ORTHOTOPIC LIVER

TRANSPL4,VTATION:

INDICATIONS AND RESULTS

Abstract: The first clinical affemRt at orthotopic liver transplantation was performed 32 years afJo. Although the initial results were poor, /tver transplantation has now become the treat­mentofchoice for most (non-neop.lastic) end­stage liver diseases, and possibly for a Few well-selected neoplastic conditions. The lon­gest survivor recently celebrated her quarter­century anniversary of receiving her tran­splanted liver. Almost 5,000 liver transplants, representing one-fifth of the overall world experience, have been performed at the Pit­tsburgh Transplantation Institute_ Based on this uni9,ue single experience, unlikely to ever be duplICated, the authors describe the indi­cations and results of liver transplantation. In the first p,arl of this article all possible indica­tions for liver replacement are analyzed, with an extensive review of the results obtained with liver transplantation. The second part is dedicated to the results of ] 50 1 liver tran­splants performed at the Pittsburgh Tran­splantation Institute during 4 years, with spe­cific affention to the patient and graft survival according to the primary diagnosis and the severity of the disease.

Keywords: liver transplantation, indications, risk factors, outcome.

The potential usefulness of orthotopic liver transplantation (OLTx) in the treotmen/ofend­stage liver diseoses was recognized in the 1950s, and the first clinical attempt was car­ried out at the University of Colorado in Den­vert on March 1, 7963 [7]. It was unsucces­sfu: the 3 year old patient, affected by ex­trahepatic biliary atresia, exsanguinated on the operating table. Among the next 8 patien­ts, transplanted in Denver (6 patients) [2J,

Trapianto ortotopico di fegato: indicazioni e risultati

IgnazioR. Marino, Howard R. Doyle, Luca A. Aldrighetti"Thomas E.St~~zl

;,.'e-~", •••

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a potenziale utilito del trapian-L to ortotopico di Fegato (Ortho­topic Liver Transplantation -OLT x-) nel trattamento delle malattie epatiche con insuFFi-cienza epatica terminale venne

riconosciuta negli anni '50, ed il primo tentativo clinico venne eseguito 0110 Uni­versity of Colorado, a Denver, ill 0 marzo 1963 [1]. Non ebbe successo: il paziente, un bambino dell' eta di tre anni aFFetto da atresia biliare extraepatica, mori peremor­ragia irreFrenabile sui tavolo operatorio. T ra gli otto pazienti operati successiva­mente,di cui 6a Denver [2], 1 a Boston [3], e 1 a Parigi [4], 10 sopravvivenza piG lunga Fu di 23 glorni [2]. II primo coso di soprav­vivenza a lungo termine e rappresentato da un bambino sottoposto a OLTx per epatocarcinoma il 23 luglio 1967, che morl 400 giorni dopo per carcinomatosi [5] . La fine degli anni '60 e gli inizi degli anni 70 han no registrato un progresso molto lento nel campo della trapiantologia epa­tica, con pazienti che andavano incontro a complicanze frequenti e mutilanli e con una sopravvivenza complessiva ad 1 anna pari a solo il 35% [6]. in quegli anni, ~Ii aspetti -tecnici dell'intervento erano 910 stati descritti con precisione e la tecntca chirurgica attualmente utilizzata 01 Pitt­sburgn Transplantation institute, come pe­raltro nella maggiar parte dei centri inter­nazionali di trapianto epatico, corrispon­de essenzialmente a guella sviluppata alia University of Colorado nel corso degli anni '60 [1,7]. D' altra parte Ie indicazioni all'OLTx erano allore mo(to piu ristrette, e la lista delle malattie trattate con questa

Tabella-1

NATIVE" UVER DISEASE" IN 215 PEDIATRIC AND 1,286 ADULT RECIPIENTS WHO UNDERWENT ORTHOTOPIC UVER TRANSPLANTS AT THE" P'msBURGH- TRANSPLANTATION INSTITUTE BETWEEN JANUARY T, 1990 AND DECEMBER 31, 1993

DISEASE NUMBER OF CASES

Parenchymal Postnecrotic cirrhosis Alcoholic cirrhosis

::Autoimmune hepatitis ''''<>'.J:ulminant and subfulminant

hepatic failure Buac:l-C_hiari_syndrome-:~~J:

487" 293** , 53***'''''~

Cystic fibrosIs "t"''f", Congenital hepatic fibrosis"' Neonatal hepatitis

42+ 15++ 10 9 6

Cholestatic Primary biliary cirrhosis Biliary atresia Sclerosing cholangitis

1160

103 9900

Secondary biliary cirrhosis Familial cholestasis

21 000

8e ";'if'

58ee

2 Benign Primary malignant Metastatic

107 13

Miscellaneous

... + ++

TABELLA 1: Eliologia tiel/a malattia epatica in 215 parienti pediatri~i e ! 286 adulti so!top!,sti a trapianto ortotoplC" til legato presso il Pittsburgh Tran­splantation Institute tra il , gennaio 1990 e il 3' dicembre 1993 TABLE 1: Native liver disease in 215 pediatric and 1,286 adult recipients wha underwent oi-thotopic liver transplants at the Pittsburgh Transplantation Institute between January " 1990 and December 31, 1993_ (From: Marino IR, Doyle HR, Rokelo J, Fung JJ, Slarzl TE: Uver Transplantation, Indications and Results, In: Diseases of the Biliary Tract and the Pancreas, Hess W, Grenei A, Rohner A, Akovbiantz A (Eds), Piecin Pu­blishing, Padua, 1995 -Used by permission - )

proceduro e andata considerevolmente in­crementandosi negli ultimi 30 anni. Per esempio, 10 cirrosi post-necrotica di qual­siasi eziologia coshtuisce attualmente I'in­dicazione piu frequente all'OLT x nella maggior parte dei cenlri eli trapianto di

5geee

1,501

6 patients also had HCC 1 patient also had HCC, 1 patient also had gallbladder cancer, and

" JJl, 1 patient also had metastatic cancer .. 2patients also had HCC

"I patient also had HCC 2 patients also had HCC

e 2 patients also had HCC

fegato, mentre, nella serie originale di Denver [8], solo un paziente era affetto da cirrosi post-necrotica, La regione della scarsa rappresentazione della cirrosi (con I' eccezione dell' atresia biliare) nelle prime eSl?erienze diniche consisteva nella diffi­coHo a definire con precisione 10 prognosi di un paziente affetto do cirrosi, mentre il destino dei pazienti con neoplasia epatica o atresia biliare extraepatica era facile do predire_ In considerozione della incerta affidabilita della procedura chirurgica, I'in­dicazione 01 trapianto veniva posta, nella maggior partedei casi, quando i candidati erano gia moribondi, general mente in se­guito ael emorragia, pregressa 0 in atto, do varici esofagee e 10 maggior parte di essi morivano durante I' altesa di un dona­tore idoneo. II conseguimento di una rou­tina ria soprawivenza a lunge termine (il ricevente con 10 massima soprawivenza e state sottoposto a trapianto piu di 25 anni fa), i numerosi e significativi progressi nel settore della immunologia [9-20J e Ie ac-

Boston (1 patient) [3], and Paris (7 Ea/ient) r 41 the longest survival was 23 days 12]. The First long-term survivor was a child transplanted For hepatoma on July _ 23, 7967, who died of carcinomatosis 400 days later [5]. The late 7 960' s and early 7 970' s saw very slow /?rogress in this field, with patients suFFe­ring tram Frequent and disablmg complica­tions, and an overall one-y'ear patient survival oFonly35%[6}, By then, ihelechnicalstepsoF the standara procedure had already been precisely described, and the surgica{ techni­que that is currently used at the Pittsburgh Transplantation Institute, and in most of the world transplant centers, is essentially the one developed at the University of Colorado in the 1960's [/ ,71- On the other hand, the indica­tions forOLTxweremuch more limited in those early days, and the list of the diseases bein9 treated with this Rrocedure has grawn signifi­cantly in the past 30 years, For example, post­necrotic cirrhosis of any etiology is ioday the most common indication forOLTx in most liver transplant centers, while only one patient in the oriflinal Denver series had post-necrotic cirrhOSIS [8]. The reason for tlie paucity of cirrhotic patients {other than biliary atresia} in the early trials was that, while the Fate of patients with a liver malignancy or extrahepa­tic biliary atresia was easy to predict, the prognosIs of a stable patient with cirrhosis courd not be predicted as readily. Therefore, given the uncertainty surrounding the opera­tion, most candidates were first considered only when they were already moribund, usually as a consequence of recentor ongoing varice­al hemorrhage and most died while awaiting for a suitable donor_ It was the routine achie­vement of long-term survival {the longest sur­viving recipient was transplanted 25 years ago}, several maior immunological advances [9-20], and the progress in donor surgery [2] -23J and organ preservation [24-26}, wliat led to an expansion of the indications for OLTx. As a conse~uence, diseases that were not considered before are now successfully trea­ted with OLTx, and the procedure could be used for virtually any patient suffering from a lethal hep'atic disease. In 1982 it was estima­ted that ihe annual need For OLTx was 15 per million population [/2J, but this is probably now hIgher, as tlie advances of the past decade allow us to treat patients that not long ago would have been considered not tran­splantable, In fact, depending on the criteria used to determine what are appropriate indi­cations, we can estimate that oetween 4,000 and 50,000 OLTx may be needed in the United States every year, with a similar num­ber in Europe [ 14]. But, while in the past the app'ropriateness of the decision to p'roceed with transplantation was ;udged largely on the basis of technical and medical factors related to the recipient, nowadpys it is the supply of organs that increasingly shapes these deci­sions, If substantial growth is to occur, there will have to be a re-evaluation of the policies that surround organ donation [27-301_ INDICA nONS FOR UVER TRANSPLANT AnON The indications for OL T x were mostly deFined at the National Institutes of Health {NIH} Consensus Development Conference on Liver

9

, , ,

1

Transplantation, held in June 1983 [31] There are four main groups: p'arenchymal liver diseases, cholestatic lIVer disease; con­genital errors of metabolism, and hepatic tumors (Table 1),_ Parenchimal Liver Diseases There are many causes of parenchymal liver iniury that may lead to acute or chronic liver failure that grossly impairs the quality of life or poses an acute obstacle to survival. The choice of OLTx is predicated on the knowle­dge that other tlierapies are ineffective in decreasing morbidity, or in simply rescuing the patient's life. Post Necrotic Cirrhosis The most common indication forOLTx in adults is post necrotic cirrhosis. The main etioloc;Jy is chronic viral hepatitis. which may result trom hepatitis B virus (HBV), with or without co­infection with hepatitis delta virus (HOV), from hepatitis C virus (HCV), or from other, not yet characterized viral agents, The other large group is formed by p'atients with cryptogenic disease; which is a heterogeneous group in whom no defined etiology can be identified, /I should be noted that the true incidence ot hepatitis C (and the risk for reinfection I in the population presented below IS not known. because the test for the antibody' against this agent was not routinely available until May, 1990, In many areas of the world infection with HBV is endemic, and the most common cause of advanced liver disease and hepato­cellular carcinoma. Recurrence of infection after transplantation is high in HBsAg+ patien­ts. Efforts to reduce the incidence and severity of reinfection, with the use of T-interferon and active and passive immunization, have been done at many institutions. A large series of patients were analy'zed in a retrospective mul­ticenter study performed in Europe. Three hundred and seventy-/vvo HBsAg positive pa­tients underwent OLTx at 17 centers [32]. Patients were stratified as to the ser070gic markers for hepatitis B; acute fulminant versus chronic, co-existent HOV inFection, and the length of hepatitis B immune globulin Ireot­ment. The mean three year actuarial risk of recurrence of HBV was 50%. Eighty three percent of HBII DNA positive developed re­currence; 6696 of the HBeAg positive, DNA negative recurring; and 58% of HBV DNA negative, HbeAg n~ative recurring (usually wifhin 24-30 months after surgery). Patients who had co-existent HDV infection in chronic phose, had a 32% incidence of recurrence, and those with fulminant hepatic failure rela· ted to hepatitis B virus had a 17% recurrence rate. Recurrence as related to hepatitis B im­mune globulin therapy reveoled that no the­rapy was associated with 75% rate of recur­rence, while those with short term therapy' (less than 6 months of hepatitis B immune globulin) had a 7496 recurrence rate. Those who had longer than 6 months of hepatitis B immune globulin hod a 36% recurrence rate, At the Pittsburgh Transplantation Institute, 69 patien­ts who underwent OLTx belween 1988 and 1992, where analyzed accordin~ to the HBe­Ag status, and the length of hepatitis B immune grobulin treatment. The mean Iwo year recur­rence rate For this group of patients was 677'6. Those who received the long term hepatitis B

