urodjene metabolicke mane zilva

Download Urodjene Metabolicke Mane Zilva

Post on 10-Jul-2016

58 views

Category:

Documents

8 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Klinicka biohemija

TRANSCRIPT

1. Kliniki znaaj uroenih metabolikih manaNeke uroene mane su vjerovatno bezazlene. Meutim, bitne su jer dovode do efekata koji mogu dovesti do pogrene dijagnoze, poput renalne glikozurije i Gilbertovog sindroma. Kod ostalih je vano uspostaviti dijagnozu, ak i kada ne postoji efikasan tretman.Postoji grupa bolesti kod kojih rano prepoznavanje ima veliku ulogu, jer tretman moe sprijeiti ireverzibilne klinike posljedice, pa ak i smrt. Neke od vanijih su PKU (fenilketonurija), galaktozemija i maple syrup urine disease (bolest javorovog sirupa).1.1 Neonatalni skriningMnoge zemlje su uvele programe za skrining svih novoroenih beba za odreene metabolike poremeaje ili kongenitalne defekte. Kriteriji za skrining testove ovise o slijedeim karakteristikama poremeaja ili testa: Bolest ne bi trebala biti kliniki oigledna u vrijeme skrininga i treba imati relativno visoku incidencu u populaciji nad kojom se vri skrining. Bolest se mora moi tretirati, odnosno rani tretman treba da ima pozitivan uticaj na ishod bolesti. Mora biti mogue dobiti rezultate skrining testa prije nego nastupi ireverzibilna teta. Skrining test bi trebao biti jednostavan i pouzdan, a cijena testiranja bi u idealnom sluaju trebala barem djelimino opravdana utedom koja bi se ostvarila pravovremenim, tj. ranim tretmanom oboljenja. Na primjer, takav tretman bi u nekim sluajevima mogao eliminisati potrebu za prolongiranom hospitalizacijom.Svi skrining programi ne ispunjavaju sve od avedenih kriterija. U Velikoj Britaniji, nad bebama starosti izmu 5 i 8 dana se vri skrining tako to se uzme mali uzorak kapilarne krvi ubodomu petu. Kapi krvi se stavljaju na papirnu karticu, koja se alje u regionalne laboratorije na pregled. Obino se radi skrining : neonatalnog hipotireoidizma i fenilketonurije. Ostali poremeaji na koje se radi skrining u odreenim regijama su: cistina fibroza bolest srpastih stanica ili talasemije deficijencija Acil-koenzima A za dehidrogenazu lanaca srednje duine (MCADD - medium-chain acyl coenzyme A dehydrogenaze deficiency) deficijencija glukoza-6-fosfataze galaktozemija kongenitalna adrenalna hiperplazijaSmatra se da e u budunosti doi do vee upotrebe tehnologija vezanih za analizu DNK i tandemske masene spektroskopije u antenatalnom skriningu.1.2 Prenatalni skriningOvaj skrining se radi samo kod visokorizinih skupina i samo na odreena oboljenja, kako bi se planiralo prikladno mjesto i metod poroaja, s ciljem obezbjeivanja blagostanja novoroeneta ili da bi se pak preporuila terminacija trudnoe, ukoliko se odreena dijagnoza uspostavi dovoljno rano.Prenatalni skrining za uroene metabolike poremeaje se najee zasniva na demonstriranju metabolikog defekta u kultivisanim fetalnim fibroblastima dobivenim amniocentezom poetkom drugog trimestra trudnoe ili iz uzorka horionskog vilusa, koji se uzima u prvom trimestru.Primjeri grupa kod kojih postoje indikacije za takav skrining su: ene koje su prethodno rodile djecu sa odreenim poremeajima etnike skupine kod kojih je incidenca odreenih poremeaja relativno visoka, odnosno postoji veliki broj nositelja za dati poremeaj, poput Tay-Sachsove bolesti kod Akenazi jevreja.Kod ovakvih populacija, skrining se radi ak i prije zaea, kako bi se ispitalo da li su roditelji nositelji defektnih gena i kako bi se istim pruilo savjetovanje.Ako je genski defekt roditelja poznat, kao u cistinoj fibrozi, radie se selektivni skrining prilikom buduih zaea. Prenatalni skrining na kongenitalne poremeaje, poput malformacije neuralne cijevi ili hromosomalnih abnormalnosti se takoer moe izvriti.1.2.1 Kada posumnjati na uroene metabolike mane?Mogunost prisustva uroenih metabolikih mana se treba uzeti u razmatranje kada postoje neobini, neobjanjive klinike pojave ili abnormalni laboratorijski nalazi kod beba ili male djece, naroito ako su isti prisutni kod vie od jednog djeteta iz iste porodice.Skrining testovi se trebaju interpretirati s oprezom i dijagnoze na koje se sumnja moraju se potvrditi specifinijim tehnikama u laboratorijama specijaliziranim za detekciju takvih poremeaja.

