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porté dans la littérature. Nous rapportons pour la première fois lasurvenue d’une hypothyroïdie sous vemurafenib dont la prise encharge a nettement amélioré l’alopécie apparue sous vemurafenib.Observations.— Une patiente de 47 ans sans antécédent notabledébutait en avril 2012 un traitement par vemurafenib en premièreligne pour l’évolution métastatique sous-cutanée pectorale inopé-rable d’un mélanome cutané épigastrique de stade initial T2b, avecobtention d’une rémission complète après 6 semaines de traite-ment. Le bilan d’extension initial du mélanome avait fait découvrirun nodule thyroïdien lobaire droit avec une TSH plasmatique àla limite inférieure de la normale à 0,46 uUI/ml (N : 0,27—4,2),exploré par une cytoponction qui s’était avérée normale. Sur leplan de la tolérance, une alopécie importante grade II du cuir che-velu et des sourcils est apparue après 5 mois de traitement ; lapatiente présentait par ailleurs une kératose pilaire, une xérosecutanée grade I, une photosensibilité, une kératodermie palmoplan-taire chronique, une onychodystrophie et des arthralgies ; elle aégalement développé deux carcinomes épidermoïdes, de multipleskératoacanthomes, ainsi qu’un mélanome cutané de stade T1a.Huit mois après l’introduction du vemurafenib, on notaitl’apparition d’une hypothyroïdie périphérique avec une TSH à39 uUI/ml et une T4 libre abaissée à 10,2 pmol/l (N > 12). Larecherche d’anticorps anti-thyropéroxydase et anti-thyroglobulineétait négative. L’échographie thyroïdienne trouvait un aspect dethyroïde atrophique hypoéchogène et hétérogène et un volumelobaire légèrement inférieur par rapport à l’examen avant traite-ment. Un traitement par Levothyrox® à la posologie de 75 ug/j aété initié permettant une très nette amélioration de l’alopécie. Iln’y a pas eu d’autre prise médicamenteuse particulière sous vemu-rafenib.Discussion.— La cause de l’alopécie sous vemurafenib est actuel-lement inconnue. Notre observation suggère qu’elle pourrait êtresecondaire à une hypothyroïdie induite par le vemurafenib dans cer-tains cas. De facon intéressante, la sensibilité aux inhibiteurs deB-RAF dans le traitement des cancers de la thyroïde est rapportéedans une étude sur modèle murin B-RAF muté V600E, avec appari-tion d’une hypothyroïdie 48 h après l’introduction de la thérapie.Conclusion.— Dans ce contexte, le dosage de la TSH chez les patientsprésentant une alopécie sous vemurafenib nous paraît devoir êtreproposé.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.287

P119Protocole de désensibilisation rapideau vemurafenib lors de réactionscutanées sévères : deux cas�

A. llanos ∗, J.-L. Bourrain , O. Dereure , B. Guillot , C. GirardDermatologie, CHU Saint-Eloi Montpellier, Montpellier, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Désensibilisation ; Rash cutané ; VemurafenibIntroduction.— Le vemurafenib a permis une augmentation de lasurvie globale chez les patients atteints d’un mélanome métasta-tique muté BRAF V600. Il induit cependant de nombreux effetssecondaires dont la sévérité peut compromettre la poursuite dutraitement. Nous rapportons 2 cas de protocoles de désensibilisa-tion rapide au vemurafenib permettant la reprise du traitementchez 2 patients ayant développé une réaction cutanée sévère.Observations.— Cas no 1 : une patiente de 56 ans, développait10 jours après l’introduction d’un traitement par vemurafenib unrash maculo-papuleux généralisé associé à une kératite bilatéraleet une fièvre à 38◦. L’histologie cutanée était compatible avecune toxidermie. Deux tentatives de reprise du traitement étaienteffectuées, à trois-quart puis à mi-dose entraînant à chaque fois larécidive en quelques heures d’un exanthème diffus avec fièvre ethypotension sévère imposant un nouvel arrêt. Une troisième réintro-

duction en milieu hospitalier selon un protocole de désensibilisationorale rapide permettait la reprise du traitement à demi-dose envingt quatre heures. Cas no 2 : une patiente de 75 ans, se plai-gnait après 8 jours de traitement par vemurafenib d’une asthéniemajeure entraînant une diminution de la posologie à mi-dose.Vingt-quatre heures plus tard apparaissait un rash maculo-papuleuxdiffus, sans atteinte muqueuse, accompagné d’une sensation demalaise général et d’une fièvre. L’histologie cutanée mettait enévidence des nécroses kératinocytaires compatibles avec une toxi-dermie. L’évolution était rapidement favorable après interruptiondu traitement. Une induction de tolérance selon le même protocolede désensibilisation permettait une reprise du traitement à pleinedose.Discussion.— Nos deux patientes développaient sous vemurafenibune toxicité cutanée grade 3 impliquant une réduction de posologie.La récidive d’une éruption de même sévérité à mi dose justifie-rait en théorie d’un arrêt définitif du traitement. Cependant, pourdes traitements considérés comme d’importance vitale des proto-coles de désensibilisation ont été proposés dont le principe reposesur l’administration étalée sur quelques heures à quelques joursde dilutions croissantes du médicament jusqu’à la dose thérapeu-tique. Une seule observation de désensibilisation au vemurafeniba été publiée chez un patient ayant développé un syndrome deStevens- Johnson ; selon un schéma de désensibilisation progressifsur 22 jours. La toxicité cutanée développée par nos patientes étantmoins sévère, le schéma de désensibilisation adopté dans nos casétait rapide puisque la dose thérapeutique était obtenue en vingtquatre heures sans récidive de l’éruption cutanée.Conclusion.— Nous rapportons les deux premiers cas de désensibi-lisation au vemurafenib selon un schéma rapide avec une bonnetolérance.Déclaration d’intérêt.— Aucun.� Iconographie disponible sur CD et Internet.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.288

