trombosis venosa profunda. i. trombofilia

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Trombosis Venosa Profunda. I. Trombofilia

Resumen

La aparicin de una Trombosis Venenosa Profunda es motivo de alta preocupacin para mdicos ypacientes al surgir, inmediatamente el espectro del embolismo pulmonar y sus gravesconsecuencias. Cuando la oclusin venenosa incide espontneamente, sin ningn determinantepatolgico, mdico o quirrgico aparente, existe una alta probabilidad de que la persona afectadapudiera albergar algn sustrato tromboflico. La tecnologa analtica actual ha incorporado nuevasdeterminaciones de alteraciones, tanto hemostticas como de otras molculas circulantes. stoshan sido ntimamente asociadas a la facilitacin del fenmeno trombtico venenoso, en individuosnormales y en pacientes en los cuales esta patologa vascular emerge en asociaciones condiversas entidades mdicas, obsttricas y postquirrgicas.

Introduccin

Segn criterios generalizados, las pesquisas para estimar la incidencia de la Trombosis VenosaProfunda (TVP), y sus complicaciones emblicas, resultan infructuosas y sus conclusiones pococonfiables. La disponibilidad actual de una metodologa moderna no invasiva y provista de una altasensibilidad de deteccin, an no ha permitido mejorar el panorama global del desaciertodiagnstico. La inexactitud clnica es notoria en las instituciones que an practican autopsias demanera rutinaria. En una de las recopilaciones post-mortem ms recientes, basada en 2417autopsias consecutivas, la disociacin clnico-patolgica se hizo patente con un 30-60% desobrediagnstico y un 84% de subdiagnstico (1). En contraposicin a estas discordancias,algunas publicaciones sostienen que la enfermedad afecta al menos a 1 de cada milhabitantes/ao (2) y a un 10-26% de los casos hospitalizados por cualquier motivo (3), siendo losporcentajes todava mayores en pacientes con patologa cardiovascular o neoplsica (4). Sinembargo, cabe recalcar que en individuos no hospitalizados carecemos de datos concluyentes.Ms recientemente, una visin etaria calcula el aumento de la incidencia desde 1/100000 en laniez, hasta 1/100 en edades avanzadas (35). La escasez de cifras ms fidedignas obedece, engran parte, a la aceptacin universal de la flebografa radiolgica con contraste como nicoparmetro confirmatorio de la TVP, pero dado su elevado costo y potenciales complicaciones, suimplementacin ms habitual no es factible. Tales circunstancias inciden en que en ambientestanto hospitalarios como ambulatorios, el diagnstico y tratamiento se sustenten mayormente sobresignos ms o menos tpicos, apoyados por tcnicas no invasivas y en que muchas obstruccionesvenosas, asintomticas o leves, pasen usualmente desapercibidas.

Cuando los segmentos trombosados permanecen circunscritos, el cuadro agudo se limita a la zonacorrespondiente, sin causar manifestaciones sistmicas destacables, ni reducir el tiempo desobrevida. La repermeabilizacin circulatoria sobreviene en perodos variables de 1-8 semanas,dependiendo del dao venoso preexistente y de la posibilidad de erradicar o neutralizar las causaspredisponentes. En cuanto a morbilidad residual, el stasis del retorno venoso, ms asiduo enmiembros inferiores, puede persistir por largo tiempo y resultar moderadamente incapacitante.Obviamente, la mayor gravedad clnica surge con el desprendimiento y migracin intravascular

masiva y/o continua de cogulos preformados hacia zonas corporales crticas, originando comorepercusiones ms serias el Embolismo Pulmonar Agudo y la Hipertensin Pulmonar progresiva.

Estadsticamente, los principales factores de riesgo incluyen una vasta patologa mdica,predominantemente cardiovascular y cancerosa, el reposo ortosttico prolongado, el embarazonormal o complicado, el uso de contraceptivos orales y los perodos inmediatos post-quirrgicosortopdicos, abdominales o neoplsicos. La secuencia fisiopatolgica convencionalmenteaceptada asume primariamente una disfuncin de clulas endoteliales que las induce a secretarFactor Tisular, la consecuente activacin de la va extrnseca de la coagulacin y finalmente eldepsito de redes de fibrina en reas de dao venoso y/o flujo enlentecido. Contrariamente a loque ocurre en la trombognesis arterial, durante estas fases la participacin plaquetaria es escasa.

Por mucho tiempo, y hasta pocas muy recientes, resultaba imposible identificar a priori, duranteel evento veno-oclusivo agudo o incluso postrombtico, alguna caracterstica sintomtica, vascularo hemosttica, relacionable con el inicio, la intensidad o la recurrencia de los eventostromboemblicos; no obstante, la simple observacin clnica, sin la ayuda de los recursos tcnicosactuales, ya presagiaba la existencia de una predisposicin tromboflica. Con este argumento seintentaba explicar el motivo por el cual el tromboembolismo venoso slo afectaba a unaimpredecible minora de los numerosos pacientes constantemente expuestos a las mismascondiciones mdicas o quirrgicas.

