tumores de snc: quão consistentes são os dados de imunoterapia? · 2018-08-29 · •inibe...

Tumores de SNC: quão

consistentes são os dados de

imunoterapia?

Camilla A. F. Yamada

Oncologista Bp Mirante

SISTEMA IMUNE - SNC

• “Sistema imune privilegiado” definição: órgãos que são incapazes de gerar reação imune à enxertos implantados experimentalmente 1

• Parênquima cerebral não possui uma resposta imune inata

• Barreira hemato-encefálica (BHE)

• Inibe penetração células do sistema imune no SNC

• Ausência de vasos linfáticos convencionais - limitação na apresentação antígenos originados do cérebro às células imunes

• Efeitos imunossupressivos de RT + QT e corticoesteróides

1. Billinghan, R.E., Boswell, T. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 141, 392-406 (1953)

Meninge

Engelharddt B, Vajkoczy P, Weller R.O. Nat Immunology, 2017

SISTEMA IMUNE - SNC


Extravasamento de células imunes ao parênquima cerebral ocorre nas vênulas

SISTEMA IMUNE - SNC


SISTEMA IMUNE - SNC

• "Glymphatic system”: evidência de que há fluxo de moléculas no parênquima cerebral através da membrana externa das artérias e espaço perivascular - regulado através de aquaporina-4 nas células astrogliais (astroglial end-feet of the glia limitans)

• Micróglia: células no parênquima cerebral que são derivadas de precursores hematopoiéticos - são ativadas por células dendríticas provenientes dos linfonodos. Considerada a maior célula apresentadora de antígenos no ambiente cerebral. Hipótese que pode ter efeito citotóxico.

1. Billinghan, R.E., Boswell, T. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 141, 392-406 (1953)

SISTEMA IMUNE - SNC

GBM IMUNOSSUPRESSÃO

• GBM raramente metastatiza extracranial à despeito de ter células circulantes 1,2

• Mal adaptado para sobreviver fora do cérebro (rápida progressão/ tempo limitado para colonizar outros sítios)-doador portador GBM > 10-20% dos receptores desenvolvem metástases de GBM

1. Westphal M. Et al. Nat. Rev. Neurol.11,556 (2015) 2. Muller, C. et al. Sci. Transl. Med. 6,247ra101 (2014).

• Pouca infiltração linfócitos T 1

1. Li, B. et al. Genome Biol. 17, 174 (2016). 2. Bailey. et al. Cell 173, 371-385 (2018).


• Pouca infiltração linfócitos T 1 e relativamente poucas mutações somáticas 2

1. Li, B. et al. Genome Biol. 17, 174 (2016). 2. Bailey. et al. Cell 173, 371-385 (2018).


Lim M. Et al. Nature, 2018

Reduz atividade LyT citotóxicos

• Afeta sistema imune local e sistemicamente

Down regulation de sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) nas céls T

Níveis elevados TGFB

IDO catalisa triptofano envolvido na céls T; STAT3 suprime atividade cels imunes


• Poucos dados biomarcadores validados

• PD1-PDL1

• Carga mutacional

• Linfócitos T CD8 circulantes 1

• APOBEC mutations 2

• Amostra:

• cirurgica > riscos

• biópsia líquida - poucas células circulantes 3

• DNA tumoral LCR 4

BIOMARCADORES

1. J. Immunother. Cancer 2, 10 (2014) 2. J. Cancer Ther. 7, 573 (2016) 3. J. Neurosurg (2017). 4. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 9704–9709 (2015).

• Pouco linfócitos infiltrando tumor (TILs) - quiescente em relação imunoreatividade 1

• TILs com marcadores de exaustão: proteínas inibitórias - TIM3; LAG3 2

• Grande quantidade de células mielóides - micróglia e macrófagos - atividades imunossupressoras 3

• Mutações que afetam apresentação de antígenos 4

• Necrose - hipóxia - aumenta concentração potássio extracelular -inativa linfócitos T 5

“COLD TUMOR”

1. Acta Neuropathol. 103, 171–178 (2002) 2. Nat. Immunol. 12, 492 (2011) 3. Genome Biol. 17, 174 (2016) 4. J. Neurooncol. 123, 385–394 (2015) 5. Nature 537, 539–543 (2016).

