Thrombofilia dan Stroke Pediatrik

Cameron C. Trenor III, MD; Alan D. Michelson, MD

Istilah thrombofilia mengacu pada sebuah predisposisi sistemik pada

trombosis, termasuk stroke. Thrombofilia bisa faktor genetik (misalnya, faktor V

Leiden) atau yang didapat (misalnya, antibodi antifosfolipid). Sekitar 60% dari risiko

thrombosis disebabkan faktor genetik. Thrombosis adalah penyakit yang mana telah

mempunyai strategi penanganan yang relatif baik pada orang dewasa tetapi kurang

pada anak-anak. Thrombofilia bukanlah penyakit, melainkan kerentanan terhadap

thrombosis, dan strategi penanganannya belum tergambar dan dirumuskan dengan

baik pada orang dewasa dan tidak sama pada anak. Saat ini, keterlibatan trombofilia

pada stroke pediatrik belum begitu banyak diketahui.

Literatur stroke pada pasien dewasa yang diterbitkan secara luas tidak bisa

dianggap berlaku untuk pasien anak karena mekanisme umum yang mendasari stroke

dewasa, seperti aterosklerosis, hipertensi, merokok, atrial fibrilasi, dan diabetes

mellitus, jarang terlibat dalam stroke pediatrik. Mekanisme dasar yang dikenal pada

stroke pediatrik termasuk peristiwa thromboembolik plasenta perinatal melalui patent

foramen ovale fisiologis, penyakit jantung bawaan, penyakit sel sabit, diseksi arteri,

trauma, infeksi, peradangan, imobilisasi, dehidrasi, sindrom metabolik, moya-moya,

dan vaskulitis. Peningkatan jumlah tempat Pediatric Centre yang besar sekarang

telah membuka layanan stroke multidisipliner, yang meliputi neurologi, hematologi,

neuroradiologi, radiologi intervensi, bedah saraf, dan tenaga terapi fisik, aktifitas, dan

bicara. Stroke sebagai diagnosis harus dibatasi pada pasien dengan infark otak.

Beberapa kondisi yang menyertai dengan predisposisi pada stroke atau vaskulopati

cerebral dapat juga dideteksi oleh para tenaga multidisiplin ini, termasuk cerebral

sinovenous trombosis (CSVT), moya-moya, vaskulitis, serangan iskemik transient,

migrain kompleks, dan perdarahan intrakranial non-trauma.

1

Kejadian stroke iskemik arteri pediatrik (AIS) pada 1988-1999 adalah stabil

(6,4 per 100.000), sedangkan angka kematian dilaporkan menurun dari 18% menjadi

9% dalam periode yang sama. Kejadian tromboemboli vena, termasuk CSVT, yang

terjadi pada peningkatan kasus pada anak-anak; kenaikan ini disebabkan peningkatan

kelangsungan hidup pada anak-anak yang sakitnya kritis, peningkatan penggunaan

tindakan invasif pada perawatan intensif, dan meningkatnya kesadaran oleh para

praktisi. Meningkatnya standar perawatan pasien dengan masalah jantung bawaan

dengan ventrikel tunggal dan peningkatan penggunaan by pass kardiopulmoner di

anak-anak dapat diduga meningkatkan risiko stroke.

Dalam jurnal Circulation edisi ini, Kenet et al melaporkan meta-analisa dari

peranan beberapa thrombophilias sebagai faktor resiko pada AIS dan CSVT

pediatrik. Mengingat tidak adanya uji klinis terkontrol acak pada stroke pediatrik,

meta-analisis ini oleh banyak negara yang maju dalam bidang stroke pediatrik dapat

diterima, pembatasan yang telah dikenal luas dari meta-analisis sekalipun. Karena

jarang relatif stroke pediatrik dibandingkan dengan stroke dewasa, hanya kerjasama

internasional seperti yang tertulis dalam artikel ini yang akan mengkaji topik ini lebih

jauh. Penelitian oleh Kenet et al sejauh ini merupakan analisis yang paling

komprehensif mengenai efek thrombofilia pada stroke pediatrik. Kajian sistematis

dan meta-analisis ini meliputi studi observasional dari 1970 hingga 2009 pada anak-

anak sejak lahir hingga 18 tahun. Meta-analisis meliputi 1764 pasien (1526 AIS dan

238 CSVT) dan 2.799 peserta kontrol. Karena kurangnya data pada prognosis stroke

pediatrik dan stroke berulang, maka data dibatasi untuk kehadiran pertama dari AIS

dan CSVT.

