tumorile tiroidiene

82
TUMORILE TIROIDIENE VOICHITA MOGOS CLINICA ENDOCRINOLOGICA U.M.F.”Gr.T. POPA”IASI

Upload: cernei-eduard-radu

Post on 23-Oct-2015

76 views

Category:

Documents


4 download

DESCRIPTION

tumori endocrine

TRANSCRIPT

Page 1: TUMORILE TIROIDIENE

TUMORILE TIROIDIENE

VOICHITA MOGOS

CLINICA ENDOCRINOLOGICAU.M.F.”Gr.T. POPA”IASI

Page 2: TUMORILE TIROIDIENE

INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI

• CLINIC: 4-7 % (5-20%)

•NECROPTIC 40-50 % (30-60%)

•ECHOGRAFIC 16-67 %

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI:

- BARBATI: 27,37 %

- FEMEI: 30,3 %

LA COPII: 1-2%•PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / anCANCER: < 10 % NODULI PALPABILI, <5 % NODULI ECHODETECTABILI

NODULI 4 % DIN POPULATIE X 4% RISC= INCIDENTA PREZUMATA: 1,6/103

PREVALENTA REALA: 0.025-0,050/103

1/30 MICROCANCERE AJUNG LA RELEVARE CLINICA (MEYER 2000)

Page 3: TUMORILE TIROIDIENE

INCIDENTA CANCERELOR TIROIDIENE

INCIDENTA B/106 F/106

•USA: 2,4-2,8 5,6-6,2

•Australia: 0,7 2,1

•Japonia: 1.1 2

• Hawai: 3,1 4

• Germania: 2,7

•USA: ’85-’95: 13.856 cazuri

= 1 % Cancer Data Base

Necroptic:

Honolulu: 15,16%

Hiroshima 25,3

USA: 1,09-1,84

MORBIDITATE:Noi cazuri /106/ an

• SOKAL 1954: 12 / 106/an

• CUTTLER 1975: femei: 52 /106/an

barbati: 21/ 106/an

• INGBAR 1981: 36 / 106/an

• IMPIERI 1984: 10-30 / 106/an

• MAZAFFERRY 1988: 37 / 106/an

Page 4: TUMORILE TIROIDIENE

CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENE

EPITELIALEBENIGNE:• Adenomul folicular cu varianele sale

• Adenomul folicular cu caractere atipice

• Adenomul trabeculat hialinizant

• Adenomul cu celule oxifile

• Adenomul cu celule ‘in inel cu pecete”

• Adenomul cu lipide

MALIGNE• CARCINOMUL FOLICULAR

• CARCINOMUL PAPILAR

• CARCINOMUL MEDULAR

• CARCINOMUL NEDIFERENTIAT

ALTE:

CU CELULE SCUMAOASE, MUCOEPIDERMOID

NONEPITELIALEBENIGNE:• Paragalgliomul

• Teratom

• Tumori meznechimale

• vasculare

• miogene

• neurale

MALIGNE• LIMFOPROLIFERATIVE:

•Hodgkin

•Nonhodgkin

•Plasmocitom

SARCOAME

TUMORI METASTATICE

Page 5: TUMORILE TIROIDIENE

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE

Iradierea externa:“ ..pina in prezent singurul factor carcinogenetic tiroidian recunoscut la om este iradierea externa”

(Hard 1988)

- Duffy si Fitzgerald 1936: primele observatii de cancer papilar la copii iradiati pentru leziuni benigne ale capului si gitului

Dinamica noilor cazuri de cancer tiroidian in Belarus 1990-1995 – efectul Cernobil

( Pacini: J.Clin.Endorinol.Metab.1997)

1990 – 31, 1991 – 66, 1992 – 72, 1993 – 94, 1994 – 96, 1995 – 90 78.8 % sub 14 ani

Dupa 1996: scade incidenta in cohorta celor de 9 ani la accident si ramine stationara in cohorta celor de 5 ani

Numar de cancere prezumate: 10- 40 Cancere in exces datorate efectului Cernobil: 200 - 800

Susceptibilitate crescuta:

- toti copii iradiati extern

-cei iadiati extern pentru alte neoplazii

-Virsta sub 20 ani

-Sexul feminin (risc usor crescut:CO, inductori de ovulatie, scazut: fumatoare)

-Predispozitia genetica la dezvoltarea defectelor de reparare ale ADN

Page 6: TUMORILE TIROIDIENE

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE

ROLUL APORTULUI IODAT

Iodul favorizeaza cresterea incidentei cancerului papilar

Bacher-Stier, Ricabona 1997:2 cohorte: 1957-1970 si 1985-1990

Profilaxia iodata:

• creste incidenta cancerului tiroidian de la 3.07-7,8/106

• creste incidenta cancerului diferentiat de la 56 % la 91,5 %

• creste incidenta stadiilor T1-T3, No de la 29 % la 72,2 %

• scade incidenta stadiului T4 de la 71, 5% la 28 %

• supravietuirea la 10 ani creste de la 73 % la 90,7 %

DeAndreea 1997:

•1974-1976: raportul CP/CF = 0.60

•1992-1994: raportul CP/CF = 6.88

Bakiri 1998:

• Zone endemice: CF = 42,13 %, C Anaplazic = 14 %

• Zone cu aport iodat suficient: CF = 36,4 %, C.anaplazic = 6,25 %

Page 7: TUMORILE TIROIDIENE

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986

Page 8: TUMORILE TIROIDIENE

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986 - ROMANIA

Page 9: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

CELULE FOLICULARE

ADENOM HIPERFUNCTIONAL

ADENOM HIPOFUNCTIONAL

CANCER FOLICULAR

CANCER PAPILAR

CANCER ANAPLASTIC

ras

ras

RET/PTC, trk,MET

p53

P5,Rb

TSH-R, gsp

Page 10: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOME

TSH-R

Gs

Adenilatcyclasa

I-

Captare I

TPO,Tg

Crestere

ATP

cAMP

TSH

Page 11: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOME

Relatia din aportul iodat si frecventa mutatiilor activante ale TSH-R:

Autor * frecventa mutatiei TSH-R excretie iod g / 24h

Porcellini et al.1994 63,6 % 22 – 37

Porcellini 1995 27,5 % 22 – 31

Parma et al. 1995 81,8 % 51

Russo 1995 8,1 % 22

Derwahl 1996 30 % 20 - 30

Takashita 1995 0 % > 200

J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784

Page 12: TUMORILE TIROIDIENE

Proto-oncogena RET

COOH

Cadherin homology region

Domeniu transmembranar

TK TK

MEN 2A, FMTC

cod.609,611,618, 620,634

FMTC

cod.768,883

MEN 2B, S-MTC

cod 918

GDNGF

Page 13: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILAR

RET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristica limfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelor

RET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentru GDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele C

Rearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific

RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozante

RET/PTC2

RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)

RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescuta

RET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specific

Identificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate

Page 14: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILAR

NTRK1, trkA – receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in tesutul nervos .

• Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei 3 determina expresia anormala a genei in CP

• Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg

Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidiene

Mutatia sa determina:

- comportament agresiv

- metastaze limfatice

- analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii

Page 15: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL FOLICULAR

Deletia 11 q.13 in CF sporadic

Deletia 3p – TSG situat la acest nivel determina progresiune adenomului folicular in carcinom folicular

Pax8- gena care controleaza expresia genelor specifice tiroidiene: deletia Pax8 – disgenezia tiroidiana

Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba cresterea si determina diferentierea – ipoteza fuziunea determina crestere si reduce diferentierea

Page 16: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIE

PIERDEREA HETEROZIGOTIEI:

• 11q.13

• 3p 14.2 –FHIT – fragile histidine triad – TSG inactivat de carcinogeni de mediu care determina comportament agresiv

GENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULAR

CDKs cyclin –dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind progresiunea in ciclul celular

• supraexpresia activatorilor –ciclinelor

•Infraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia neoplaziilor

• p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidiene

•Supraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 % din CP

•Expresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic

Page 17: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIE

Rb – cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea Rb- gusa si carcinom tiroidian

p53 – cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza apoptoza prin oprirea celulelor in G1

Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab diferentiate si nediferentiate

Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare

Page 18: TUMORILE TIROIDIENE

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIE

FACTORI DE CRESTERE

EGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in CT

EGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate – CP, C nedif

TGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoase

VEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R)

- VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza

- imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate

FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII – REGLARE JOASA

TGF- redus in CP

Somatostatina

Page 19: TUMORILE TIROIDIENE

FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

FUNCTIE:

• pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva)

• disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSH

INVAZIE:

• cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere)

• reducerea expresiei CADHERINE –CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare

• dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai metaloproteazelor)

• FAS-L – ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul celulelor imunocopometente

• terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1

Page 20: TUMORILE TIROIDIENE

SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMT

FCMT MEN-2A MEN-2B CMT sporadic

Mutatie RET germinala germinala germinala somatica

Exon 10,11,13,14,15 10,11 16,(15) 10,11,13,16

CMT 100% 100% 100% 100%

Virsta de aparitie <20,>50 <20 <20 <40

Multicentricitate 100% 100% 100% rara

Bilateralitate 100% 100% 100% rara

Hiperplazire celule C 100% 100% 100% rar

Feocromocitom 0 % 10-60% 50% 0 %

Hiperparatiroidism 0 % 10-25 % 0 % 0 %

Notalgia –cutaneous lichen amyloidosis

Boala Hirschprung

0 % < 10 %

Codon: 618,620

0 % 0 %

Ganglioneuromatoza 0 % 0 % 100 % 0 %

Dismorfie 0 % 0 % 100 % 0 %

Modigliani 2000, Schlumberger M. 2000

Page 21: TUMORILE TIROIDIENE

SINDROAME FAMILIALE ASOCIATE CU TUMORI ALE CELULELOR FOLICULARE TIROIDIENE

Sindroame familale Manifestari Tumori tiroidiene

Gene/localizare cromozomi

Polipoza colica familiala Polipi colonici CTP APC/5q21

Sindromul Gardner Polipi ai intestinului subtire si ai colonului

Osteoame, fibroame, lipoame

CTP APC/5q21

alte

Sindromul Turcot Polipi ai colonului

Tumori cerebrale

CPT APC/5q21

alte

Boala Cowden Hamartoame multiple

Tumori ale sinului

CTP, CTF

gusa

PTEN 10q 22-23

Screening +

Complexul Carney Pete pigmentare, mixoame, schwanoame

Hipercortizolism, pigmentarea cortexului suprarenal, adenoame hipofizare

Tumori endocrine testiculare

CTP/CTF Necunoscuta

2q16, 17q23

MEN tip 1 Adenoame paratiroidiene

Adenoame hipofizare, tumori endocrine pancreatice

CTF Menina

11q13

Cancerul tiroidian nonmedular familial

CTP Necunoscuta

Schlumberger 2000

Page 22: TUMORILE TIROIDIENE

CANCERE TIROIDIENE PAPILARE SI FOLICULARE CU AGREGARE FAMILIALA

INCIDENTA: 3-7 % Schlumberger 2000,

5,9 % Lupoli 1999

2- 4 –8 membri afectati in aceasi familie

Gene candidate:

- MNG1- cr.14 q31 = gena de susceptibilitate

- TCO – cr. 19p13.2 = gena pentru tumori tiroidiene cu

celule oxifile

- CHARPE – hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar

retinian

Page 23: TUMORILE TIROIDIENE

ELEMENTE ORIENTATIVE PENTRU BENINGITATE SAU MALIGNITATE IN NODULII TIROIDIENI

Element orinetativ Benignitate Malignitate

Anamneza Zona endemica,istoric de patologie tiroidian benigna, sex feminin, virsta inaintata

Istoric de iradiere cervicala, CMT in familie (CP?) nodul solitar cu crestere rapida,tulburari de compresiune, sex masculin, copil, adult tinar

Aspect clinic al nodulului Gusa multinodulara, nodul moale , fara adenomapatie

Nodul solitar, ferm, cu adenopatie, descoperirea uneo metastaze la distanta

Examene biologice AAT+ la titruri mari, TSH scazut, T3,T4 crescuti

Calcitonina serica crescuta

Echografie Chist pur, halou transonic, calcificaari priferice, izosau hiperechogen

Nodul neregulat, absenta haloului, invazie locala,a denopatii latero-cervicale

Scintigrafie Nodul captor,”cald” Nodul hipo sau acaaptor, “rece”

ABC (FNB) “benign” Suspect sau malign

Raspunsla tratamentul supresiv ccu hormoni tiroidieni

Reducerea semnificaativa a volumului

Neinfluentat sau crestere sub tratamnt

Page 24: TUMORILE TIROIDIENE

ULTRASONOGRAFIA IN NODULII TIROIDIENI

• identifica apartenenta tiroidiana a formatiunii

• Identifica multicentricitatea in formatiuni aparent solitare

• identifica adenopatiile – atentie la degenerescenta chistica in adenoapatii

• ghideaza FNB

• permite stabilirea relatiilor cu structurile vecine

• risc scazut: chist pur, hiper sau izoechogen, halou transonic, calcificari mari, periferice

• risc crescut: absenta limitelor nete, microcalcificari, formatiuni vegetante intrachistice

• Color Flow Doppler Sonography

-tip A: <30 cm/s, tip B: > 30 cm/sec (specificitate 86 % pt. neoplazii maligne

- benign: halou vascular perinodular, malign: vascularizatie intranodulara

Traductorul trebuie sa reprezinte “ prelungirea miinii oricarui clinician”

Page 25: TUMORILE TIROIDIENE

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

Pentru cancerele diferentiate

CLASICA:

131 I cea mai utilizata pentru diagnostic initial ( nodul acaptor), urmarire si terapie

• 99m Tc : fals negative : cancere captoare : 5-8 % :indiciu de malignitate : captor pe Tc, acaptor pentru 131 I

