが注意深く選択され

適切に使用されるならば、バッチ毎に一貫

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batch-to-batch, if they are carefully

selected and appropriately used.

AMs of insufficient quality will affect

the quality and the effectiveness of the

final product and endanger the health of

patients.

Thus, implementing an AM qualification

program that addresses the risks

associated with the AM, the stage of

manufacture at which it is used, and the

amount of the AM used during manufacture

will ensure the safety and effectiveness

of the final product.

AppendixAppendixAppendixAppendix

AMs used in cell, gene, and

tissue-engineered products will be

regulated in the context of the

manufacturing process of the cell, gene,

and tissue-engineered products.

Certain AMs may already be approved for

uses other than for cell, gene, and

tissue-engineered product manufacture.

It is preferable to source AMs that are

approved therapeutic products when they

are available because they are

well-characterized with an established

toxicological profile and are

manufactured according to controlled and

documented procedures.

The following list of documents should

provide relevant regulatory guidance and

a description of best practices in

した仕方で成果を出すはずである。

品質的に不十分なAMは最終製造物の品質や

有効性に影響し、患者の生命を危険にさら

しかねない。

従って、AM に伴うリスク、その AM を使用す

る製造段階、および製造中に使用する AM 量

を取扱う AMの適格性評価計画を実施するこ

とが、最終生産物の安全性および有効性を

確保するだろう。

付録付録付録付録

細胞-、遺伝子-、および組織-工学製

品の製造で使用される AM は、それら製品の

製造工程の全体像の中で規制されることに

なる。

AM の中には、細胞-、遺伝子-、および組

織-工学製品製造のため以外の、他の用途

で既に認可されているものもあろう。

利用可能であるならば、AM を認可された治

療薬に求めることが望ましい。なぜならば

これら治療薬はその毒性プロファイルが明

確で、管理され文書化された工程に従って

製造されているからである。

以下挙げる文書のリストに、関連する規制

指針や、製品・製造方法の開発、製造、品

質管理ならびに品質保証において最適な実

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product and process development,

manufacturing, quality control, and

quality assurance:

・Biological Reactivity Tests, In

Vitro 〈87〉

・Biological Reactivity Tests, In

Vivo〈88〉

・Biotechnology-Derived Articles

〈1045〉

・Cell and Gene Therapy Products

〈1046〉

・Biotechnology-Derived Articles-

Tests〈1047〉

・21 CFR 211 Subpart E, 211.80 through

211 .94 and 211.101

・21 CFR 312

・21 CFR 314

・21 CFR 801.109 (b) (1)

・21 CFR 807.81 through 21 CFR 807.97

・21 CFR 812

・21 CFR 814

・FDA Center for Biologics Evaluation

(CBER) "Draft Guidance for

Monoclonal Antibodies Used as

Reagents in Drug Manufacturing"

・FDA Center for Biologics Evaluation

(CBER) "Points to Consider in the

Characterization of Cell Lines

Used to Produce Biologicals"

(1993)

施方法の説明書を挙げる。

・Biological Reactivity Tests, In

Vitro 〈87〉

・Biological Reactivity Tests, In

Vivo〈88〉

・Biotechnology-Derived Articles

〈1045〉

・Cell and Gene Therapy Products

〈1046〉

・Biotechnology-Derived Articles-

Tests〈1047〉

・21 CFR 211 Subpart E, 211.80 through

211 .94 and 211.101

・21 CFR 312

・21 CFR 314

・21 CFR 801.109 (b) (1)

・21 CFR 807.81 through 21 CFR 807.97

・21 CFR 812

・21 CFR 814

・FDA Center for Biologics Evaluation

(CBER) "Draft Guidance for

Monoclonal Antibodies Used as

Reagents in Drug Manufacturing"

(医薬品製造において試薬として使

用される単クローン抗体のための指

針ドラフト版)(1999)

・FDA Center for Biologics Evaluation

(CBER) "Points to Consider in the

Characterization of Cell Lines

Used to Produce Biologicals"(生

物製剤生産に使用する細胞系の特長

付けにおいて考慮するべきポイン

- 34-

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・ FDA Center for Devices and

Radiological Health (CDRH) "Class

II Special Controls Guidance

Document: Tissue Culture Media

for Human ex vivo Tissue and Cell

Culture Processing Applications;

Final Guidance for Industry and

FDA Reviewers" (May 1 6, 2001 )

・CDRH Blue Book Memorandum G95-1

・ ISO 10993-1 : 1997 "Biological

Evaluation of Medical Devices-

Part 1: Evaluation and Testing"