Patofisiologi dari AIS dan CSVT (lihat Gambar) berbeda, karena itu, peran

relatif trombofilia pada 2 keadaan ini dapat berbeda. Memang, tabel menunjukkan

data yang teretabulasi dari Kenet et al menyoroti fakta bahwa kemungkinan rasio

peluang pada AIS dan CSVT berbeda dengan tiap-tiap thrombofilia. Contohnya, baik

kekurangan antithrombin maupun protein S lebih terkait dengan CSVT dibanding

2

SIA, sedangkan kekurangan protein C lebih dikaitkan dengan AIS dibanding CSVT.

Namun, perlu berhati-hati dalam menafsirkan data-data ini disebabkan karena suatu

temuan yang tidak terduga bahwa ≥ 2 sifat-sifat trombofilia genetik kurang terkait

dengan CSVT dibanding hanya kekurangan antithrombin saja. Serupa dengan

perbedaan antara patofisiologi SIA dan CSVT, infark vena prenatal, stroke iskemik

arteri neonatal, dan stroke pada anak yang lebih tua juga cenderung berbeda dalam

hal mekanisme yang mendasari. Namun, masih ada kekurangan data pada artikel

karya Kenet et al atau di artikel lain dalam literatur untuk menilai kemungkinan peran

yang berbeda dari thrombofilia dalam sub kelompok ini.

Meskipun penelitian yang dilakukan Kenet et al adalah sebuah studi penting

yang masih baru, sejumlah isu metodologis membatasi penafsiran dari kesimpulan

yang diambil para penulis bahwa thrombophilias adalah faktor resiko pada stroke

pediatrik:

1. Studi-studi yang telah ada untuk meninjau dan meta-analisa masihlah kecil

dan bersifat observasional.

2. Keandalan rasio kelainan yang dilaporkan pada stroke anak sangat tergantung

pada kualitas dari 2799 peserta normal DNS pada studi-studi individual.

Namun, kualitas dari peserta kontrol normal tidak dibahas oleh Kenet et al.

Bagaimana peserta-peserta kontrol ini diperoleh? Apakah peserta kontrol

cocok berdasarkan usia dan kelompok etnis?

3. Hubungan antara waktu stroke dan waktu sampel darah untuk pengujian

trombofilia tidak diungkapkan. Meskipun mutasi protrombotik dan lipoprotein

(a) memberikan kontribusi secara konsisten pada resiko trombosis,

kekurangan sementara dari antithrombin, protein C, atau protein S dan tiada

hadirnya antiphos-antibodi pholipid. Ini adalah sebuah faktor perancu penting

yang potensial karena trombosis dapat, misalnya, mengakibatkan kadar rendah

dapatan (acquired) yang bersifat sementara pada antithrombin, protein C,

dan / atau protein S. Apa makna dari kadar protein C yang rendah berjam-

3

Gambar. AIS (atas) dan CSVT (bawah).

Kiri atas, Angiogram Magnetic Resonance.

Kanan atas, gambar resonansi magnetik Axial T2.

Kiri bawah, gambar resonansi magnetik Sagittal T1 magnetik.

Kanan bawah, Time-flight venografi resonansi magnetik.

Tanda panah menyorot keabnormalan.

4

jam setelah onset stroke anak, efek, atau epiphenomenon? Tes thrombofilia

diperkirakan dilakukan setelah hadirnya stroke untuk menyelidiki asal-

usulnya. Oleh karena itu, kesimpulan bahwa thrombophilias merupakan faktor

resiko pada stroke anak yang pertama adalah terbatas pada warisan thrombo-

philias, termasuk lipoprotein (a). Sebaliknya, data yang diberikan

menunjukkan hubungan hanya antara thrombophilias yang didapat dan stroke

pediatrik.

4. Meskipun mutasi methylenetetrahydrofolate reductase umumnya dianggap

hanya relevan pada trombosis dalam keadaan meningkatnya serum

homosistein, bukan homosistein serum maupun urin yang dilaporkan karena

kurangnya data.

5. Data lipoprotein (a) terbatas pada 4 penelitian dari kelompok penelitian

tunggal.

6. Antibodi antifosfolipid tidak dievaluasi seketat kriteria diagnostik terbaru

untuk sindrom antibodi antiphospholipid dan jarang disertakan antibodi anti-

β2 glycoprotein 1. Ini merupakan isu yang sangat penting pada anak-anak, di

mana titer antibodi antiphospholipid transient biasanya ditemukan bahkan

setelah infeksi virus ringan. Tidak diketahui apakah antibodi antifosfolipid

transien menyebabkan sebuah resiko trombotik pada anak-anak ini.

