TUMORILE TIROIDIENE

Download TUMORILE TIROIDIENE

Post on 05-Dec-2014

124 views

Category:

Documents

9 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

tumorle glandei tiroide

TRANSCRIPT

<p>TUMORILE TIROIDIENEVOICHITA MOGOS</p> <p>CLINICA ENDOCRINOLOGICA U.M.F.Gr.T. POPAIASI</p> <p>INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI CLINIC: 4-7 % (5-20%) NECROPTIC 40-50 % (30-60%)</p> <p>ECHOGRAFIC 16-67 %CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI: -</p> <p>BARBATI: 27,37 %</p> <p>- FEMEI: 30,3 %</p> <p>LA COPII: 1-2%PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / anCANCER: &lt; 10 % NODULI PALPABILI, 200</p> <p>Porcellini et al.1994 Porcellini 1995 Parma et al. 1995 Russo 1995 Derwahl 1996 Takashita 1995J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784</p> <p>63,6 % 27,5 % 81,8 % 8,1 % 30 % 0%</p> <p>Proto-oncogena RETDomeniu transmembranarCadherin homology region GDNGF</p> <p>TK</p> <p>TK</p> <p>COOH</p> <p>MEN 2A, FMTC</p> <p>FMTC cod.768,883</p> <p>MEN 2B, S-MTC cod 918</p> <p>cod.609,611,618, 620,634</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILARRET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristicalimfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelor</p> <p>RET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentruGDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele C</p> <p>Rearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific</p> <p>RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozante RET/PTC2 RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)</p> <p>RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescutaRET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specific Identificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILARNTRK1, trkA receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in</p> <p>tesutul nervos . Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei 3 determina expresia anormala a genei in CP Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidiene Mutatia sa determina: - comportament agresiv</p> <p>- metastaze limfatice- analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL FOLICULAR</p> <p>Deletia 11 q.13 in CF sporadic</p> <p>Deletia 3p TSG situat la acest nivel determina progresiune adenomului folicular in carcinom folicularPax8- gena care controleaza expresia genelor specifice tiroidiene: deletia Pax8 disgenezia tiroidiana</p> <p>Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba cresterea si determina diferentierea ipoteza fuziunea determina crestere si reduce diferentierea</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIEPIERDEREA HETEROZIGOTIEI:</p> <p> 11q.13 3p 14.2 FHIT fragile histidine triad TSG inactivat de carcinogeni de mediu care determina comportament agresiv GENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULAR CDKs cyclin dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind progresiunea in ciclul celular supraexpresia activatorilor ciclinelor Infraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia neoplaziilor</p> <p> p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidieneSupraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 % din CP Expresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIE</p> <p>Rb cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea Rb- gusa si carcinom tiroidian p53 cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza apoptoza prin oprirea celulelor in G1 Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab diferentiate si nediferentiate</p> <p>Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare</p> <p>PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIEFACTORI DE CRESTERE</p> <p>EGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in CTEGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate CP, C nedif TGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoase VEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R) - VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza - imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII REGLARE JOASA TGF- redus in CP Somatostatina</p> <p>FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFUNCTIE:</p> <p> pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva) disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSH INVAZIE: cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere) reducerea expresiei CADHERINE CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai metaloproteazelor) FAS-L ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul celulelor imunocopometente terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1</p> <p>SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMTFCMTMutatie RET Exon CMT germinala 10,11,13,14,15 100%</p> <p>MEN-2Agerminala 10,11 100%</p> <p>MEN-2Bgerminala 16,(15) 100%</p> <p>CMT sporadicsomatica 10,11,13,16 100%</p> <p>Virsta de aparitieMulticentricitate Bilateralitate Hiperplazire celule C Feocromocitom</p> <p>50100% 100% 100% 0%</p> <p> decit cel de referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 % Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1</p> <p>TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETratamentul chirurgical tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control controlateral, in microcancerul papilar</p> <p>Complicatii: recurent: 2-8 % hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator) hemoragii postoperatorii</p> <p>Opinii conservatoare: ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat</p> <p>TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Indicatii (Schlumberger 2000)-rezectie incompleta - rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : 45 ani -variante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant - varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell - tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastaze -Tiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament - exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari rezultate favorabile</p> <p>131I</p> <p>Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80% (atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv) Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta pt.copii: 1 mCi/KgAtentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia radionuclidului in leziune</p> <p>TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Efecte secundare acute: xerostomia profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger) sialadenita 33 % aguezia 27 % hiposalivatia 42 % accidente cerebrale HIC prin edemul metastazelor cerebrale131I</p> <p> soc alopecia tranzitorie - 28,2 % Imunosupresie tranzitorie biologica</p> <p>Efecte secundare cronice: leucemia acuta efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi</p> <p>TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATEURMARIREA:Tiroglobulina (IRMA)rste cel mai bun indicator nedetectabila la 98 % din cei in remisiune detectabila la 5 % din cei cu meta ggl. la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH (52%) erori : tesut restant, anticorpi anti Tg. RT-PCR mARN pt. Tg la cei cu t-ectomie totala</p> <p>TRATAMENTUL SUPRESIV:L-Thyroxina &gt;/= 200 g/zi 2,1-2,8 g/Kg.corp/zi Pt TSH &lt; 0.1 UI/ml Nu este neaparat necesara supresia: cind Tg &lt; 2 ng/ml cind nu exista factori de risc recidiva</p> <p>WBS: 6-12 luni:Tg &lt; 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCi</p> <p>rhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore</p> <p>Tg . 10 ng/ml: 100 mCi</p> <p>Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PET</p> <p>TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritmTiroidectomie totala Ablatie ci 131 I + WBS</p> <p>3 luni(sub fT4: FT3-TSH-Tg 6-12 luni- oprire T4 TSH/Tg 131 I WBS (2-5 mCi nedetectabil Tg &lt; 10 ng/ml</p> <p>Tg&gt; 5 ng/ml</p> <p>Tg &gt; 10ng/ml sau WBS +131I100</p> <p>Control anual al Tg sub T4</p> <p>131I</p> <p>Tg + WBS ( 2-5 mCi)</p> <p>mCi +WBS</p> <p>Negativ: repeta la 2-5 ani</p> <p>Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIAT</p> <p>Indicatii exceptionale cancerul papilar T4 N1B se poate asocia cu captante131</p> <p>I</p> <p> se poate executa pe metastaze necaptante sau</p> <p>Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani</p> <p>TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR MEDULARETiroidectomie totala La 6 saptamini CEA,CT,Test PGCT500</p> <p>US,CT,RMINnegative</p> <p>Cateterism venos Micrometa PG CT =N Meta.dist Medical tt sau Imunoscintigrafie(AEH)</p> <p>Repeta anual</p> <p>abstentieFara detectie de tumora Meta ggl rezectie</p> <p>Chir.incompletaModigliani 2000</p> <p>Repeta anual</p> <p>SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2Pacient cu CMT (caz index)Analiza mutatiei germline pt RET</p> <p>RET pozitiv/boala ereditaraAnaliza mutatiei RET la rudele gradul I</p> <p>RET negativ</p> <p>Test PG-CT</p> <p>RET pozitivNegativ</p> <p>chirurgieNu se mai investigheaza</p> <p>Refuza chirurgia</p> <p>Nesemnificativ Risc minim</p> <p>Test PG-CT</p> <p>Pozitiv- chirugie</p> <p>Negativ repeta annual PG- CT</p> <p>TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTICDediferentierea CP/CF</p> <p>HistologiePattern</p> <p>fiziopatologie</p> <p>clinica</p> <p>intermediarcolumnar oxifil insular</p> <p>Pierderea expresiei NIS Conservarea +/sintezei Tg</p> <p>Proliferare rapida Invazie Imposibilitate de abord cu 131I pt. localizare si terapie</p> <p>Anaplastic</p> <p>TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTICForme dediferentiate Cancer anaplastic RX131 IRA &gt;150 mCi WBS + rezectie iradiere RX Chemoterapie supresia TSH cu T4 Flavonoizii Terapie genica Prodrug suicide gene therapy</p> <p>Rediferentierea Ac.13 cis retinoic5 mg/zi 5 saptamini</p> <p>ChemoterapieDoxorubicin+cisplatin+bleomicin Doxorubicin+cisplatin+vindesin Metoxantrone, aclarubicina, taxol</p> <p>5 - azacitidinademetilarea promoterului NIS cu restabilorea captarii</p> <p>ChemorezistentaMDR-1 multidrug resistance protein = glicoproteina P MRP TOP II topoizomeraza II Pompeaza drogul in afara celulelor</p> <p>TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CANCERELE TIROIDIENEInhibitia celulelor cu mutatii RET/PTC clasa arydilene 2 indolinone (C.Dif) Inibitia poliaminelor determinanate in transf.neoplazica- clasa poliesperminelor Inhibitia VEGF fenilacetat, alte antiangiogenetice: fumagillol Anticorpii anti FAS-r restabilesc posibilitatea de distrugere prin celule imune in CP Inhibitia cresterii tumorale prin flavonoizi : epigenin, luteolin, biochanin - A</p> <p>Terapia genica: stimularea genei p53 sau a expresiei acesteia: restabilirea chemosensibilitatii si apoptozei in c.anaplazic Prodrug suicide gene therapy: virus vector pentru proteine care confera o anumita sensibilitate transfectat in celuleneoplazice si controlat de promotorii genelor de fuziune, iar celula devine sensibila la un anumit drog directionat impotriva unei componente a produsului de fuziune: HSV/Tk - gena Tg - celula exprima Tk EC/citozin deaminaza 5 fluorocitozina EC/ nitroreductaza CB 1954 EC/ deoxicitidin kinaza citozinarabinozid Embolizarea metastazelor osoase si hepatice, fotocoagularea metastazelor hepatice PEI pe zona tiroidiana invadata</p> <p>sensibila la GANCICLOVIR ( C.DIF, direct si efect bystander)</p> <p> HSV/Tk transfectat in celule c.anaplazic Ganciclovir (anaplastic)</p> <p>TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CMT Targeting/pretargeting-affinity enhancement system</p> <p>Ac anti CEA131I 90</p> <p>sau Y</p> <p>Celula CMT</p> <p>Ac. CEA</p> <p>Haptena marcata In</p> <p>Ac.bivalenti CEA CEA + haptena</p> <p>Ac.bivalenti Indiu CEA + haptena</p> <p>Haptena marcata 131I</p> <p>DINAMICA INTERNARILOR NOILOR CAZURI DE CANCER TIROIDIAN 1975 2001 CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)</p> <p>2001 96-2000 91-95 86-90 81-85 76-80 </p>