tratamiento farmacológico en el paciente psiquiátrico con intercurrencias médicas dr. alexis...

Tratamiento farmacológico Tratamiento farmacológico

en el paciente psiquiátrico en el paciente psiquiátrico

con intercurrencias con intercurrencias

médicasmédicas

Dr. Alexis MussaEspecialista en Psiquiatría

JTP Farmacología, Medicina, UBA

25 de septiembre de 200925 de septiembre de 2009

• HIV/SIDA

• Enfermedad cardiovascular

• Insuficiencia renal

• Hepatopatía

Aspectos a considerar…Aspectos a considerar…

Tratamiento Tratamiento psicofarmacológicopsicofarmacológico

Tratamiento Tratamiento clínicoclínico

Síntomas Síntomas clínicosclínicos

Síntomas Síntomas psiquiátricospsiquiátricos

El paciente infectado

con HIV/SIDA

Diagnóstico de SIDADiagnóstico de SIDA

• El virus HIV ha sido identificado como la

causa del SIDA

• Se realiza en un individuo HIV positivo, con

al menos una de las enfermedades

asociadas (ej. tuberculosis, neumonía por

Pneumocystis carinii, demencia asociada a

HIV) o un número de linfocitos CD4+ por

debajo de 200/mm3

Transmisión viralTransmisión viral

• Contacto sexual

• Exposición a sangre infectada:

– Transfusiones

– Intercambio de agujas

– Accidentes con instrumentos contaminados

• Desde la madre al hijo

Contexto para evaluación de un paciente con HIVContexto para evaluación de un paciente con HIV

• Etapa de la infección

• Evidencia de infección en SNC

• Presencia de historia psiquiátrica

premórbida

• Forma de infección

Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA hasta septiembre de 2009

• Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs)

– Abacavir, Didanosina (ddI), Emtricitabina (jul 03), Estavudina (d4T),

Lamivudina (3TC), Tenofovir, Zalcitabina (ddC), Zidovudina (AZT) (mar 87)

• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)

– Delavirdina, Efavirenz (sep 98), Nevirapina, Etravirina (ene 08)

• Inhibidores de la proteasa

– Amprenavir, Atazanavir, Darunavir (jun 06), Fosamprenavir, Indinavir,

Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir (dic 95), Tipranavir (jun 05)

• Inhibidores de la entrada y la fusión

– Enfuvirtide (mar 03), Maraviroc (ago 07)

• Inhibidores de la Integrasa

– Raltegravir (oct 07)

- HIV/AIDS Treatment Information Service- HIV/AIDS Treatment Information Service

www.hivatis.orgwww.hivatis.org

- FDA- FDA

www.fda.gov/oashi/aids/virals.htmlwww.fda.gov/oashi/aids/virals.html

- INTERACCIONES- INTERACCIONES

www.drugfacts.com www.drugfacts.com

www.drugdigest.netwww.drugdigest.net

www.drugstore.comwww.drugstore.com

Trastornos psiquiátricos asociados a la Trastornos psiquiátricos asociados a la

enfermedad HIV/SIDAenfermedad HIV/SIDA

• Trastornos del estado de ánimo

• Trastornos psicóticos

• Trastornos de ansiedad

• Trastornos del sueño

• Disfunción cognitiva asociada a HIV– Trastorno motor/cognitivo leve – Demencia – Síndrome confusional

• Trastorno por consumo de sustancias

• Síntomas asociados a HIV con implicancias psiquiátricas

Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos

frecuentemente utilizados en HIV/SIDAfrecuentemente utilizados en HIV/SIDA

• Didanosina

– Nerviosismo, ansiedad, s. confusional, convulsiones, insomnio

• Estavudina

– Manía, cefalea, astenia, s. confusional, depresión, convulsiones,

ansiedad, insomnio

• Efavirenz

– Pesadillas, sueños vívidos, depresión, s. confusional, manía

• Lamivudina

– Insomnio, manía

• Zalcitabina

– Cefalea, s. confusional, somnolencia, astenia, depresión, convulsiones

• Zidovudina

– Cefalea, astenia, insomnio, inquietud, sueños vívidos, agitación, manía,

alucinaciones auditivas, irritabilidad

Uso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDAUso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDA

• Principios generales:

1. Dosis iniciales reducidas y lenta titulación

de las mismas

2. Esquemas de medicación sencillos

3. Especial atención a los efectos adversos

4. Conocimiento de las vías metabólicas y de

eliminación para reducir la posibilidad de

interacciones

AntidepresivosAntidepresivos

• El tratamiento y los resultados obtenidos son similares a

pacientes no HIV (Vlassova 2009)

• Estudios controlados con placebo en pacientes HIV con

depresión mayor:

– Imipramina

– Fluoxetina

– Paroxetina

– Sertralina y Citalopram eficacia aceptable

• No estudios para otros trastornos en pacientes HIV

• Los ISRS serían los agentes de elección

• No existe un particular AD que sea más eficaz (Pieper 2005)

• La adherencia es quizás el factor más importante en el

tratamiento AD de pacientes HIV

Antidepresivos (II)Antidepresivos (II)

