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IntroducciónEl colesterol, los ácidos grasos, vitaminas liposo-

lubles y otros lípidos presentes en nuestra dieta sonimportantes no sólo desde el punto de vista nutri-cional, sino también por su papel como precurso-res de ligandos que se unen a receptores en el nú-cleo. Los receptores nucleares funcionan comofactores de transcripción activados por ligando yregulan la expresión de genes diana que afectan aprocesos tan diversos como la reproducción, el de-sarrollo y el metabolismo en general. Hasta la fe-cha, se han identificado hasta 48 miembros de estafamilia de factores de transcripción en el genomahumano (tabla 1). En esta superfamilia se incluyenno sólo los receptores endocrinos clásicos que ac-túan como mediadores de la acción de hormonasesteroideas, tiroideas y vitaminas liposolubles A y

D, sino también un gran número de receptores nu-cleares que reciben el nombre de receptores huér-fanos por estar sus ligandos, genes diana y funcio-nes fisiológicas aún por dilucidar. La organizaciónestructural de estos receptores nucleares es similaraunque exista una amplia variabilidad con respectoa la sensibilidad por diferentes ligandos. Con pocasexcepciones, estas proteínas contienen dominios deunión a ligandos específicos y aportan la flexibili-dad proteica suficiente como para permitir la di-merización del receptor con el receptor huérfanode rexinoides (RXR) de manera simultánea a launión a secuencias específicas de ADN situadas enla región promotora de genes diana.

Se han descrito hasta dos isoformas diferentes(α y β) (tabla 1). LXRα se expresa principalmenteen el hígado, aunque también se encuentra abun-

Comentario de congresos: European Lipoprotein Club 2002

Reunión European Lipoprotein Club 2002

La 25.a Reunión del European Lipoprotein Club(ELC) se celebró como viene siendo habitual en losúltimos años en Tutzing, pequeña localidad bávaracerca de Munich (Alemania) entre los días 9 y 12de septiembre de 2002. Las diferentes sesionescientíficas, conferencias y la exposición de panelestuvieron lugar en la Evangelische Akademie. El nú-mero reducido de asistentes favoreció una mayorinteracción entre los participantes a esta reunión.Las comunicaciones orales y en forma de pósterfueron de excelente nivel.

La conferencia inaugural, que fue impartida porel Dr. David Mangelsdorf (Dallas, TX) y que tuvopor título: “Últimos conocimientos sobre los LXR”,fue precedida por un acto informal llevado a cabopor el Dr. Hans Dieplinger en el que le acompaña-mos en un repaso histórico de los 25 años de histo-

ria de este club. La presente edición del ELC 2002estaba cargada de simbolismo, no sólo por el cuar-to de siglo en el que se viene llevando a cabo unareunión de estas características, sino también pararecordar a los que hicieron posible en otro tiempoque esta reunión haya llegado a tener la relevanciainternacional que ahora tiene.

En las siguientes páginas los lectores de CLÍNICA EINVESTIGACIÓN EN ARTERIOSCLEROSIS tienen la oportu-nidad de conocer los resúmenes de algunos de lostemas que se trataron en la reunión del ELC.

Josep JulveAdvanced in vitro Cell Technologies (Advancell), S.L.Parc Científic de Barcelona.C/ Baldiri i Reixac, 10-12. 08028 Barcelona.www.advancell.net

State of the art lecture

Últimos conocimientos sobre los LXR

Dr. David Mangelsdorf

Howard Hughes Medical Institute, Department of Pharmacology. University of Texas Southwestern Medical Center. Dallas. TX. EE.UU.

dantemente expresado en otros tejidos involucra-dos en el metabolismo lipídico, entre los que se in-cluyen tejido adiposo, riñones, intestino, pulmón,adrenales y macrófagos. Por otra parte, la expre-sión de LXRβ es ubicua. La característica comúnentre ambas isoformas de LXR es que se activanpor medio de oxisteroles que se derivan de maneranatural a partir de precursores dietéticos.