・ International Conference on

Harmonization (ICH) Q5A "Guidance

for Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived

from Cell Lines of Human and Animal

Origin"

・ International Conference on

Harmonization (ICH) Q5D "Guidance

on Quality of

Biotechnological/Biological

Products: Derivation and

Characterisation of Cell

ト) (1993)

・ FDA Center for Devices and

Radiological Health (CDRH) "Class

II Special Controls Guidance

Document: Tissue Culture Media for

Human ex vivo Tissue and Cell

Culture Processing Applications;

Final Guidance for Industry and FDA

Reviewers" (May 1 6, 2001 )(クラ

ス II 個別管理指針書:ヒト由来生体

外組織および細胞培養のプロセスア

プリケーションのための組織培養培

地;産業界及び FDA 評価担当者のた

めのガイダンス最終版)(2001 年 5 月

16 日)

・CDRH Blue Book Memorandum G95-1

・ ISO 10993-1 : 1997 "Biological

Evaluation of Medical Devices-

Part 1: Evaluation and Testing"(医

療機器の生物的評価パート1:評価

およびテスト)

・ International Conference on

Harmonization (ICH) Q5A "Guidance

for Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived

from Cell Lines of Human and Animal

Origin"(ヒト及び動物起源の細胞系

に由来するバイオテクノロジー製造

物のウイルス安全性評価のためのガ

イダンス)

・ International Conference on

Harmonization (ICH) Q5D "Guidance

on Quality of

Biotechnological/Biological

Products: Derivation and

Characterisation of Cell

- 35-

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Substrates Used for Production of

Biotechnological/Biological

Products"

・Public Health Service Guideline on

Infectious Diseases Issues in

Xenotransplantation (October 1

8, 2000)

1111

Most suppliers test for adventitious

agents according to 9 CFR 113, which was

developed by the Center for Veterinary

Biologics, Animal and Plant Health

Inspection Service, United States

Department of Agriculture.

These tests may differ from those used to

test products developed for human use

(e.g., mycoplasma).

Auxiliary InformationAuxiliary InformationAuxiliary InformationAuxiliary Information----Staff Liaison :

Anita Y. Szajek, Senior Scientist

Expert Committee : (BBCGT05) Biologics

and Biotechnology - Cell and Gene Therapy

USP29-NF24 Page 2814

Pharmacopeial Forum : Volume No. 30(2)

Page 629

Phone Number : 1-301-816-8325

Substrates Used for Production of

Biotechnological/Biological

Products"(生物工学/生物学的製品

の品質に関する指針:生物工学/生物

学的製品の製造に使用される細胞基

質の獲得方法および特性記述)

・Public Health Service Guideline on

Infectious Diseases Issues in

Xenotransplantation (October 18,

2000)(異種移植における感染性疾患

問題に関するPHSガイドライン、2000

年 10 月 18 日)

1111

ほ と ん ど の 供 給 者 は Center for

Veterinary Biologics, Animal and Plant

Health Inspection Service, United States

Department of Agriculture (9 CFR 113)

によって開発された外来性感染因子の検出

法に従い検査している。

これらの検査は、ヒトへの使用のために開

発された製品の検査と異なるかもしれない

(例えばマイコプラズマ)。

補足補足補足補足 –––– Staff Liaison : Anita Y. Szajek,

Senior Scientist

Expert Committee : (BBCGT05) Biologics

and Biotechnology - Cell and Gene Therapy

USP29-NF24 Page 2814

Pharmacopeial Forum : Volume No. 30(2)

Page 629

Phone Number : 1-301-816-8325

- 36-

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Example

Typical Use in Cell, Gene, or

Tissue-Engineered Product

Manufacturing

Qualification or Risk Reduction

Activities

Recombinant insulin for

injection

Cell culture medium additive

Organ preservation fluid Process biological fluid

employed in tissue transport

or processing

Human serum albumin for

injection

Cell culture medium

Sterile fluids for injection Process biological fluid

employed in tissue transport,

cell processing, purification

Implantable biomaterials

(formed collagen, silicone,

polyurethane constructs

intended for surgical

implantation)

Scaffolds, matrices for

immobilized cellular

cultivation

Recombinant deoxyribonuclease

for inhalation or injection

Process enzyme employed in

viral vector manufacturing,

stem cell processing

Antibiotics for injection

3333

Cell culture medium and

biopsy transport fluid

additive to reduce risk of

bacterial contamination

Injectable monoclonal

antibodies

Immunologically targeting

specific cell populations for

selection or removal

Injectable cytokines Cell culture medium

Vitamins for injection;

defined nutrients, chemicals,

or excipients intended for

injection

Cell culture medium additive

employed in cell expansion,

controlled cellular

differentiation/ activation

step, or manufacture of a

viral vector

IV bags, transfer sets and

tubing, cryopreservation

bags, syringes, needles

Storage vessels or container

closure systems, closed

aseptic transfer systems

Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1

Low-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or Biologic ,,,, Medical Medical Medical Medical

