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Universidade Federal de So Paulo Unifesp Departamento de Pediatria Disciplina de Gastroenterologia Peditrica. LINFOMA HEPATO-ESPLNICO MEDIADO POR CLULAS T, EM PACIENTES COM DOENA DE CROHN TRATADOS COM INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES. Alessandra Locker Mdica Especializanda. - PowerPoint PPT Presentation

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  • Universidade Federal de So Paulo UnifespDepartamento de PediatriaDisciplina de Gastroenterologia Peditrica

    Alessandra LockerMdica Especializanda

    LINFOMA HEPATO-ESPLNICO MEDIADO POR CLULAS T, EM PACIENTES COM DOENA DE CROHN TRATADOS COM INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES

  • DOENA DE CROHNAssimtrica, homognea, transmural

    - 3 formas clssicas:* Inflamatria* Estentica* Fistulizante ou penetrante

  • DOENA DE CROHN- Dor abdominal* Periumbilical* Quadrante Inferior Direito* Quadrante Inferior Difusamente

    - Diarria* Clon: muco e sangue* Intestino Delgado: volume aumentado* Sem sangue: ausncia de leso no clon esquerdo

  • DOENA DE CROHN- Retardo:* crescimento* puberal

    - Doena perianal* fstulas* abscessos* fissuras

  • DOENA DE CROHN- Diagnstico:

    * Endoscopia Digestiva Alta e Colonoscopia com bipsias granulomas epiteliides

    * Trnsito Intestinal leo observar dilataes, saculaes, estenoses

  • DOENA DE CROHNTRATAMENTOCORTICOSTERIDES* Prednisona 1-2 mg/Kg/dia (mx. 40 mg/dia) 4-8 semanas reduo gradativa

  • DOENA DE CROHNTRATAMENTO2) ANTI INFLAMATRIOS * Mesalazina 30-70 mg/kg/dia* Sulfassalazina 50-80 mg/kg/dia

    3) IMUNOSSUPRESSORES* Azatioprina ou 6-mercaptopurina 1-2 mg/kg/dia* Ciclosporina 5 mg/kg/dia

  • INFLIXIMABETNF : citocina chave associada a inflamao

    Ac monoclonal* 75% humano IgG1* 25% murino

  • INFLIXIMABEMacrfagos ou clulas T ativadas produzem

    TNF (Fator de Necrose Tumoral) se liga a receptores

    induo de mediadores que causam grande dano tissular

  • INFLIXIMABEMecanismo de ao:* previne ligao na clula * bloqueia TNF * expresso Interferon * alem disso: Inter Leucina 6 inibida apoptose dos linfcitos T ativos

  • INFLIXIMABEIndicaes:* Adultos moderada grave induo/remisso clnica com inadequada resposta com terapia convencional doena fistulizante* Crianas: 2006-2007 aprovado pelo FDA e EMEA, exceto ANVISA

  • INFLIXIMABEDoses:* 5 mg/kg/dia at 3 ampolas ataques 0, 2, 6 semanas aps, 8/8 semanas

  • O QUE ESPERADO PS INFLIXIMABE ?Remisses mais frequentesDescontinuao dos corticides mais rapidamenteMelhor cicatrizao de fstulasPostergar cirurgiasCura da leso

  • INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAISDurante a infuso* aperto na garganta* dificuldade respiratria* dor em aperto no peito* ou PA* tax* tremores

  • INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAIS3-12 dias aps infuso* febre* rush* cefalia* edema na face* disfagia* dor articular* dor muscular

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TRara forma de Linfoma no Hodgkin vindo de:* T cell ( maioria )* T cell

    A incidncia desconhecida, embora mais de 150 casos tenham sido relatados na literatura desde a descrio original em 1981

    Maioria em jovens do sexo masculinoJ Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

    J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TPacientes tipicamente apresentam:

    * Hepatoesplenomegalia

    * Sintomas de citopenias

    * Sintomas constitucionais

    * Ausncia de linfadenopatiaLeukemia e Lymphoma, July 2007;48(7):1410-1413Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007

    Leukemia e Lymphoma, July 2007;48(7):1410-1413Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TNo h terapia efetiva para HSTCL , e a maioria dos casos sendo rapidamente fatais, mesmo aps tentativas de Quimioterapia ou transplante de Medula ssea. dos casos descritos foram relacionados associao com terapia imunossupressora ps transplante de rgos slidos, incluindo a tiopurinagut.bmj.com /september 9, 2008/163279

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS T caracterizado por anormalidades citogenticas distintas