METODE NOI

99 Tc MIBI:

meta os: sensibilitate: 73 %, specificitate; 90%

meta pulmon: sensibilitate: 21 %, specificitate: 94 %

VPPozitiva : 96,1 %, VPNegativa – 86,5 %

• 99 mTc tetrafosmin

• 201 Tl ambele pot fi utilizate pentru detectarea recidivelor si metastazelor fara intreruperea tratamentului

Page 26: TUMORILE TIROIDIENE

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN -CMT

RADIONUCLID Detectare

locala

Adenopatii Meta pulmonare

Meta

oasoase

Observatii

111 In Pentetreotid

(octreoscan)73 % Receptori

SMS-R

99mTc DMSA (SPECT) 82 % 100 % 100 %

131 I, 123 I MIBG 81 % 85 %

201 Tl 100 % 100 %

99 mTc MIBI 66 %

99 mTc tetrafosmin

111 In, 131 I Gastrina Receptori CCK8

99mTC/ 131 I MN Ac –CEA111 In DTPA-CCK8, haptene

imunoscintigrafie

Targeting

Pretargeting

terapie

Page 27: TUMORILE TIROIDIENE

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

18F- FDG – PET

• pentru cancere care pierd expresia NIS ( afixatoare pt. 131I) dar

conserva expresia GLUC –1 expresia pentru glucose transporter –1

• pentru WBS este superioara 131I, 99 Tc MIBI sau 201Tl clorid

• Sensibilitate:

• pentru meta 131I pozitive – 85 %

• pentru meta 131I negative – 75 %

RMN: rezervata stabilirii raporturilor cu structurile adiacnete in particular pentru cancerele cu invazia traheii si esofagului

Page 28: TUMORILE TIROIDIENE

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

ABC permite:

• Detectarea cu succes a neoplasmelor tiroidiene papilare, medulare, anaplastice

• planificarea preoperatorie a extinderii interventiei chirurgicale

• selectionarea cazurulor de tumori tiroidiene care beneficiaza de alte terapii (radio-chmioterapie)

• terapia chistilor tiroidieni (evacuare, sclerozare)

• terapia non-conventioanala a adenoamelor tiroidiene autonome si toxice -PEI

• terapia non-conventionala a nodulilor reci - PEI

Page 29: TUMORILE TIROIDIENE

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

Performante ale ABC:

• Fals negative:0,3 –10 %

• Fals pozitive: 0 - 37 %

• Sensibilitate: 69 - 97 %

•Specificitate: 72 -100 %

• Acuratete/fidelitate:41 – 97,8%

Performante ale ABC echoghidate

• Inadecvate: 4,73 %

• Sensibilitate: 87,8 - 93 %

• Specificitate: 78,5 - 81 %

• Acuratete: 79,53 - 90 %

• VPN - 98.13

•VPP - 33,51%

Risc de malignitate in situatiile de ABC tip neoplazie foliculara:

Sex masculin 43 % vs feminin 16 %

Nodul > 4 cm diametru 40 ^ vs < 4 cm: 13 %

Nodul solitar la palpare 25 %

Barbat/nodul solitar/>4 cm : 80 % vs femeie, nodul < 4 cm 3%

Page 30: TUMORILE TIROIDIENE

NOI VALENTE ALE PUNCTIEI CU AC SUBTIRE

Imunohistochimie

• pt.Tg – apartenenta tiroidiana a meta ganglionare

• pt.NIS (ac.monoclonali),

• pt. calcitonina , CEA, cromogranina A (CMT)

• pt. Galectina 3 dd. Adenom /carcinom folicular tiroidian

RT-PCR (reverse transcriptaza-PCR)

• aparteneta tiroidian prin gene specifice tirocitelor

• NIS, TSH-R, Tg, 5’ monodeiodaza, TPO

• detectarea mutatiilor RET/PTC

• HMG-1 (Y) marker pentru carcinom

• mutatia RET (CMT)

• gena pentru calcitonina si CEA (CMT)

•Activitatii telomerazei: cel mai fidel marker cancer ( 82 % cancere, 14 % benigne,

VPP = 93 %, VPN= 90 %

• detectarea aneuploidiei AND pentru cancer anaplastic

Page 31: TUMORILE TIROIDIENE

NOI EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

IMUNOHISTOCHIMIE :

• c-met – caracteristic pt.c.papilar avansat

• VEGF: marker angiogeneza predictiv pt.metastazare

• organizatorul nucleolar argirofil: procent crescut in cancer – dd. adenom folicular/cancer folicular

