universidade federal de são paulo – unifesp departamento de pediatria

Universidade Federal de São Paulo – UnifespDepartamento de Pediatria

Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica

Alessandra LockerAlessandra LockerMédica EspecializandaMédica Especializanda

LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T, EM PACIENTES COM POR CÉLULAS T, EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN TRATADOS COM DOENÇA DE CROHN TRATADOS COM

INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORESINFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES

DOENÇA DE CROHNDOENÇA DE CROHN

Assimétrica, homogênea, transmuralAssimétrica, homogênea, transmural

- 3 formas clássicas:- 3 formas clássicas:

* Inflamatória* Inflamatória

* Estenótica* Estenótica

* Fistulizante ou penetrante* Fistulizante ou penetrante


- Dor abdominal- Dor abdominal* Periumbilical* Periumbilical* Quadrante Inferior Direito* Quadrante Inferior Direito* Quadrante Inferior Difusamente* Quadrante Inferior Difusamente

- Diarréia- Diarréia* Cólon: muco e sangue* Cólon: muco e sangue* Intestino Delgado: volume aumentado* Intestino Delgado: volume aumentado* Sem sangue: ausência de lesão no * Sem sangue: ausência de lesão no

cólon esquerdocólon esquerdo


- Retardo:- Retardo:* crescimento* crescimento* puberal* puberal

- Doença perianal- Doença perianal* fístulas* fístulas* abscessos* abscessos* fissuras* fissuras


- Diagnóstico:- Diagnóstico:

* Endoscopia Digestiva Alta e * Endoscopia Digestiva Alta e Colonoscopia com biópsiasColonoscopia com biópsias

» granulomas epitelióides» granulomas epitelióides

* Trânsito Intestinal* Trânsito Intestinal » íleo» íleo » observar dilatações, saculações, » observar dilatações, saculações,

estenosesestenoses

DOENÇA DE CROHNDOENÇA DE CROHNTRATAMENTOTRATAMENTO

1)1) CORTICOSTERÓIDESCORTICOSTERÓIDES

* Prednisona* Prednisona

» 1-2 mg/Kg/dia (máx. 40 mg/dia)» 1-2 mg/Kg/dia (máx. 40 mg/dia)

» 4-8 semanas» 4-8 semanas

» redução gradativa» redução gradativa

DOENÇA DE CROHNDOENÇA DE CROHNTRATAMENTOTRATAMENTO

2) ANTI – INFLAMATÓRIOS2) ANTI – INFLAMATÓRIOS * Mesalazina* Mesalazina » 30-70 mg/kg/dia» 30-70 mg/kg/dia* Sulfassalazina* Sulfassalazina » 50-80 mg/kg/dia » 50-80 mg/kg/dia

3) IMUNOSSUPRESSORES3) IMUNOSSUPRESSORES* Azatioprina ou 6-mercaptopurina * Azatioprina ou 6-mercaptopurina » 1-2 mg/kg/dia» 1-2 mg/kg/dia* Ciclosporina* Ciclosporina » 5 mg/kg/dia» 5 mg/kg/dia

INFLIXIMABEINFLIXIMABE

- TNF TNF : citocina chave associada a : citocina chave associada a inflamaçãoinflamação

- Ac monoclonalAc monoclonal

* 75% humano – IgG1* 75% humano – IgG1

* 25% murino* 25% murino


Macrófagos ou células T ativadas Macrófagos ou células T ativadas produzem produzem

TNF (Fator de Necrose Tumoral) TNF (Fator de Necrose Tumoral) se liga a receptoresse liga a receptores

indução de mediadores queindução de mediadores que

causam grande dano tissularcausam grande dano tissular


- Mecanismo de ação:Mecanismo de ação:

* previne ligação na célula * previne ligação na célula * bloqueia TNF * bloqueia TNF * * expressão Interferon expressão Interferon γγ

* alem disso: Inter Leucina 6 inibida * alem disso: Inter Leucina 6 inibida apoptose dos linfócitos T ativosapoptose dos linfócitos T ativos


- Indicações:Indicações:

* Adultos moderada – grave* Adultos moderada – grave

» indução/remissão clínica com » indução/remissão clínica com inadequada resposta com terapia inadequada resposta com terapia convencionalconvencional

» doença fistulizante» doença fistulizante

* Crianças: 2006-2007* Crianças: 2006-2007

» aprovado pelo FDA e EMEA, exceto » aprovado pelo FDA e EMEA, exceto ANVISAANVISA


- Doses:Doses:

* 5 mg/kg/dia até 3 ampolas* 5 mg/kg/dia até 3 ampolas

» ataques 0, 2, 6 semanas» ataques 0, 2, 6 semanas

» após, 8/8 semanas» após, 8/8 semanas

O QUE É ESPERADO PÓS O QUE É ESPERADO PÓS INFLIXIMABE ?INFLIXIMABE ?