Device, or Implantable MaterialDevice, or Implantable MaterialDevice, or Implantable MaterialDevice, or Implantable Material

・DMF cross reference (when

possible or practical)

・Certificate of analysis

・Assess lot-to-lot effect on

process performance

1111

・Assess removal from final

product

・Stability assessment on AM as

stored for use in manufacturing

2222

1111

 See Performance Testing .

2222

 Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under

conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data

should be generated that demonstrate the stability and preservation of activity of the AM under

the conditions that are specific to the manufacturing application.

3333

 Beta lactam antibiotics should not be used as AMs due to the risk of patient

hypersensitivity.

- 37-

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Example

Typical Use in Cell, Gene, or

Tissue-Engineered Product

Manufacturing

Qualification or Risk Reduction

Activities

Recombinant growth factors,

cytokines

1111

Cell culture medium additive

Immunomagnetic beads Immunomagnetic separation of

cells

Human AB serum Cell culture medium additive

Progesterone, estrogen,

vitamins, purified chemicals

(USP-grade)

Cell culture medium

additives, induction agents,.

Buffer components

Sterile process buffers Process biological fluid

employed in tissue transport,

cell processing, purification

Biocompatible polymers,

scaffolds, hydrogels

Scaffolds, matrices for

immobilized cellular

cultivation

Proteolytic enzymes Process enzyme

Tissue culture media Cell culture medium additive

Monoclonal antibodies Immunologically targeting

specific cell populations for

selection or removal

Density gradient media Cell separation via

centrifugation

Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2

Low-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance with

GMPsGMPsGMPsGMPs

・DMF cross reference (when

possible or practical)

・Certificate of analysis

・Assess lot-to-lot effect on

process performance

2222

・Assess removal from final

product

・Stability assessment on AM as

stored for use in manufacturing

3333

・When relevant, confirm

certificate ofanalysis test

results critical to product

(could include functional assay)

・Vendor audit

1111

  These AMs should be produced from nonmammalian, recombinant sources (i.e., microbially grown

in the absence of animal-derived growth medium components).

2222

  See Performance Testing

3333

 Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under

conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data

should be generated that demonstrates the stability and preservation or activity of the AMs

under the conditions that are specific to the manufacturing application.

- 38-

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Example

Typical Use in Cell, Gene, or

Tissue-Engineered Product

Manufacturing

Qualification or Risk Reduction

Activities

Recombinant growth factors,

cytokines

Cell culture medium additive

Tissue culture media Cell culture medium additive

Monoclonal antibodies

(diagnostic-grade produced in

cell culture)

Immunologically targeting

specific cell populations for

selection or removal

Process buffers Process biological fluid

employed in tissue transport,

cell processing, purification

Novel polymers, scaffolds,

hydrogels

Scaffolds, matrices for

immobilized cellular

cultivation

Proteolytic enzymes Process enzyme

Purified chemicals (reagent-

grade)

Culture medium additives,

induction agents, buffer

components

Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3

Moderate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMs (frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic

use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)

・DMF cross reference (when

possible or practical)

・Certificate of analysis

・Assess lot-to-lot effect on

process performance

1111

・Assess removal from final

product

・Stability assessment on AM as

stored for use in manufacturing

2222

・When relevant, confirm

certificate of analysis test

results critical to product

(could include functional assay)

・Vendor audit

・Upgrade manufacturing process for

material to GMP

・Develop stringent internal

specifications

・Determine if lot-to-lot

biocompatibility, cytotoxicity,

or adventitious agent testing are

needed

1111

 See Performance Testing

2222

  Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under

conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data

should be generated that demonstrate the stability and preservation or activity of the AM under

the conditions that are specific to the manufacturing application.