guisizioni nella chirurgia del donatore [21-23] e nella preservazione degli organi [24-26 J, hanna eortato all' espansione delle indicazioni all'OLT x. Conseguentemente, malattie che inpossato non venivano con­siderate per l'OLTx, vengono oggi lrattate con successo attraverso la procedura di trapianto, che potrebbe essere virtuolmen­te Indicata per ogni paziente affetto da malattia epatica a prognosi infausta. Nel19821eesigenzeannuali di trapianto epatico erano state stimate pari a 15 casi per milione d,i popolazione [121, .m,! son? oggi probabdmente ~ol.to sUp'enorr,'pol~ cFie I progressl dell ultimo decennlo CI

consentono di trattare p'azienti che fino a poco tempo fa saretibero stati esclusi dalla possibilita del trapianto. In effetti, e possibile stimare che siano necessari ogni anna negli Stati Uniti da 4.000 a 50.000 OLT x, a seconda dei criteri utilizzati per stabilire Ie indicazioni appropriate, con necessita dello stesso ordine di grandez­za anche in Europa [14]. Ma, mentre in passato la decisione di procedere al tra­pianto si basava prevalentemente su fat­tori tecnici e medici dipendenti dalle ca' ratteristiche del ricevente, oggi e 10 dispo­nibilita degli organi che sempre pi~ spes­so condiziona questa scelta. Se Sl vuole realizzare un incremento sostanziale del­I' attivita di trapianto, si dovra senza dub­bio procedere alia revisione delle attuali strategie riguardanti 10 do nazi one di or­gani ['L7·30].

INOICAZIONI PER IL TRAPIANTO 01 FEGATO

La maggior parte delle indicazioni aWOL­Tx sono state definite dalla Nationallnsti­tutes of Health (NIH) Consensus Develop­ment Conference on Liver Transplantation, svoltasi nel giugno del 1983 [31]. Vengo­no distinti quattro gruppi princip'ali; pato­logia epGtica parenchimale, potologla epa­tica colestalica, errori congenili del meta­bolismo e tumori epatici (Tab. 1).

PATOlOGIA EPATICA PARENCHIMALE

Numerose sono Ie cause di lesione paren­chimale epatica che possono port?re al­I'insufficienza epatica acuta 0 cronlca che danneggia considerevolmente la qualita della vita 0 comp'romette significativamen­te Ie possibilita eli soprawivenzc:" L'indica­zione all'OLT x si basa sulla nozlone che Ie altre terapie so no inefficaci nel diminuire la morbid ita 0 semplicemente nel salvare la vila del paziente.

Cirrosi Post-Necrotica

L'indicazione pill comune per l'OLTx ne­gli adulti e la cirrosi post-necrotica. L' ezio­rogia principale e raRpresentata ~all' epa­tite virale cronica, die puC> derlvare dal virus dell' epatite B (HBVL con 0 senza

coinfezione dal virus dell' epatite delta (HDV), dal virus dell'epatite C (HCV), 0 da altri agenti virali non ancora definiti. L' altro ampio gruppo e rappresentato dai pazienti con malattia criptogenetica e costituisce una categoria eterogenea nel­la quale non e possibile identihcare alcu­na eziologia specifica, E; da sottolineare che I'incidenza del­I' epatite C (e i rischi di reinfezione) non e nota can certezza, poiche il test per la determinazione dell' anticorpo contro que­sto agente non era disponibile nella rou­tine clinica fino al ma,.ggio 1990. In molte aree geogratlche I'infezione da HBV e endemica e rappresenta la causa pill frequente di malania epatica avanza­ta e di carcinoma epatocellulare. La reci­diva dell'infezione dopo trapianto e ele­vata nei pazienti positivi per la presenza dell'antigene di superficie circolante (HB­sAg). In molti istituti sono stati fatti sforzi per ridurre I'incidenza e la gravita della reinfezione, con I'utilizzo di T-interferone e I'immunizzazione attiva e passiva. Un' ampia serie di pazienti e stata ana liz­zata in uno studio retrospettivo multicen­trico condotto in Europa. Trecentosettan­tadue pazienti HBsAg positivi sono stati sottoposti a OLT x in 17 centri [32]. I pazienti sono stati stratificati a secondo dei marcatori sierologici per I' epatite B, dell'infezione acuta fulminante 0 cronica, della concomitante infezione da HDV, e della durata del trattamento con immuno­globuline anti-epatite B. II rischio medio attuariale di ricorrenza dell'HBV a 3 anni dal trapianto e stato del 50%. L'83% dei pazienti HBV-DNA positivi ha sviluppato recidiva di epatite, mentre I'incidenza di ricorrenza e stata del 66% nei pazienti HBeAg positivi/DNA negativi, e del 58% nei pazienti DNA-HBV negativi/HbeAg negativi (di solito entre 24-30 mesi dal­I'intervento). I pazienti con coesistente infezione da HDV; in fase cronica hanno avulo un'incidenza di ricorrenza deI32~~, e quelli con insufficienza ep'atica fulmi­nante da virus dell' epatite B hanno avuto un'incidenza di ricorrenza del 17%. L'ana­lisi della ricorrenza di epatite in relazione 0110 terapia con immunoglobuline anti­epatite B ha rivelato chel'incidenza di recidiva e stata del 75% in assenza di ogni terapia, mentre trattamenti a breve termine (meno di 6 mesi di immunoglobu­line anti-epatite B) si sono accompagnati 0174% di recidiva. Nei casi di trattamento con immunoglobuline per pill di 6 mesi I'incidenza di recidiva e stata del 36%. Presso il Pittsbur[Jh Transplantation Insti­tute, 69 p,azienh sottoposti a OLT x tra il 1988 e Ii 1992 so no stati analizzati in relazione alia presenza 0 menD di HBeAg ed alia durata del trattamento can immu­noglobuline anti-epatite B. L'incidenza media di ricorrenza a 2 anni in ~uesto gruppo di pazienti e stata del 67%. I pazienti sottoposti a trattamento a lunge

termine con immunoglobuline anti-epati­te B hanno avuto una incidenza di flcor­renza del 60%, mentre quelli can tratta­mento inferiore ai 6 mesi hanno avuto una incidenza di ricorrenza del 75%. Un ristretto gruppo, non sottoposto a tratta­mento con immunoglobuline anti-epatite B (9 pazienti), ha presentato una inciden­za dl ricorrenza dell 00%. L'incidenza di ricorrenza a 3 anni nei pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi e stata rispetti­vamente dell'80% e del 46%. Nonostante I' elevata frequenza di ricor­renza, non crediamo che sia valido abo­lire di principio il trapianto di fegato nei pazienti aHetti da infezione HBV. Allo state attuale riteniamo che il trapianto sia giustificato per quei pazienti die presen­tano un basso rischio di recidiva di infe­zione da HBV (vale a dire HBeAg e HBV­DNA negativi). Per quanta riguarda i pazienti ad elevato rischio di recidiva, piuttosto che accettare la sconfitta, rite­niamo si debbano studiare gli effetti di nuovi e tlromettenti agenti farmacologici, quali il 3-TC, la timosina 0 il famciclovir, conlinuando gli sforzi per sviluppare nuo­ve strategie per la prevenzione 0 il tratta­mento della recidiva di epatite B.

Cirrcsi Alec/ica

Circa il 1 O~b della popolazione adulta degli Stati Uniti ha un'anamnesi positiva per abuso alcolico [33] e I' epatopatia alcolica costituisce la causa piG comune di malattia epatica cronica nello societe occidentale. L' epatopotia alcolica rop-

FIGURA 1: Sopravvivenze attuariali, secondo il metodo di Kaplan-Meier, del paz;ente e del legato trapian­toto nella popo/az;one de; 1501 paz;ent; sottopost; a 1690 trapianti di fega­to presso il Pittsburgh Transplantation Institu­te tra il 1 gennaio 1990 e il31 dicembre 1993 FIGURE I : Kaplan-Meier ac­tuarial patient and allograft survival For I! 50 I patienls who receiveD 1,690 liver allografts at the Pittsburgh Transplantation Institute between January " 1990, and December 31, 1993. (From: Morino IR, Doyle HR, Rokela J, Fung JJ, Starzl TE: Uver Transplantation. Indi­cations and Results. In: Dise­ases of the Biliary T raet ond the Pancreas, Hess Wb Cire­nei A, Rohnur A, Akov iantz A (Edsl. Pieein Publishing, Padua, 1995 -Used by per­mission)

presenta un tipico esempio di malattia Rer 10 quale, solo 10 anni ~a, i'OLTx sarebbe stato escluso 0 fortemente controindicato. Con un approccio multidiscipinare ai­l' abuso alcolico, casi ben selezionati di cirrosi alcolica presentano risultati suc­cessivi al trapianto paragonabili 0 quelli di altre malattie benigne [34]. Presso il Pittsburgh Transplantation Institute, I' ac­cettazione di questi pazienti come candi­dati per trapianto richiede il completa­mento di un programma di riabilitazione con documentata astinenza. T uttavia, non riteniamo che si possa lasciare procedere verso I' exitus pazienti troppo compro­messi per aHrontare un periodo arbltra­riamente stabilito di astinenza ed in circo­stanze simili valutiamo Ie strulture sociali e familiari di supp'orto prima di prendere una decisione definitiva. Questo proces­so decisionale richiede il coinvolgimento attivo di assistenti sociali, psicoloQi, psi­chiatri ed altre competenze professlonali.

Epatite Autoimmune

L' epatite autoimmune si presenta piG co­munemente nelle donne eli eta compresa tra i 15 e i 25 anni, con un secondo picco dopo la menopausa. La terapia corticoste­

. roidea e efficace nei modificare la progno­si quoad vitam (soprawivenza a 5 anni pari 011'85% dei pazienti sottoposti a trat­tomento risJ)etto al 40% del gruRpo di controllo) [35]. Comunque, quando la fun­zione epatica e seriamente compromesso e 10 qualita della vita significativamente influenzata, I'opzione dell'OLTx deve es­sere considerata. E' da sottolineare che recentemente abbia­mo descritto un nuovo approccio per 9ue­sto gruppo di pazienti con risultati prellmi­nan molto incoraggianti. Un gruppo di 21

..