Papel de LXRα como sensor de lípidos delorganismo

Los LXR actúan como sensores de los niveles decolesterol ya que responden a elevadas concentra-ciones de esteroles y, por consiguiente, transacti-van un conjunto de genes que modulan el transpor-te, catabolismo y eliminación del colesterol (fig. 1).Además, los LXR también regulan la expresión degenes implicados en el metabolismo de los ácidosgrasos a través de la regulación de la expresión dela proteína de unión a elementos reguladores de es-teroles (SREBP)-1 (fig. 1). Recientemente, se ha de-mostrado que la región promotora del gen que co-difica el SREBP-1 contiene elementos de respuestaa LXR. Así, en el hígado, LXR induce la expresiónde SREBP-1 que es a su vez un receptor nuclear in-volucrado en la modulación de la síntesis hepáticade ácidos grasos. De manera consistente con estosdatos, la lipogénesis se encuentra dramáticamentedisminuida en ratones deficientes de LXRα. Porotro lado, en la cascada metabólica de LXR, se hanidentificado como dianas varios transportadores de

esteroles entre los que se incluyen el ABC (ATP-bin-ding cassette) A1, ABCG1, ABCG4, ABCG5 yABCG8. ABCA1 es un transportador monoméricoque reside en la membrana plasmática de tejidostales como el hígado, intestino, placenta, adiposo ybazo. ABCA1 transporta fosfolípidos y colesterol yse cree que es un paso limitante en el transporte re-verso de colesterol. Los transportadores diméricosABCG1, ABCG4, ABCG5 y ABCG8 están probable-mente asociados a membranas de orgánulos intra-celulares y todos ellos están implicados en el tráfi-co intracelular de esteroles en macrófagos (en elcaso de ABCG1 y quizá ABCG4) y en el hígado y elintestino delgado (en el caso de ABCG5 y ABCG8).En este sentido, mutaciones en los genes ABCA1 yABCG5/G8 se traducen en alteraciones en el meta-bolismo de colesterol: enfermedad de Tangier y si-tosterolemia. Por esta razón, actualmente se consi-dera que estos genes desempeñan un papel dual enel flujo celular de lípidos a partir de macrófagos, yla secreción biliar y absorción intestinal de estero-les.

Hasta la fecha, aunque aún no se han identifica-do proteínas de unión citosólicas como genes dianade LXR, una o más proteínas de unión a oxisterolesrecientemente descritas pueden ser consideradascomo candidatas para ese papel. Recientemente seha demostrado en roedores que la enzima colesterol7α hidroxilasa (CYP7A1) es un gen diana importan-te de LXR. CYP7A1 codifica una enzima clave en lavía biosintética de ácidos biliares y es una de las

MANGELSDORF D. ÚLTIMOS CONOCIMIENTOS SOBRE LOS LXR

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Tabla 1. La superfamilia de receptores nucleares

Receptores endocrinos Receptores huérfanos adoptados Receptores huérfanos

Ligandos: lípidos hormonales con Lípidos de la dieta con baja afinidad Desconocidoselevada afinidad

ER α,β RXR α,β,γ SF-1PR PPAR α,β,γ LRH-1AR LXR α,β DAX-1GR FXR SHPMR PXR/SXR PNRRAR α,β, γ CAR NGFI-B α,β,γTR ROR α,β,γVDR ERR α,β,γEcR RVR α,β,γ