- Remissões mais frequentesRemissões mais frequentes- Descontinuação dos corticóides mais Descontinuação dos corticóides mais

rapidamenterapidamente- Melhor cicatrização de fístulasMelhor cicatrização de fístulas- Postergar cirurgiasPostergar cirurgias- Cura da lesãoCura da lesão

INFLIXIMABE EFEITOS INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAISCOLATERAIS

- Durante a infusãoDurante a infusão

* aperto na garganta* aperto na garganta

* dificuldade respiratória* dificuldade respiratória

* dor em aperto no peito* dor em aperto no peito

* * ou ou PA PA

* * tax tax

* tremores* tremores

INFLIXIMABE EFEITOS INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAISCOLATERAIS

- 3-12 dias após infusão3-12 dias após infusão* febre* febre* rush* rush* cefaléia* cefaléia* edema na face* edema na face* disfagia* disfagia* dor articular* dor articular* dor muscular* dor muscular

LINFOMA HEPATOESPLÊNICO LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS TMEDIADO POR CÉLULAS T

- Rara forma de Linfoma não Hodgkin vindo Rara forma de Linfoma não Hodgkin vindo de:de:

* * γδγδ T cell ( maioria ) T cell ( maioria )* * αβαβ T cell T cell

- A incidência é desconhecida, embora mais A incidência é desconhecida, embora mais de 150 casos tenham sido relatados na de 150 casos tenham sido relatados na literatura desde a descrição original em literatura desde a descrição original em 19811981

- Maioria em jovens do sexo masculinoMaioria em jovens do sexo masculinoJ Pediatr Gastroenterol Nutr

2007;44:265-267


- Pacientes tipicamente apresentam:Pacientes tipicamente apresentam:

* Hepatoesplenomegalia* Hepatoesplenomegalia

* Sintomas de citopenias* Sintomas de citopenias

* Sintomas constitucionais* Sintomas constitucionais

* Ausência de linfadenopatia* Ausência de linfadenopatia

Leukemia e Lymphoma, July 2007;48(7):1410-1413

Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007


- Não há terapia efetiva para HSTCL , e Não há terapia efetiva para HSTCL , e a maioria dos casos sendo a maioria dos casos sendo rapidamente fatais, mesmo após rapidamente fatais, mesmo após tentativas de Quimioterapia ou tentativas de Quimioterapia ou transplante de Medula Óssea.transplante de Medula Óssea.

- ¼ dos casos descritos foram ¼ dos casos descritos foram relacionados à associação com terapia relacionados à associação com terapia imunossupressora pós transplante de imunossupressora pós transplante de órgãos sólidos, incluindo a tiopurinaórgãos sólidos, incluindo a tiopurina

gut.bmj.com /september 9, 2008/163279


- É caracterizado por anormalidades É caracterizado por anormalidades citogenéticas distintascitogenéticas distintas

* Trissomia 8* Trissomia 8

* Isocromossomo 7 q* Isocromossomo 7 q » anormalidades com esse cromossomo » anormalidades com esse cromossomo

são bem descritas em doenças são bem descritas em doenças hematológicas, ocorrendo em pacientes hematológicas, ocorrendo em pacientes tratados com azatioprinatratados com azatioprinaAm J Clin Pathol 2007;127:869-80

gut.bmj.com /september 9, 2008/163279Inflamm Bowel Dis vol 13, number

8,August 2007


- O desenvolvimento de linfoma na Doença O desenvolvimento de linfoma na Doença Inflamatória Intestinal (DII) tem sido tópico Inflamatória Intestinal (DII) tem sido tópico de grande interessede grande interesse

- Estudos em DII têm demonstrado Estudos em DII têm demonstrado resultados conflitantes e é frequentemente resultados conflitantes e é frequentemente difícil a dissociação entre:difícil a dissociação entre:

* gravidade da doença* gravidade da doença* duração da doença* duração da doença* risco atribuído a exposição às drogas* risco atribuído a exposição às drogas



- Recente estudo francês ( CESAME ), Recente estudo francês ( CESAME ), sugeriu um sugeriu um em 2x no risco de linfoma em 2x no risco de linfoma em pacientes com DII, a maioria em pacientes com DII, a maioria ocorrendo em associação com terapia ocorrendo em associação com terapia imunossupressora.imunossupressora.