immune globulin treahnent had a recurrence rate of 60%, while those who had a treatment lasting for less than 6 months had a recurrence rate of 75%, and a small subset that did not receive any hepatitis B immune globulin treat­ment (9 patients) had a recurrence rate of 100%. Patients that were HBeAgpositive had a three year recurrence rate or 80%, while those who were HBeAg negative had a three year recurrence rate of 46 %. Despite the high rate of recurrence, we do not believe that there should be an across the board ban on liver transplantation in patients with HBV infection. At this time, we believe it is iustiFied to tran­splant those patients that are at low risk for recurrent HBV infection (i.e., HBeAg and HBV DNA nefJative). As for those pptients that are at high nsk for recurrence, rather than simply' declaring defeotwe should study the effects of new ana promising afJents, such as 3-TC, thymosin or Famciclovlr, as we continue to strive to develop new strategies for the preven­tion or treatment of recurrent hepatitis B. Alcoholic Cirrhosis About 10% of the adult poRulation in the United States have a history of alcohol abuse [33J, and alcoholic liver disease is the most common cause of chronic liver disease in western society. Alcohol-induced liver injury is a p'rime example ofadisease in which OLTx might have been precluded, or strongly di­scouraged, 10 years ago. With a murtidisci­plinarr approach to substance abuse, proper­ly selected cases of alcoholic cirrhosis nave outcomes after transplantation that are com­parable to those of other non-malignant dise­ases [34]. At our institution, the acceptance of these patients as candidates for transplanta­tion usually requires a previous successful rehabilitatIon, with documented abstinence. However, we do not believe that patients should be allowed to die if they are too sick to meet an arbitrary period of sobriety and in circumstances such as these we shoufd evalua­te the patient's familial and social sUP/20rl structures before makinfl a determination. This process requires an acftve involvement on the part of social workers, psychologists, psychia­trists, and other professionals. Autoimmune Hepatitis Autoimmune hepatitis mos~ commonly pre­sents in women between the ages of T 5 and 25, with a second peak in eost-menopause. Corticosteroid therapy is effective in pro/on­ginfJ life (5-year survival of 85% in treated patIents, vs. 40% in the control group) [35]. However when liver fundion lias been se­riously c~mpromised, and qualifY. of liFe i.s significantly affected, OLTx should be consI­dered. We should mention that recently we described a new appro.ach for. th!s group of patients with encouragmg preltmmary resul­ts. A gr~up of 21 pa~ients ,,:,ith biops(:proven autoimmune chrOniC adlve hepatItIs were given the new immunosupp'ressive drug to­crolimus (formerly FK506) [16]. After 3 mon­ths of therapy the serum AL T level was redu­ced by 80%, and the AST by 70% [36 J. These data suggest that tacrolimus should be com­pared to prednisolone in a randomized trial, to identifY. the best available medical treat­ment. If these preliminary results are conFir­med, it is conceivable that the natural history

of autoimmune hepatitis will be chan­ged such that liver Failure might be averted. Fulminant HeP.9tic Failure A diagnosis of fulminant hepatic failu­re can be made when jaundice and hepatic encEphalopathy develop within 8 weeks ot onset of the illness in a patient that was previously healthy [37,38]. Some patients may develop encephalopathy after 8 weeks from the onset of symptoms, in the absence of pre-existing liver disease. This subset of patients has been described as "late onset hepotic Failurel/by the English literature [39/, or "subfulminant hepa­tic failure" by the French literature [38]. The prognosis is very grim in both conditions, with a mortality greater than 70% when the patient progresses 10 grade 4 encephalopathy [.d0-44]. The leading causes are hepatitis viru­ses and drug hepatotoxicity caused by a variety or agents. The prognosIs changes in relation to the etiology, with aceta­minophen-induced liver injury having the best rate of recovery with medICal treatment alone (approximately 50% survival in a series of 32 cases) [44], and fulminant non-A non-B viral hepatitis and other drug hepatotoxicity (i.e. halothane) having the worst outcome. Before 1982, results witli OLT x could not justify advo­cating it For this patient population [12J, espe­cially since recovery without liver replacement occurred in 5 to 20% of cases [37, 38J. However, the results with transplantation have steadily improved in the past decade, and in a recently' reported series of more than 600 cases of OLTx for fulminant hepatic fai/urer the one-year survival rate was 63?1o [45]. In tight of this progress, OLTx has become WIdely accepted as therapy For this indication (46-49]. The decision to replace an acutely Fo'/lng liver is a most difficult one, and must often be made within a Few hours. A systematic asses­sment can help establish whether the p.otient belongs to the subset that has a good chance of recovery, or identify those who have a h!gh probability of dying without transplantatIon [50,51 J. As mentioned before, the etIology IS an important Rfognostic determinant /39), with fUlminant hepatitis B and non A non B (most of which, at least in Western countries, have later been shown not to be due to HCV) having the worst prognosis. Other features that predict imminent Cleath include relentless progression to grade 3 or 4 coma, severe coagulop.othy, rapid liver necro~is,. acid,?~is, renal failure, and hemodynamIC Instabt/,ty. The perioperative mortality is often related to brain-stem herniation during or just after the OLTx, sometimes desp'ite the continuous moni­toring of intracranial pressure. In general, reFerral to a liver transplant pr99ram should be done os early as possible, because is the only treatment modality for a significant pe~­centage of patients with fulminant hepatIC failure {45}. Budd-Chiari Syndrome The Budd-Chiari syndrome, caused by ob­struction of the main hepatic veins, can be Found in association with a wide variety of disorders, such as paroxysmal nocturnal he-

il· .... ·:'l.·~. "','12 1~):~-(~1t

pazienti con epatite autoimmune cronica attiva, confermata do biopsia epatica, e stato sottoposto a trattamento con il nu~vo Farmaco Immunosol?pressore tacro/imus (I?recedentemente denominato FK-506) [16 J. Dopo tre. mesi di t.erapi~ i livelli sierici di ALT eAST Sl erano ndottl nspettlvamen­te dell'80% e del 70% [36]. Questi dati suggeriscono 10 necessita di studi rando­mizzati di confronto tacrolimus versus pre­dnisolone p'er identificare il migliore tratta­mento medico attualmente disponibile. Se guesti preliminari risultati venissero con­fermati, e ipotizzabile che 10 storia natura­le dell' epatite autoimmune verra modifica­to in maniera tanto significativa do evitar­ne 10 progressione verso I'insufficienza epatica.

Insufficienza Epatica Fulminante

La diagnosi di insufficienza epatica fulmi­nante puo essere posta quando ittero ed encefalopatia epatica si sviluppano entr~ Ie otto settimane dall'insorgere della ma­lattia in un paziente p;ece:dentemente ~ano [37,38]. Alcuni pazlenh possono sVllup'­p~re I' encefalop?ti<? dop? 8. settimane dal: I'lnsorsenza del Slntoml, In assenza dl malattla epal-ica preesistente. Questo grup­I?o di pazlenti e stato descritto come mS!lf­ficienza epatica ad insorgenza tardlVa nella letteratura inglese p9 J 0 come msuf­ficienza epatica subfu/mmante nella lette­ratura Francese [381, La pr?~no~i e molto severa in entrambe e condlzlonl, con una mortalita superiore 01 70% quan:1o il p'a­ziente progredisce al grado.IV. dl ~ncefa: lopatia [40-44]. Le cause principal. sonG I virus dell' epatite e I~ tosslcita epa.ti<:a do R?rte di v?ri farmacl. L~ progn?SI .nsulta dlfferente In rapporto all eZlologla: II dan­no do acetaminofene presenta ra migliore percentuale di gU<;Jrigi?ne con s~la terapi~ medica (approsslmatlvamente II 50% dl

FIGURA 2: Sopravvivenze attuarial, secondo il metoda di Kaplan-Meier, del paziente nelle popo/azioni di pa­lienti pediatric; «!.§ anni: 215 palienti), e iii palienti adulti (> 18 anni: I 286raz,enti) sottopOSli a trapianto di fegato presso i Pittsburgh Tran­splantation Institute tra ill gennaio 1990 e il3 , dicembre 1993 (p=O,298) . FIGURE 2: Kaplan-Meier actuarial patient survival for chi­ldren ~1 8 years: 215 patients), and adults (> 18 years: 1,286 patients) who underwent liver transplantation at the Pittsburgh Transplantation Institute between January I, 1990, and December 31, 1993 (p=O.29B). (From: Marino IR, Doyle HR, Rakela J, Fung JJ, Storzl TE: liver Transplantation. Indications and Results. In: Diseases of the Biliary Trod and the Pancreas, Hess W, Cirene; A, Rohner A, Akovbiontz A (Eds), Piccin Publishing, Padua, 1995· Used by permissian)

sopravvivenza in una serie di 32 casi) [44], mentrel' epatitevirole fulminante non­A non-S e danni do altri formaci (per esempio I' alotano) sono gravati dalla mor­taiita piG elevata. Prima del 1982 i risultati dell'OLTx non potevano giustificare 10 sua indicazione per questa popolazione di pazienti [12], speciaimente In considerazlone del fatto che 10 guarigione senza trapianto era compresEl tra il 5% ed il 20% dei casi [37,38J. D'a1tra parte, i risultali del tra­pianto di fegato sono migliorati progressi­vamente negli ultimi dieci anni e, In una serie recentemente pubblicata di piG di 600 casi di OLTx per insufficienza epatica fulminante, la percentuale di s0,Rrawiven­za ad 1 anna e risultata del 6390 [45]. Alia luce di questi progressi, l'OLTx e oggi ampiamente accettato come terapia per questa condizione [46-49J. La decisione di sostituire un fegato con insufficienza funzionale acuta e estrema­mente difficile e spes so deve essere presa nel giro di poche ore. Una valutazione sistematica puo aiutare a stabilire se il paziente appartieneal gruppo che presen­ta buone possibilita di recupero 0 Identifi­care quelli che hanno un' elevata Rrobabi­lito di exitus in assenzadi trapianto [50,51]. Come menzionato in precedenzo, I'ezio­logia costituisce un fattore importante [?er determinare 10 prognosi [39J: I' epatite hJl­minante do virusS e non-A non-S (10 maggior parte delle quali, nei Raesi occi­dentali, si sonG rivelate non legate 01-I'HCV) e caratterizzata dalla prognosi peg~iore. Altri elementi predittivi di exitus Immlnente includono la progressione irre­versibile ai gradi III 0 IV di coma, 10 coagulopatia grave, 10 rapida necrosi epa­tica, I'acidosi, I'insufficienza rena Ie e I'in­stabilita emodinamica. La mortalita perio­peratoria e in genere secondaria ad ernia­zione del tronco encefalico durante 0 nel­I'immediato post-OLTx, talvolta nonostan­te il monitoraggio continuo della pressione endocranica. In genera Ie, il ricovero del paziente presso un centro di trapianto di

fegato dovrebbe verificarsi il piu precoce­mente possibile, rappresentando I'unica terapia per una percentuale consistente di pazlenh con insufficienza epatica fulmi­nante [45].

Sindrome di sudd-Chiari

la sindrome di Budd-Chiari, causata dal­I' ostruzione delle vene sovraepatiche, si pue Irovare associata a un' ampia gamma oi patologie, quali I'emoglobinuria paros­sistica notturna, la I?olicitemia vera ed altre malattie mieloproliferative, tumori delle ghiandole surrenali 0 dei reni, epatomi, ascessi amebici, setti congenili della vena cava, contraccettivi, gravidanza, deficit

FIGURA 4: Soplavvivenza attuarlale, secondo it metoda di Kaplan-Melel, del pazlent, nella popoIazion, di '501 IH.'zlenti sottoposti a traplllnto di "gato I',esso ;ll'lttsburgh T.I. tla il , gennoio 1990 e il 3' Die,mb,e 19~3. I pazlentl sana statl dlvlsi In quattro gluppl in relazlOn. all' ,vid,nzlI preoperato­ria di neaplasia epatlca mallgna. L. curv, mastrona I, percentuall camp/.lSlv. di "p,avvi"nza di: ')pazlenti ton n,nuna ,videnta pr""",atoria di tumare ("no tumor"); 2Jpazlentf con un fumare m.tast,tl,a a livella 'patlca, dklgnastlcata prim, de/I'OLTx; 3J patl.ntl con '/1fIlamo nola prima deII'OLTx;. 4} pazl,ntl con ctilanglocartlnama dlagnostlcato prima d,II'OLTx. Come atteso, I paz/,nti can n.ssuna .vld.nza preaperala,;a di fumo" hanno mosfrata una percentual, di sa­pravvlv.nza pili elevata.

