trombofilia y trombosis venosa profunda

8/2/2019 Trombofilia y Trombosis Venosa Profunda

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57 MAPFRE MEDICINA, 2002; vol. 13, n. 1 53

REVISIN

Trombofilias y trombosis venosa profunda

Thrombophilia and deep vein thrombosis

Departamento de Ciruga Gmez Castro S.Facultad de Medicina Lozano Snchez F. S.Universidad de Salamanca Alberca Silva I.

Lpez Snchez M. L.Gmez Alonso A.

RESUMEN

En esta publicacin los autores presentan: primero, unaactualizacin del tema. Despus de una introduccin, se ex-pone el concepto y las caractersticas de las trombofilias, unaclasificacin de las mismas y se pormenoriza el estudio de laantitrombina III y del sistema de la protena C, de los facto-res V y II, la hiperhomocistenemia y del sndrome antifosfo-lpido. Asimismo se presentan las asociaciones posibles de di-versas situaciones tromboflicas. El segundo apartadodestacado son las consideraciones prcticas del tema expuesto.Y finalmente, se expone la experiencia de los autores.

Palabras clave: Trombosis venosa profunda, enfermedad trom-boemblica venosa, trombofilias.

Gmez Castro S, Lozano Snchez F S, Alberca Silva I,Lpez Snchez M L, Gmez Alonso ATrombofilias y trombosis venosa profundaMapfre Medicina, 2002; 13: 53-62

Correspondencia:Francisco S. Lozano SnchezDepartamento de CirugaFacultad de MedicinaUniversidad de SalamancaAvda. Alfonso X Sabio, s/n37007 SalamancaE-mail: [email protected]

ABSTRACT

This paper first includes an update on the subject. Afteran introduction, the authors discuss the concept and cha-racteristics of thrombophilias and their classification, andmake a detailed study of antithrombin III and the protein Csystem, factors V and II, hyperhomocysteinemia and the an-tiphospholipid syndrome. The potential associations of va-rious thrombophilic conditions are also discussed, as well aspractical considerations about the subject. Finally, the expe-rience of the authors is discussed.

Key words:Deep vein thrombosis, venous thromboembolic di-sease, thrombophilia.

Gmez Castro S, Lozano Snchez F S, Alberca Silva I,Lpez Snchez M L, Gmez Alonso AThrombophilia and deep vein thrombosisMapfre Medicina, 2002; 13: 53-62

Fecha de recepcin: 20 de agosto de 2000


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INTRODUCCIN

Entendemos por enfermedad tromboembli-ca venosa (ETV) al proceso caracterizado por lacoagulacin de la sangre en el interior de las ve-nas (trombosis) junto a la posible consecuencia

del desprendimiento, desplazamiento y fijacin enel pulmn de la totalidad o de un fragmento delcogulo (embolia). As ponemos en evidencia elimportante carcter evolutivo de la trombosis delas venas profundas (TVP), llamando la atencinsobre el hecho, a veces fatal, de la embolia pul-monar (EP). Dicho de otro modo, la ETV une con-ceptualmente la TVP con su ms peligrosa even-tualidad clnica, la EP.

La ETV es la tercera causa de mortalidad car-diovascular tras la cardiopata isqumica y los ac-cidentes cerebrovasculares. Su permanente ac-

tualidad radica en: 1) su frecuencia, 2) la citadagravedad (EP fatales), 3) secuelas (sndrome pos-trombtico y/o restriccin del rbol pulmonar), y4) sus implicaciones socioeconmicas.

Desde el ao 1856 se consideran situacionesfavorecedoras de TVP los factores descritos porVirchow: parietal, hemodinmico y sanguneo. Sinembargo, los actuales conocimientos los enfocande una forma muy distinta. En principio hay quedestacar la gran interrelacin entre todos ellos(etiologa multifactorial). El presente trabajo revi-sa el factor sanguneo a travs del estudio de lastrombofilias.