- Outro estudo (meta análise), concluiu Outro estudo (meta análise), concluiu que há um que há um de 4x no risco de linfoma em de 4x no risco de linfoma em pacientes com DII tratados com pacientes com DII tratados com tiopurinas.tiopurinas.

Gastroenterology 2008;134 (11) :A116-117

Gut 2005;54:1121-1125


- Como as análises não demonstraram a Como as análises não demonstraram a causa, é possível que o causa, é possível que o do risco de do risco de linfoma possa ser maior em virtude da linfoma possa ser maior em virtude da doença em si que pela administração das doença em si que pela administração das medicações.medicações.

- Enquanto alguns estudos mostram que a Enquanto alguns estudos mostram que a terapia com as tiopurinas aumenta o risco terapia com as tiopurinas aumenta o risco relativo de linfoma, o risco absoluto é ainda relativo de linfoma, o risco absoluto é ainda muito pequeno e parece estar afastado em muito pequeno e parece estar afastado em pacientes com bom controle da doença.pacientes com bom controle da doença.


Gastroenterology 2000;118:1018-24


- Experiências precoces sugerem que a Experiências precoces sugerem que a terapia combinada é eficaz em reduzir a terapia combinada é eficaz em reduzir a imunogenicidade do Infliximabe em doses imunogenicidade do Infliximabe em doses esporádicas.esporádicas.

- Mais recentemente essa idéia tem sido Mais recentemente essa idéia tem sido contestada devido a ineficácia no contestada devido a ineficácia no sinergismo das drogas e a mínima redução sinergismo das drogas e a mínima redução da imunogenicidade quando drogas anti-da imunogenicidade quando drogas anti-TNF são usadas em doses regularesTNF são usadas em doses regulares

Gut 2007;56:1226-31Gastroenterology 2008;134:1961-

8Gastroenterology 2008;134:682c


Alem disso, sabe-se que o risco a curto Alem disso, sabe-se que o risco a curto prazo deprazo de

infecções oportunistas aumenta infecções oportunistas aumenta

significantemente com o uso de terapia significantemente com o uso de terapia

combinadacombinadagut.bmj.com /september 9,

2008/163279Gastroenterology 2008;134:929-

36


- Embora o nº de casos de linfoma Embora o nº de casos de linfoma tenham sido relatados em pacientes tenham sido relatados em pacientes recebendo terapia anti-TNF por várias recebendo terapia anti-TNF por várias indicações, há falta de evidências indicações, há falta de evidências conclusivas de um risco aumentado conclusivas de um risco aumentado associado a esses agentes associado a esses agentes

- E em muitos casos, os pacientes têm E em muitos casos, os pacientes têm sido expostos a múltiplas drogas sido expostos a múltiplas drogas imunossupressoras.imunossupressoras.


Gastroenterology 2008;134 (11):A144


- Grande proporção desses linfomas são Grande proporção desses linfomas são EBV +, típica doença que aparece pela EBV +, típica doença que aparece pela imunossupressão e não pelas drogas em imunossupressão e não pelas drogas em sisi

- Frequência aumentada pelas tiopurinasFrequência aumentada pelas tiopurinas

- Não relatado em pacientes com Não relatado em pacientes com InfliximabeInfliximabe gut.bmj.com /september 9, 2008/163279

Gastroenterology 2008;134 (11):A116-117

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:2, feb 2005


- Uma recente meta análise de 26 Uma recente meta análise de 26 estudos sobre Infliximabe, Adalimumab estudos sobre Infliximabe, Adalimumab e Certolizumabee Certolizumabe

* 8843 pacientes – 18,296 pacientes/ano* 8843 pacientes – 18,296 pacientes/ano* Descrito um risco * Descrito um risco de linfoma associado de linfoma associado

a drogas anti-TNF, além das vistas com a drogas anti-TNF, além das vistas com monoterapia com as tiopurinasmonoterapia com as tiopurinas

* Incidence Rate Ratio 1,50* Incidence Rate Ratio 1,50• Mas com um Intervalo de confiância 95 Mas com um Intervalo de confiância 95

% % ( 0,43-6,57)( 0,43-6,57) gut.bmj.com /september 9,

2008/163279Gastroenterology 2008;134

(11):A144


- Resumindo : Resumindo :