FIGURE 4: Kaplan·Meier actuarial patient survival for 1,50 I patients who underwent liver transplanta­tion aI/he Pittsburgh Transplantation Institute befwe­en January 1,1990, and December 31,1993. The patients were divided into four groups according to preoperative evidence of a liver tumor. The curves show the overall slJrvival rates of: I} patients with no preoperative evidence of a tumor (no tumor); 2} patients with a tumor metastatic to the liver, diagno­sed before OLTx; 3) patients with a known hepato­ma before OLTx; and 4} l1atients with a cholanglo- . carcinoma diagnosed before OLTx. As expedea, patients with no known tumor before OLTx had: ;, higher survival rates. (from: Morino IR, Doyle HR, Rakela J, Fimg JJ, Starzl TE: Liver Transplantation. Indications anil Results. In: Diseases of the Biliary Tract and the Pancreas, Hess W Cirenei A, Rohner A, Akovbiantz A (Eds), Piedn publishing, Padua, J 995 - Used by permission· )

FIGURA 3: ~ attnriaIe ,secamloilmefoflo. K"'" -Meier, tiel pozieote nello ~. ,50' fH¢enti sottopasti II tropimlto tIi fegato pm.so i1 PittsJ-gh T.L tro ill geIIIIIIio 1990 e II 31 dice.In 1993. I ~ SOIIO sfllli tIivisi ;" 4 . ;" , __ .. ..,.,." .. """"'"' :::; pat. colestati., ciTosi aIcrJiuI,. pat%giiJ pareiJJimali e metrrWiclre (escIusii""'7,drrosiposfrleaatictlsetDfHla­ria a lJ'IfI!sit!si tipo • epatite • Ie patologie coIestlitiche ""., mas"atll /II1II ~ert­Zll sigItifKativ...,. ~ aIW aItre Cllte­~ tficrgrIostide, aqoGlsiasi dislaza. t,.. po t/allrrlpiallta.

FIGURE 3: Kaplan·Meier actuarial patient survival for '{50 I patients who underwent liver tronsp'lantation at tne Pittsburgh Transplantation Institute between Ja­nuary 1,1990, andOeeember 31,1993. Thep'atienls were divided into four groups according to the liver disease: alconolic cirrhosis, parenchymal and metabo­

lic diseases (excluding tumors), post necrotic cirrhosis related to any type of hepatitiS, and enolestatic diseases. The latter show a significantly better survival at any given interval. (From: Morino IR, Doyle HR, Rakela J, Fung JJ, Starzl TE: Liver Transplanlalion.lndicationsand Results. In: Diseases of the Biliary Trod and the Pancreas, Hess W, Cirenei A, Rohner A, Akovbiantz A (Eds), Piecin Publishing, Padua, 1995 -Used by permission)

dell'antitrom6ina III [52,53]_ So no stati descritti almeno 23 differenti tecniche chirurgiche per il trattamento della sindrome di BUdd-Chiari [54] ed i risultati variano ampiamente [55]. le procedure chirurgiche piu frequentemente utilizzate negli Stati Uniti sono Ie derivazioni porto­cavali e meso-cavali latero-Iatera/i, quan­do 10 vena cava inferiore e la vena porta sono p'ervie e la derivazione meso-atriale quando 10 vena cava inferiore e stenotica od occlusa per trombosi ma la vena poria e pervia. [e p'ercentuali di successo di gueste metodiche variano da130% al92%, nsultando piu freguentemenle comprese Ira il 60% ed il 75% [56]. Comunque, se sussiste un'insufficienza epatica progressi­va e nessuna malattia neoplastica conco­milante, 10 sindrome di Budd-Chiari Rue essere trattata con successo attraverso l'Ol-

moglobinuria, polycYthemia vera and other my,eloproliferarive diseases, tumors of the adrenal glands or kidneys, hepatomas amo­ebic abscesses, congenital vena cova' webs, contraceptives, p'regnancy, antithrombin 11/ deficiencies, anp IURUS anticoogulants [52,53). The number ot different surgIcal procedures that hove been proposed to treat Budd-Chiari syndrome has been reported to be as high as 23 [54/, and the results vary greatly r 55} The (Jrocedures most commonly used in ihe United States are the side-to-side portocaval and mesocaval shunts, when the inferior vena cava and portal vein are Ratent, and the mesoatrial shunt when the inferior vena cava is stenosed or thrombosed and the portal vein is potent. Success rates with these procedures range from 30<;; to 92%, with the maiorily being in the 60°610 75% range [56]. Howe­ver, it there is progressive liver fciilure, and no concomitant neaplastic disease, Budd·Chiari syndrome can be successfullx managed by OLT x. The first liver transplant for this disorder was performed by our group on November 28, 7974 [57]. This patient is still olive and well 21 years after Ihe procedure, and has hod two children. Since that time, a number of patients with Ihis condition have been treated with liver transplantation at many institutions r 56,58). Based on our eXF?erience, and that of the Cambridge group {58}, it is clear that liver tronsplantation is indicated for the Budd-Chiari syndrome once it has pro­gressed to end-stage liver disease. Whether to transplant or shunt those patients with intermediate degrees of liver Failure is curren­tly uncertain. An interesting point is that the Budd-Chiari syndrome can recur after liver transplantation, as it happened to 3 of the patients we reported recently, all of whom died (56]. Other Parenchymal Diseases There are many other hepatic p'arenchymal diseases for which liver transplantation has been successfully performed, including, but not limited to, cystic Fibrasis [591, congenital hepatic fibrosis, and neanatol hepatitis. Li­ver transplantation once seemed so drastic a

measure that it was used only as a lost resort For "benign" hepatic disease (60). Today, on the contrary, aI/owing a patient to deteriorate to the point that life-support devices are required before considering transplantation is unacceptable. Cholestetic Liver Diseases Cho/estatic liver diseases are a group of conditions characterized by bile ductin;u'Y. which results in a severe impairment of bile excretion and hepatoce/{ular dysfun­ction. These events may ultimately lead to cirrhosis. Livertransp{antation has provi­ded patients with these disorders a chan­ce for near-normallong-Ierm survival. Primary Biliary Cirrhosis Primary biliary cirrhosis [PBCT, or chronic non~upp'urative de.strucfive Cholangitis is a d,soraer that primarily affects middle­aged women, with a ratio of women to men of approximately 10: I [6 I]. The 5-year surv!va'. of patients with PBC, not treated WIth ',ver transplantotion, ranges fram 30% to 70% [62,63}. The fact that the natural history of PBC is reasonably

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well characterized has allowed to study the influence of the stage of the disease on the outcome after liver transplantation [64,65]. In one such investigation [64}, the survival following liver transplantation was markedly b~fter than that predicted (assuming no transplantation) using survi­val analxsis [66/. It is clear that in PBC the timing of transp7antation is critical, and it shoufCl be carried out before the stage of catastrophic deterioration is reachecf The quality of liFe of individuals transplanted for PBC has been very good, with ninety eercent of the long-term survivors being fully rehabilitated [67]. However, we should note here that, while the I-year survival rates after transplantation were 83%, 75%, and 58%, according to the candidate risk category (low, medium, and high, respectively), the actual gain in survival is particularly significant in tfie high­risk candidates {64]. In fact, if we compare these survival rates with the ones predicted by the Mayo prognostic model For PBC [66}, there is a 58% gam in survival at I-year in the high-risk candidates, 55% in the medium­risk candidates, and only 14% in theiow-risk candidates [68]. These data should be kept in mind when establishing candidacy and liver transplantation priority for this category of patients. Biliary Atresia Biliary atresia is by For the most common indication for liver transplantation in chil­dren {69,70]. The disease is already obvious in the neonate, characterized by mcreasin­gly severe chorestasis during the first 90 days of life and, unless treated, it is universally fatal. Children with this anomaly are often treated with a portoenterostomy (Kasai ope­ration) [71}. However, only a small subset has been actually cured by this procedure, and most children die of liver failure that continues to progress after surgery. It is estimated that 7556 of the patients suffering from biliary atresia will eventually require a liver transplant, regardless of any previous surgical treatment 133]. Long term survival after liver transplantation is excellent, ran­ging between 8mb and 85% in most series, with an essentially flat survival curve after the first 6 months. Tfie quality of life of the lon9-term survivors is excellent, and the majoflty of these children have a very satisfactory growth and intellectual development [72}. Sclerosing Cholangitis Prim or;: sclerosing cholangitis [PSC] is a chro­nic cholestatic liver disease which is extremely difficult to define accurately [73,74]. It 15

recognized by liver dysfunction and a cha­racteristic radiologic appearance (with multi­ple localized strictures and dilatation, in the absence of known causes of cholangitis, such as operative trauma, calculus disease, or congenital anomalies), which is related to portal tract inflammation, bile duct prolifera­tion, and periductal fibrosis involving small intrahepptic and large extrahepatic ducts. The etiology is still unknown, and no curative medical treatment has been identified [74]. In contrast with PBC, PSC affects mainly men [sex ratio 4: I] who are 30 to 50 years old. Until recently, patients with PSC offen unde-

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Tx. II primo trapianto di fegato per questa patologia e state effettuato aal nostro grup­po il 28 novembre 1974 [57]. Questa paziente e tuttora in vita, gode di buona salute a ben 21 anni dol trapianto ed ha ancheavuto due bambini. Do allora, molti istituti hanno iniziato a trattare con tra­pianto di fegato pazienti affetti do questa condizione l56,58]. Con riferimento alia nostra esperienza ed a quella del gruppo di Cambridge [581, risulta chiaro die il trapianto dl fegato trova indicazione per la sind rome di Budd­Chiari nel momenta in cui si e verificata la progressione all'insufficienza epatica ter­minale. Non e tuttora definito se sottoporre a trapianto 0 a derivazione porto-sistemi­ca quei pazienti che presentano gradi intermedi di insufficienza epatica. Un ele­mento interessante e rappresentato dalla nozione che la sindrome di Budd-Chiari puc ricorrere do po trapianto di fegato, come in 3 casi della sene do noi recente­mente descritta, tutti evoluti successiva­mente all'exitus [56J.

Altre Malattie Parenchimali

Numerose so no altre potologie epatiche parenchimali per Ie quali il trapianto di tegato e stato eseguito con successo, inclu­sela fibrosi cistica [59], la fibrosi epatica congenita e I' epatite neonatale. In passa­to, il trapianto di fegato appariva come una misura COS! drastlca do essere utilizza­ta, nelle malottie epatiche "benigne", solo come risorso estrema r 60]. Attualmente, 01 controrio, e inaccettabile lasciare che un paziente possa deteriorare fino 01 ricorso al supporto mecconico delle funzioni vitali prima che il trapianto vengo preso in considerazione,

PATOlOGIA EpAncA COLESTAnCA

Le malattie epatiche colestatiche costitui­scono un gruppo di condizioni carotteriz­zate do lesione 0 carico delle vie biliari che esitano nella severa compromissione del­I' escrezione biliaree nella disfunzione epa­tocellulare. Questi elementi possono infine condurre allo sviluppo della cirrosi. II tra-

FIGURA 5: SoprllVVivenza al"'arial, secondo it melo­do di Kaplan-M,ier, del paz;enle nella popo­lazion, di 150' pazienli 50ttoposli a Ira­p'io,,'o di "gOlo presso il Pittsbulgh T.I. 110

III gennoio 1990 e il31 dicem6re 1993_ 1 pozie,,'i sana stali divisi ;n Ire glupp;, secondo 10 dassiliCllzio"e United Network for Orga" Sharing (UNOS}. UNOS e I'or­ganizZflziOflfl ehe geslisce /' olloeaz;one IIi orgoni negH Siali Unil;. UNOS 2=paziente stabile che pUG attendere it momenlo de' frapionto a rosa; UNOS 3=paziente insla­bile ehe necessita IIi continua ospedalina­none; UNOS 4=pazienle crilico, che neees­sifa del sastegno meccanieo delle fonzion; vitali.

FlGUKE 5: Kaplan·Meieraduarial potientsurvival for 1,50 1 patients who underwent liver transplantation at the Pitt· sburgh Transplantation Institute between January I, 1990, and December 31, 1993. The patients were divided into 3 groups, according to the United Network for Organ Sharing (UNOS) classification. UNOS is the organization managing organ al/ocation in the United States. UNOS 2 = stable patient wha can wait for the transplant at home; UNOS 3 = unstable patient who needs to wait for the transplant in the hospital; UNOS 4 = critically iI/ patient, who needs life support. (From: Morino IR, Doyle HR, Rokelo J, Fung JJ, Storzl TE: liver T ransplontation.lndicotions and Results. In: Diseases of the Biliary Tract and the Pancreas, Hess W, (irenei A, Rohner A, Akovbiontz A (Eds), Pie(in Publishing, Padua, 1995 - Used by permission)

pianto di fegato ha fornito ai pazienti affetti dO queste patologie la possibilita di una soprowivenza a lungo termine con qualita di vita quasi normole.