HETEROGENICIDADE

TUMORAL

Wang Q, et al. Cancer Cell 32, July 10,2017

HETEROGENICIDADE

TUMORAL

• Recaída próximo à cavidade: geneticamente similar ao tumor inicial

• Progressão à distância: alterações em mais de 30%

Verhaak R, Neuro-Oncology 2018 http://www.glass-consortium.org

Verhaak R, Neuro-Oncology 2018

Early Mutations

IDH1

PI3KCA

ATRX

Later Mutations

PTEN

NF1

EGFR

VACINAS

RINDOPEPIMUT (CDX-110 ou PEPvIII)

• 40% GBMs EGFR amplificado ~ 50% EGFRvIII constitutivamente ativado

Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009

RINDOPEPIMUT (CDX-110 ou PEPvIII)

• 40% GBMs EGFR amplificado ~ 50% EGFRvIII constitutivamente ativado

• Vantagem:

• vacina anti peptídeo único

• Presente exclusivamente em células tumorais

• Desvantagem:

• Apresentação instável ao longo do curso da doença -favorecendo escape imune


ReACT

Gatson NT, CNS Oncol 5(1):11, 2016

End point primário PFS6m

N = 72 pts

ReACT

Gatson NT, CNS Oncol 5(1):11, 2016

ReACT

Weller, ESMO 2017

• Fase 3, randomizado, duplo cego e multicêntrico

GBM com expressão EGFRvIII (PCR)

>18 anosPós cirurgia e RT+TMZ

PS 0-2N= 745

TMZ 150-200mg/m2 D1-5 a cada 28 dias

6-12 ciclos

Rindopepimut + GM-CSF

D1, D15 > D22 mensal cada ciclo de TMZ

Haemocianina

R1:1

• Endpoint primário: Sobrevida Global com doença residual mínima (<2cm2 pós RT)

ACT IV

Weller M. et al. Lancet Oncol 18(10): 1373, 2017

>2cm2

IDH

• Fase 1:

• NOA-16

• RESIST trial (NCT02193347)- glioma grau II IDH1 Peptide Vaccine for Recurrent Grade II Glioma


Targeting IDH1R132H in WHO grade III / IV IDH1R132H-mutated gliomas by a peptide vaccine – a Phase I safety, tolerability and immunogenicity multicenter trial (NOA-16) a

Presented By Michael Platten at 2018 ASCO Annual Meeting

Presented By Michael Platten at 2018 ASCO Annual Meeting

ICT-107

• 6 peptídeos: melanoma-associated antigen 1 (MAGEA1), HER02, interferon-inducible protein AIM2, I-dopachrome tautomerase (DCT), melanocyte protein (PMEL) e IL-13 receptor subunit alfa2 (IL-13Ra2)

• Fase I: 17 pts newly GBM/ 3 rGBM - OSm 38,4 mo

• Fase II: HR=0.87 p=0.40 NS

• Fase III (STRING trial): suspenso em junho/2017 - falta $

Journal of Clinical Oncology 32, no. 15_suppl (May 20 2014) 2005-2005.

DCVax-LR

• Fase I: dados não publicados

• Fase III

• N= 312 ptes, radomizado, placebo controlado, duplo-cego, multicêntrico, newly-GBM

• End-point primário: PFS

Study of a Drug [DCVax®-L] to Treat Newly Diagnosed GBM Brain Cancer (GBM)NCT00045968

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00045968?term=DCVax

TERAPIA COM VÍRUS ONCOLÍTICOS

TERAPIA COM VÍRUS ONCOLÍTICOS

• Vírus ativam sistema imune através associação patógeno com marcador molecular

• Efeito secundário: ativar células mielóides com aumento infiltração de células T - promovendo microambiente “inflamado”