• Fluvoxamina

• Nefazodona

• Reboxetina

• Venlafaxina

• Bupropión

• Mirtazapina

Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo

• Litio

– De elección en pacientes con ARV que se metabolicen

extensamente en el hígado

Precaución en pacientes con nefropatía asociada a HIV

Signos de toxicidad con dosis cercanas al límite superior

• Carbamazepina

– Potencial toxicidad hematológica, debiendo evitarse en

pacientes con compromiso inmune importante

Inductor enzimático del CYP3A4


• Ácido valproico

– Utilizado frecuentemente en cuadros maníacos

¿Acelera la progresión de la enfermedad? (Hardy

1999)

No afecta inmunidad (Ances 2006)

• Nuevos anticonvulsivantes

– Lamotrigina: Lopinavir/ritonavir disminuyen ABC

de lamotrigina (Van der Lee 2006)

– Gabapentín, Topiramato

Antipsicóticos (I)Antipsicóticos (I)

• Intervenciones en personas con esquizofrenia preexistente son

similares a las aplicadas en pacientes con HIV que desarrollan

cuadros psicóticos; se recomiendan bajas dosis

• Si reciben ARV, considerar interacciones y toxicidades superpuestas

[risperidona (coma reversible), clozapina, pimozida y ritonavir]

• En infecciones avanzadas, los antipsicóticos típicos se asocian a

SEP severos y de difícil tratamiento, pareciendo ser los de baja

potencia menos riesgosos

• Considerar efectos metabólicos de antipsicóticos atipicos, dada la

lipodistrofia presente en estos pacientes, que aumenta riesgo de

resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, DBT; ateroesclerosis;

enfermedades coronarias; IAM; ACV

Antipsicóticos (II)Antipsicóticos (II)

• Los antipsicóticos atípicos serían de primera elección,

siendo la olanzapina y la risperidona efectivas y bien

toleradas en el tratamiento de la psicosis, el síndrome

confusional y las alteraciones conductuales; recientemente

ziprasidona y aripiprazol se recomiendan más

• Se debe monitorear estrechamente a la clozapina

• No deben utilizarse antipsicóticos de depósito en

pacientes con enfermedad avanzada

• Especial atención a las interacciones

Ansiolíticos e hipnosedantesAnsiolíticos e hipnosedantes

• Al carecerse de muchos estudios acerca del tratamiento

con estos fármacos en sujetos infectados, se utilizan los

tratamientos usuales, aunque con precaución

• La mayoría de las benzodiazepinas se metabolizan

primariamente por el citocromo P450, isoenzima 3A, con la

excepción del lorazepam, el oxazepam y el temazepam

• La administración conjunta con inhibidores de la proteasa,

también inhibidores de la CYP3A, puede disminuir la

depuración de las BDZ

• La buspirona es habitualmente bien tolerada

PsicoestimulantesPsicoestimulantes

• El modafinilo (Rabkin 2004), el metilfenidato y la dextroanfetamina

se utilizan frecuentemente en pacientes HIV con deterioro cognitivo

y fatiga, y en algunos pacientes deprimidos

• En el caso de demencia, se los indica en pacientes con déficits de

atención y concetración, acompañados de apatía y humor

depresivo.

• Generalmente son bien tolerados, sin interacciones de importancia

• Se debe evitar su uso en pacientes con antecedentes de abuso de

sustancias

TestosteronaTestosterona

• Es efectiva en el tratamiento de algunos síntomas

relacionados con el HIV: fatiga, debilidad,

disfunciones sexuales y depresión leve

• Responden tanto pacientes HIV con niveles séricos

basales normales de la hormona como aquellos con

niveles disminuidos

• Los efectos adversos psiquiátricos más comunes son

cambios en el estado anímico e irritabilidad

Caso Clínico 1Caso Clínico 1

• Paciente joven con diagnóstico reciente de HIV positivo,

presenta síntomas de tristeza, anhedonia, apatía, irritabilidad y

cansancio; ¿Cuál sería su diagnóstico?

• Es diagnosticado como episodio depresivo mayor y es

medicado; ¿Con qué lo medicaría?

• En forma simultánea al tratamiento psicofarmacológic,

comienza con antirretrovirales, a los días se obsrva un cuadro

maniforme; ¿Cuál sería su impresión diagnóstica y la conducta

terapéutica consecuente?

El paciente con El paciente con

enfermedad enfermedad

cardiovascularcardiovascular

IntroducciónIntroducción

• Alta prevalencia de trastornos psiquiátricos y de

enfermedades cardiovasculares conduce a una

comorbilidad frecuente

• Depresión, trastornos de ansiedad, abuso de

sustancias, trastornos somatomorfos

• Conductas de los pacientes psiquiátricos y

algunos psicofármacos inciden negativamente en

la enfermedad cardíaca

• Enfermedad cardíaca modifica parámetros

farmacocinéticos

Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en

enfermedad cardíacaenfermedad cardíaca

• IAM puede aumentar la concentración de 1-glicoproteína,

modificando unión a proteínas de drogas básicas

(fenotiazinas, ATC, anfetaminas, muchas benzodiazepinas)