Cirrosi Biliare Primaria

LC! cirro~i biliare primaria (primary Biliary CirrhoSIS -PBC-), 0 colonglte cronica de­struente ~on suppurativa, e una patologia che colpisce p,nncipalmente soggetti di sesso femminde di eta adulta, con un rapporto femmine-maschi di circa 10: 1 [~l j .. La sORrawivenza 0 5 anni dei pa­zlenh affettl do PB(, non sottoposti 0

tropianto di fegato, varia dal 30% 0170% [62,63]. II fotto che 10 storia noturale della PBC sia abbastanza ben carotterizzata, ha con­sentito di studiore I'influenza dello stadio d~lIa malattia sui risultati dopo trapianto dl fegato [64,65]. In uno di questi studi f641,-la soprawivenza do po trapianto di fegato e multata significativamente mi­gllore rispetto a 9uanto stimato con I' ana­lisi della soprawlvenza in assenza di tra­pianto J66J. E' chiaro che nella PBC il timing el trapianto assume un'importan­za cntica e questa non dovrebbe essere effettuoto prima che 10 malattio abbia raggiunto uno stadio molto avanzato di compromissione funzionale. La qualita della vita dei pazienti sottoposti a trapian­to (Jer PBC e risultata molto buona, con il 90% dei soprawissuti a lunge termine

totalmente riabilitati [67). T uttavia, e do notare che, mentre Ie per­centuali di sopravvivenza ad 1 anna dal trapianto era no dell'83%, 75% e 58%, a secondo della categoria di rischio del candidato (rispettivamente basso, medio e alto), I' effettivo miglioramento in termi­ni di sopravvivenza risulta particolar­mente significativo nei candidati ad alto rischio [64]. In effetti, conFrontando que­ste percentuali di sopravvivenza con quelle previste dol modello prognostico "Mayo" per 10 PBC [66], si evidenzia un incre­mento della sopravvivenza ad 1 anna del 58% nei candidati ad elevato rischio, del 559b nei candidati a media rischio, e solo del 14% nei candidati a basso rischio [68]. Questi dati vanna considerati nella definizione della candidatura e della pria­rita del. trapiantc? di. fegato per que$ta categona di pazlentl.

Atresia Biliere

L' atresia biliare costituisce di gran lunga I'indicazione piu frequente 01 trapianto di fegato in eta pediatrica [69, 70]. La malattia e gia evidente nel neonata, ca­ratterizzata do colestasi in~Jfavescente durante i primi 90 giorni di vita e se nan tra tta 10 , risulta inevitabilmente (atale. I bambini con questa anomalia vengono spessa trattati con portoenterostomia (ope­razione di Kasai) [71]. Tuttavia, solo una percentuale minore di casi e stata effica­cemente curata can questa pracedura, mentre 10 ma~giar parte dei bambini muoiona per Imsufficienza epatica che continua a progredire dopa I'mterventa. E' stimato che il 75% dei p'azienti affetti do atresia biliare richieaano infine il trapianto di fegata, indipendentemente do agni precedente trattamento chirurgi­co [33]. La sopravvivenza a lunga termi­ne dopa trapianta di fegata e eccellente, variando dall'80% a1l'85% nella mag­gior parte dei casi, con una curva di sapravvivenza essenzialmente piatta dapo i primi 6 mesi. La qualita delia vita del sopravvissuti a lunge termine e eccel­lente e 10 maggior parte di questi bambi­ni hanna una crescita e uno sviluppo intellettuale molto soddisfacenti [72].

Colangite Sclerosante Primaria

La colangile sclerosante primaria [Pri­ma!)' Sclerosing Cholangitis -PSC-] e una malattia epatica cronica colestatica che risulta estremamente difficile da definire accuratamenle [73,74]. Viene ricona­sciuto per 10 disfu~zione eRotica secon­doria e per un asr ''J radialo.9ico carat­teristico (con str . losi multiple ~ocali alter­nate a dilate .ioni, in assenza di cause note di colangite( quali traumi oReretori, calcoli 0 anoma ie congenitel, che e se­condo ria a flogosi dello spazio porta Ie, proliferazione outtale e fibrosi peridutta-

Ie a carico dei piccoli dotti intraepatici e dei dotti extraepatici maggiori. L eziolo­gia e ancora sconosciuta e non e state Identificato alcun trattamento medico cu­rativo [74). Contrariamente 0110 PBC, 10 PSC colfisce principalmente maschi [rapporto 4: L di eta compresa tra i 30 e i 50 anni. Fino a poco tempo fa, i pazienti affelti do PSC venivano spesso sottoposti a vari interven­ti sullo via biliare a scopo diagnostico 0

Ralliativo (quali I' esplorazione chirurgica dell' albere biliare, posizionamento di ore­naggio a T, il posizionamento di stent endobiliare e/o 10 derivazione biliodige­stiva). T utte queste procedure chirurgiche non hanno determinato particolari 5ene­fici a lungo termine [75], mentre hanno incrementato 10 sviluppo di episodi co­langitici e di tenaci aderenze a livello dell'ilo epatico. II trapianto di fegato offre I' unica prospettiva dl cura e sopravviven­za a lunge termine per i pazienti affetti do PSC nella fase terminale della malattia, e tutti ali altri approcci invasivi dovrebbero essere abbandonati (ad eccezione della colangiografia endoscopica retrograda e della biopsia epatica percutanea). Recentemente, 10 sopravvivenza di 216 pazienti trepianlati per PSC e stata con­frontata con un modello di previsione sta­tistica del decorso della malattia (anche in questa coso considerando I' assenza di tra­pianto) [76). II modello, che considera reperti fisici obiettivi, caratteristiche biochi­mlche e istopatologiche della PSC, e state sviluppato in uno studio su 426 pazienti affetti do PSC e condotto in 5 istituti in Europa ed in Nord America [77]. La so­pravvivenza attuariale a 5 anni (Kaplan­Meier) dopo trapianto di fegato e stata del 73% rispetto do una sopravvivenza previ­sta del 28% secondo il modello menzionato piu sopra. Analogamente a quanta osser­vato nei pazienti affetti da PBC [68], I'in­cremento pili rilevante nella soprovvivenza dei pazienti affetti da PSC si e verificato nel gruppo a rischio piu elevato. Se parago­niamo Ie percentuali di sORravvivenza con 9uelle ,previste dol modello prognostico 'Mayo per la PSC [77], I'incremento nella sopravvivenza ad un anna successiva a trapianto di fegato e solo del 7% nei f'a­zienti a basso rischio e raggiunge il 40% nel gruppo a rischio elevato l68). Anche in questa coso, questa elemento dovrebbe essere tenuto in serio considerozione 01 momenta della definizione delle strategie per 10 selezione del candidato e dei criteri oi priorita per il trapianto.

Altre Malattie Colestatiche

II trapianto di fegato e indicato come trattamento chirurgico anche per altre pa­tologie colestatiche. La cirrosi biliare se­condaria, 10 malattia di Caroli {condizio­ne caratterizzata do dilotazione biliare intraepatica congenita associata a colan-

rwent different biliary operations for diagno­stic or palliative purposes (such as suraical exploration of the btliary tree, T-tube pTace­ment, biliary stenting or reconstruction, or both). All tnese procedures failed to achieve long-term benefits [75/, and iust served to promote episodes of cholangitis and strong adhesions in the hepatic hilum. Liver tran­splantation offers the only prospect for cure and lonG term survival to patients with PSC in the terminal stage of the disease, and 0/1 other surgical approaches {with the exception of endoscopic retrograde cholangiography and percutaneaus liver biopsy} should be abando­ned. Recently, the survival of 216 patients transplanted for PSC was compared to the pred,ctions made by' survival anotsis (again, assuming no transplantation) {76 . The model incorporates physical finding? iochemical and histopathoiogic features ot PSC, and was developed in a study of 426 patients affected by PSC and managed conservatively at 5 institutions from Europe and North America [77]. The 5-year Kaplan-Meier actuarial survival after liver transplantation was 73~6, compared to 28% expected survival accor­ding to the above mentioned model. Similarly to what is observed with PBC patients {68}, the most important gain in survival in patients with PSC corresponds to the high-risk group. If we compare the survival rates with the ones pre­dicted by the Mayo prognostic model for PSC [77J, the gain in 7 -year survival rate with liver transplantation is only 7% in the low-risk patients, and as high as 40% in the high-risk group {68]. Again, this information should be seriously consIdered when Formulating poli­cies for candidate selection and transplanta­tion priority criteria. Other Cholestatic Diseases Liver transplantation is indicated as surgical treat­ment of a number of other cholestatic diseases. Secondary biliary cirrhosis, Caroli's disease {a condition charoclerized by congenital intrahepa­tic biliary dilatation associated either with recur' rent cholangitis or cirrhosis}, familial cholestasis, and Alogillii's syndrome are the most important diseases in this group. In a series of 70 fX!tients transplanted For Caroli' 5 disease at the Pittsburgh Transplantation Institute, 7 patients were alive from 2. 1 ta 7. 6 rec!rs after liver transplantation (mean =4.8 yea"rs) [78]. TheroleoFtransp'lanta· tion was also studied in a series of 75 children affected by familial cholestasis. Eleven children were alive andgrowing well From 7.8ta6.2years aftertronsplantation [79]. A/q/ille's disease is on autosomic disorder charoctertzed by intrahepa­tic cholestasis and peripheral pulmonary artery stenosis. Liver transplantation is indicaied in a subset of these patients {usually about 12%} who develop cirrhosis, and in the ones with prr;>gressi' veporlo/ fibrosis, severeandpermanentchOlesta­sis pror:;ressive liver dvsfunction, and growth retardation. In a series of 13 potients transplanted for A/ogille's disease, the 1 and 7 year survival rate was 52%. Of the 6 mortalities 4 occurred within 11 doys of transplant, and the other 2 before the efeventh postoperative month. All survivinf} children were growing well and partici­pating In normal childliOOd a--tivities [80]. Congenital Errors of Metabvlism Several studies showed in the early 7 960' s that liver allografts retain their metabolic spe-

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cificity offer transfer to a new host fBI ,82]. It was obvious already at that time that a p'rac­tical implication of this foctis that certain liver­based metabolic disorders can be cured by liver transplantation. The resolution of gout, naturallypresenf in Dalmatian dogs, after liver transplantation using mongrel canine donors conclusively proved/his hypothesis [83]. The fact that the graft maintained its phenotype resulted in tlie cure of congenital errors of metabolism in many patients treated by liver transplantation for end-stage liver diseases f59,84-94/, and anatomically normal livers have also been replaced to correct congenital metabolic defects [95-99]. As the other side of the coin, there is at least one reported case where a coagulation defect of the donor was transferred to the recifJient by liver transplan­tation {1 00 I. At least 16 distinct inborn errors of metabofism have been treated with liver transplantation, including T-I-antitrypsin de­ficiency', Wilson's disease, tyrosinemia and hemochromatosis [14]. Manyother cannot be cured by liver transplantation and might benefit from allogeneic bone marrow tran­splantation [701/. The guidelines for decision making in speciFic metabolic errors became increasingly clear in the past decode, allowing better care of these patients [93, 10 I]. Tumors

gite ricorrente 0 cirrosi), la colestasi fami­Ilare e la sindrome di Alagille sono Ie malattie piu importanti in questa gruppo. In una serie di 10 pazienti trapiantati per 10 malattia di Caroli 01 Piffsburgh Tran­splantation Institute, 7 pazienti sono so­pravvissuti (con un follow up da 2.1 07.6 anni dal trapianto di fegato: media = 4.8 anni) [781. II ruolo del trapianto e state anche studiato in un gruppo di 15 bambi­ni affetti do colestasi ~amiliare. Undici bambini sono sopravvissuti e sono cre­sci uti normalmente (follow up da 1.8 a 6.2 anni dal trapianto) [79]. La malattia di Alagille e un disturbo autosomico ca­ratterizzato do colestasi intraepatica e stenosi all' arteria polmonare. II trapianto di fegato e indicato nel gruppo di questi pazienti (circa il 12%) che sviluf?pano cirrosi ed in quelli che presentano fibrosi portale progressiva, colestasi grave per­manente, dlsfunzione epatica progressi­va e ritardo nella crescita. In un gruppo di 13 pazienti trapiantati per malattla di Alagille, Ie percentuali dl sopravvivenza sono risultate del 52% (can un follow up do 1 a 7 anni). Dei 6 decessi, 4 si sono verificati entr~ i primi 11 giorni dal tra­pianto, e gli altri 2 prima dell'undicesimo mese postoperatorlo. Tutti i bambini so­pravvissuti sono cresciuti normalmente e

FIGURA 6:

Primary hepatic malignancies were originally considered "the indication" for liver transplan­tation. Removal of the diseased organ was seen as the best treatment for hepatic lesions that could not be treated with conventional fechniques of subtotal liver resection [60]. As a consequence of this concept, II out of the first 25 patients transplanted at Univer­sity of Colorado [8] had a hepatocellular carcinoma. However, the resufts with mali­gnant tumors did not fulfill these expecta­tions, with high mortality rates due to recur­rence [2]. The prognosis proved to be different in small, incidental tumors. The longest survivor in this group is a patient who underwent liver transplantation for biliaIY. atresia on January 22, 1970. The removed liver hod a 3 cm hepatoma, and the patient is still alive and well, 25 years after the surgery.