ESTADO ACTUAL DEL TEMA:TROMBOFILIAS

En un libro publicado por nosotros sobre laETV (ao 1991) (1) decamos: existe un listado deraros trastornos hereditarios que a travs de la hi-percoagulabilidad predisponen a la ETV. En elmomento actual las cosas han cambiado tantoque los factores genticos pueden estar implica-dos en la patogenia, de al menos, el 30% de lasTVP (2).

En la dcada de los ochenta, el 55% de nues-tras TVP eran catalogadas como idiopticas. Hoysabemos que muchas de esas se relacionan consituaciones de trombofilia. Estos nuevos conoci-mientos estn obligando a modificar nuestra con-ducta profilctica (primaria o secundaria) ante laETV.

El concepto de trombofilia es una especialtendencia a la trombosis. Puede ser congnita oadquirida.

Las trombofilias congnitas, las de mayor in-ters actual, se definen como una especial ten-dencia gentica a la trombosis. Pueden existir for-mas hereditarias/familiares. Una definicin msexacta de trombofilia congnita sera aquella quecontempla la mutacin especfica de genes quecodifican diferentes protenas implicadas en el sis-tema hemosttico.

Las caractersticas de las trombofilias cong-nitas son:

Trombosis venosa (> 90% de los casos). Esposible la trombosis arterial.

Frecuente aparicin a edades tempranas(< 45 aos).

Episodios de repeticin (> 50%). Historia familiar de trombosis. Localizaciones inusuales de las trombosis

(por ejemplo, mesentrica).

Intensidad desproporcionada al estmulo.Otras condiciones asociadas con trombofilias

familiares son:

Necrosis cutneas asociadas a anticoagu-lantes orales.

Prpura fulminans(neonatos). Prdidas fetales recurrentes (por trombosis

de la placenta).

La clasificacin de las trombofilias es:

a) Genotpicas/fenotpicas: dficit antitrombi-na III (descrito en 1965); dficit de protena C(1980); dficit de protena S (1981); resistencia a laprotena C activada (fenotipo) (1993); hper-ho-mocisteinemia (1994); factor V Leiden (1994); fac-tor II 20210 A (1996); factor V Cambridge (1998);factor V Hong-Kong (1998).

b) Fenotipo dudoso (alteraciones del): fibrin-geno, plasmingeno, coofactor de la heparina, PAIy tPA, EPI.

c) Adquirido: sndrome antifosfolpido.

Antitrombina III y sistema de la protena C

La formacin de la trombina (protena queforma el cogulo) est modulada por la accin dediversas protenas naturales, que actan como in-hibidores fisiolgicos de la coagulacin: anti-trombina III o cofactor de la heparina, protena Cy su cofactor la protena S. Tambin el sistema re-ticuloendotelial y la trombomodulina contribuyena reducir la trombina circulante.

Las denominadas antitrombinas (AT) son gli-coprotenas que inhiben la coagulacin sangu-nea. Se han descrito al menos seis, siendo la prin-

S. Gmez, F. S. Lozano, I. Alberca, et al.



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cipal la AT-III con idntica actividad al cofactor dela heparina y que acta a distintos niveles porunin con la heparina. Un dficit de AT-III (ausen-cia por error innato del metabolismo o falta de sufuncin aunque est presente en el plasma comoprotena aberrante) puede dar lugar a cuadros detrombosis. El dficit de AT-III en homozigotos esincompatible con la vida.

Al igual que la AT-III, el sistema de la protenaC (y su cofactor la protena S) tambin son inhibi-dores fisiolgicos de la coagulacin (Figura 1). Sudficit ocasiona trombosis. Tambin se relacionancon las necrosis cutneas inducidas por anticoa-gulantes orales. En neonatos homozigotos, su d-ficit ocasiona la temida Prpura fulminans.

De forma muy resumida se puede decir queexisten varios tipos de alteraciones: AT-III (I-clsi-ca, II-RS, II-HBS y II-EP), protena C (I-clsica y II-variantes) y para la protena S (tipos I-clsica, II y III).

Una revisin de la literatura (31 estudios), efec-tuada por Van den Belt y cols (1997), presenta lossiguientes resultados: 1) baja prevalencia de estastrombofilias; 2) alta relacin con la aparicin deTVP (media del 47,2%), y 3) elevada recurrenciade TVP (media del 64%) (Tabla I).