- 39-

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Example

Typical Use in Cell, Gene, or

Tissue-Engineered Product

Manufacturing

Qualification or Risk Reduction

Activities

FBS Cell culture medium additive

Animal-derived (including

human) extracts

Cell culture medium additive

Animal-derived polymers,

scaffolds, hydrogels

Scaffolds, matrices for

immobilized cellular

cultivation

Purified enzymes Process enzyme

Ascites-derived antibodies or

proteins

Immunologically targeting

specific cell populations for

selection or removal

Animal or human cells used as

feeder layers

Cell culture substratum or

source of medium components

Chemical entities with known

toxicities (i.e.

methotrexate, cholera toxin,

Staphylococcus aureus pore-

forming hemolysin,

Staphylococcus enterotoxins A

and B, toxic shock syndrome

toxin)

Selection agents used in cell

culture to improve or

maintain transgene

expression, enhance cellular

proliferation, improve cell

survival upon

cryopreservation,

superantigens for the

activation of T cells

Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4

High-Risk MaterialsHigh-Risk MaterialsHigh-Risk MaterialsHigh-Risk Materials

・Same as in Table 3, plus

・Verify traceability to country

of origin

・Assure country of origin is

qualified assafe with respect

to source-relevant animal

diseases, including TSE

・Adventitious agent testing for

animal source-relevant viruses

- 40-

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事例

細胞-、遺伝子-、あるいは

組織-工学的製品製造に

おける典型的な使用例

適格性評価またはリスク縮小化作業

注射用の組換えインシュリン 細胞培養液への添加物

臓器保存液 組織の輸送や加工工程で使用され

る生物学的液体

注射用ヒト血清アルブミン 細胞培養液

吸入または注射用組換えデオキ

シリボヌクレアーゼ

ウイルスベクターの構築や幹細胞

の加工工程で使用する加工用酵素

注射用の抗生物質

3333

細胞培養液や生検輸送用溶液にお

ける細菌汚染の危険を減らすため

の添加物

注射可能な単クローン抗体 特定の細胞集団を、その選別また

は除去のために、免疫学的に標識

するため

注射可能なサイトカイン 細胞培養液

注射用ビタミン;ならびに注射

用として製造された既知成分の

栄養素、化学薬品あるいは添加

細胞培養液添加物であって、細胞

増殖のため、細胞分化や活性化の

ため、またはウイルスベクターの

製造のために使用するもの

脈管注入用バッグ、液送セット

および接続チューブ、保冷バッ

グ、注射器、注射針

保存容器あるいは容器封印システ

ム、閉鎖系での無菌的輸送系

リスクリスクリスクリスクがががが低低低低くくくく治療用医薬治療用医薬治療用医薬治療用医薬、、、、生物製剤生物製剤生物製剤生物製剤、、、、医療機器医療機器医療機器医療機器、、、、あるいはあるいはあるいはあるいは埋埋埋埋めめめめ込込込込みみみみ材料材料材料材料としてのとしてのとしてのとしての

そのそのそのその適格性適格性適格性適格性がががが高度高度高度高度にににに評価評価評価評価されたされたされたされた材料材料材料材料

表表表表1111....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性    段階段階段階段階1111

3333

 ベータラクタム系抗生物質は患者に過敏な感受性の危険性があることからAMとして使用されるべき

ではない。

・DMFの相互参照(可能であるかま

たは実際的な場合)

・分析証明書

・プロセス性能

1111

に対するロット毎

の変動評価

・最終産物からの除去に関する評

・製造の際使用するために保管さ

れたAMの安定性評価

2222

植え込み用生体材料(外科移植

用に開発された成形コラーゲ

ン、シリコン、ポリウレタン工

作物)

固定化細胞培養のための足場ある

いはマトリックス

注射用滅菌液 組織の輸送や細胞の取扱い、ある

いは精製工程で使用される生物学

的液体

2222

しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前

もってバリデ-ションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性や

保存性あるいは 製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。

1111

 性能試験の項を参照

- 41-

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事例

細胞-、遺伝子-、あるいは

組織-工学的製品製造に

おける典型的な使用例

適格性評価またはリスク縮小化作業

組換え増殖因子サイトカイン

1111

細胞培養液への添加剤

免疫磁性ビーズ 細胞の免疫磁性的分離

ヒトのAB型血清 細胞培養液への添加剤

プロゲステロン、エストロゲ

ン、ビタミン、精製化学薬品

(USPグレード)

細胞培養液の添加剤、誘導試薬、

緩衝液の成分

滅菌済みの製造工程用緩衝液 組織輸送、細胞処理、精製で使用

される工程上の生物学的溶液

生物的適合性ポリマー、固定化

素材、ハイドロゲル

接着細胞培養用の固定化素材およ

びマトリックス

タンパク分解酵素 処理用酵素

組織培養培地 細胞培養液への添加剤

単クローン抗体

特定の細胞集団を、その選別また

は除去のために、免疫学的に標識

するため

密度勾配溶液 遠心分離による細胞の選別  

表表表表2222....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性    段階段階段階段階2222

