TUMORILE TIROIDIENE

Download TUMORILE TIROIDIENE

Post on 05-Dec-2014

130 views

Category:

Documents

9 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

tumorle glandei tiroide

TRANSCRIPT

TUMORILE TIROIDIENEVOICHITA MOGOS

CLINICA ENDOCRINOLOGICA U.M.F.Gr.T. POPAIASI

INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI CLINIC: 4-7 % (5-20%) NECROPTIC 40-50 % (30-60%)

ECHOGRAFIC 16-67 %CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI: -

BARBATI: 27,37 %

- FEMEI: 30,3 %

LA COPII: 1-2%PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / anCANCER: < 10 % NODULI PALPABILI, 200

Porcellini et al.1994 Porcellini 1995 Parma et al. 1995 Russo 1995 Derwahl 1996 Takashita 1995J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784

63,6 % 27,5 % 81,8 % 8,1 % 30 % 0%

Proto-oncogena RETDomeniu transmembranarCadherin homology region GDNGF

TK

TK

COOH

MEN 2A, FMTC

FMTC cod.768,883

MEN 2B, S-MTC cod 918

cod.609,611,618, 620,634

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILARRET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristicalimfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelor

RET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentruGDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele C

Rearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific

RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozante RET/PTC2 RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)

RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescutaRET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specific Identificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILARNTRK1, trkA receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in

tesutul nervos . Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei 3 determina expresia anormala a genei in CP Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidiene Mutatia sa determina: - comportament agresiv

- metastaze limfatice- analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL FOLICULAR

Deletia 11 q.13 in CF sporadic

Deletia 3p TSG situat la acest nivel determina progresiune adenomului folicular in carcinom folicularPax8- gena care controleaza expresia genelor specifice tiroidiene: deletia Pax8 disgenezia tiroidiana

Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba cresterea si determina diferentierea ipoteza fuziunea determina crestere si reduce diferentierea

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIEPIERDEREA HETEROZIGOTIEI:

11q.13 3p 14.2 FHIT fragile histidine triad TSG inactivat de carcinogeni de mediu care determina comportament agresiv GENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULAR CDKs cyclin dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind progresiunea in ciclul celular supraexpresia activatorilor ciclinelor Infraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia neoplaziilor

p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidieneSupraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 % din CP Expresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIE

Rb cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea Rb- gusa si carcinom tiroidian p53 cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza apoptoza prin oprirea celulelor in G1 Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab diferentiate si nediferentiate

Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIEFACTORI DE CRESTERE

EGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in CTEGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate CP, C nedif TGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoase VEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R) - VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza - imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII REGLARE JOASA TGF- redus in CP Somatostatina

FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFUNCTIE:

pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva) disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSH INVAZIE: cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere) reducerea expresiei CADHERINE CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai metaloproteazelor) FAS-L ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul celulelor imunocopometente terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1

SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMTFCMTMutatie RET Exon CMT germinala 10,11,13,14,15 100%

MEN-2Agerminala 10,11 100%

MEN-2Bgerminala 16,(15) 100%

CMT sporadicsomatica 10,11,13,16 100%

Virsta de aparitieMulticentricitate Bilateralitate Hiperplazire celule C Feocromocitom

50100% 100% 100% 0%

decit cel de referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 % Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETratamentul chirurgical tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control controlateral, in microcancerul papilar

Complicatii: recurent: 2-8 % hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator) hemoragii postoperatorii

Opinii conservatoare: ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Indicatii (Schlumberger 2000)-rezectie incompleta - rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : 45 ani -variante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant - varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell - tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastaze -Tiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament - exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari rezultate favorabile

131I

Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80% (atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv) Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta pt.copii: 1 mCi/KgAtentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia radionuclidului in leziune

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Efecte secundare acute: xerostomia profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger) sialadenita 33 % aguezia 27 % hiposalivatia 42 % accidente cerebrale HIC prin edemul metastazelor cerebrale131I

soc alopecia tranzitorie - 28,2 % Imunosupresie tranzitorie biologica

Efecte secundare cronice: leucemia acuta efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATEURMARIREA:Tiroglobulina (IRMA)rste cel mai bun indicator nedetectabila la 98 % din cei in remisiune detectabila la 5 % din cei cu meta ggl. la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH (52%) erori : tesut restant, anticorpi anti Tg. RT-PCR mARN pt. Tg la cei cu t-ectomie totala

TRATAMENTUL SUPRESIV:L-Thyroxina >/= 200 g/zi 2,1-2,8 g/Kg.corp/zi Pt TSH < 0.1 UI/ml Nu este neaparat necesara supresia: cind Tg < 2 ng/ml cind nu exista factori de risc recidiva

WBS: 6-12 luni:Tg < 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCi

rhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore

Tg . 10 ng/ml: 100 mCi

Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PET

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritmTiroidectomie totala Ablatie ci 131 I + WBS

3 luni(sub fT4: FT3-TSH-Tg 6-12 luni- oprire T4 TSH/Tg 131 I WBS (2-5 mCi nedetectabil Tg < 10 ng/ml

Tg> 5 ng/ml

Tg > 10ng/ml sau WBS +131I100

Control anual al Tg sub T4

131I

Tg + WBS ( 2-5 mCi)

mCi +WBS

Negativ: repeta la 2-5 ani

Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIAT

Indicatii exceptionale cancerul papilar T4 N1B se poate asocia cu captante131

I

se poate executa pe metastaze necaptante sau

Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR MEDULARETiroidectomie totala La 6 saptamini CEA,CT,Test PGCT500

US,CT,RMINnegative

Cateterism venos Micrometa PG CT =N Meta.dist Medical tt sau Imunoscintigrafie(AEH)

Repeta anual

abstentieFara detectie de tumora Meta ggl rezectie

Chir.incompletaModigliani 2000

Repeta anual

SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2Pacient cu CMT (caz index)Analiza mutatiei germline pt RET

RET pozitiv/boala ereditaraAnaliza mutatiei RET la rudele gradul I

RET negativ

Test PG-CT

RE