En este mismo orden de ideas, la trombomo-dulina (protena de membrana, expresada sobrelas clulas del endotelio vascular) acta como co-factor de la trombina en la activacin de la prote-na C y cuyo papel es importante en el proceso dela coagulacin (Figura 1). Es evidente que la fun-

cin anticoagulante del sistema de la protena Ces bsico en la prevencin de la ETV, por ello unasupuesta alteracin de este cofactor con dficit ensu funcin o una expresin gentica reducida o

inadecuada podra constituir una anomala favo-recedora de TVP. Aunque raros, existen portado-res homozigotos con mutaciones del gen de latrombomodulina (4).

Factor V

El factor V (Figura 1) es una cadena glicopro-tica de 2.196 aminocidos, que presenta una or-ganizacin en varios dominios (A1-A2-B-A3-C1-C2). La trombina activa el factor V (factor Va) alactuar en tres posiciones: 709, 1018 y 1545. Laprotena C activa acta sobre el factor Va sobre lasposiciones 306, 506 y 679, para inducir inactiva-cin del mismo (factor Vi) (Figura 2).

En el ao 1993 se describe la resistencia a laprotena C activa RPCa (fenotipo) y un aoms tarde se conce la alteracin gentica ms fre-

cuente relacionada con dicha resistencia (factor VLeiden). En la actualidad, la RPCa es consideradacomo el factor tromboflico con mayor implicacinen la ETV (5) (Tabla II).



Figura 1. Esquema de la coagulacin y del sistema de la protena C.

XI

Protombina

Trombina

Trombomodulina

SISTEMA PROTENA C

IX

VIV

XIa

VIII VIII

PCa PC

PS

VIIaFT

IXaVIIIa

Ca PL

X

V

VIIaFT

XaVa

Ca PL

Complejo Xasa

Complejo protombinasa

TABLA I. Dficit de antitrombina III,protena C o S y episodios de TVP*

Dficit N. estudios Frecuencia de TVP Recurrencia

AT-III 17 39,3% 66,7%

PC 18 58,0% 72,4%PS 16 53,8% 56,0%

* Modificado de Van den Belt y cols (1997).


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por C en el nucletido en posicin 1091 y es res-ponsable del cambio del aminocido arginina portreonina en la posicin 306 (Arg 306 ---> Tre). Lasegunda (Hong Kong) en la transicin A por G enel nucletido en posicin 1090, en el exn 7 delgen del factor V, producindose esta vez el cam-bio del aminocido arginina por glicina en la po-sicin 306 (Arg --- > Gli).

Los hallazgos del estudio de Franco y cols (10)no apoyan el hecho de que estas mutaciones delgen del factor V constituyan factores de riesgo pa-ra presentar ETV.

Factor II

La protombina (factor II) es codificada por ungen localizado en el cromosoma 11.

La mutacin del gen de la protombina (extre-

mo 3, no traducido) consiste en el cambio de laguanina por adenosina en el nucletido 20210(G20210A). Ello conlleva aumentos de hasta un30% de protombina circulante, la cual como sa-bemos es precursora de la trombina o protenaencargada de la formacin del cogulo. Su inci-dencia es del 2% en sanos, del 6% en trombosisno seleccionadas y del 18% en trombosis fami-liares.

La presencia de esta mutacin incrementa portres el riesgo tromboemblico. Este incrementoes superior a cinco en los pacientes con ETV re-

currente (11).Respecto a las diferencias demogrficas se hasugerido que la prevalencia de la protombina20210A es casi el doble en el sur de Europa res-pecto a los pases nrdicos. Al igual que sucedecon el factor V Leiden, existen datos contradicto-rios del papel de la mutacin 20210A de la pro-tombina como factor de riesgo de trombosis ar-terial (8).

Hiperhomocistinemia (HHC)

La frecuencia de HHC en la poblacin normales del 5% y en la poblacin con TVP del 10%. Des-pus del factor V Leiden y las altas concentracio-nes de factor VIII sera la alteracin ms preva-lente.