• Anticoagulantes pueden ser desplazados por psicofármacos

• ICC puede disminuir la perfusión en sitios de absorción; sin

embargo, al disminuir el Vd, las primeras dosis de una droga

deben disminuirse un 50%

• ICC puede disminuir también el clearence, aumentando la

vida media de eliminación especialmente en fármacos sin

metabolismo hepático significativo, en los que también se

recomienda una reducción de dosis

Muerte súbita cardíacaMuerte súbita cardíaca

• Se produce cuando un evento (alteración electrolítica, estrés,

droga arritmogénica), actúa sobre un miocardio vulnerable

• La hipertrofia, la isquemia y la ateroesclerosis coronaria (AC)

son condiciones para la vulnerabilidad miocárdica

• La AC es la causa más frecuente de isquemia, y la isquemia

es el evento que con más frecuencia conduce a inestabilidad

eléctrica y arritmia letal

• Los factores de riesgo para la AC pueden ser no modificables

(edad, sexo, historia familiar) y modificables:

– Aumento de peso, Dislipidemia, Diabetes, Hipertensión,

Tabaquismo

Morbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíacaMorbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíaca

• Los desórdenes psiquiátricos pueden haber precedido (en

ocasiones contribuido) al desarrollo del problema

cardiovascular, pueden ser consecuencia de éste o también

ser el resultado de la administración de fármacos para su

tratamiento

• El comienzo de una enfermedad cardíaca es un evento

generador de síntomas de ansiedad

• La enfermedad cardíaca crónica genera depresión vinculada

a una disminución de la autoestima y/o una pérdida de

funciones (ocupacionales, recreacionales y sexuales)

• Cada ataque o internación provoca una sensación vívida de

muerte y la amenaza de separación de los seres queridos

Malzberg B. Malzberg B.

Mortality among patients with involution melancholia. Mortality among patients with involution melancholia.

Am J PsychAm J Psych 1937;93:1231-8. 1937;93:1231-8.

• Los pacientes internados con melancolìa

presentaban mayores tasas de mortalidad

DepresiónDepresión

• La comorbilidad entre depresión y ECV es parte de una relación

bidireccional compleja que resulta de múltiples factores fisiológicos

• La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad coronaria se sitúa

entre el 17 y el 22%, siendo 3 veces más común en postinfardados que en la

población general (Lichtman 2008), en ICC entre el 24 y el 42%

• La depresión es responsable de un impacto negativo en la evolución del IAM,

encontrándose más muertes en deprimidos post-IAM que en no deprimidos

post-IAM

• Existen mecanismos fisiopatológicos que pueden vincular a la depresión con

la mortalidad CV: actividad plaquetaria aumentada, mayores propiedades

procoagulantes, consumo de cigarrillos, dificultades en el cumplimiento del

tratamiento, anormalidades en la regulación autonómica

Relación entre depresion y enfermedad coronariaRelación entre depresion y enfermedad coronariaWulsin LR. Wulsin LR. Harv Rev PsychiatryHarv Rev Psychiatry 2004;12:79-93. 2004;12:79-93.

• Existe evidencia de la asociación

• La D fue un buen predictor de EC

• Existe un buen grado de especificidad para D Y EC

• Existe consistencia general en el resultado estudiado

• Se evidencia claro efecto dosis-respuesta (peor D,

mayor probabilidad de EC)

• La asociación es biológicamente convincente

Pero…

• La evidencia es insuficiente para demostrar que

el tratamiento de la depresión reduce la

probabilidad de EC

Posibles mecanismos asociados a Posibles mecanismos asociados a

depresión que aumentan el riesgo cardíacodepresión que aumentan el riesgo cardíaco

Brown et al. Depression and the Heart. Brown et al. Depression and the Heart. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(7):583-602. 2009;23(7):583-602.

Small Vessel disease of the brain

Espiral Depresón - DiscapacidadEspiral Depresón - Discapacidad

• Asociación ente Depresión y Discapacidad

Física es mayor que entre Depresión y

Enfermedad Crónica

• Las causas de Depresión en presencia de

una enfermedad médica son multifactoriales

e incluyen componentes:

– Cognitivos

– Fisiológicos

– Temperamentales

– Psicológicos

Bruce. Bruce. Am J Geriatr PsychiatryAm J Geriatr Psychiatry 2001;9:102-112 2001;9:102-112

Recomendaciones clínicas en pacientes con Recomendaciones clínicas en pacientes con

DD• Deben monitorearse estrechamente otros factores

asociados con ECV (obesidad, HTA, DBT,

sedentarismo, perfil lipídico)

• Reducción de conductas asociadas con ECV (ej. alto

consumo de alcohol, dieta grasa, inactividad) y,

cuando sea necesario, tratamientos físicos (ej.

antiHTA o hipolipemiantes) destinados a reducir el

riesgo CV

• Evitar ATC en pacientes con ECV o con riesgo de ella

• Algunas drugas pueden ser utilizadas con seguridad

en diferentes condiciones CV

AnsiedadAnsiedad

• Pacientes con patología cardíaca presentan mayor

incidencia de trastornos de ansiedad

• La angina y las arritmias comparten muchos síntomas

con los ataques de pánico, la ansiedad anticipatoria y

la evitación fóbica

• En algunos pacientes, la ansiedad y la depresión

pueden conducir a amplificación sintomática, lo que

incrementa la probabilidad de readmisiones por

angina, o recurrencia de IAM, y procedimientos

invasivos

EsquizofreniaEsquizofrenia

• Los pacientes esquizofrénicos tienen un riesgo mayor de

padecer enfermedades médicas que la población general y

tienen una posibilidad 2 a 4 veces mayor de morir en forma

prematura

• Es imperativo para los psiquiatras implementar medidas

preventivas generales, considerando además que los

pacientes esquizofrénicos reciben tratamientos médicos

adecuados en menor medida que la población general, tanto

por los cuidados que reciben por parte del sistema de salud

como por motivos relacionados con su enfermedad

psiquiátrica (pobreza, falta de adherencia, negación de la

enfermedad, síntomas psicóticos, aumento de la tolerancia

al dolor)