P120Trois cas de panniculite induite par levemurafenib : une nouvelle toxicitécutanée des inhibiteurs de BRAF�

A. Chaminade a,∗, H. Conte a, T. Jouary a, A. Fauconneau a,H. Begueret b, M. Beylot-Barry a, A. Pham-Ledard a

a Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, Franceb Service de pathologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Anti-BRAF ; Nodule sous-cutané ; Panniculite ;VemurafenibIntroduction.— Les inhibiteurs de BRAF sont fréquemment pour-voyeurs de toxicité cutanée. Nous rapportons 3 cas de panniculitesapparues sous vemurafenib.Observations.— Les 3 cas concernent des femmes jeunes traitéespar Vemurafenib en première ligne pour un mélanome métastatiqueBRAF muté.Une patiente de 20 ans, à j15 du début du traitement, présentait3 nodules du membre inférieur gauche. Deux nouvelles lésions dela cuisse et de la fesse gauche érythémato-violacées apparaissaient5 semaines plus tard. Une biopsie était réalisée pour éliminer unemétastase cutanée du mélanome ; l’histologie montrait une panni-culite lymphocytaire.Une patiente de 16 ans présentait des nodules de la jambe droiteapparus à la troisième semaine de vemurafenib. Les lésions régres-saient spontanément mais de nouveaux nodules étaient observés3 mois plus tard. L’examen histologique montrait une panniculiteneutrophilique.Une patiente de 29 ans présentait 12 mois après le début du Vemu-rafenib, 3 nodules de la jambe droite, suivis, 3 semaines plus tard,

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de 5 nouvelles lésions du membre inférieur droit, dont l’histologiemontrait une panniculite lymphocytaire.Dans ces 3 cas, les nodules sous-cutanés inflammatoires régressaientspontanément, et ne récidivaient après arrêt du vemurafenib pourperte d’efficacité thérapeutique.Discussion.— Compte-tenu de la chronologie d’apparition de ceslésions de panniculite par rapport à l’introduction du vemurafenib,et en l’absence d’une autre étiologie, une toxicité médicamen-teuse a été évoquée dans les 3 cas et le traitement poursuivi. Iln’a été décrit que 5 cas de panniculite neutrophilique induites pardes inhibiteurs de BRAF. Chez deux de nos 3 patientes, la pannicu-lite était elle, lymphocytaire. Il est à noter que tous les cas décritssont apparus chez des femmes, dans les 2 à 3 premières semainesde traitement. L’atteinte des membres inférieurs est prédominanteet une association à des arthralgies est possible. L’évolution s’esttoujours faite vers la régression, avec des récidives possibles. Laphysiopathologie de cette toxicité n’est pas élucidée. Le diagnosticdifférentiel avec des métastases sous-cutanées du mélanome doitêtre discuté et une biopsie envisagée.Conclusion.— Les panniculites induites par les inhibiteurs de BRAFs’inscrivent dans le cadre des toxicités cutanées associées aux thé-rapies ciblées. La survenue de nodules sous-cutanés inflammatoiressous vemurafenib, notamment dans les 2 à 3 premières semaines detraitement, doit faire évoquer une panniculite induite.Déclaration d’intérêt.— Aucun.� Iconographie disponible sur CD et Internet.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.289

P121Mélanomes métastatiques d’évolutionexplosive sous la forme de miliairescérébrales après échappement auvemurafenibJ. Charles a,b,∗, B. Busser b,c, O.-F. Eker d, I. Templier a,A. Claeys a, G. Gras-Combe e, J.-C. Beani a, C. Verry f,M.-T. Leccia a,b