Neki od klinikih nalaza koji indiciraju na uroene metabolike mane

RaniHipoglikemijaMetabolika acidozaZaostatak u razvojuPovraanjeNapadi spasticiteta (spazma)Hepatosplenomegalijauticaudan miris, odnosno mrlje na pelenamaSmrt djeteta u porodici i historija odreene mane u porodiciKatarakte ili retinitis pigmentosa

KasniIntelektualna zaostalostRefraktorne rikecijeRenalni kamenciNeuropatijeNizak rastDismorfna tjelesna obiljeja.

Uroene mane koje se manifestiraju akutno su obino posljedica abnormalnosti enzima. Ovo se moe demonstrirati: indirektno - detekcijomvisoke koncentracije supstance koja se inae normalno metabolizira im enzimom ili niskom koncentracijom produkta direktno - demonstriranjem niske enzimatske aktivnosti tkiva ili krvnih elija u kojima se taj enzim nalazi. Ovakvi eseji su dostupni samo u specijaliziranim centrima, ali se treba teiti ka potvrdi rezultata u takvim centrima.Primjeri indirektnih skrining metoda: procjena plazmatskih koncentracija amonijaka kako bi se utvrdile abnormalnosti urea ciklusa ili organske acidurije kod kojih dolazi do nakupljanja amonijaka hromatografija aminokiselina plazme i urina kako bi se detektovali poremeaji metabolizma aminokiselina detekcija organskih kiselina u urinu pri poremeajima metabolizma razgranatih aminokiselina i kod organskih acidurija.Ako kliniki znakovi i simptomi jako ukazuju na odreeni poremeaj, onda se rade specifina mjerenja, kao na primjer u sluaju mukopolisaharidoza (MPS) se mjeri luenje glukozaminoglikana urinarnim putem i aktivnost enzima u leukocitima. Tehnika tandemske masene spektroskopije se pokazala kao veoma korisna u ispitivanju raznih metabolikih poremeaja, a pored nje se koriste i genetski testovi.

Mogue laboratorijske pretrage pri sumnji na uroene metabolike mane

Broj krvnih elijaMjerenje elektrolita, bikarbonata i gasova u krvi, te procjena acido-baznog statusaTestovi renalne funkcije, ukljuujui koncentracije uree i kreatinina u plazmiFunkcionalni testovi jetreKoncentracija amonijaka u plazmiKonc. glukoze u krviKonc. ketonskih tijela u urinuHolesterol i trigliceridi u serumuLaktat u plazmiUrina (mokrana) kiselina u plazmiFunkcionalni testovi tiroideePorfirini

Specijalistiki testoviAmino kiseline u plazmi i urinuOrotina kiselina u urinuOrganske kiseline u urinuKarnitin u plazmiMetaboliti u urinu ili plazmi (tandemska masena spektroskopija)Specifiini enzimatski esejiDNA analiza leukocita ili fibroblastaHistoloke studije zahvaenih tkiva**Ovi testovi se provode u specijalistikim laboratorijama za pedijatrijski metabolizam. Mnogi pacijenti imaju barem jedan od navedenih nalaza: metabolika acidoza hipoglikemija hiperamonemija