ローリスクローリスクローリスクローリスクでででで且且且且つつつつ特性特性特性特性のののの明確明確明確明確なななな材料材料材料材料であってであってであってであってAMAMAMAMとしてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用をををを目的目的目的目的としてとしてとしてとしてGMPGMPGMPGMPにににに従従従従ってってってって生産生産生産生産されたものされたものされたものされたもの

・DMFの相互参照(可能か実際的な

場合)

・分析証明書

・プロセス性能に対する2ロット毎

の変動評価

・最終生産物からの除去に関する評

・製造の際使用するために保存され

たAMの安定性に関する評価

3333

・必要な場合、生産物にクリティカ

ルに影響する分析試験の結果、

証明書機能性分析も含む)を確

認すること

・生産メーカーの監査

1 1 1 1

これらのAMは、哺乳類以外の組換え生産宿主(つまり、動物由来の増殖培地成分がない状態で増殖する

微生物)から生産されるべきである。

2222

性能試験を参照

3333

しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前

もってバリデイションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性

や保存性あるいは製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。

- 42-

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事例

細胞-、遺伝子-、あるいは

組織-工学的製品製造に

おける典型的な使用例

適格性評価またはリスク縮小化作業

組換え増殖因子、サイトカイン 細胞培養液への添加剤

組織培養培地 細胞培養液への添加剤

単クローン抗体(細胞培養で生

産された診断薬グレードのも

の)

特定の細胞集団を、その選別また

は除去のために、免疫学的に標識

するため

プロセス用緩衝液 組織の輸送、細胞の処理、精製に

使用されるプロセス用の生物的溶

新素材ポリマー、足場剤、およ

びハイドロゲル

固定化細胞培養用の固定化剤やマ

トリックス

タンパク分解酵素 プロセス用酵素

精製化学薬品(試薬グレード品) 培地添加物、誘導試薬、緩衝液成

・DMFの相互参照(可能か実際的な

場合)

・分析証明書

・プロセス性能

2222

に対するロット毎の

変動評価

・最終生産物からの除去に関する評

・製造の際使用するために保存され

たAMの安定性評価

3333

・必要な場合、生産物にクリティカ

ルに影響する分析試験の結果、

証明書(機能性分析も含む)を確

認すること

・生産メーカーの監査

・製造工程のGMPへの格上げ

・厳密な社内の仕様書の開発

ロット毎の生物的適合性、細胞毒

性、あるいは偶発的混入因子試

験が必要であるかどうかの決定

表表表表3333....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性    段階段階段階段階3333

1111

性能試験の項を参照

2 2 2 2

しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前

もってバリデ-ションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性や

保存性あるいは製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。

AMAMAMAMとしてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用がががが想定想定想定想定されていないされていないされていないされていない危険性中程度危険性中程度危険性中程度危険性中程度のののの材料材料材料材料

((((体外診断薬体外診断薬体外診断薬体外診断薬としてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用あるいはあるいはあるいはあるいは試薬試薬試薬試薬グレードグレードグレードグレードのののの材料材料材料材料としてとしてとしてとして頻繁頻繁頻繁頻繁にににに生産生産生産生産されていものされていものされていものされていもの))))

- 43-

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事例

細胞-、遺伝子-、あるいは

組織-工学的製品製造に

おける典型的な使用例

適格性評価またはリスク縮小化作業

牛胎児血清(FBS) 細胞培養液への添加剤

動物由来の抽出物(ヒトを含む) 細胞培養液への添加剤

動物由来のポリマー、足場剤、

ハイドロゲル

足場剤、接着性細胞培養のための

マトリックス

精製酵素 プロセス用酵素

腹水由来の抗体またはタンパク

特定の細胞集団を、その選別また

は除去のために、免疫学的に標識

するため

フィーダー細胞として使用され

る動物細胞またはヒト細胞

細胞培養の土台となるものかある

いは培地成分の素材として

毒性が知られている化学物質

(メトトレキセート、コレラ毒

素、黄色ブドウ球菌の孔溶血

素、ブドウ球菌腸毒素AおよびB

(毒性ショック症候群毒素))

細胞培養で使用される選択試薬で

あって、導入した遺伝子の発現を

改善したり維持するため、また、

細胞増殖を増強するため、また

は、低温保存における細胞の生存

率を改善するためのもの、あるい

はT細胞の活性化のためのスー

パー抗原

・Table3と同様で、これに加えて

・原産国の追跡調査方法の検証

・原産地に伴う動物の病気(TSEを

含む)に対して、産出国が安全に

対する適格性を保証していること

・起源動物に伴うウイルスの偶発的

混入因子試験

表表表表4444....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性    段階段階段階段階4444

ハイリスクハイリスクハイリスクハイリスクのののの材料材料材料材料

- 44-