Efectos psiquiátricos de los fármacos cardiovascularesEfectos psiquiátricos de los fármacos cardiovasculares

• Depresión

– Bloqueantes -adrenérgicos

– Bloquantes -adrenérgicos

– Metildopa, reserpina, clonidina, hidroclorotiazida, l-dopa

• Psicosis

– Lidocaína, reserpina, l-dopa

• Ansiedad

– Lidocaína, flecainida, quinidina, l-dopa

• Insomnio


– Metildopa, clonidina, l-dopa

• Déficits cognitivos o confusión


– Metildopa, diuréticos, l-dopa

Uso de antidepresivosUso de antidepresivos

• Relación entre depresión y mortalidad por causas CV

• El tratamiento de la depresión podría reducir el riesgo

CV

• Considerar el perfil de eventos adversos de los

diferentes AD , especialmente:

– Hipotensión: amitriptilina, imipramina, clomipramina,

nefazodona, trazodona

– Hipertensión: venlafaxina, bupropión

– Conducción cardíaca: ATC

– Efecto proarrítimico: ATC, trazodona

• Estudio ENRICHD (Berkman 2003)

Uso de antidepresivos luego de IAMUso de antidepresivos luego de IAM• Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease study

(ENRICHD), estudió uso de TCC más ISRS (sertralina) en 1238

pac. vs. 1243 que recibieron tratamiento usual: mayor

efectividad contra la depresión pero no efecto sobre la sobrevida (Berkman 2003)

• Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial

(MIND-IT), 2177 pac. (de Jonge 2007)

Los que respondieron a mirtazapina o citalopram tuvieron una

tasa de mortalidad significativamente menor que aquellos con

AD pero que no tuvieron respuesta

• Sertralina (Glassman 2002), Fluoxetina (Strik 2000) y Bupropión (Rigotti

2006) no aumentan riesgo CV luego de IAM

Antidepresivos tricíclicos Antidepresivos tricíclicos

• Han sido los más estudiados

• Hipotensión ortostática, taquicardia sinusal e hipertensión

episódica son los efectos adversos más frecuentes

• Bases farmacológicas de la toxicidad cardíaca:

– Anticolinergia: taquicardia sinusal

– Antagonismo 1: hipotensión postural

– Inhibición de la recaptación de NA y antagonismo 2:

disociación A-V, hipertensión arterial

– Quinidino-símil: cambios en PR, QRS, QTc, ST; depresión

miocárdica, acción antiarrítmica

– Efectos sobre K+ y Ca2+: cambios en la conducción y la

repolarización

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninaInhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

• Carecen de efectos cardiotóxicos, constituyendo una

alternativa más segura que los ATC

• Varios estudios de eficacia y seguridad con paroxetina,

fluoxetina y sertralina

• Se comprobó efecto antiagregante con paroxetina

• Presentan algunas interacciones con drogas

cardiovasculares:

– Fluoxetina, paroxetina y sertralina aumentan niveles de β-

Bloqueantes y antiarrítmicos IC

– Fluoxetina y fluvoxamina aumentan niveles de bloqueantes

cálcicos

– Fluvoxamina inhibe metabolismo de estatinas, nifedipina y

losartán

Effects of paroxetine and sertraline on low-Effects of paroxetine and sertraline on low-

density lipoprotein cholesteroldensity lipoprotein cholesterolWei F et al. Wei F et al. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(10):857-865 2009;23(10):857-865

• Estudio observacional de cohorte (1997-2004) en 2682

pacientes que tomaron paroxetina o sertralina por 60 días

mínimo

• Se observó un aumento de colesterol LDL en pacientes

expuestos a los ISRS, permaneciendo indeterminado si

es temporario o persistente

• Mecanismo FD subyacente permanece incierto, pero es

improbable que el aumento de peso sea un factor

mediador significativo

• El uso prolongado de paroxetina o sertralina podría tener

un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular en

adultos

Algoritmo para pacientes cardíacos Algoritmo para pacientes cardíacos con depresion mayorcon depresion mayor

Brown et al. Brown et al. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(7):583-602 2009;23(7):583-602


• Litio:

– Alteraciones del ECG, reversibles

– Arritmias: depresión de actividad de marcapasos del nódulo

sinusal, bradicardia, bloqueo cardíaco y síncope

– Muerte súbita: extremadamente inusual

– Escasas alteraciones en la presión arterial y pocos efectos

adversos inotrópicos

• Carbamazepina:

– Propiedades quinidino-símiles, que puede causar bloqueo A-V

– Mismas precauciones que con los ATC

• Ácido valproico: no requiere cuidados especiales

• Otros anticonvulsivantes: pocos reportes

AntipsicóticosAntipsicóticos

• Hipotensión con los de baja potencia

• Tioridazina y pimozida pueden enlentecer la conducción

cardíaca. Resultan arritmogénicas, pudiendo provocar bloqueo y

prolongación del intervalo QTc (normal hasta 440 mseg), por lo

que deben ser evitadas

• Ziprasidona es el atípico con mayor aumento del QTc

• Clozapina causa taquicardia, hipotensión o hipertensión,

miocarditis

• Los efectos CV son menos comunes con risperidona

(hipotensión postural y taquicardia refleja), quetiapina

(hipotensión ortostática) y olanzapina (hipotensión ort. leve)

Antipsicóticos (II)Antipsicóticos (II)

• Efectos metabólicos

• Riesgo de muerte súbita

• Interacciones con drogas de acción cardíaca:

– Antihipertensivos y VD en general: hipotensión con AP de

baja potencia, RSP y CZP

– Beta-bloqueantes: aumentan los niveles plasmáticos de

CPZ y TIO; disminuyen la acatisia

– Guanetidina, clonidina: bloquean el efecto antihipertensivo

– Epinefrina: hipotensión con AP de baja potencia

– Antiarrítmicos clase I: depresión de la conducción cardíaca,

arritmias ventriculares con AP de baja potencia

– Bloqueantes cálcicos: depresión de la conducción cardíaca,

arritmias ventriculares con pimozida

Antipsicóticos Atípicos y anormalidades Antipsicóticos Atípicos y anormalidades

metabólicasmetabólicas

Droga Aumento de peso

Riesgo de DBT

Empeoram. de perfil lipídico

ClozapinaOlanzapinaRisperidonaQuetiapinaAripiprazolZiprazidona

+++++++++++/-+/-

++

Discrep.Discrep.

--

++

Discrep.Discrep.

--•American Diabetes Association; American Psychiatric

Association; American Association of Clinical Endocrinologists; Consensus 2004

Antipsicóticos y riesgo de muerte súbitaAntipsicóticos y riesgo de muerte súbitaRay et al. NEJM 2009;360;225-235.

• Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de 1,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,141,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,14

• Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó significativamente con el aumento de dosissignificativamente con el aumento de dosis

AT: 1,31 vs 2,42 AA: 1,59 vs 2,86AT: 1,31 vs 2,42 AA: 1,59 vs 2,86

• La utilización de AP T y A presenta un similar aumento La utilización de AP T y A presenta un similar aumento de riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependientede riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependiente

BenzodiazepinasBenzodiazepinas

• Son empleadas habitualmente para aliviar los síntomas

de ansiedad en pacientes con patología cardíaca

• Por vía oral, generalmente no presentan efectos adversos

CV; en forma IV rápida, pueden causar hipotensión

• Son seguras en el período inmediato post-IAM

• Los trastornos del sueño son frecuentes en pacientes con

enfermedad cardíaca, debiendo intentar identificar la

causa primaria, ya que se puede comprometer la

mecánica respiratoria

• La buspirona no muestra un perfil de eventos adversos

cardiológicos, pudiendo ser útil en trastornos de ansiedad

en pacientes cardíacos


• Bajas dosis de metilfenidato no generan efectos

cardíacos ni sobre la presión arterial

• Pueden ser apropiados en pacientes seriamente

enfermos (arritmias, ICC, enfermedad coronaria,

hipertensión arterial), en los cuales no se puede

esperar una respuesta a los AD.

• Deben emplearse por breves períodos de tiempo


• Paciente de 60 años, con antecedentes de 1 episodio

depresivo, con buena respuesta a venlafaxina, realiza un

IAM, presentando con posterioridad síntomas

compatibles con episodio depresivo; ¿Qué

procedimientos diagnósticos realiza y cuál sería su

conducta terapéutica?


• Paciente joven, esquizofrénico, medicado con

anterioridad con haloperidol, con buena respuesta pero

con SEP que motivaron la interrupción del tratamiento

• Además de síntomas positivos, el paciente tiene una

predominancia de síntomas negativos, conductas

sedentarias, tabaquismo y aumento de peso

• ¿Cuál sería su conducta terapéutica?

• ¿Qué controles periódicos realizaría con este paciente?


insuficiencia renalinsuficiencia renal

Severidad de la insuficiencia renalSeveridad de la insuficiencia renal

• Leve

– Tasa de filtración glomerular: 20-50 ml/min

– Creatinina plasmática: 150-300 mol/L

• Moderada

– TFG: 10-20 ml/min

– CP: 300-700 mol/L

• Grave

– TFG: <10 ml/min

– CP: >700 mol/L

Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (I)éticos en IR (I)

• Biodisponibilidad

– Motilidad GI alterada

– Alteraciones en la absorción

– Edema puede disminuir absorción IM

– Manifestaciones GI de uremia (N,V,D) pueden

contribuir a la malaabsorción de las drogas, al igual

que la disfunción del páncreas exócrino

– pH gástrico aumentado, por lo que drogas que

requieren medio ácido para absorción (ej. algunos

antidepresivos) pueden absorberse menos

Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (II)éticos en IR (II)