* O risco de linfoma nestes pacientes * O risco de linfoma nestes pacientes estava aumentado comparado com estava aumentado comparado com SEER – Surveillance Epidemiology & SEER – Surveillance Epidemiology & End Results Registry- database End Results Registry- database com :com :

» IRR 2,88» IRR 2,88

» IC 95 % ( 1,19-6,50)» IC 95 % ( 1,19-6,50)



- Apesar de ser modesto o - Apesar de ser modesto o no IRR, há no IRR, há uma maior preocupação com o uma maior preocupação com o aparecimento de HSTCL nos aparecimento de HSTCL nos pacientes expostos a drogas anti-pacientes expostos a drogas anti-TNF para tratamento de DII, já que TNF para tratamento de DII, já que em 2007, 8 casos desse raro linfoma em 2007, 8 casos desse raro linfoma ocorreram em pacientes jovens ocorreram em pacientes jovens tratados com a combinação de tratados com a combinação de Infliximabe e tiopurinasInfliximabe e tiopurinas

gut.bmj.com /september 9, 2008/163279J Pediatr Gastroenterol Nutr

2007;44:265-267


- Antes de 1998, 6 casos de HSTCL Antes de 1998, 6 casos de HSTCL foram descritos em pacientes com foram descritos em pacientes com DII tratados com terapia com DII tratados com terapia com tiopurina apenas.tiopurina apenas.

- Entre 1998 – 2006 foi descrito um Entre 1998 – 2006 foi descrito um grupo de 8 casos de HSTCL em grupo de 8 casos de HSTCL em pacientes tratados com Infliximabepacientes tratados com Infliximabe


J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

Leuk Lymphoma 2003;44:531-3NASPGHAN 2006;81


- Desses 8 casos:Desses 8 casos:

* 7 ocorreram em pacientes do sexo * 7 ocorreram em pacientes do sexo masculinomasculino

» 6 estavam recebendo drogas para DC» 6 estavam recebendo drogas para DC

» 1 estava recebendo drogas para RCUI e » 1 estava recebendo drogas para RCUI e desenvolveu linfoma com 58 anos de desenvolveu linfoma com 58 anos de idadeidade




- Todos os 8 pacientes estavam Todos os 8 pacientes estavam recebendo concomitantemente terapia recebendo concomitantemente terapia com tiopurina e Infliximabecom tiopurina e Infliximabe

* variando de 1-20 infusões * variando de 1-20 infusões * 5 anos antes do diagnóstico de HSTCL* 5 anos antes do diagnóstico de HSTCL

- 1 dos 8 casos estava recebendo - 1 dos 8 casos estava recebendo Adalimumabe exclusivamente (para Adalimumabe exclusivamente (para tratamento de artrite reumatóide). tratamento de artrite reumatóide).




- Desde os 8 casos reportados pelo FDA, - Desde os 8 casos reportados pelo FDA, mais 9 casos foram reportados mais 9 casos foram reportados atualmente via FDA Adverse Event atualmente via FDA Adverse Event Reporting (AER) Reporting (AER)

- Em 1 dos 9 casos a revisão da - Em 1 dos 9 casos a revisão da histologia descartou HSTCL, porém 1 histologia descartou HSTCL, porém 1 caso recente de um paciente de 79 caso recente de um paciente de 79 anos já foi comunicado ao FDA porém anos já foi comunicado ao FDA porém ainda não publicada formalmenteainda não publicada formalmente


FDA 13/07/2008


- Destes 9 casos novos: Destes 9 casos novos:

* Maioria era do sexo masculino, com * Maioria era do sexo masculino, com DC, recebendo terapia combinada DC, recebendo terapia combinada

* 1 paciente recebeu exclusivamente * 1 paciente recebeu exclusivamente AdalimumabAdalimumab

* 2 pacientes recebiam Infliximabe + * 2 pacientes recebiam Infliximabe + AdalimumabeAdalimumabe


FDA 13/07/2008


- A notificação dos 9 casos em 15 meses A notificação dos 9 casos em 15 meses até março de 2008, comparado com 8 até março de 2008, comparado com 8 casos em 8 anos, causa maior casos em 8 anos, causa maior preocupação por parte dos preocupação por parte dos pesquisadores.pesquisadores.