Al parecer, los pacientes con valores elevadosde homocistena en ayuno (con valores superioresa dos derivaciones estndar respecto de la pobla-cin normal) tienen una probabilidad tres vecesmayor de presentar un episodio tromboemblico.Un metaanlisis realizado por Ray (12) en seis es-tudios en que relacionan HHC y TVP puso de ma-

nifiesto que la asociacin est presente entre el5,7-34,8% de los casos.

En otro orden de cosas, recordar que la rela-cin entre arteriosclerosis precoz y HHC pareceprobada.

Existen situaciones congnitas de HHC. La mu-tacin C677T del gen de la metilen-tetrahidrofola-to-reductasa (MTHFR) ocasiona una modificacindel aminocido citosina por timina en el nucleti-do 677. Los portadores de esta anomala suelendesarrollar hiperhomocisteinemia (Figura 4). Laprevalencia de homozigotos para MTHFR de-mostr un aumento de 2-3 veces el riesgo de TVP.En heterozigotos la presencia de esta mutacin noaumenta el riesgo de TVP, ni tan siquiera en lospacientes con factor V Leiden o mutacin del gende la protombina (13).

Desde un punto de vista profilctico-teraputi-co es importante saber cmo la administracin de

suplementos de cido flico y de vitamina B12contribuye a la disminucin de los valores de ho-mocistena en sangre (14).

Sndrome antifosfolpido

El sndrome antifosfolpido primario (origendesconocido) o secundario a enfermedad sist-mica o autoinmune, especialmente lupus erite-matoso sistmico, se caracteriza por inducir trom-bosis arteriales y/o venosas, trombopenia y

prdidas fetales, junto a la deteccin de anticuer-pos antifosfolpidos.Los anticuerpos antifosfolpidos (aPL) son in-

munoglobulinas preferentemente de tipo IgG, quese dirigen frente a los fosfolpidos de carga nega-tiva (cardiolopina, fosfatildilserina, etc.). Los aPL



Figura 4. Homocisteinemia. Metabolismo de homocis-tena.

Tetrahidrofolato

REMETILACIN

TRANSULFURACIN* Mutacin C677T del gen* de la MTHFR

HOMOCISTENA

CISTATIONINA

CISTENA

METIONINA

B12

B6*

5, 10-metilentretahidrofolato

5, 10-metilentretahidrofolato


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pueden ser detectados por mtodos coagulom-tricos, de floculacin o ELISA, y para reaccionarcontra los citados fosfolpidos precisan de un co-factor (soporte proteico). El primero de estos co-factores (descubierto en el ao 1990) fue la beta-2-glicoprotena (Figura 5). Posteriormente, otrasestructuras proteicas como la protombina, o in-cluso las protenas C y S, han sido descritas comoposibles cofactores fosfolpidos; incluso, el factorXII quiere incorporarse a este grupo de cofactores(15). Estos ltimos hallazgos han desencadenadoun nuevo debate: el dficit de factor XII constitu-ye otro factor de riesgo trombtico?

La presencia de aPL no slo incrementa el ries-go de trombosis; la presencia de anticuerpos an-ticardiolipina a los seis meses de un episodiotromboemblico venoso predice un elevado ries-go de recurrencia y de muerte (16). El riesgo derecurrencia aumenta progresivamente con el ttu-

lo de anticuerpos.El sndrome aPL generalmente es una situa-

cin de trombofilia adquirida, pero tambin pue-den existir implicaciones genticas (Figura 5),donde existe una mutacin del gen de la GPI (pre-sente en los portadores del alelo APOH*3w), endonde se produce la sustitucin de un aminoci-do (Trp316 --- > Ser) que podra modificar estepunto de unin a los fosfolpidos, lo cual slo su-cede en los homozigotos, ya que en los heterozi-gotos hay suficiente concentracin de GPI no mu-tada para permitir la unin a los fosfolpidos y

permitir la aparicin de anticuerpos anti-B 2-gli-coprotena (17).