POLIOVÍRUS

• PVSRIPO: recombinant onclytic poliovirus

• SABIN tipo I - trocaribossomo pelo rinovírus tipo 2 (eliminar neurovirulência)

• Poliovirus receptor: molécula de adesão onco-fetal frequentemente expresso GBM (CD155)

• Administração diretamente tumor

N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161

N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161

rGBM supratentorial com contraste 1-5,5cmKarnofsky>=70Dexametasona<=4mg/dian = 61 pts

Bx esterotáxica e implantação cateterBx esterotáxica e implantação cateter

Doses diferentes da vacina infundida em 6,5h (3,5mL)

Sobrevida

Global12,5 vs 11,3 vs 6,6 meses TTF

• FU médio: 27,6 meses

• TTF SG24m: 8% e 3% em 36 meses

N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161

2m 6m

12m 24m 58m

N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161

2m 6m

12m 24m 58m

Cir PD 7m

9m Lom 1 y w/o tto

32 m after PVSRIPO

N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161

2m 6m

12m 24m 58m

2m 6m

12m 24m 58m

VOCIMAGENE AMIRETROREPVEC (TOCA511)

• Fase 1

• Retrovírus modificado geneticamente por citosina deaminase fúngica - preferencialmente infecta células tumorais

• Injetado na borda da cavidade cirúrgica > seguido de aplicação Toca FC 6 semanas após (pro-droga 5-fluorocitosina que é convertido em fluoracil pela citosina deaminase)

• N = 45 pts

Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341ra75

SOBREVIDA GLOBAL

Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341ra75

ADENOVÍRUS

• Vírus comum e de fácil manipulação gênica

• Desafio em identificar “target receptor”

• DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev): adenovírus oncolítico -deleção par de base no gene E1A o impossibilita de replicar na celula normal. Para aumentar potência, inserção 3 peptídeos -RGD-motif que permite ao virus utilizar as alfa- integrinas para penetrar nas células tumorais 1

J Natl Cancer Inst 95:652-660, 2003

J Natl Cancer Inst 95:652-660, 2003

J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1419-1427

72% 18/25 redução tumor

J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1419-1427

SM 9,5 meses5 pts vivos>3 anos

IMMUNE-CHECKPOINT INHIBITORS

PD1-PDL1

TCGA

IHQ TCGA

Neuro Oncol. 2016 Feb;18(2):195-205

11,42 vs 14,9 mo 10,63 vs 14,68 mo

9,67 vs 15,88 mo

• PD-L1 ~2-88%

• Prognóstico

Nivolumab3 mg/kg(n=10)

Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg

(n=10)

Nivolumab 3 mg/kg +

Ipilimumab 1 mg/kg(n=20)

OS 12 months 40%(95% (CI:12-67)

30%(95%CI: 7-58)

25%

(95% CI: 8-48)

Reardon DA, et al. ASCO 2016

CHECKMATE 143 Fase 1

Descontinuação toxicidade em mais de 50% pts combinação

CHECKMATE 143 Fase 3

Reardon et al., WFNOS meeting 2017

End point primário: sobrevida global

CHECKMATE 143

Reardon et al., WFNOS meeting 2017

Bouffet E, Journal of Clinical Oncology 2016

CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL THERAPY

N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2561-9

CAR T CELL

• Fase 1

• CAR T cells targetinf IL13Ralfa2

• Infusões na cavidade tumoral x 6; intraventricular infusões 7-16

• Toxicidades cefaléia, fadiga, mialgia e aurea olfatória

N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2561-9

N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2561-9

Sci Transl Med. 2017 July 19; 9(399)

• N = 10 rGBM

• NGS EGFRvIII

CONCLUSÕES

• Dados imunoterapia: desapontadores

• Particularidades do SNC:

• Anatomia: BHE, sistema linfático

• “Cold tumor”: poucos linfócitos T; carga mutacional

• Heterogenicidade GBM

• Efeitos tratamento: RT, TMZ, corticoesteróides > linfopenia

• Perspectivas:

• Dados iniciais animadores com associação tratamentos

• Transformar GBM em “hot tumor”

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