    * Trissomia 8

    * Isocromossomo 7 q anormalidades com esse cromossomo so bem descritas em doenas hematolgicas, ocorrendo em pacientes tratados com azatioprinaAm J Clin Pathol 2007;127:869-80gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007

    Am J Clin Pathol 2007;127:869-80gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TO desenvolvimento de linfoma na Doena Inflamatria Intestinal (DII) tem sido tpico de grande interesse

    Estudos em DII tm demonstrado resultados conflitantes e frequentemente difcil a dissociao entre:* gravidade da doena* durao da doena* risco atribudo a exposio s drogasgut.bmj.com /september 9, 2008/163279

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TRecente estudo francs ( CESAME ), sugeriu um em 2x no risco de linfoma em pacientes com DII, a maioria ocorrendo em associao com terapia imunossupressora.

    Outro estudo (meta anlise), concluiu que h um de 4x no risco de linfoma em pacientes com DII tratados com tiopurinas.Gastroenterology 2008;134 (11) :A116-117Gut 2005;54:1121-1125

    Gastroenterology 2008;134 (11) :A116-117Gut 2005;54:1121-1125

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TComo as anlises no demonstraram a causa, possvel que o do risco de linfoma possa ser maior em virtude da doena em si que pela administrao das medicaes.

    Enquanto alguns estudos mostram que a terapia com as tiopurinas aumenta o risco relativo de linfoma, o risco absoluto ainda muito pequeno e parece estar afastado em pacientes com bom controle da doena.gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2000;118:1018-24

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2000;118:1018-24

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TExperincias precoces sugerem que a terapia combinada eficaz em reduzir a imunogenicidade do Infliximabe em doses espordicas.

    Mais recentemente essa idia tem sido contestada devido a ineficcia no sinergismo das drogas e a mnima reduo da imunogenicidade quando drogas anti-TNF so usadas em doses regularesGut 2007;56:1226-31Gastroenterology 2008;134:1961-8Gastroenterology 2008;134:682c

    Gut 2007;56:1226-31Gastroenterology 2008;134:1961-8Gastroenterology 2008;134:682c

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS T Alem disso, sabe-se que o risco a curto prazo de

    infeces oportunistas aumenta

    significantemente com o uso de terapia

    combinadagut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134:929-36

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134:929-36

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TEmbora o n de casos de linfoma tenham sido relatados em pacientes recebendo terapia anti-TNF por vrias indicaes, h falta de evidncias conclusivas de um risco aumentado associado a esses agentes

    E em muitos casos, os pacientes tm sido expostos a mltiplas drogas imunossupressoras.gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A144

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A144

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TGrande proporo desses linfomas so EBV +, tpica doena que aparece pela imunossupresso e no pelas drogas em si

    Frequncia aumentada pelas tiopurinas

    No relatado em pacientes com Infliximabegut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A116-117J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:2, feb 2005

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A116-117J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:2, feb 2005

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TUma recente meta anlise de 26 estudos sobre Infliximabe, Adalimumab e Certolizumabe* 8843 pacientes 18,296 pacientes/ano* Descrito um risco de linfoma associado a drogas anti-TNF, alm das vistas com monoterapia com as tiopurinas* Incidence Rate Ratio 1,50Mas com um Intervalo de confincia 95 % ( 0,43-6,57)gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A144

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Gastroenterology 2008;134 (11):A144

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TResumindo : * O risco de linfoma nestes pacientes estava aumentado comparado com SEER Surveillance Epidemiology & End Results Registry- database com : IRR 2,88 IC 95 % ( 1,19-6,50)gut.bmj.com /september 9, 2008/163279

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS T- Apesar de ser modesto o no IRR, h uma maior preocupao com o aparecimento de HSTCL nos pacientes expostos a drogas anti-TNF para tratamento de DII, j que em 2007, 8 casos desse raro linfoma ocorreram em pacientes jovens tratados com a combinao de Infliximabe e tiopurinasgut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TAntes de 1998, 6 casos de HSTCL foram descritos em pacientes com DII tratados com terapia com tiopurina apenas.

    Entre 1998 2006 foi descrito um grupo de 8 casos de HSTCL em pacientes tratados com Infliximabegut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267Leuk Lymphoma 2003;44:531-3NASPGHAN 2006;81

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267Leuk Lymphoma 2003;44:531-3NASPGHAN 2006;81

  • LINFOMA HEPATOESPLNICO MEDIADO POR CLULAS TDesses 8 casos:

    * 7 ocorreram em pacientes do sexo masculino 6 estavam recebendo drogas para DC

    1 estava recebendo drogas para RCUI e desenvolveu linfoma com 58 anos de idadegut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

    gut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gas

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