Asociaciones

1. Interaccin gen-gen (homozigotos): ya he-mos mencionado, a propsito del factor V Leiden,

como la interaccin gen-gen propio de los indivi-duos homozigotos incrementa el riesgo de trom-bosis (x 80) frente a los heterozigotos (x 7). Algu-nas situaciones en homozigotos son incluso msgraves: incompatible con la vida (dficit de AT-III)o purpura fulminasen neonatos (dficit protenaC o S).

2. Combinaciones genticas: si cada trombo-filia gentica presenta un determinado riesgo detrombosis, es lgico pensar que la asociacin devarias de ellas incremente an ms el riesgo.

La Figura 6 representa este hecho (7). La aso-ciacin factor V Leiden y la deficiencia de prote-na S hace que pocos portadores de ambas alte-raciones queden libres de episodios trombticosa lo largo de su vida.

Es posible cualquier tipo de asociacin (18). Suconocimiento es importante para realizar un co-rrecto diagnstico y as poder tomar las mejores

decisiones profilcticas. Veamos algunos ejem-plos:

Como no todos los pacientes portadores delfactor V Leiden presentan complicaciones trom-boemblicas, se sugiere que existen otros facto-res de riesgo gentico adicionales en los porta-dores sintomticos, como la mutacin de laprotombina o del gen de la MTHFR (hiperhomo-cisteinemia). El estudio de Tosetto y cols (19) esconcluyente en este sentido.

En igual direccin, Souto y cols (11) obser-van como el 55% de sus pacientes con mutacindel gen de la protombina presentan otras altera-ciones asociadas, principalmente el factor VLeiden y los anticuerpos anticardiolipina.

La presencia conjunta de la mutacin delfactor V y del gen de la protombina aparece en el1 de la poblacin en general y en el 1-5% de lospacientes con TVP. Los pacientes con un primer



Figura 5. Actuacin de los anticuerpos antifosfolpidos.

Figura 6. Pacientes libres de TVP (%) segn la edad, enpresencia de factor V Leiden ms/menos dficit de prote-na S (Dahlbck et al., 1996).

Anticuerpos antifosfolpido: Coagulomtricos = anticoagulante lupico

Floculacin = serologa lutica reagnica falsamente post. ELISA = anticuerpos anticardiolipina

Fosfolpidos de carga negativa(cardiolipina, fosfatidilserina, etc.)

+Soporte proteico

(B2-glicoprotena I o GPI)*

* Mutacin en el gen de la GPI (alelo APOOH+3w)* Slo se manfiesta en homozigotos

0 20 40 60 80 Edad

100

80

60

40

20FV + PS

Sin TVP (%)

FV

PS


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episodio de TVP heterozigotos con ambas altera-ciones presentan un elevado riesgo de recurren-cia de la TVP y son candidatos a tratamiento anti-coagualnte de por vida (20).

3. Interaccin gen-factor ambiental: una ter-cera asociacin seran factores genticos y am-

bientales. Son ejemplos tpicos la asociacin trom-bofilia y embarazo/puerperio o con la ingesta deanticonceptivos orales.

La ETV representa la principal causa de mor-talidad en la mujer embarazada. El riesgo de ETVdurante el embarazo en las mujeres con trombo-filia vara entre el 32-44% en las portadoras de undficit de ATIII, entre 3-10% en el dficit de prote-na C y entre 0-6% en la protena S. Un 78% de lasmujeres embarazadas que presentan una TVP esresistente a la protena C activada, y en un 46% elestudio del genotipo corresponde a un factor V

anmalo (Leiden). Sin embargo, no se recomien-da de forma rutinaria el cribado de trombofilia enlas mujeres embarazadas, estando nicamentejustificado en caso de historia familiar o personalde trombosis (21).

Igualmente la ingesta de anticonceptivos ora-les ante la presencia de factor V Leiden supone unelevado riesgo de TVP (Tabla III) (22).

Son posibles otras asociaciones: genticas (porejemplo, factor V Leiden) y ambientales (edadavanzada, ciruga, traumatismos, etc.) (18).