GCNFHNF-4COUP-TF α,β,γ

ER: receptor de estrógenos; PR: receptor de progesterona; AR: receptor de andrógenos; GR: receptor de glucocorticoides; MR: receptor de mineralo-corticoides; RAR: receptor de ácido retinoico; TR: receptor de hormona tiroidea; VDR: receptor de vitamina D; EcR: receptor de ecdisona; RXR: re-ceptor huérfano de rexinoides; PPAR: receptor activador de la proliferación peroxisomal; LXR: receptor huérfano hepático; FXR: receptor huérfanode farnesoides; PXR/SXR y CAR: receptores huérfanos de xenobióticos; SF-1: factor esteroidogénico-1; LRH-1: receptor homólogo hepático-1; DAX-1: factor del gen 1 de hiperplasia adrenal sexo-reversible, dosis-dependiente asociado al cromosoma X; SHP: factor corto heterodimérico; PNR: re-ceptor nuclear específico de célula fotorreceptora; NGFI-B: gen B inducible por el factor de crecimiento neuronal; ROR: receptor huérfano emparen-tado con el receptor de ácido retinoico; ERR: receptor emparentado con el receptor de estrógeno; RVR: receptor Rev-Erb; GCNF: factor nuclear decélula germinal; HNF-4: factor nuclear hepático-4; COUP-TF: factor de transcripción de la región 5’ del promotor de la ovoalbúmina de pollo.

principales vías para la eliminación de colesteroldel organismo. De acuerdo con estos datos, los rato-nes deficientes de LXRα son incapaces de aumentarla producción de CYP7A1 y exhiben una acumula-ción masiva de ésteres de colesterol en hígado. Porel contrario, los ratones deficientes de LXRβ no ex-hiben esta alteración en el metabolismo de los áci-dos biliares. Esto último, junto con las diferenciasya mencionadas en el patrón de expresión en teji-dos, sugiere que ambas isoformas de LXR puedenpresentar papeles biológicos distintos.

Papel de LXR en la aterogénesisEl desarrollo de arteriosclerosis es un proceso a

largo plazo que implica el reclutamiento y la activa-ción de diferentes tipos celulares tales como los ma-crófagos, linfocitos T, células musculares lisas y cé-lulas endoteliales que desencadenan una respuestainflamatoria local. El papel que desempeña LXR enel desarrollo de arteriosclerosis ha sido abordado invitro mediante el análisis de la interacción funcionalentre las cascadas señalizadoras inducidas por estí-mulos proinflamatorios y LXR. Para ello, se midió laexpresión de genes activados por TNFα u oxisterolesen macrófagos humanos. Los resultados mostraronque la inducción de la transcripción de la metalo-proteinasa 9 de la matriz por TNFα es antagonizadapor la incubación con agonistas de LXR. Por otrolado, TNFα reprime la expresión de ABCA1 y apoE

inducida por agonistas de LXR, mientras que inducela expresión de factor nuclear NF-κB. A su vez, NF-κB induce la expresión de citocinas proinflamato-rias. Esta interferencia recíproca entre LXR y TNFαha sido confirmada en ensayos de transfección tran-sitoria con genes activados por LXR y el NF-κB. Losresultados obtenidos indican que los estímulos infla-matorios controlan la transcripción dependiente deLXR y que los ligandos de LXR tienen actividad an-tiinflamatoria reprimiendo la expresión de genes, ta-les como el propio NF-κB, inducidos por estímulosproinflamatorios.

En consonancia con los estudios in vitro, la ge-neración de ratones deficientes de LXR (LXR–/–) yel estudio de su fenotipo analizado en un fondo ge-nético deficiente en receptor de LDL (LDL–/–) hapermitido el abordaje in vivo del efecto de LXR enla aterogénesis. Los resultados obtenidos indicaronque la pérdida de las isoformas α y β de LXR en es-tos animales resulta en un aumento en la suscepti-bilidad a desarrollar arteriosclerosis.

ConclusiónLas evidencias in vitro e in vivo sugieren que, en

humanos, la activación de LXR podría reducir eldesarrollo de arteriosclerosis y, por tanto, llegar aconvertirse en una nueva diana terapéutica por supotencial claramente hipolipemiante y antiinflama-torio en la pared vascular.

MANGELSDORF D. ÚLTIMOS CONOCIMIENTOS SOBRE LOS LXR

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Colesterol

SREBP-1c

SCD-1

Ácido oleico

Lipogénesis

Almacenamiento

Esterificación

CYP7A 1(hígado) ABCA 1

Ácidosbiliares

Eflujo

Eliminación

Célula

Figura 1. Papel de LXR en elmetabolismo lipídico.