trombocitopenia familiar runx1

Trombocitopenia familiar y Neoplasias hematológicas.

Dra. Astrid Pezoa F.

Residente de pediatría

1° año 2014

Hospital Clínico UC

Pontificia Universidad Católica

Caso clínico

C.A.S. 18 años, masculino

Ant de LLA a diagnosticada a los 11 años con QT en remisión desde el 2009.

Epistaxis recurrente.

Trombocitopenia asociada a disfunciónplaquetaria.

Hermano con antecedentes de sangrado y anemia, no estudiado.

Se sospecha mutación RUNX1.

Laboratorio

Trombocitopenia.

Recuento de plaquetas menor a 150.000.

1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

Evaluación

Historia clínica personal y familiar.

Examen físico.

Pruebas de función plaquetaria.


Clínica

Hemorragia mucocutánea más comúnmente la nariz y la boca.

Petequias.

Contusiones superficiales o púrpura.

Hematomas.


Clínica


Causas de trombocitopenia

Disminución en la producción

Aumento de la destrucción

Retención o pérdida.


Diagnóstico diferencial

Antecedentes

Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

Trombocitopenias hereditarias

Trombocitopenia congenita amegacariocitica

Wiskott-Aldrich

Trombocitopenia ligada al cromosoma X.

Desorden de plaquetas gigantes.

Bernard-Soulier.

Trombocitopenia asociada a las mutación de gen RUNX1/AML.

Antecedentes

Predisposición heredada a Síndromes mielodisplásicos y / o Leucemia es rara.

Hasta la fecha, sólo 2 mutaciones genéticas , CEBPA y RUNX1 , han sido causalmente relacionadas con esta predisposición.

CEBPA: sin síntomas precoces.

RUNX1: trombocitopenia y / o alteraciones de la función plaquetaria.

Owen C, Barnett M. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia a review. Br J Haematol 2008;140:123–32.

Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

Caso clínico

Antecedentes

Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improvedidentification of the FPD/AML syndrome, Leukemia(2010)24,242–246; i:10.1038 /leu.2009. 210; published online 15 October2009

Gen RUNX1

Ubicación 21q22.12

Se caracteriza por diferentes isoformas , que se generan mediante corte y empalme alternativo y uso de promotores diferentes.

La mayoría de las especies incluyen isoformas RUNX1b y RUNX1c, que codifican la proteína de longitud completa.

1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html

RUNX1


Proteína

La proteína RUNX1b consta de 453 aminoácidos con 48 kDa de peso molecular , RUNX1c comprende 480 aminoácidos mientras que RUNX1a está formada por 250 aminoácidos .

RUNX1 funciona como un activador o represor de la transcripción. Se cree RUNX1 actua como un organizador de la transcripción , reclutando a otros factores de transcripción específicos.


Expresión

Durante la embriogénesis , RUNX1 se puede detectar en células madre hematopoyéticas y células endoteliales, mientras que después de la organogénesis, RUNX1 se expresa predominantemente en el sistema hematopoyético . Los niveles más altos se encuentran en el timo , la médula ósea y la sangre periférica.


Función

El complejo de transcripción RUNX1/CBFβ es fundamental para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva y es crítico para el desarrollo de los linajes megacariocíticos y linfoides.

Está implicado en la diferenciación de los megacariocitos , maduración y formación de plaquetas, actuando tanto en etapas tempranas y tardías de este proceso.


Mutaciones

Mutación RUNX1

Trastorno autosómico dominante causado por mutaciones heterocigotas germinales en el factor de transcripción RUNX1.

Treinta y seis genealogías se han reportado hasta la fecha.


Manifestaciones

Trombocitopenia:

Generalmente de leve a moderada y se caracteriza por el tamaño normal de las plaquetas.

En algunos pacientes se ha reportado recuento de plaquetas normal o normal-bajo.

Defecto de la función de las plaquetas:

Sangrado tiende a ser más grave de lo esperado de acuerdo con el grado de trombocitopenia debido a la presencia de la disfunción plaquetaria asociada.

Riesgo de desarrollo de neoplasias malignas hematológicas ( Song et al, 1999 ).


Riesgo neoplásico

Predisposición a enfermedades malignas mieloides y sindromes mielodisplásicos.

Los pacientes pueden presentar leucemia directamente o desarrollar la transformación leucémica precedido por MDS .

Aunque la mayoría de las neoplasias hematológicas incluyen el linaje mieloide, también se ha informado el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda (Preudhomme

et al , 2009 ; Nishimoto et al, 2011 ).


Riesgo neoplásico

La tasa de neoplasias mieloides oscila entre 20 a 65 % .

La edad media de inicio de síntomas de la leucemia es de 37 años de edad, que van de 6 a 75.

Las mutaciones de la línea germinal RUNX1 parecen ser insuficientes por sí mismos para el desarrollo de la leucemia.


Riesgo neoplásico

Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

Riesgo neoplásico

Se analizaron 377 casos incluyendo SMD, LLA, LMA.

Pacientes expuestos a la explosión de Hiroshima.

23.6% de los pacientes con mielodisplasia se detecto mutación del RUNX1.


Riesgo neoplásico


Estudio genético

Analisis citogenéticos y FISH

SNP-array analisis

RT-PCR analisis

Molecular characterisation of a recurrent, semi-cryptic RUNX1 translocation t(7;21) in myelodysplasticsyndrome and acute myeloid leukaemia

Manejo

Faltan directrices para manejo de los pacientes FPD / AML, debido a la baja frecuencia de este trastorno y deben ser evaluados de forma individual.

El sangrado debe ser manejado como otros trastornos de la función plaquetaria, de acuerdo a la gravedad de las manifestaciones de sangrado.


Manejo

Los pacientes con FPD / AML que desarrollan AML o MDS son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas.

La trombocitopenia en FPD / AML es generalmente leve a moderada y puede ser pasada por alto.

Se requiere el screening mutacional de los posibles donantes hermanos para evitar el trasplante de células madre que alberguen la misma mutación RUNX1.


Pronóstico

El pronóstico depende de la enfermedad de transformación: SMD / LMA/ LLA.

Varía según el tipo de mutación RUNX1 y su efecto sobre la función RUNX1.


Conclusiones

Las trombocitopenias familiares se asocian con mayor riesgo de neoplasias hemátológicas.

Uno de los principales factores correspondería a la mutación del gen RUNX1.

La mutación RUNX1 modifica el pronóstico.

Sería recomendable realizar un estudio de los parientes directos sintomáticos a modo de tener un seguimiento efectivo.

Gracias

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