En conclusin, individualmente cada factor po-see una diferente intensidad desencadenante detrombosis, que en ocasiones puede ser muy mo-derada. La asociacin con otros factores, bien seangenticos o ambientales, muchas veces sertranscendental.

CONSIDERACIONES PRCTICAS

Dada la magnitud del problema (consecuen-cias de la ETV) y conocida la distribucin de la en-

fermedad (prevalencia de diferentes trombofilias)se plantean dos problemas: 1) identificacin de losgrupos de riesgo y, en caso positivo y 2) medidaspreventivas a adoptar: primarias y secundarias.

En este sentido, la mayora de autores consul-tados estn ms de acuerdo en primar una ade-cuada tromboprofilaxis en situaciones de riesgo,que un cribado sistemtico de la poblacin. Enprincipio parece un problema del coste: las deter-minaciones tromboflicas (genticas) son ms ca-ras que las heparinas de bajo peso molecular. Porello, es preciso disear estrategias con un acepta-ble coste-beneficio.

1. pregunta: Cundo investigar la existen-cia de trombofilias? En nuestra opinin, creemosmuy recomendable la investigacin en las siguien-tes situaciones:

a) Pacientes: 1) primer episodio supuesta-

mente idioptico, 2) TVP recurrente, 3) edad < 45aos, 4) historia familiar de trombosis. En todasestas situaciones la rentabilidad es muy alta.

b) Poblacin general/sana: slo si existen an-tecedentes familiares documentados de trombo-filia.

No se recomienda de forma rutinaria la bs-queda de trombofilias en las mujeres embaraza-das. Durante el embarazo slo est justificada labsqueda de trombofilias en caso de historia fa-miliar o personal de trombosis o tras un episodiotrombtico durante un embarazo previo. En estassituaciones hasta un 50% de las mujeres presen-tan algn defecto tromboflico.

2. pregunta: Qu trombofilias investigar?Dado que la RPCa es la anomala ms frecuente,parece lgico que el primer paso en la investiga-cin de una trombofilia sera determinar sta me-diante mtodos coagulomtricos, ms econmi-ca que la deteccin gentica de la anomala delfactor V por reaccin de la cadena de la polime-rasa.

No obstante, si se desea hacer una correctaidentificacin del riesgo, es importante recordar laasociacin RPCa con otros factores genticos. No-

sotros en las situaciones anteriormente indicadassolicitamos: RPCa (factor V Leiden), factor II 20210,anticuerpos antifosfolpidos, niveles de AT-III, ni-veles de protena C y S y ms recientemente dehomocistena.

3. pregunta: Profilaxis primaria = evitar unprimer episodio de TVP? Los pacientes con co-nocida trombofilia deben recibir profilaxis anti-trombtica en situaciones de riesgo sobreaadi-do (ciruga, traumatismo, etc.). Contraindicar laingesta de anticonceptivos orales en mujeres conalteraciones tromboflicas.



TABLA III. Riesgo de TVP, anticonceptivosorales y factor V Leiden*

Grupo Riesgo relativo de TVP

Contraceptivos orales 4-8

FV Leiden heterozigoto 107

FV Leiden heterozigoto + CO 30-50

FV Leiden homozigoto 180

FV Leiden homozigoto + CO 100

* Weiss, 1999.


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4. pregunta: Profilaxis secundaria = evitarrecidivas? Despus del episodio agudo (TVP) yante la presencia de un factor de riesgo trombti-co constante, como son las anomalas en los sis-temas fisiolgicos del control de la hemostasia,parece de sentido comn prolongar la anticoagu-lacin, incluso de forma indefinida. La decisin so-bre la duracin del tratamiento anticoagulante sesustenta siempre en la tasa de complicaciones(hemorrgicas) y de recurrencia.

Las recomendaciones respecto a la intensidady duracin de la anticoagulacin, despus de unaTVP, en los pacientes portadores de factor V Lei-den (la alteracin ms frecuente) no son claras. Engeneral ante una trombofilia conocida debemosprolongar ms de seis meses la anticoagulacinoral. Ms difcil de precisar son las situaciones detratamiento indefinido (de por vida); stas pu-

dieran ser: Pacientes con trombofilia conocida y ms

de dos episodios de TVP. Pacientes con trombofilia conocida (homo-

zigoto) y slo un primer episodio de TVP. Pacientes con un primer episodio de TVP

con dos alteraciones genticas (heterozigotos) yque, por tanto, presentan un elevado riesgo de re-currencia de la TVP.