RT-PCR

• antigenul 40 Kd. Primul antigen specific cancerelor papilare

• m ARN pt citokeratina detecteaza celulele tirodieine circulante

• PCR-ADN detectarea celulelor C circulante la concentratie de 1 celula/ml

• expresia mARN pentru TSH-R invers corelata cu gradul de nediferentierea (dd.benign/malign si grading)

•Tiroglobulina sub terapie supresiva si in prezenta anticorpilor anti Tg

• 38 % pt. 131 I negativ, 75 % pt. 131 I pozitiv

• 84 % pt meta ganglionare, 94 5 pt. meta la distanta

Page 32: TUMORILE TIROIDIENE

ALTE EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

CALCITONINA: cind este pozitiva in prezenta unui nodul tiroidian este superioara oricaror

alte explorari

• Fals pozitive: pina la 52 %, obligatorie in MEN 2

TIROGLOBULINA dupa tiroidectomie totala

• sensibilitate 94,7 % ( valoarea limita de 3 ng/ml), 84,2 % (v.limita-10 ng/ml)

• specificitate 71,8 % (pt.v. limita 0,5 ng/ml), 89, 7 % (3 ng/ml), 100 % (pt 10 ng/ml)

ALTE EXPLORARI

• Spectrofotometria in RMN pe tesut : dd. Benign /malign in neoplaziile foliculare

• Analiza computerizata a densitatii microvasculare

• Analiza planimetrica cu analizator semiautomat de imagine: diametrul nuclear > decit cel de referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 %

• Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1

Page 33: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

Tratamentul chirurgical

• tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela

• loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control

controlateral, in microcancerul papilar

Complicatii:

• recurent: 2-8 %

• hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator)

• hemoragii postoperatorii

•Opinii conservatoare:

• ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat

Page 34: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131I

Indicatii (Schlumberger 2000)-rezectie incompleta

- rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : <16 ani sau > 45 ani

-variante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant

- varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell

- tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastaze

-Tiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament

- exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari –rezultate favorabile

Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80% (atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv)

Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta

pt.copii: 1 mCi/Kg

Atentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia radionuclidului in leziune

Page 35: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131I Efecte secundare acute:

• xerostomia – profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger)

• sialadenita – 33 %

• aguezia – 27 %

• hiposalivatia – 42 %

• accidente cerebrale –HIC prin edemul metastazelor cerebrale

• soc

• alopecia tranzitorie - 28,2 %

•Imunosupresie tranzitorie biologica

Efecte secundare cronice:

• leucemia acuta

• efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi

Page 36: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

TRATAMENTUL SUPRESIV:

•L-Thyroxina >/= 200 g/zi

• 2,1-2,8 g/Kg.corp/zi

• Pt TSH < 0.1 UI/ml

Nu este neaparat necesara supresia:

• cind Tg < 2 ng/ml

• cind nu exista factori de risc

recidiva

URMARIREA:

Tiroglobulina (IRMA) la cei cu t-ectomie totala rste cel mai bun indicator

• nedetectabila la 98 % din cei in remisiune

• detectabila la 5 % din cei cu meta ggl.

• la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH (52%)

• erori : tesut restant, anticorpi anti Tg.

• RT-PCR mARN pt. Tg

WBS: 6-12 luni:Tg < 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCi

Tg . 10 ng/ml: 100 mCi

Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PET

rhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore

Page 37: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritm

Tiroidectomie totalaAblatie ci 131 I + WBS

3 luni(sub fT4:FT3-TSH-Tg Tg> 5 ng/ml

131I100 mCi+WBS

6-12 luni- oprire T4TSH/Tg

131 I WBS (2-5 mCi

nedetectabil

Control anual al Tg sub T4

Tg < 10 ng/ml

Tg +131I WBS ( 2-5 mCi)

Negativ: repeta la 2-5 ani

Tg > 10ng/ml sau WBS +

Page 38: TUMORILE TIROIDIENE

Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIAT

Indicatii exceptionale

• cancerul papilar T4 N1B

• se poate asocia cu 131 I

• se poate executa pe metastaze necaptante sau

captante

Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani

Page 39: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR MEDULARE

Tiroidectomie

totala

La 6 saptamini

CEA,CT,Test PG

N Repeta anual N Repeta la 2

ani

Fara meta detectabile

Chir.incompleta

Micrometa

PG – CT =N

Repeta anual

Meta.dist

Medical tt sau

abstentie

CT<50

Pg-CT<500

CT>50

PG-CT>500

Repeta anual

Stabil.asteptare

crestereUS,CT,RMIN

negative

Cateterism venos

Imunoscintigrafie(AEH)