Sopr.avvivenla altll"rl,,19i secomlo il ntftodo rli Kaplan-Meier del eazi ... te per trapianto ortotopi­(0 iii 'egato esegu,to "ell' era Jel/a azatloprina e nella successlv" er" rlell" clclosp'orina, nell" serif consecutiv" D.nver-Plttsburgh (1963-1 988). 170 paz/.ntl SO/IO st"tl sottopost' " trapianto tra

\ 111 marzo 1963. il3 lebbraio 1980, • sono statl curat' con "zat/oprl.a, m."t,. 1612 pari.nt' sono stat/so"opo­st' a trallanto tra 119 maflO 1980 ; 1130 dicemb,. 1988. sana st"t' curati con delospOIlno. I num." sull. curv.lnd/cono I" popo/ozlon. a rlschio Benign Tumors .

The experience with liver transf?lantation for benign tumors of the liver is stdllimited, and has yet to be defined. We have previously reported a small series of patients transplan­ted for hepatocellular adenomatosis and focal nodular hyperfJlasia, with 4 out of 5 patients alive from 4. I to 9.6 years after liver transplantation. All of these p'atients were activated as transplant candidates because of progressive liver failure related to multiple lesions that occupied at least 80% of the hver parenchyma, and that were not resectable by subtotol hepatectomy [102]. Primary Malignant Tumors In spite of disapP<?intments due to the poor long-term results, liver malignancies are still treated with transp'lantation in many cen­ters. We believe ihat two points should be made clear when treating these patients. First, the uncertainty of the proenosis must be openlr.discussed with the p,c!hent. Secon­dly, possible metastases should be aggressi-

~1_16

FIGURE 6: Kaplan·Meieractuarial p¢ient slJrvival for orthotopiC liver transplanta­tion in the azathioprine and cyclosporine eras, in the single consecutive Oenver­PittsblJrgh series (1963-1988). One hlJn­dred and seventy patients were tran­splanted between March " 1963, and Febroary 3, 1980, and were treated with azathiapriner wMe 1,672 papents were transplanteo between March 9, 1980, and December 30, 1988, and were tre­ated with cyrlasporine. The numbers an the clJrves indicate the population at risk. (From: Marino IR, Doyle HR: (on­ventional immunosuppressive drugs: In: Immunosuppressive Drugs. Develop.men­ls In Anti-rejection Therapy [AWThom­son and TE Starzl, eds], pp. 1-14, Ed­ward Arnold, 1994, london. Used by permission ).

hanno partecipato aile normali attivita dell'infanzia [80].

ERRORI CONGENm DEl METABOUSMO

Nei primi anni '60, parecchi studi avevano dimostrato che i fegati trapiantati manten­gono 10 loro speci~icita metabolica dopo il trasferimento nel nu~vo ospite [81,82]. Gia a quel tempo risulto chiaro che un'im­plicazione pratica di questa dato cansiste nel fatto che alcuni disturbi del metaboli­smo dipendenti dol fegato possono essere curati can il trapianto di fegato. La guari­gione della gotta, malattia congenita nei coni Dalmata, dopo trapianto di fegato usando donatori canini di razza mista, ha dimostrato in maniera conclusiva questa ipotesi [83]. La conservazione do parte dell' organo trapiantato del fenotipo nativo ha portato 0110 cura di errori congeniti del metabolismo in molti pazienri soltoposti a trapianto di fegato per insufficienza epati­co terminale [59,84-94] ed anche ~ati anatomicamente normali sonO stati soshtu­iti per correggere difetti congeniti del me­tabolismo [95-99]. D'altra parte, e stata descritto almeno un coso in cui un difelto di coagulazione del donatore e state trasferi­to 01 ricevente mediante un trapianto di fegato [100]. Almeno 16 diversi tipi di errori congeniti del metabolismo sono stati curati mediante trapianto di fegatot inclusi il deficit di T-l-antltripsina, la malattia di Wilson, 10 tirosinemla e I'emocromatosi [14]. Molte altre condizioni non J?qssono essere curate mediante trapianto di fegato e potrebbero beneficiare del trapianto di mldollo osseo [101). Le linee guida eer I' approccio terapeutico agli errori speclfici del metabolismo sono dlventate sempre piu precise nell'ultimo decennio, permet-

...

tendo un migliore traltamento di questi pazienti [93,101].

TUMORI

I tumori primitivi del fegato sona stati considerati originariamente I'indicazione aI trapianta di fegato. L' aSRortazione del­I' organo malata era consiClerata come la miglior cura per lesioni epatiche che non potevano essere traltate can tecniche con­venzionali di reseziane subtatale del fega­to [60]. Come conseguenza di questa con­celta, 11 dei primi 25 pazienti sottaposti a trapianta alia University of Colorado [8) erano affelti da carcinoma epatocellulare. T uttavia, i risultati del trapianto eRotica per tumori maligni non hanno sodClisfatto Ie aspettative, a causa dell' elevata incidenza di mortalita secandaria a recidiva neapla­stica [2]. La prognosi e risultata invece molto migliore per i tumori incidentali di piccole dlmensioni. La piG lunga soprawi­venza in questo gruppo e stata registrata in una paziente soltoposta a trapianto di fegato p'er atresia biliare il 22 gennaio 1970. II fegato rimosso presentava un epatoma di 3 em di diametro: la paziente e tultora viva e sana, 25 anni do po il trapianto.

T umori Benigni

L' esperienza con il trapianto di fegato per tumori benigni e limitata e deve ancora essere definlta. Abbiamo in precedenza descritto una serie di pazienti sottoposti a trapianto di fegato per adenomatosi epa­tocellulare e iperplasia nodulare focale, con 4 pazienti su 5 vivi do 4.1 a 9.6 anni dopo il trapianto. T ulti questi pazienti era­no candidati a trapianto per insufficienza epatica progressiva secondaria a lesioni multiple che sostituivano almeno 1'80% del parenchima epatico e non erano suscelti­bili di resezione mediante epatectomia subtotale [102].

Tumori Maligni Primitivi

Nonostante il disappunto dovuto agli scar­si risultati a lunge termine, in numerosi centri i tumori primitivi del fegato vengono ancora traltati con il trapianto. Ritenlamo che due elementi dovrebbero risultare ch iari nel traltamento di questi pazienti. Innanzi­tulto, I'incertezza della prognosi deve es­sere discussa apertamente con il paziente. In secondo luogo, 10 presenza di eventuali metastasi deveessere indagata in maniera aggressiva prima della candidature 01 tra­planto. I pazienti affelti do tumore del fegato con fUnzione epatica conservata possono es­sere spesso trattati con resezioni epatiche. In uno studio che ha analizzato I' outcome di pazienti affetti da epatoma, 76 dei quali trettati con resezione epatica subtotale e 105 sottoposti a trapianto di fegato, Ie

percentuali di soprawivenza ad 1 e 5 anni nel gruppo soltoposto a resezione sono state rispettivamente del 71 % e del 33% mentre nel ~ruppo sottopasto a trapianto so no state nspettivamente del 66% e del 36% [103]. Nonostante una aggressiva valutazione preoperatoria per escludere malattia extraepatica, la recidiva neapla­stica dopo il trapianta di fegato per tumari malisni e invariabilmente elevata [2, 104-108 j. Allo state attuale associamo routina­ria mente il trattamento chirurgico can 10 chemioterapia adiuvante che, in linea di principio, presenta una maggiore effica­cia terapeutica con la somministrazione loco-regionale (attraverso il ramo dell' ar­teria epatica afferente alia neoplasia). II razionale della chemioterapia intra-arte­rio so epatica e rappresentato dalla consi­derazione che il parenchima normale di­spone di una doppia vascolarizzazione, mentre I' epatoma nceve I' apporto ematico principalmente attraverso la neovascola­rizzazione arteriosa [109]. La p'ossibilita che questi vantaggi tearici al:ibiano un impatto nella realta clinica resta ancora do verificare. Alcuni tipi di tumori maligni del fegato presentano un outcome mlgliore rispetto ad altri. Mentre i tumori di Klatskin hanno 10 soprawivenza a lunge termine piG in­Fausta (con nessuna soprawivenza a 4.5 anni in una serie di 10 pazienti) (109], gli emangiaendoteliomi epitelioidi presenta­no una soprawivenza attuariale a 5 anni del 67% [11,112].

Tumori metastatici

II trapianto di fegato e stata utilizzato per il trattamento di un numero molto limitato di tumori metastatici a livello epatico [105-107,113-116J. Abbiamo recentemente riesaminato (dati non pubblicati) una serie di 5 pazienti sottoposti a trapianta di fegato presso il Pittsburgh Transplantation institute nel Reriodo 1981 -1987 per tumo­re neuroendocrino metastatico al Feaato [116]. T re di questi 5 pazienti sono dece­Cluti in menD di 9 mesi dal trapianta. Gli altri due pazienti, soprawissuti a lunge termine, rianno presentato recidiva neo­plastica, con un paziente deceduto 76 mesi dopo il trapianto e I' altro vivo (giugno 1994) a distanza di 9 anni dal trapianto. Ouest'ultimo paziente era stato soltoposto esclusivamente a trapianto di fegato con linfoadenectomia {possibile tumore primi­tivo a livello pancreaticoj. Ouesta limitata esperienza non consente la definizione di linee-guida.