a Dermatologie, CHU de Grenoble, Franceb Inserm U823, Francec Biochimie des cancers, CHU de Grenoble, Grenoble, Franced Neuroradiologie, Francee Neurochirurgie, CHU de Montpellier, Montpellier, Francef Radiothérapie, CHU de Grenoble, Grenoble, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Mélanome métastatique ; Métastases cérébrales ;VemurafenibIntroduction.— Le mélanome est une des tumeurs solides ayant laplus forte propension à métastaser vers le système nerveux central.Le vemurafenib, thérapie ciblée anti-BRAF, a obtenu une autorisa-tion de mise sur le marché pour le traitement des patients atteintsde mélanome métastatique porteurs d’une mutation V600 de BRAF.Cependant, dans la majorité des cas la réponse au traitementdemeure de courte durée, inférieure à un an, en raison del’émergence de mécanismes de résistance.Observations.— Nous rapportons ici les cas de 3 patients ayantprésenté une évolution très rapidement fatale liée au développe-ment d’une miliaire métastatique cérébrale après une phase deréponse objective mais transitoire au vemurafenib. Les 3 patientsatteints de mélanome de stade IV présentaient un tableau neuro-logique similaire, associant des troubles phasiques, praxiques etdu comportement avec confusion. Pour l’un d’entre eux qui étaitfébrile le diagnostic d’encéphalite infectieuse était même évoqué.Ils avaient tous été préalablement traités par vemurafenib et neprésentaient pas de métastases cérébrales lors de l’introduction dutraitement. La réponse au traitement était de courte durée, allantde 2 à 3 mois. Dans les 3 cas, l’imagerie encéphalique par scanneravec injection de produit de contraste ou imagerie par résonance

magnétique révélait une miliaire métastatique avec des lésions nondénombrables, millimétriques, disséminées dans tout l’encéphale.Les 3 patients décédaient rapidement, 4 semaines, 2 semaines et12 semaines après le diagnostic de métastases cérébrales.Discussion.— Le tableau de miliaire cérébrale est rarement observéen contexte de mélanome. Dans les 3 cas rapportés, cette évolu-tion explosive et rapidement fatale pourrait être liée à l’apparitionde clones résistants au vemurafenib particulièrement agressifs etayant un tropisme particulier pour le tissu cérébral. Pour des rai-sons éthiques, aucun prélèvement biopsique n’a été réalisé et uneanalyse génotypique approfondie des cellules présentes dans lesmétastases cérébrales n’a pu être réalisée.Conclusion.— Une meilleure compréhension des mécanismes derésistance au vemurafenib permettra peut être de mieux cernerles profils évolutifs des patients et d’éviter ce type d’évolutioncataclysmique notamment par des stratégies combinant plusieursthérapies ciblées.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.290

P122Pronostic péjoratif des métastasescérébrales apparues sous vemurafenibL. Peuvrel ∗, M. Saint-Jean , G. Quéreux , A. Brocard , B. DrénoCancéro-dermatologie, CHU de Nantes, Nantes, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Mélanome ; Métastases cérébrales ; VemurafenibIntroduction.— Le vemurafenib est une thérapie ciblée indiquéedans le mélanome métastatique BRAF muté. Nous rapportons lapremière série de patients étudiant le pronostic des métastasescérébrales apparues sous vemurafenib.Patients et méthodes.— Inclusion de tous les patients traités dansnotre service par vemurafenib pour un mélanome non-métastatiquecérébral. Le diagnostic de métastases cérébrales ou méningées étaitporté sur un scanner, une IRM ou une ponction lombaire, lors desévaluations réalisées à 2 mois, puis tous les 3 mois ou devant dessymptômes neurologiques. Les caractéristiques des patients étaientcomparées par un test du Chi2 ou un test de Wilcoxon.Résultats.— Sur 74 patients traités par vemurafenib, des métastasescérébrales ou méningées apparaissaient chez 16 (21,6 %) d’entreeux. Il n’y avait pas de différence significative entre les patientsavec et sans métastases cérébrales en ce qui concerne le sexe(p = 0,69), l’âge (p = 0,32), le sous-type histologique du primitif(p = 0,14), son indice de Breslow (p = 0,21), son ulcération (p = 0,55)ni le nombre de lignes thérapeutiques antérieures (p = 0,22). Lesmétastases cérébrales apparaissaient en moyenne après 6,7 mois(±4,4) de vemurafenib (1 à 14 mois). Le délai était hétérogène :dans les 3 mois pour 7 patients et après plus de 10 mois pour 6 autres.Douze des patients ayant présenté des métastases cérébrales (75 %)sont décédés après une médiane de 2 mois : 4 dans le mois suivantle diagnostic, 5 entre 2 et 3 mois plus tard et 3 entre 5 et 7 mois plustard. Les 4 patients encore vivants ont un suivi moyen depuis le dia-gnostic d’atteinte cérébrale de 3 mois (0,5 à 6 mois). Par comparai-son, seuls 43 % des patients sans métastase cérébrale sont décédés.À noter que 4 patients ont présenté des métastases cérébrales entre2 et 4 mois après l’arrêt du vemurafenib : 3 sont décédés après 0,5,1 et 3 mois et 1 est encore vivant avec un recul de 5 mois.Discussion.— Notre étude est la première à étudier le pronostic del’apparition de métastases cérébrales, facteur péjoratif connu dansle mélanome métastatique, dans une cohorte de patients traitéspar vemurafenib. Le mauvais pronostic des métastases cérébralesest ici confirmé sous vemurafenib avec 75 % de patients décédés,contre 43 % chez ceux n’en présentant pas. Parmi les patients ayantdes métastases cérébrales, le tiers est décédé dans le mois sui-vant le diagnostic et les trois quarts dans les 3 mois. Les proportionssont du même ordre pour les patients voyant apparaître des méta-