EXPERIENCIA PERSONAL

En 1981 (23), comenzamos a ocuparnos de laETV. Con respecto a las trombofilias, la primeracomunicacin de nuestro grupo se realiz en1991. A continuacin, exponemos de forma resu-mida las distintas investigaciones realizadas al res-pecto.

Antes del conocimiento de la RPCa

En la dcada de los ochenta (24) estudiamosla incidencia de trombofilias en 204 pacientesdiagnosticados de TVP. Slo nueve (4,4%) pre-sentaban alguna alteracin hemosttica. En con-creto el dficit de protena C en tres pacientes(1,5%), el dficit de protena S en otros tres(1,5%), la alteracin del plasmingeno en dos(1%) y la deficiencia de antitrombina III en uno(0,5%).

En resumen, antes del conocimiento de laRPCa (1993), las trombofilias tenan poca relevan-cia.

Impacto de la aparicin de la RPCa

Entre 1993 (conocimiento de la RPCa) y 1995estudiamos el impacto de una nueva trombofilia:RPCa (25).

Sobre 73 TVP de causa inexplicable (idiopti-cas), encontramos 14 pacientes con RPCa (19,2%).Pasar del referido 4,4% al 19,2%, motivo nuestrointers por el estudio de las trombofilias.

En resmen: relevancia clnica de la RPCa. Seinicia la carrera investigadora sobre las trombofi-lias.

Se incrementa el listado de trombofilias.Alteraciones genticas

Conjuntamente con el Servicio de Hematologa

de nuestro hospital continuamos atentos a la bi-bliografa y observamos cmo se incrementaba ellistado de trombofilias (aparicin del factor VLeiden en 1994 y del factor II 20210 en 1996). Apartir de 1996 realizamos varios estudios, comu-nicados en nuestro Congreso Nacional de la es-pecilidad (XLIV Jornadas Angiolgicas Espaolas,1998) y otra publicacin (26).

a) Objetivo: analizar la incidencia de alteracio-nes genticas en pacientes con ETV: en 96 pa-cientes consecutivos con ETV estudiamos la va-riacin del gen de la protombina (G/A en posicin

20210) y su asociacin con el factor V Leiden. Eneste grupo de pacientes, la prevalencia del FVLeiden (la forma ms frecuente de RPCa) y delFII210210 fue del 15,6% y 11,5%, respectivamen-te, superior a la observada en los controles (3%).Observamos una asociacin en el 2,1% de los pa-cientes. Tambin se realiz un estudio a familia-res, que expondremos posteriormente.

Conclusin: importancia de la gentica en lastrombofilias, llamando la atencin a la herencia deestas alteraciones (formas familiares).

b) Objetivo: analizar la incidencia de diversascausas de trombofilia en pacientes con ETV: 167pacientes diagnosticados de ETV de forma con-secutiva (menores de 50 aos). Se excluyeronaquellos pacientes con patologa de base (neopla-sias, hepatopatas, infecciones y enfermedadesautoinmunes). Se examinan muestras citratadasde paciente con al menos un episodio de ETV (enperodo libre de anticoagulacin). Determinacio-nes fenotpicas (dficit ATIII, dficit de PC, dficitPS, RPCa, presencia de aPL) y genotpicas (exis-tencia del FV Leiden y bsqueda de la mutacinFII.20210).

Resultados (Tabla IV).




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Conclusin: en grupos seleccionados, la inci-dencia de alteraciones de la coagulacin conoci-das que justifiquen episodios de TVP es superioral 50% (en nuestro estudio el 55,1%). La causams frecuente fue la RPCa (33,5%), si bien el FVLeiden slo se demostr en el 39,3%. En segun-do lugar, el FII-20210, seguido de cerca por la pre-sencia de aPL. Las deficiencias de ATIII, PC y Spresentaron valores marginales. Todo ello conlle-va consecuencias profilctica y teraputicas.