RISULTATI DEL TRAPIANTO 01 FEGATO AL pmS8URGH TRANSPLANTATION INSTITUTE

Abbiamo analizzato I'outcome di 1501 Razienti consecutivi soltoposti a trapianto CJi fegato in un periodo di 4 anni (1 genna-

vely searched for before candidacy' for tran­splantation is established. Individuals with hepatic tumors and normal liver function can offen be treated with liver resections. In a study that analyzed the outcome of p?tients with hepatoma, 76 treated by subtotal liver resec­tion and 105 with liver transplantation, one and Five year survival rates In the resection eroup were 71 % and 33%, resp'ectively, and In the transplant group 66% and 36%, respec­tively [I 03J. In spite of aggressive preop'era­tive evaluation to rule out extrahepatic disea­se, recurrence after liver transp.lantation for malienant tumors is invariably high [2, 104-108 j. Today, we routinely combine the surgi­cal treatment with ad;uvant chemotherapy which, theoretically, should work better when administered r~ionally' (through the hepatic artery branch reeding the tumor). The princi­ple underlying this concept is that normal parenchyma has a dual blOod supply' where­as hefX!tomas receive their blood suppfy mainr through the arterial neo-vasculature [/09 . Whefher these theoretical benefits will transla­te into reality remains to be seen. Certain types of malignant liver tumors have a better outco­me than others. While Klatskin tumors have the poorest long-term survival (with no survi­vors at 4.5 yeors in a previous series of 10 patients) [I 09}, epithelioid hemangioendothe­liomas have a 5-year actuarial survival rate of 67% {II 7, 7 72]. Metastatic Tumors Liver transplantation has been used in the treatment of a velY, limited number of tumors metastatic to the liver {lOS-I 07 I 73-1161. We have recently updated (unpub{;shed data) the follow-up at 5 patients who underwent liveriransp'lantation atour institution, between 1981 and 1987, for a neuroendocrine tumor metastatic to the liver{116J. Three out of these 5 patients died in less than 9 months. The other two, long term survivors, also had recurrence, with one patient dy'ing 76 months after tran­splantation, and the other still alive (June, 1994) 9 years after the transplant. This last pptient had only' a liver transplant plus node dissection (passible primary tumor in the BOn­creos). This small experience makes it difficult to derive any guidelines. RESULTS OF UVER TRANSPLANTATION AT THE PITTSBURGH TRANSPlANTATION IN-SnTUTE . We analyzed the outcome of 1,501 consecu­tive patients who underwent liver transplanta­tion in a 4year period (January I, 1990-December 31, 1993). Actuarial survival cur­ves were estimated using the Kaplan-Meier method. ComPCJrisons between groups were made using fhe Bre~low test, wi/f! a Bonferr~ni ad;ustment for multIple comp~tnsons. The etlo­Iqgy of the liver disease in this papulation is snown in Table 1. There were 1,286 adults and 215 children at the time of their first liver transp.lant(there were 189 retranplants in this series), with 934 males and 567 females. The mean age was 43.3 +/- 19.1 y'ears (range 0.1 to 76.2), and the mean fOllow-up was 2.15 years (range: 0 to 4.5 years). The overall actuarial patient survival rates were 81 %, 77%, 74%. and 73%, at 1 2, 3, and 4 years, res~tiv~fy [Figure ]). The overall actuarial graft surviva rates were 72%,68%,65%, and

I

17_'~1 I I

64%, at /, 2, 3, and 4 yeors, respectively (~igure /). Traditionally, patient survival after lIVer transplantation IS reported separately for adults and.. children, with the latter usuallx showing significantly better survival. The 275 children « 7 8 yeors) had overall actuarial survivals of 82%, 87%, 80%, and 80%, at / r 2, 3, and 4 yeors, respectively (Figure 2), wnile the 7,286 adults (> 78 years) hod overall actuarial survival of 87%, 77%, 73%, and 77 %, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively (Figure 2). This difference however, is not significant (p = 0.298). When the entire pa' tient population is analyzed according to the diagnosis, after collapsing them into four brood ca~ories (cholestatic, alcoholic, parenchy­mal and metabolic diseases, hepatitides) as expected, the cholestatic diseases showed su­perior results (Figure 3). The actuarial survival rates for chorestatic liver diseases were 90%, 88%, 87% and 87~6, at 7, 2, 3 and 4 years, respective& (FffJure 3); for the alcoholic group they were 82?o, 8m6, 75;6, and 70%, at 7,2, 3, and 4 years respectively (Figure 3); for the parenchymal and metabolic disease group, which included all the other parenchymal diseases (excluding tumors), the survival rates were 78%, 75%, 72%, and 77 %, at 7, 2 3, and 4 yearsf respectively (Figure 3); and for the hepotitiaes they were 79%, 73%,70%, and 70%, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively (Figure 3J. When compared with each other, patients undergoing lIVer trans~/antation for cholestatic diseases fared signtficantly better (cholestatic vs hepatitides: p <O.OOOT; chole­static vs alcoholic cirrhosis: p <0.0007; chofe­static vs parenchymal and metabolic diseases: p <0.00/). The patients who underwent tran­splantation for a malignant primary or secon­dary liver tumor were also analr.zed separa­telY. and their survival compared with the rest of the patients (a number of these patients -see Table /- had on incidental tumor; however, they are not included with the "tumor" patients because their p,rognosis has been found in the post to be similar to that of potients with benign 'disease). The actuarial survival rates for pa­tients undergoing tron~/antation for cholan­giocarcinoma were 70%, 50%, 50%, and 50%, at 7, 2, 3, and 4 years respectively (Figure4-only 7 Ratientatriskat4years). The actuarial survival rates for patients with a known hepatoma before liver transplantation were 74%, 65%, 58%, and 58%, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively (Figure 4- only 7 patients at risk at 4 years). The actuarial survival rates for patient undergoing OLTx as treatment for a tumor metostatic to the liver were 86%, 68% and 68%, at 7, 2, and 3 years, respectively (Figure 4 -only 2 patients at risk at 3 yeors). These suprisingfy gOod results might justbe related to the foctthatmostofthe tumors listed as metastatic were neuroendocri­ne lesions, which have a peculiar biological behavior. Finallrf actuarial survival rates for those patients wim no preoe.erative evidence ofa tumor were 82%,79%,77%, and 75%, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively (Figure 4 -759 patients at risk at 4 years). As expected, patients with no known tumor before tran­splantation hod hi9hf!~ survival rates. Th~se differences were slgntficant when compartryg their survival rates with those of potients With

io 1990- 31 dicembre 1993). Le curve di soprawivenzo ottuoriole sana state defini­te secondo il metodo Kaplan-Meier. L' ana­lisi comparativa tra i diversi gruppi e stata esefluita utilizzando il test di Breslow, can asglustamento secondo Bonferroni nel coso dl comparazioni multiple. . L' eziologia della malattia epatica In ~ue­sta popolazione e indicata nella Tabella 1 . La popolazione era composta da 1286 pazienti adulti e 215 pazienti pediatrici 01 momenta del lora primo trapianto di fega­to (in questa serie ci sono stati 189 retra­pianti), con 934 maschi e 567 femmine. L'eto media era 43.3+1_19.1 anni (range 0.1-76.2 anni) ed il periodo media oi follow up e stato di 2.15 anni (range 0-4.5 anni). La soprawivenza attuariale del paziente e stata del81 %,77%,74% e 73%, rispeltiva­mente ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.l). La soprawivenza attuariale del f~ato tra­piantatoe statadel72%, 68%, 6576e64%, rispeltivamente ad 1,2,3 e 4 anni (Fig. 1 ). In accordo con una distinzione tradizio­nalmente effeltuata, 10 soprawivenza del paziente dopo trapianto di fegato viene aescritta separatamente p'er pazienti adul­ti e pediatrici; questi ultimi, in g.enere, hanno sempre avuto una soprawlvenza significativamente superiore. Nella nostra popolazione in esame, 10 soprawivenza attu£:lfiale dei 215 pazienti pediatrici (eto<18 anni) e stata deIl'82%, 81%, 80% e 80%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.2), mentre i 1286 adulti (et~> 18 anni) hanno presentato una sOj?rawlvenza at­tuariale dell'81 %, 77%, 73% e 71 %, rispet­tivamentea 1,2,3 e4anni (Fig.2). Questa differenza non e risultata statisticamente significativa (p=0.298). Quando I'intera popolazione e stata ana­lizzata in relazione alia diagnosi, dopo la dassificazione dei p'azienti in quattro cate­gorie (patologie colestatiche, cirrosi aleo­lica, patologle parenchimali e metaboli­che, ep'atiti), Ie malaltie colestatiche, come p-revedibile, hanna avuto i risultati migliori (Fig.3). Per Ie malaltie colestatiche, la soprawiven­za altuariale e stata del 90%, 88%, 87% e 87% rispeltivamente ad 1 2 3 e .4 anni (Fig.' 3); per 10 cirrosi afcofico e stata de",S2%, 80%, 75% e 70%, rispettivamen­te ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.3)· RSr Ie patologie parenchimali e metaboliche, comprendenti tutte Ie altre malattie paren­chimali \esdusi i tumori), la soprawlvenza attuaria e e stata del 78%, 75%, 72% e 71 %, rispettivamente ad 1, ~! ~ e 4 onni (Fig. 3) mentre per Ie epallh e stata del 79% 73% 70% e 70%, rispettivamente ad 1, 2; 3 e 4 onni (Fig.3). AII' analisi comparotiva tra i diversi grup­pi, i pazienti sottoRosti C! tropianto di ~a­to per molattie colestahche hanno dlmo­strato un outcome significativamente mi­gliore (c!,lestasi ~ersu.s epa!ite: p<0.OO01; colestasl versus ClrrOSI aleollCa: p<O.OOO 1 ;

colestasi versus malattie parenchimali e metaboliche: p<O.OOl). Sono stati inoltre analizzati separatamen­te i pazienti sottoposti a trapianto per neoplasia maligna primitiva a metastatica del ~egato e la loro soprawivenza e stata confrontata con Ie altre categorie di po­zienti (alcuni pazienti - come indicato nella Tab. 1 -presentavano un tumore incidenta­Ie, tuttavia non sana indusi nel gruppo dei pazienti neoplastici poiche la loro prol;lno­si si e rivelata simile a quella dei pazlenti can patologia benigna). La soprawivenza altuariale dei pazienti sottoposti a trapian­to di fegato ~er colangiocarcinoma e stata del 70%, 50 Ib, 50% e 50%, rispeltivamente ad 1,2,3 e 4 anni (Fig.4: solo 1 paziente a rischio a 4 ann i). La soprawivenza attuariale dei pazienti con epatoma dia­gnosticato prima del trapianto e stata del 74%, 65%, 58% e 58%, rlSp'ettivamente ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.4: solo 7 pazienti a rischio a 4 anni). La soprawivenza attuariale dei pazienti sottoposti a OLTx per il trattamento di una neoBlasia metastatica al fegato e stata dell 86%,68% e 68% rispettivamente ad 1, 2,3 anni (Fig.4: solo 2 pazienti a rischio a 3 anni). Questi risultati, sorprendentemente positi­vi, potrebbero dipendere dol falto che la maggior parte dei tumori metastal'ici sono stah eli natura neuroendocrina, che e ca­ratterizzata da un comp'ortamento biolo­gico peculiare. Infine, la soprawivenza attuariale dei pazienti senza aleuna evi­denza ,ereoperatoria di epatoma e stata dell'sn, 79%, 77% e 75%, risRettivamen­te ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.4: 159 pazienti a rischio a 4 onni). Come previsto, i pa­zienti con tumore epatico primitivo non evidenziabile prima del trapianto hanna presentato percentuali di soprawivenza molto piu elevate. Queste differenze sana risultate significa­tive confrontando Ie percentuali di soprav­vivenza di questa gruppo con quelle dei pazienti affelti do epatoma diagnosticato prima del trapianto (p=0.OOO6) e da co­langiocarcinoma (p=0.04). La differenza di sOflrawivenza tra i pazienti con tumore primltivo del fegato non evidenziabile pri­ma del trapianto e neoplasia metastatica non e risultata significativa (dato molto probabilmente legato al fatto che il cam­p'ione di popolazlone in esame e stato di aimensioni molto piccole). L' outcome nella nostra popolazione di Ol T x e stato ineltre analizzato in rapporto alia dassificazione della United Network for argon Sharing (UNOS). L'UNOS e I'or­ganizzazione che gestisce la distribuzione degli organi n~li Stati Uniti. Quando un pazlente e inserito nel sistema come candidato 01 trapianto gli viene asse­gnato un punteggio che e indice della gravita della progressione della malattia. ONOS 2 indica che il paziente e stabile e puo aspettare il trapianto a casa.