• Distribución

– Pueden alterarse el Vd, pero esto es

clínicamente significativo sólo para aquellas

sustancias con un Vd bajo (<0,7 l/kg)

– A mayor Vd, menor proporción de droga

permanece en la circulación, siendo más

baja la posibilidad de remover a la droga

por diálisis

Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (III)éticos en IR (III)

• Unión a proteínas

– Uremia disminuye la unión de algunas drogas a

la albúmina

– La mayoría de los psicofármacos se encuentran

altamente unidos a proteínas plasmáticas,

pudiendo resultar en un aumento de la toxicidad

– Las drogas que presentan alta unión a

proteínas plasmáticas (>90%) no son

removidas por la diálisis en forma significativa

Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (IV)éticos en IR (IV)

• Metabolismo

– Uremia puede afectar el metabolismo de las drogas y

reducir la depuración no renal de las sustancias

– Retención de metabolitos capaces de provocar

efectos terapéuticos adversos obliga a

interpretaciones cuidadosas de mediciones

plasmáticas (cuando son posibles)

– Procesos de reducción, acetilación e hidrólisis se ven

enlentecidos en IR

– El metabolismo por oxidación microsomal usualmente

no se altera

Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (V)éticos en IR (V)

• Excreción

– Es el proceso FC más afectado en enfermedad

renal

– Es de suma utilidad contar con un indicador de

función renal para hacer los ajustes de dosis en

las drogas eliminadas principalmente por el

riñón

– El clearence de creatinina resulta más útil que

la concentración plasmática de la misma

Clearence de creatinina (mL/min)Clearence de creatinina (mL/min)

(140 – edad en años) x peso en kg

72 x creatinina plasmática en mg/dL

• En mujeres debe corregirse este valor,

multiplicándolo por 0,85

Diálisis y FCDiálisis y FC

• La diálisis altera los parámetros FC

• Para indicar un régimen terapéutico óptimo es necesario conocer la

cantidad de droga removida durante el proceso de diálisis y entre las

distintas sesiones

• Las propiedades de los fármacos que aumentan su dializabilidad son:

– Peso molecular < 500 daltons

– Alta solubilidad en agua

– Pequeño volumen de distribución

– Baja eliminación extrarrenal

– Sin ubicación eritrocitaria

– Baja unión a proteínas plasmáticas

• Las drogas que son eliminadas por diálisis (ej. litio, gabapentina) deben

ser administradas después de la misma en cantidades iguales a las

perdidas durante el proceso

Prescripción de drogas en Prescripción de drogas en

pacientes con falla renalpacientes con falla renal

• Comenzar el tratamiento lentamente y

continuarlo de la misma forma

• Una combinación de una leve reducción en la

dosis con una disminución en la frecuencia de

administración resulta adecuada para la

mayoría de las drogas y de los pacientes

Tratamiento psicofarmacológicoTratamiento psicofarmacológico

• Es más difícil y, en ocasiones, menos exitoso que

en sujetos sanos

– Reciben generalmente diversos compuestos que

pueden interactuar con los psicofármacos

– Padecen problemas médicos severos que pueden

perpetuar los síntomas psiquiátricos

– Presentan mayor susceptibilidad a los efectos

adversos y mayor intolerancia a los niveles

terapéuticos de las drogas

– La respuesta es generalmente menor, aun con

altas dosis

Principios farmacológicos generales en IRPrincipios farmacológicos generales en IR

• A mayor daño, mayor posibilidad de acumulación

• La creatinina plamática puede no aumentar en ancianos,

aunque exista daño

• Monitorear cuidadosamente drogas o metabolitos

activos eliminados principalmente por riñón (AD, AP)

• Pueden ser más comunes eventos colaterales como la

hipotensión ortostática, la sedación y la confusión

• Especial precaución con drogas con marcada actividad

anticolinérgica, las que pueden causar retención urinaria

e interferir con las mediciones de urea y electrolitos

Algunos aspectos prácticos a considerarAlgunos aspectos prácticos a considerar

• Utilizar pocas drogas

• Establecer exactamente cuál es su función renal; la creatinina

plasmática normal puede NO ser un dato suficiente

• Ser cauteloso con ancianos

• Conocer la eliminación de cada una de las drogas; de no ser

posible, no emplearlas

• No indicar una sustancia sin monitorear la respuesta y los

efectos adversos, cuantificando la concentración plasmática si

estuviera indicado y fuera posible

• Considerar la posibilidad de que surjan eventos adversos

producto de interacciones entre los fármacos


• Prácticamente todos los AD pueden utilizarse en pacientes con falla

renal

– ADT: mayor sensibilidad a efectos adversos, por acumulación

de metabolitos activos

– Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina y Escitalopram:

sin cambios

– Citalopram: reducir dosis en disfunción severa

– Bupropión: precaución con convulsiones

– Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona, Milnacipram y

Venlafaxina: reducir dosis según grado de disfunción

– Duloxetina: contraindicado en falla renal severa

– IMAO: evitar su uso por la alta incidencia de efectos adversos


• No se acumulan en forma significativa, ya que las cantidades

eliminadas en forma inmodificada por la orina son mínimas

• Los más estudiados han sido la clorpromazina y el haloperidol, no

siendo necesarios ajustes

• Sin embargo, los pacientes urémicos son más susceptibles a los

efectos centrales de los AP, al igual que los efectos hipotensores

• Salvo el caso de la tioridazina (400 mg/d), las dosis máximas no

difieren de aquellas empleadas en sujetos sin compromiso renal

• Clozapina debe evitarse en falla severa

• Risperidona debe utilizarse en dosis menores, por disminución de su

clearence y el de su metabolito

• Olanzapina, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona no presentan

alteraciones FC significativas, pudiendo administrarse de acuerdo a su

posología habitual

AnsiolíticosAnsiolíticos

• Como en general, la disfunción renal se asocia con cierto

deterioro del metabolismo hepático, se recomienda el uso de

compuestos con pocos metabolitos hepáticos y vidas medias

relativamente cortas (lorazepam, alprazolam)