Fara detectie de tumora

Repeta anual

Meta ggl

rezectie

Modigliani 2000

Page 40: TUMORILE TIROIDIENE

SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2

Pacient cu CMT (caz index)

Analiza mutatiei germline pt RET

RET pozitiv/boala ereditara

Analiza mutatiei RET la rudele gradul I

Negativ

Nu se mai investigheaza

•RET pozitiv

RET negativ

Test PG-CT

Nesemnificativ

Risc minimchirurgie Refuza chirurgia

Test PG-CT

Pozitiv- chirugie Negativ repeta annual PG- CT

Page 41: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Dediferentierea CP/CF

Pattern

intermediar

columnar

oxifil

insular

Anaplastic

Pierderea expresiei NIS

Conservarea +/-sintezei Tg

Proliferare rapida

Invazie

Imposibilitate de abord cu

131I

pt. localizare si terapie

Histologie fiziopatologie clinica

Page 42: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Forme dediferentiate

131 IRA

>150 mCi

WBS

+ rezectie

iradiere RX

Chemoterapie

supresia TSH cu T4

Cancer anaplastic

RX

ChemoterapieRediferentierea

Ac.13 cis retinoic5 mg/zi 5 saptamini

5 - azacitidina

demetilarea promoterului NIS cu restabilorea captarii

Doxorubicin+cisplatin+bleomicin

Doxorubicin+cisplatin+vindesin

Metoxantrone, aclarubicina, taxol

Chemorezistenta

•MDR-1 multidrug resistance protein = glicoproteina P

• MRP

•TOP II – topoizomeraza II

•Pompeaza drogul in afara celulelor

Flavonoizii

Terapie genica

Prodrug suicide gene therapy

Page 43: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CANCERELE TIROIDIENE

Inhibitia celulelor cu mutatii RET/PTC – clasa arydilene 2 indolinone (C.Dif)

Inibitia poliaminelor determinanate in transf.neoplazica- clasa poliesperminelor

Inhibitia VEGF – fenilacetat, alte antiangiogenetice: fumagillol

Anticorpii anti FAS-r restabilesc posibilitatea de distrugere prin celule imune in CP

Inhibitia cresterii tumorale prin flavonoizi : epigenin, luteolin, biochanin - A

Terapia genica:

• stimularea genei p53 sau a expresiei acesteia: restabilirea chemosensibilitatii si apoptozei in c.anaplazic

• Prodrug suicide gene therapy: virus vector pentru proteine care confera o anumita sensibilitate transfectat in celuleneoplazice si controlat de promotorii genelor de fuziune, iar celula devine sensibila la un anumit drog directionat impotriva unei componente a produsului de fuziune:

• HSV/Tk - gena Tg - celula exprima Tk sensibila la GANCICLOVIR ( C.DIF, direct si efect bystander)

• HSV/Tk transfectat in celule c.anaplazic – Ganciclovir (anaplastic)

• EC/citozin deaminaza – 5 fluorocitozina

•EC/ nitroreductaza – CB 1954

• EC/ deoxicitidin kinaza – citozinarabinozid

Embolizarea metastazelor osoase si hepatice, fotocoagularea metastazelor hepatice

PEI pe zona tiroidiana invadata

Page 44: TUMORILE TIROIDIENE

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CMTTargeting/pretargeting-affinity enhancement system

Celula CMT

CEA

Ac anti CEA

131I sau 90 Y

Ac.bivalenti Indiu CEA

+ haptena

Haptena

marcata 131I

Ac.

CEA

Ac.bivalenti

CEA + haptena

Haptena marcata In

Page 45: TUMORILE TIROIDIENE

DINAMICA INTERNARILOR NOILOR CAZURI DE CANCER TIROIDIAN 1975 – 2001

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

14

29

46

87

55

80

15

0 20 40 60 80 100

<'75

76-80

81-85

86-90

91-95

96-2000

2001

Page 46: TUMORILE TIROIDIENE

FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN 1975 – 2001

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

87

74

73

24

27

23

18

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

PAPILAR

FOL/PAPILAR

FOLICULAR

FPNEDIF

ANPLASTIC

MEDULAR

ALTE

Page 47: TUMORILE TIROIDIENE

RAPORTUL DINTRE DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN %

1975 – 2000CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

39.53

44.1

9.3

48.2

16.54

10.5

14.3

53.3

21.48

7.42.96

0

10

20

30

40

50

60

<1980 1981-1990 1991-2000

Papilar

Folicular

FPNedif

Anaplastic

Page 48: TUMORILE TIROIDIENE

EVOLUTION of RATION BETWEEN PAPILLARY AND FOLLICULAR CANCER

1975 – 2000Clinic of endocrinology Iasi (309 cases)