1.2.2 Principi tretmana uroenih metabolikih manaNe mogu se sve tretirati, ali one koje mogu najee se tretiraju tako to: se ogranii unos prekursora, odnosno supstrata u metabolikom putu koji je defektan, na primjer fenilalanin u fenilketonuriji ili laktoza u galaktozemiji unoenje metabolikog produkta koji nedostaje, poput kortizola u kongenitalnoj adrenalnoj hiperplaziji uklanjanje ili redukcija nakupljenih produkata, poput amonijaka kod poremeaja ciklusa uree.Eksperimentalni tretmani mogu biti isprobani na nekim poremeajima koji imaju jako lou prognozu. Jedan od tih tretmana je zamjena enzima koja se radi transplantacijom kotane sri. Meutim, rezultati su ponekad razoaravajui i takvi tretmani sa sobom donose poseban niz komplikacija.Trenutno se radi na inserciji nedostajuih ili defektnih gena, na primjer kod deficijencije adenozin deaminaze. Meutim, za vrijeme pisanja ovog teksta, jo uvijek ne postoji tretman za mnoge od poremeaja.2. Bolesti koje nastaju zbog uroenih metabolikih manaOvdje je naveden mali broj poznatih uroenih metabolikih mana i sa njima povezanih bolesti.Postoji devet optih kategorija u koje moemo svrstati uroene metabolike mane:1. poremeaji ciklusa uree2. poremeaji metabolizma amino kiselina, npr. amino acidurije3. poremeaji metabolizma ugljikohidrata, npr. nakupljanje glikogena4. poremeaji metabolizma lipida, oksidacije masnih kiselina i organske acidurije5. poremeaji na nivou lizosoma6. mitohondrija7. peroksizoma8. abnormalnosti metabolizma lijekova9. ostali poremeaji

2.1. Poremeaji ciklusa ureeOvi poremeaji su vaan uzrok hiperamonemije i takoer moe doi do porasta urinarnog luenja orotine kiseline, koja je intermedijerni metabolit u sintezi pirimidina koji nastaje iz karbamil fosfata. Defekti ciklusa uree nisu praeni samo tekom hiperamonemijom, nego i respiratornom alkalozom i niskim koncentracijama uree u plazmi.Nedostatak Karbamil fosfat sintetaze (CPS) je poremeaj urea ciklusa kod kojeg, za razliku od ostalih poremeaja ove vrste, ne dolazi do porasta koncentracije orotine kiseline.Nedostatak Ornitin transkarbamilaze (OTC) je vjerovatno najei poremeaj ciklusa uree i spolno je vezan.Prikaz ciklusa uree.

2.2a Poremeaji metabolizma amino kiselinaMnogi poremeaji metabolizma amino kiselina su okarakterisani povienim koncentracijama jedne ili vie amino kiselina u plazmi, uslijed ega dolazi do prelivanja aminokiselina u urin, posljedino i amino acidurije.Glavni metaboliki put za aromatske amino kiseline je prikazan ovdje, takoer se vide i poznati enzimatski defekti.Dijagram prikazuje metabolizam tirozina i neke uroene mane koje se tiu metabolizma aromatskih amino kiselina. Obiljeene supstance mogu biti prisutne u abnormalnim koliinama u odreenim poremeajima. (1) fenilalanin hidroksilaza - fenilketonurija (PKU)(2) oksidaza homogentizinske kiseline - alkaptonurija(3) tirozinaza - albinizam(4) tiroidni enzimi - tiroidna dishormogenezaTCA - trikarboksilna kiselinaTirozin, koji se inae dobiva od fenilalanina je prekursor nekoliko vanih supstanci.FenilketonurijaFenilketonurija je autosomalni recesivni poremeaj izazvan poremeajem sistema fenilalanin hidroksilaze. U Velikoj Britaniji, incidenca ovog poremeaja je oko 1 u 10 000. Defektan enzim fenilalanin hidroksilaza