- Os dados disponíveis hoje não são Os dados disponíveis hoje não são conclusivos para provar o verdadeiro conclusivos para provar o verdadeiro aumento na incidência de HSTCL e sua aumento na incidência de HSTCL e sua causacausa



- Interessante notar que excluindo os Interessante notar que excluindo os pacientespacientes

citados anteriormente, HSTCL não foi citados anteriormente, HSTCL não foi relatado relatado

na literatura reumatológica ou na literatura reumatológica ou dermatológica em dermatológica em

pacientes tratados com anti TNF.pacientes tratados com anti TNF.



- Terapia combinada com tiopurina é usada em Terapia combinada com tiopurina é usada em

DII DII

* Mas não em artrite reumatóide (metotrexate)* Mas não em artrite reumatóide (metotrexate)

* Espondilite anquilosante (anti-TNF somente* Espondilite anquilosante (anti-TNF somente))

* Psoríase (monoterapias com anti-TNF ou com * Psoríase (monoterapias com anti-TNF ou com metotrexate)metotrexate)

- O que sugere que as tiopurinas são - O que sugere que as tiopurinas são importantes para a patogênese de HSTCL.importantes para a patogênese de HSTCL.



- Embora os exatos mecanismos - Embora os exatos mecanismos precisem ser esclarecidos, é precisem ser esclarecidos, é plausível que a inibição dos agentes plausível que a inibição dos agentes anti-TNF resultam em perda da anti-TNF resultam em perda da função imune, afetando função imune, afetando particularmente a detecção e particularmente a detecção e eliminação de células com eliminação de células com anormalidades cromossômicas, como anormalidades cromossômicas, como ocorre com as tiopurinasocorre com as tiopurinas



- Possíveis alterações no metabolismo Possíveis alterações no metabolismo da tiopurina em pacientes recebendo da tiopurina em pacientes recebendo terapia anti-TNF pode ser uma das terapia anti-TNF pode ser uma das causas.causas.

- Assim, monoterapia com anti-TNF Assim, monoterapia com anti-TNF pode oferecer maior segurança em pode oferecer maior segurança em pacientes com DII.pacientes com DII.



- Com a preocupação em reduzir a Com a preocupação em reduzir a exposição combinada com tiopurinas exposição combinada com tiopurinas e anti TNF um estudo está sendo e anti TNF um estudo está sendo realizado pela SONIC:realizado pela SONIC:

* Comparando monoterapia com Aza * Comparando monoterapia com Aza ou monoterapia com Infliximabe com ou monoterapia com Infliximabe com tratamento combinado para DC.tratamento combinado para DC.

* Resultados iniciais estão sendo * Resultados iniciais estão sendo aguardadosaguardados



- Finalmente, o sucesso no tratamento - Finalmente, o sucesso no tratamento de HSTCL em pacientes sem DII, de HSTCL em pacientes sem DII, usando Alemtuzumabe e Cladribina, usando Alemtuzumabe e Cladribina, CVAD ( ciclofosfamida, vincristina, CVAD ( ciclofosfamida, vincristina, dexametasona e doxorubimicina) e dexametasona e doxorubimicina) e transplante halogênico de MO, dá transplante halogênico de MO, dá maior esperança para pacientes que maior esperança para pacientes que desenvolvem HSTCL no decorrer do desenvolvem HSTCL no decorrer do tratamento para DIItratamento para DII



- Conclusão: Conclusão:

* É melhor lembrar que a * É melhor lembrar que a história/pesquisas HSTCL estão em história/pesquisas HSTCL estão em andamento.andamento.

* Saberemos mais no próximo ano do que * Saberemos mais no próximo ano do que agora.agora.

* Sabemos que o Infliximabe funciona * Sabemos que o Infliximabe funciona para DII, mas ainda não sabemos qual para DII, mas ainda não sabemos qual estratégia ideal para o uso deste agente.estratégia ideal para o uso deste agente.


- Mackey e cols. nos lembram que não - Mackey e cols. nos lembram que não sabemos tudo sobre os potenciais sabemos tudo sobre os potenciais eventos adversos, ou se tem algo que eventos adversos, ou se tem algo que possamos fazer pra diminuir este risco.possamos fazer pra diminuir este risco.

- É esperado que todo paciente que - É esperado que todo paciente que receba Infliximabe seja orientado com receba Infliximabe seja orientado com relação a medicação, sendo que a relação a medicação, sendo que a decisão terapêutica seja baseada nas decisão terapêutica seja baseada nas evidências clínicas atuaisevidências clínicas atuais

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:2, feb 2007

universidade federal de são paulo – unifesp departamento de pediatria

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