1

2.21

3.5

1.86

3.14

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

<1980 1981-85 1986-90 1991-95 1996-2000

Lind p. 1998: this ration depends of iodine supply

6,5/1 - 3,4 /1: increased iodine supply;

3,7/1 - 1,6/1: moderate iodine supply

1,6/1 - 1,19/1 iodine deficiency

Page 49: TUMORILE TIROIDIENE
Page 50: TUMORILE TIROIDIENE

DATELE CLINICE IN DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN %

0

10

20

30

40

50

60

70

NS Nsad GP GPad Metap Metaos

Papilar

Folicular

Mixt/dedif

Nediferentiat

Medular

Page 51: TUMORILE TIROIDIENE

ALGORITMUL DE EXPLORARE IN NODULII TIROIDIENICLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

NODUL TIROIDIAN

ECOGRAFIECHIST SOLID SAU PARTIAL CHISTIC

ABC

MALIGNSUSPECT SAU NEOPL.FOLIC

SCINTIGRAFIE

RECECALD

RISC SCAZUT

RISC CRESCUT

TIROIDECTOMIE

SUPRAVEGHERE /PEI

ABC

BENIGN

T4

EVACUARE,

SCLEROZARE

REFACEREVINDECA

RE

E.Zbranca si col.Simp.Nat.Endocrinol.1995, Endocrinologie Clinica 1997

Page 52: TUMORILE TIROIDIENE

Aspectul scintigrafic si echografic al unul cancer folicular

Page 53: TUMORILE TIROIDIENE

CMT- nodul tiroidian hipoechigen cu

adenopatie

Page 54: TUMORILE TIROIDIENE

Cancer foliculo-papilar dezvoltat la un subiect

cu LGC

Page 55: TUMORILE TIROIDIENE

Aspct de chist cu formaitune intrachistica

Cancer papilar cu degenerescenta

chistica

Page 56: TUMORILE TIROIDIENE

Cancer medular tiroidian multicentric la un subiect

cu MEN II a

Page 57: TUMORILE TIROIDIENE

Feocromocitom bilateral la un

subiect cu MEN IIa

Page 58: TUMORILE TIROIDIENE

Aspect scintigrafic de adenom autonom corespunzind unui

cancer tiroidian folicular

Page 59: TUMORILE TIROIDIENE

UTILIZAREA FNB CA METODA DE DIAGNOSTIC CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

5074

SUBIECTI

521 BARBATI

4553 FEMEI

NODULI SOLITARI

GUSI POLINODULARE

3778 1296

131I SCAN

+FNB

FNB FNB131I SCAN

+FNB

3211 567 1143 153

Page 60: TUMORILE TIROIDIENE

CORELATII CITO/HISTOLOGICE IN NODULII TIROIDIENI % CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

HISTOLOGIE Gusa.

coloida Adenom Tiroidita

Carcinom

diferen

tiat

Carcinom

aplastic si alte

Total

cazuri

Inadecvat 69.56 16.18 5.88 4.41 2.94 68

Rare tirocite normale (B) 87.32 9.75 1.95 0.97 205

Placarde mici de tirocite usor inegale (B)