Ada banyak pertanyaan yang belum terjawab sehubungan dengan indikasi-

indikasi klinis, jika ada, pada pengujian trombofilia pasien anak yang memiliki

stroke. Haruskah semua anak dengan riwayat pribadi AIS atau CSVT atau mereka

dengan riwayat trombosis di keluarga dievaluasi untuk trombofilia? Haruskah panel

trombofilia berbeda pada stroke neonatus dibandingkan stroke yang terjadi kemudian

di masa kanak-kanak atau pada SIA vs CSVT? Dengan pengecualian pada uji

homosistein puasa pengganti untuk penggenotipan methylenetetrahydrofolate

5

reductase, apakah sifat-sifat trombofilia dibahas oleh Kenet et al pada panel yang

sesuai? Bagaimana seharusnya kita melakukan pendekatan putatif thrombophilias lain

seperti peningkatan faktor VIII, IX, atau XI; peningkatan D-dimer; marker-marker

inflamasi, dan polimorfisme baru saja ditemukan? Setelah diidentifikasi,

keabnormalan yang mana yang memengaruhi pengelolaan stroke akut atau profilaksis

sekunder? Penelitian-penelitian Genome-wide association menemukan gen baru yang

membawa resiko trombosis yang ringan. Secara individu, thrombophilias sederhana

ini memiliki signifikansi klinis yang dipertanyakan, meskipun mereka mungkin

informatif dalam kombinasi. Sebagai catatan, dalam banyak kasus, faktor risiko

dapatan transien adalah lebih kuat dibanding thrombophilias genetik ringan, dengan

demikian, strategi profilaksis yang membaik dapat mengurangi thrombosis pada

pasien perorangan.

Pedoman pengobatan antitrombotik telah diusulkan pada anak-anak dengan

AIS dan CSVT. Walaupun panduan ini diikuti secara luas, panduan tersebut sebagian

besar lebih didasarkan pada pendapat para ahli daripada data kontrol dan belum

divalidasi dengan selektif. Hanya percobaan terkontrol acak dapat menghasilkan

panduan berbasis eviden (bukti) yang benar untuk pengobatan AIS dan CSVT pada

anak-anak. Meskipun jarang, kejadian AIS pada anak-anak adalah mirip dengan

tumor otak anak, dan percobaan acak terkontrol multicenter terkoordinasi pada tumor

otak anak telah berhasil dilakukan. Pembentukan jaringan nasional dan internasional

yang fokus pada penelitian stroke pediatrik telah menjadi langkah penting pertama.

Namun demikian, artikel yang ditulis secara internasional oleh Kenet et al tidak

membahas manfaat dari penanganan yang berbeda pada neonatus dan anak-anak

dengan thrombofilia. Oleh karena itu, pertanyaan yang timbul: untuk manfaat klinis

apa pengujian trombofilia jika tidak mengubah pengelolaan jadi lebih baik?

Diharapkan penelitian di masa depan akan menjawab pertanyaan ini. Untuk saat ini,

partisipasi di International Pediatric Stroke Study yaitu mendorong untuk

6

memungkinkan pengumpulan data yang komprehensif dan seragam, termasuk

pengujian trombofilia, pada semua anak dengan stroke.

Tabel. Rasio selisih pada AIS awal Versus CSVT

Trombofilia

Rasio selisih

(Interval yang

dipercayai 95%) untuk

AIS

Rasio selisih

(Interval yang

dipercayai 95%) untuk

CSVT

≥2 sifat genetik

Kekurangan protein C

Antibodi antifosfolipid

Peningkatan Lipoprotein (a)

Faktor V Leiden

Defisiensi Antithrombin

Faktor II G20210A

Termolabil MTHFR

Defisiensi Protein S

18,75 (6,49-54,14)

11,0 (5,13-23,59)

6,95 (3,67-13,14)

6,53 (4,46-9,55)

3,70 (2,82-4,85)

3,29 (0,70-15,48)

2,60 (1,66-4,08)

1,58 (1,20-2,08)

1,49 (0,32-6,92)

6,12 (0,87-43,07)

6,30 (1,56-25,40)

*

*

2,74 (1,73-4,34)

18,41 (3,25-104,29)

1,95 (0,93-4,07)

*

5,27 (1,53-18,21)

 

Data diretabulasi dari artikel Kenet et al.4

MTHFR menunjukkan methylenetetrahydrofolate reduktase.

* Data tidak memadai.

7