• El diazepam y el clordiazepóxido poseen metabolitos que

pueden acumularse, generando mayor sedación y

somnolencia

• Los pacientes con deterioro renal importante son más

sensibles a los efectos del midazolam, por lo que debe

disminuirse la dosis por lo menos a la mitad


• Por su eliminación renal y su rango de seguridad estrecho, el litio no

es aconsejable para estos pacientes, a pesar de tener la misma

utilidad; dializa fácilmente, debiendo indicarse 300 a 600 mg luego de

la diálisis

• Los metabolitos tóxicos de la carbamazepina pueden acumularse y

producir toxicidad, por lo que se recomienda una reducción de la dosis

• No parece ser necesaria el ajuste con ácido valproico ni con

lamotrigina

• Debe ajustarse la dosis de gabapentina, ya que es excretada en orina

en forma inmodificada, aumentando su concentración plasmática a

medida que disminuye su clearence

• Es prudente reducir la dosis de topiramato a la mitad


• Tienen las mismas indicaciones que en el resto de

los pacientes

• Parecen presentar un menor índice de tolerancia o

adicción en pacientes con enfermedades clínicas

• La dosis inicial de metilfenidato es de 5 mg/día


• Paciente de 60 años con diagnóstico de trastorno bipolar, con

mala respuesta a ácido valproico y carbamazepina y buena

respuesta a litio

• Luego de una glomerulonefritis, el paciente presenta una

insuficiencia renal leve; ¿Cuál es su conducta terapéutica?

• La insuficiencia renal empeora y se cronifica, ingresando el

paciente en diálisis; además, presenta signos de toxicidad

compatible con litio; ¿Cuál es ahora su conducta terapéutica?


enfermedad hepáticaenfermedad hepática

Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático

• El hígado transforma a las sustancias en hidrosolubles,

para ser excretadas por el riñón

• Excepto el litio y la gabapentina, todos los psicofármacos

son metabolizados principalmente por el hígado, pudiendo

su insuficiencia afectar el metabolismo de casi todos ellos

• Existen dos mecanismos principales de biotransformación

hepática: oxidorreducción y conjugación con un sustrato

endógeno

• El metabolismo está influenciado por:

– El flujo hepático

– La inhibición competitiva entre drogas

– La inducción enzimática

Metabolismo hepático (II) Metabolismo hepático (II)

• La enfermedad hepática afecta en forma diferencial las regiones

anatómicas del hígado, alterando de modo desigual los distintos

procesos metabólicos

• Hepatitis virales agudas y el alcohol afectan más regiones

pericentrales, donde se concentran más las reacciones oxidativas (ej.

CYP450)

• Hepatitis crónicas afectan mas regiones periportales, conservándose

función oxidativa

• Enfermedades agudas y crónicas en general no comprometen

glucuronización

• En cirrosis grave se observa una reducción en el flujo hepático, siendo

de elección fármacos con baja excreción hepática; de no ser posible

(ej. AD, AP) se intentará administración parenteral

Hepatotoxicidad inducida por psicofármacosHepatotoxicidad inducida por psicofármacos

• Aunque el riesgo de afectación hepática provocada por

psicofármacos es en general bajo, debe ser considerado en la

elección cuando existe hepatopatía preexistente

• Existen dos mecanismos principales:

– Toxicidad directa de la droga o un metabolito

» Dosis dependiente (ej. 4-en-valproato), cuando la inmadurez

hepática, la enfermedad o dosis muy altas, provocan

concentraciones excesivas

– Hipersensibilidad

» Dosis independiente, donde el daño es difuso y asociado a

inflamación

• Los síntomas precoces de toxicidad son apatía, náuseas,

anorexia, vómitos y fiebre. Ante apatía y fiebre, suspender

rápidamente el tratamiento

Diagnóstico de un trastorno hepático por drogasDiagnóstico de un trastorno hepático por drogas (Lamela 2005) (Lamela 2005)

• El diagnóstico de certeza es dificultoso

• En todo paciente con una disfunción hepática debe

sospecharse la posibilidad de una reacción a drogas

• Realizar una historia farmacológica meticulosa

• Descartar otras causas de disfunción hepática:

– Hepatitis virales

– Hipotensión

– Daño hepático o de la vía biliar por abuso de alcohol

• La valoración causal no es sencilla, especialmente cuando

el paciente recibe varios fármacos en forma simultánea

Recomendaciones generales en hepatopatíasRecomendaciones generales en hepatopatías