34.28 54.28 11,43 35

Celularitate bogata NFB 33.63 54.87 7.08 3.54 0.88 113

Limfocite+ tirocite mari bazofile tiroidita

5.26 94.74 19

Suspct malign 13.04 19.57 26.09 28.26 13.04 46

Malign 2.22 6.67 37.78 53.33 45

Fals pozitive Fals negative

Page 61: TUMORILE TIROIDIENE

PERFORMANTELE FNB CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

FP%

FN%

Frable 1986 2.5 0.3-10

Molitch 1984 1 7.2

Proye1980 4.8 1.6

Wang 1977 1 1

Zajdla 1984 1 10.2

Zbranca

Mogos 19928.88 4.23

4.58

SENS SPEC

Cristalini 1989 95.45 94.73

Haim 1984 83,3 96

Orgiazzi 1985 82-100

72-100

Ridgway 1992 83-89 70-90

Verelst 1986 69 92

Zbranca

Mogos 199267.23 73.2

97.05

Fideli

tate

Cristalini 1989 95.2

Lowhagen1981 97.8

Proye 1985 85-90

Rosso 1985 80-90

VanHerle 1981 50-97

Zbranca

Mogos 199295.05

Page 62: TUMORILE TIROIDIENE

FNB – inadecvat Gusa coloida

Page 63: TUMORILE TIROIDIENE

FNB- benign Gusa coloida

Page 64: TUMORILE TIROIDIENE

FNB benign cuib celular Gusa coloida

Page 65: TUMORILE TIROIDIENE

Frotiu bogat celularizat-neoplazie foliculara

Histologie-adenom folicular

Page 66: TUMORILE TIROIDIENE

FNB - tiroidita Histologie - tiroidita

Page 67: TUMORILE TIROIDIENE

FNB suspect Histologie –cancer folicular

Page 68: TUMORILE TIROIDIENE

FNB malign din ganglion intr-un caz de cancer papilar evoluind

pe fondul unei boli Graves

Page 69: TUMORILE TIROIDIENE

Cancer papilar asociat unei boli Graves

Page 70: TUMORILE TIROIDIENE

Frotiu malign

Page 71: TUMORILE TIROIDIENE

CLASIFICAREA CLINICA A CANCERELOR TIROIDIENE

BOLNAVI SUB 45 ANI BOLNAVI PESTE 45 ANI

STADIUL I - orice T, orice N, M0 STADIUL I - T1, N0, M0

STADIUL II - orice T, orice N, M1 STADIUL II - T2 / T3, N0, M0

STADIUL III - T4, N0,M0, orice T,N1,M0

STADIUL IV – orice T, orice N, M1

STADIALIZAREA CLINICA A CANCERELOR PAPILARE SI FOLICULARE

STADIALIZAREA CLINICA A CANCERULUI MEDULAR

STADIUL I - T1, N0, M0

STADIUL II - T2 / T3 / T4 , N0, M0

STADIUL III – orice T, N1, M0

STADIUL IV – orice T, orice N, M1

Page 72: TUMORILE TIROIDIENE

ATITUDINE TERAPEUTICA IN CANCERELETIROIDIENE %

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

BIOPSIE LOBO

ISTM

ECTOMIE

T-ECTOMIE SUBTOT

T-ECTOMIE TOTALA

IRA Rx IRA

+Rx

HT

PAPILAR161

4.96 15.52 43.47 36.02 67.7 16.14 2.48 100

FOLICULAR73

9.58 13.7 46.57 3013 52.05 20.5 100

MIXTDIF/NEDIF24

12.5 33.3 33.3 20.83 45.83 45.83 8.33 100

ANAPLASTIC27

44.4 11.1 40.7 3.7 77.7 100

MEDULAR23

4.34 13.04 47.82 34.8 1.3 43.47 100

Page 73: TUMORILE TIROIDIENE

FACTORI CARE DETERMINA PROGNOSTICUL CANCERELOR TIROIDIENE

FACTORI DEPENDENTI DE BOLNAV

•VIRSTA

•SEX

FACTORI DEPENDENTI DE TUMORA

• TIP SI SUBTIP HISTOLOGIC

• DIMENSIUNI

• MULTICENTRICITATE

• INVAZIE LOCALA

• METASTAZE GANGLIONARE

• METASTAZE LA DISTANTA

TERAPIE

SCORURI PROGNOSTICE

AGES

Age, Grading, Extension, Size

AMES

Age, Metastases, Extension, Size

MACIS

Metastases, Age, Completion of resection, local Invasion, Size

Page 74: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 5ANI 10 ANI 15 ANI

PAPILAR

FOLICULAR

MEDULAR

NEDIF

Page 75: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 5 ANI 10 ANI 15 ANI

PAP.PUR

PAP/FOL

Page 76: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani

Fol.inalt dif.

Fol slab dif

Page 77: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 1 an 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani

Dif/nedif

Nedif.

Page 78: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE VIRSTA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 5 ani 10 ani 15 ani

<45 ani

> 45 ani

Page 79: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE SEX

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani

Femei

Barbati

Page 80: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE STADIUL TNM

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 5 ani 10 ani 15 ani

STADIUL I

STADIUL II

STADIUL III

STADIUL IV

Page 81: TUMORILE TIROIDIENE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE DIFERENTIATE FUNCTIE DE TERAPIE

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

0

20

40

60

80

100

120

0 5 ANI 10 ANI 15 ANI

TT-IRA

Tsubt-IRA

Tsubt-Rx

TECT

Page 82: TUMORILE TIROIDIENE

Concluzii1. S-au acumulat date multiple asupra patogeniei tumorilor tiroidiene,

conturindu-se rolul predispozitiei genetice in aparitia acestora

2 Genetica moleculara deschide noi perspective in diagnosticul, tratamentul si supravegherea evolutiei cancerelor tiroidiene

3. Diagnosticul cancerelor tiroidiene care este in fond cel al nodulilor tiroidiene se bazeaza in principal pe investigatii imagistice si citologice

4. Calitatea actului terapeutic este dependenta in principal de cea a actului chirurgical care trebuie sa fie radical in majoritatea cazurilor

5. Principalul factor care influenteaza supravietuirea in cancerul tiroidian este forma histologica, urmat d virsta subiectului si calitatea actului terapeutic in ansamblu.