Impacto de las trombofilias en la actualetiologa de las trombosis

En 1998, estabamos convencidos del cambiodel patrn etiolgico, del dinamismo de las trom-bofilias y del impacto de la gentica.

Realizamos el estudio que a continuacin pre-sentamos, comunicado en dos congresos nacio-nales de la especialidad (XI Reunin Nacional deInvierno de Ciruga Vascular, 1999; Congreso delICS, 1999).

Objetivo: valorar el impacto de las trombofiliasen la etiologa de la ETV.

Entre 1987-1998 incluimos 636 pacientes, divi-didos en dos grupos: a)control prospectivo en200 casos (1987-1990), y b)estudio en 436 casos(1991-1998), de los que 167 ETV eran de etiologaclnica idioptica. Determinaciones: anticoagu-lante lpico (ACO lpico); dficit ATIII; dficit PC yPS; RPCa y existencia de FV Leiden; y bsquedade la mutacin FII 20210. Los resultados se pre-sentan en la Figura 7 y Tabla V.

Conclusion: patrn etiololgico cambiante. Loscasos idiopticos pasan del 55% al 17,2%.

Nuestra ltima serie. Incorporacin dela homocisteinemia

Alta presencia de alteraciones (FV Leiden y FII20210) en los familiares estudiados. Aparicin decasos homozigotos (1,4 y 0,6% respectivamente).Asociacin de ambas alteraciones en el 1,1%, nin-guno en asintomticos (familiares o controles)(Tabla VI).

En 1999 hemos incorporado el estudio de lahomociteinemia, los datos son muy preliminaresy slo un caso sobre 25 pacientes ha dado positi-vo (4%).



TABLA II. Situaciones de trombofiliaen pacientes con TVP

Trombofilia N. %

aPL 11 06,6%

Dficit ATIII 13 01,8%

Dficit PC 13 01,8%Dficit PS 13 01,8%

RPCa 56 33,5%

RPCa (FV Leiden) 22 (39,3% de RPCa)

FII-20210 16 09,6%

Negativos 75 44,9%

0

10

2030

40

50

60

70

80

90

100100908070605040

3020100

Histrico1991-1998

Idiopticas Secundarias

Figura 7. Evolucin de la etiologa de la TVP con el cono-cimiento y desarrollo de las trombofilias.

TABLA V. Evolucin de la etiologade la TVP

AlteracionesGrupo N. Idiopticos Secundarios sanguneas

Histrico* 200 110 (55,0%) 090 (45,0%) 06 1(3,0%)

Estudio ** 436 175 (17,2%) 361 (82,8%) 92 (21,1%)

* 1987-1990; ** 1991-1998.

TABLA VI. Estudio genrico de trespoblaciones en relacin con dos

trombofilias (pacientes con TVP, sanos yfamiliares de pacientes con trombofilia)*

FV Leiven FII 20210 FV + FII+/ +/+ +/ +/+ +/

Pacientes (175) 12% 1,4% 08,6% 0,6% 1,1%

Controles (100) 14% 0%0 03%,0 0%,0 0%,1

Familiares (47) 53% 4%,0 48,0% 0%,0 0%,0

* Aos 1994-1999.


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CONCLUSIONES

El delicado equilibrio entre coagulacin y fibri-nolisis se rompe en algunas situaciones debido ala presencia de determinados factores, unos am-bientales y otros heredados (en ocasiones juntos),

generando un estado de hipercoagulabilidad.La ETV es considerada, cada vez con mayorfrecuencia, una enfermedad multignica.

La bsqueda de nuevas mutaciones, en laprctica totalidad de protenas implicadas en elsistema hemosttico, est siendo muy activa y abuen seguro modificarn nuestro actual conoci-miento.

El conocimiento y manejo de las trombofiliaspresenta serias implicaciones diagnsticas, profi-lcticas, teraputicas e incluso mdico-legales.

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trombofilia y trombosis venosa profunda

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