Esta teora etiopatognica se ha ido corroborando mediante el progresivo descubrimiento dealteraciones, heredadas o adquiridas, de un conjunto de protenas, glicoprotenas y lipoprotenascirculantes, las cuales desequilibran el balance hemosttico fisiolgico, desvindolo hacia latrombogenicidad. Actualmente, con la incorporacin de nuevos mtodos analticos, el laboratoriode hemostasia est en capacidad de revelar diversas condiciones protrombticas, as comofacilitar, segn el tipo de alteracin, la individualizacin de medidas profilcticas y teraputicas. Sinembargo, la exploracin de estas anormalidades, en extensos grupos poblacionales sanos, haoriginado interesantes enigmas interpretativos debido a las incongruencias detectadas en lasexpresiones genotipo/fenotipo.

Una conclusin inesperada de estas pesquisas enfatiza que la sola presencia de mutacionestpicas y reproducibles en individuos aislados o en grupos familares, no implica la ocurrenciainevitable de complicaciones vasculares pasadas, presentes o futuras, al evidenciarse numerososportadores de avanzada longevidad, que jams han experimentado un evento trombtico.Curiosamente y quizs en relacin con desplazamientos antropolgicos ancestrales, varios deestos defectos tienden a concentrarse preferencialmente en diversas regiones del planeta. Entrelos expertos en hemostasia, estos hallazgos suscitan frecuentes divergencias en cuanto a larelevancia clnica de cada nueva anormalidad molecular descubierta y sobre la justificacin dedecidir una anticoagulacin profilctica y por tiempo indefinido, en personas asintomticas, lascuales han sido diagnosticadas fortuitamente.

Esta revisin incluye selectos aspectos bsicos, con algunas implicaciones teraputicas sobreestos factores tromboflicos.

Trombofilia

Con este trmino se definen las diversas anormalidades heredo-familiares o adquiridas cuyapresencia predispone estadsticamente a fenmenos trombticos venosos o arteriales. La Tabla 1recoge una clasificacin detallada de aquellas que han adquirido mayor preponderancia en elespectro etiolgico actual.

Hereditarias Adquiridas De significado inciertoDeficiencia de ATIII

Factor V R506Q (factor Leyden)Factor II G20210A

Deficiencia de protenas C y SHiperhomocistinemia

DisfibrinogenemiaAlteraciones del sistema

fibrinolticoAumento del factor VIII (factor

antihemoflico A)

Resistencia a la protena Cactivada

Deficiencia de ATIIIAnticuerpos antifosfolipdicos

HiperhomocistinemiaAumento de fibringeno

Criofibrinogenemia

Aumento del factor II(protrombina)

Glicoprotena rica en histidinaDeficiencia del Factor XII

(Hageman)Cofactor II de la heparina

Tabla 1Alteraciones Tromboflicas

La investigacin simultnea de todas o incluso de la mayora de estas alteraciones, aunque ideal,es poco prctica y econmicamente muy onerosa. Una orientacin clnica, basada en losantecedentes personales , familiares y en pormenores de los eventos trombticos, permiteseleccionar las pruebas in vitro ms lgicas , determinando as el costo beneficio ms razonable encada situacin (Tabla 2).

Historia familiar de trombosis venosaTrombosis idioptica recurrente

Primer episodio personal o familiar en edad tempranaResistencia al tratamiento anticoagulante

Aparicin de trombosis sin causa obvia o con eventos trivialesAsociacin simultnea de trombosis venosas y arteriales

Asociacin de trombosis con prdidas fetalesTrombosis venosa en sitios poco comunesNecrosis drmica inducida por Warfarina

Prpura neonatal fulminante

Tabla 2Aspectos clnicos sugestivos de Trombofilia

Factores hereditarios

Antitrombina III (ATIII)

Cronolgicamente, el descubrimiento de una disminucin de la actividad de la ATIII represent elprimer paso para el reconocimiento de la Trombofilia. Esta glicoprotena es el mximo inhibidorfisiolgico de la trombina generada por la cascada de la coagulacin. Su efecto enzimticoneutralizante tambin abarca los factores activados IIa (protrombina), Xa, IXa y XIIa (Hageman).En condiciones hemostticas normales, su inhibicin de la trombina es relativamente lenta(actividad inactivante de trombina), pero en presencia de heparina, este proceso se intensifica enuna magnitud de 1000-10000 veces (actividad de cofactor de heparina). La presencia de ATIII esindispensable para que, al unirse fuertemente a ella, la heparina pueda ejercer sus efectos. Estacohesin obligada explica la rara observacin de una aparente resistencia al efecto heparnicocuando ocurren severas deficiencias o disfunciones de la ATIII.

La molcula de ATIII es codificada por medio de 7 exones y 432 codones y contiene 432aminocidos (2). Sus funciones antienzimticas principales se concentran alrededor de 2 dominiosfuncionales:

1. Un centro reactivo (arg393 - ser394), que acta como receptculo de insercin de la trombina yde los otros factores preactivados. Para el inicio de la actividad anticoagulante, estas enzimasse adosan y escinden e