• Como en toda situación especial, comenzar y ajustar la dosis

lentamente; monitorear con frecuencia

• A mayor compromiso hepático, mayor disminución del

metabolismo y mayor riesgo de toxicidad; esto implica la

utilización de dosis menores

• El aumento de las enzimas hepáticas no implica necesariamente

disminución en el metabolismo, aunque brinda señal de alerta

• Conocer cuáles son los fármacos con una alta depuración

hepática, para considerar reducción de la dosis, dependiendo del

grado de disfunción

• Evaluar permanentemente el estado clínico de estos pacientes,

en la búsqueda de eventos adversos producto de la medicación,

como de signos de compromiso hepático


• Todos los AD son metabolizados principalmente en el hígado,

por lo que aumenta su vida media y se reduce significativamente el

clearence hepático

• Aunque con baja frecuencia, casi todos los AD se han asociado con

daño hepático idiosincrático

• La incidencia de daño es similar para todos los AD (Carvajal García-

Pando 2002), oscilando entre 1,28 casos / 100.000 paciente-año para

sertralina y 4 para clomipramina

La excepción es la nefazodona (28,6)

Es probable que la incidencia sea mayor

Se han informado casos de lesión hepática severa con los más

nuevos

• Las manifestaciones clínicas de una hepatopatía pueden ser

malinterpretados como componentes de una depresión, y viceversa

Antidepresivos (II)Antidepresivos (II)

• ADT: reducir la dosis tanto para aminas terciarias como para

secundarias; pueden causar hepatotoxicidad; 10% presentan

elevaciones de las transaminasas

• IMAO: raramente utilizados; hepatoxicidad por tranilcipromina

• ISRS: sertralina y paroxetina los más seguros; reducción de dosis

en cirróticos con fluoxetina; citalopram, escitalopram y fluvoxamina

probablemente seguros, aunque existen menos datos; todos

pueden elevar enzimas y existen reportes aislados de hepatitis

aguda

• Mirtazapina, Duloxetina, Reboxetina, Trazodona y Venlafaxina:

reducción de dosis inicial y titulación lenta

• Nefazodona: NO indicar en enfermedad hepática


• Poseen importante metabolismo hepático, ante EH, la dosis inicial

debe ser reducida a la mitad o un tercio

• Ictericia colestática por hipersensiblidad se presenta más a menudo

con las fenotiazinas alifáticas, esp. con clorpromazina (1%), por lo

que se debe evitar su empleo; la hepatotoxicidad provocada por AP

no fenotiazínicos es rara

• El haloperidol es sumamente eficaz

• Tanto la olanzapina como la ziprasidona pueden utilizarse sin

mayores modificaciones; probablemente lo mismo para aripiprazol

• Deben reducirse las dosis de risperidona y quetiapina

• Evitar clozapina en insuficiencia hepática y cirrosis

Ansiolíticos e hipnóticosAnsiolíticos e hipnóticos

• Es aconsejable limitar su uso

– Pueden profundizar alteraciones de conciencia

– La capacidad metabólica reducida aumenta la vida media

• En caso de ser imprescindible, pueden indicarse BDZ

sean eliminadas principalmente por conjugación, como

el lorazepam, el temazepam o el oxazepam; pueden

administrarse dosis de midazolam, en dosis menores

• Se desaconseja el uso de hipnóticos no BDZ, con la

excepción de la zopiclona en dosis menores


• A diferencia de los antiepilépticos, la dosis de litio puede no ser

modificada

• Las elevaciones enzimáticas son comunes

• La falla severa es menos frecuente, aunque ha sido reportada con

ácido valproico, carbamazepina, topiramato y lamotrigina;

siendo mayor el riesgo en edades tempranas, con tratamientos

combinados, y en compromiso de función hepática

• Preferentemente evitar AV, reducir la dosis con CBZ si hay

aumento de transaminasas, no modificar con LTG aunque con

precauciones, reducir dosis de TOP

• Tanto el litio como la gabapentina constituyen las opciones más

seguras


• Nunca debe usarse pemolina, por el riesgo de falla

hepática, que puede ir desde una elevación sintomática

de las transaminasas a una hepatitis fulminante

• Se han utilizado psicoestimulantes para pacientes

deprimidos que toleran otras medicaciones,

particularmente los que padecen además una enfermedad

clínica. En este grupo de pacientes parecerían causar

poca tolerancia o adicción.

• De todos modos, su utilización es controvertida


• Paciente de 45 años, cirrótico, que presenta un

episodio depresivo mayor, con ansiedad e insomnio

• ¿Cuál sería su abordaje terapéutico y cómo lo

implementaría?

Conclusiones generalesConclusiones generales

• Conocer aspectos esenciales de la patología clínica del

paciente

• Registrar detalladamente todas las drogas que toma el

paciente, chequeando periódicamente la posibilidad de

interacciones

• Realizar interconsultas y/o controles clínicos con frecuencia

• Minimizar la utilización de psicofármacos

• Comenzar el tratamiento con dosis muy bajas e ir titulando

muy lentamente, monitoreando la respuesta clínica y la

eventual aparición de eventos colaterales o agravamiento

de la condición clínica basal

Muchas GraciasMuchas Gracias

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tratamiento farmacológico en el paciente psiquiátrico con intercurrencias médicas dr. alexis...

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