, CURRICULUM VITAE IGNAZIO ROBERTO MARINO

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Nato dGenova i{-1Omarzo 1955, e anche Associate Director della- . sie'/aureato'in Medicina e Chirur- Transplant Division del ,(eterans

'. gia con if massimo de; voti e 'ode il Affairs Medical Center dr Pitt-30"offobre 1979: Specia/ista in sburgh, /' unica divisionepertra-Cbirurg;a.Generalee Vascolare, e piantid'organoappartenenteal stato;da/1980a/1990, assistente Governo deg{i StatiUniti. . .. uni~ersitarlo presso I'lstituto di Pa-' Ha una .casistica personale, eli . tologia Chirurgica dell'Universitci - oltre 200trapianti difegafo'ede Catto/ica (Policlinico-A Gemelli, stato uno dei componentic!.el Roma), dir~tto dal Prof. AurelianbJ team che ha eseguito, il28 giu-Puglioni~i"""":"f., .. ~,~~i\;}\t:;t gno 1992 ed il 10 gennaio' NellostE]ssO -peridCfo;:ha·trascorso~ . 7993, gli unici 2 xenotrapiCmtr>;:,-l 3 annTnei~piu.p':estigiosi):entr(di di fegato dababbuino ad uomQ ;~ trapianfodel mondo: .. il rransplanf della storia.';~~':"i1 Centerdella UniversitybfCamb'ri-- Membro di 14 Sociero ScientiF;:;:::~ dge, dire~o' .d(1t~fl.oF:~$ijj.Royy. . c~e e socio fonda.to:e .di .2, ha I;'~ CaIne ed II Pittsburgh T ransplanta~ . (/cevuto 76 prestlglosl (/cono- :~ tion Institute, d,irefto,daLCC(),f:.iJk8.~,i~~>,; scimenti internazionaJi. '1 mas E. Starz,-.:.,,{ .. <~. ~ .. '-~;~':i~<':'~.: __ E' autore di 309 pubb/icazioni Dol 1990IavQr:ii.;stabilm.en!eRr~~~:'/~~.cientifiche e di 1 libro. so fa ulJrversit9,ofeiJt~EY:igh':(gf.tt0'~h:;~"E~~Iroltre Professore nel Corso di .. sburgb., . ~c(.tt§~),.~{do;;e·:e;·at(Ucjb~i;;~tf~1UreaHella Facolta diMedici,-;,~ mente::Ass()ciat~~j-of~ssoi::ofSur-·· .... ·· na eChirurgia deJ/'Uniyersitcidi gery. PrirfJB~~c?ldi:;;;r'rtCiClelleDiy!~j(»-, . Perugia, oltre ad essereproFes~:. nr di Chir;v;gia:.'a~l Deparfment'~h~:: ~.' sore a Contrattopresso {'Un i-Surgerydelra.fJ~[v~;s,tYotPittsbJr:~'!> versitci di Milanci.·::~' . gh Med; ". $r,irprof.Marino--

'~/ . ~t"'"

UNOS 3 signifiea che 10 condizione del paziente e instabile e necessita di continua ospedalizzazione. UNOS 4 indica che Ie condizioni cliniche sono cosi compromes­se do richiedere il sostegno meccanico delle funzioni vitali. La sORrawivenza attuariale per L pazienti UNOS 2 e risultata de1l'85%, 82%, 79% e 79%, rispettivamentea 1,2, 3 e4anni. Per i pazienti UNOS 3 e stata de1l'86%, 82%, 78% e 78%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4 anni. Infine, per i pazienti UNOS 41a soprawi­venza attuariale e stata del 75%, 72%, 69% e 67%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.S). Non e stata evidenziata aleuna differenza statisticamente si.fjnificativa tra pazienti UNOS 2 e UNOS 3. T uttavia, sia i pazienti UNOS 2 che UNOS 3 hanno mostrato un outcome significati­vamente migliore rispetto ai pazienti UNOS 4 (UNOS 2 versus UNOS 4: p=O,005; UNOS 3 versus UNOS 4: p<O.OOOl).

CONSIDERAZIONI PARTICOlARI

Ci 50no aleuni altri aspetti riguardanti 10 candidatura 01 trapianto di f~ato che richiedono aleune considerazionl specifi­che. Nella maggior parte dei centri in Europa ed in morti neg Ii Stati Uniti, viene attuato II principio di stabilire un limite 0110 candidatura in rapporto all'eta del rice­vente, AI Pittsburgh Transplantation Institute non viene conslderato singolarmente un limite superiore d'eta, in quanto nella nostra esperienza e dimostrato che i pazienti piu anziani presentano percentuali di soprav­vivenza a 5 anni simili a ~uelle dei gruppi di pazienti piu giovani [117,1181. La trombosl delle vena porta e70 delle vene mesenterica e splenlca, costituivano in passato una controindicazione al tra­Rianto di Feaato. Questi problemi sono stati quasi intera­mente superati doll' utilizzo di grafts venosi del donatore [119,l22J. Inoltre, una pre-

previously kno~n hepatomas (p=O. 0006) and cholanglocarcrnomas (p=O. 04). The differen­ce in survival rate between patients with no known tumor and metastatic disease was not signiFicant (most likely the result of the small sample size). Outcome was also anaJyzed according .to the United Network for Organ Sharing (UNOS) classification. UNOS is the organization managing organ al/ocation in the United States. When a patient is entered into the system as a transplant candidate he is given a score according to the severity to which the disease has progressed. UNOS 2 indicates that the patient is stable and can wait for the transplant at home. UNOS 3 means that the patient is medically unstable and needs continuous hospitalization. UNOS 4 indicates that the potient's condition has dete­riorated to the point at which life-support systems are required. Actuarial survival rates for UNOS 2 patients were 85%, 82%, 79%, and 79%, ot T, 2, 3, and 4 years, respectivelv. For UNOS 3 patients they were: 86%, 82%, 78%, and 78%, at I, 2, 3, and 4 years, respedively. Finally, For UNOS 4 patients they' were 75%,72%, 69%,and67%, at I, 2, 3ana 4 years, resp'ectively (Figure 5). There was no statistical difference between UNOS 2 and UNOS 3 p'atients. However, both UNOS 2 and UNOS 3 patients had significantly better outcome than UNOS 4 patients (UNOS 2 vs UNOS 4: p=0.005; UNOS 3 vs UNOS 4: p <0.000 I). SPECIAL CONSIDERAnONS There are few other issues regarding candi­dacy to liver transplantation that snould be discussed. It is a policy in most centers in Europe, and in many in the United States, to limit candidacy based on the age of the reci­pient. A simple upper age limit is not used at our Institute, since It has been our experience that older patients have 5-xear survIVal rates that are similar to that of y'ounger groups [117,178J. Thrombosis of the portal vem, and/or the mesenteric and splemc vein, were in the past considered as contraindication ta liver transplantotion. These problems were almost completely eliminated by the use of cadaveric vein grafts {7 19-122}. Also, pre­vious abdominal surgery can seriously com­plicate the transplant operation, and it was once considered a contraindication to liver transplantation by' many liver transplant cen­ters. Nowadays, these technical issues are not considered an obstacle at any mal'or tran­splant center. The last issue we wou d like to address is related to the question of candidacy to liver transRlantation for the patients car­rying antiboClies to the human immunodefi­ciencyvirus (HIV). After the screening enZ)'(TIe immunoassax fOr detecting HIV antibOdies became avaIlable in Marcn 1985, a number of positive kidney, heart, and liver recipients were quicklX reported [123, 124 J. However, the extent of the problem was clearlY defined only after a large study' was completed at the Umversity of Pittsburgh. The stored sera of 1,043 trpnsplanted patients were tested for HIV antibodies, and 1.1% were found ta be pqsitive[l25j. Uvertransplantpotientsshowed a higher rislY, with an incidence of 2.6%. One thirdofthese liverpa/fents '.It1;Jrepositive before the transplant. Fifteen liver patients were then foI-

lowed, oIong with 5 heart and 5 kidney transplant recipients [r26]. The survival of the 15 liver HIV+ patIents was compared to a group of 1,303 HIV­patients who undelWent liver transplanlotion ~u­ring the same years. Kaplan-MeIer aduanal survival was idenncal at one yeqr. Survival rales at 2,4, and 5 years was lower in the HIV+ patients, althaugh it never reached slotistical significance. It is our belief that HIV+ patients should not be excluded a priori From candidacy to liver tran­splanlo.tion .. f:lowever, in the present organ ~hor­loge CrISIS, dIS obVIOUS that HIV+ p'atients w'/I not be considered as transplants candidates at many institutions, both in the United Stales and In

Europe. CONCLUSIONS Indications for liver transplantation have been substantially expanded in the last 30 years. Many factors thar were previously consdered as contraindications, like an upper age limit of 50, alcoholic cirrhosis, multiple upper abdo­minal operations, and HIV antibcidy cc:rrier status are not any longer preventl.ng candIdacy for liver transo/antatlOn. In patIents suffenng from any ena~stage live~ diseas~ that i~ know'} not to recur m the transplanted allogratt candI­dacy is no longer debatable. On the other hand, it is controversial what role should liver transplantation have in the treatment of disea· ses with high rec;urrence rates, such as hepa!itis B and most malignant tumors. However, lIver transp/antallon should not arbitrarily be refu­sed to any of these patient groups. Patients at high risk for recurrent disease should be eva­luated and entered into new protocols that may, eventually, improve their prognosis. Pri­me examples are the preoperative treatment of candidates carrying a primary hepatic mali­gnancy with mtra-arterial and/or systemIc chemotherapy, and the use of novel antiviral agents for preven tion or treatment of recurrent vIral hepatitis B. In June, 1983 the Consensus Development Conference of the Nationallnsti­tutes of Health concluded that: "liver transplan­tation is a therapeutic modality for end-stage liver disease that deserves broader applIca­tion". This sentence had a tremendous impact on the expansion of liver transplantation as a routine surgical service. Long-term survival I> 10 years}, which was uncommon until the bfiginning of the 1980s" increased tremendou­sly with the introduction of new immunosup­pressive agents IFigure 6), and technical refi­nements of the procedure [127J. Nevertheless, liver transplantation is still viewed as a high­technology procedure that society can do without. ThIS view is surprisingly common in the United States and Euro~. In 1991,75 Directors of the British health s)'.stem were interviewed about the priority of 72 given health care treatments. Liver transplantation ranked eleventh, and anly the treatment For advanced lung cancer ranked lower. The treohnent of AlDS and dialysisranked signi­ficant higher (seventh and Fourth, respectiVely) (I2B. We believe such notions are wrong, and not supparted by the current long-term resuhs. Liver transplanlotion is cerIoinly a safe procedure, and the only curative treatment for mary people suffering frOm end-sfoge liver disease. The costof the proCedure and the organ shOl'ltme are the two main problems that should be adJressed in the coming years.

,11'-20 ...

gressa chirurgia addominale puc compl!­care significativamente la procedura chl­rurgico edin passato era considerata, do parte di numerosi centri, una conlroindica­zione al trapianto di fegato, Oggi ques~i elemenii lecnici non -:engono consideratl un ostacolo aI traplanto In nessuno dei principali centri trapianto. L' ultimo aspetto che va considerato nguar­da 10 questione della candidatura a tra­pianto di fegato per i pazienti portatori degli anticorpi per il virus dell'.immu.n'?9~­ficienza umana (HIV). Con la d,spon,bd,ta, nel marzo 1985, della determinazione immunoenzimatica degli anticorpi per I'HIV, sana stali presto descritti soggelti HIV positivi trapiantati di rene, cuore e fegato [123 124]. T uttavia Ie dimensioni del problema sana state definite con precisione solo dopo il completamento di un ampio studio presso 10 University of Pittsburgh. I sieri storati di 1043 pazienti trapianlati sana stati ana­lizzati per la rice;ca di anticorpi per.I:f-!I'( ed e stata evidenzlata una posltlvlta nell' 1 ,79b dei sieri [125]. I pazienti sotto­posti a lrapianto di fegato mostravano un rischio maggiore, con un'incidenza di positivita del 2,69b. Un terzo di questi pazienti erano HIV-positivi prima del tra­pianto. Quindici pazienti trapiantati di fegato, con 5 riceventi di cuore e 5 di rene, sono stati successivamente seauiti nel tempo [1 261. La sopravvivenza dei 15 trapiantati di fegato HIV-posilivi e s.tata confro~tat.a con quella di un gruppo dl 1303 pa~lenh HI\(­negativi sottoposh a traplanto dl fegato In quegli stessi anni. La sopravvivenza allua­nale ad 1 anno, secondo il metodo di Kaplan-Meier, e risultata identica. Le per~ centuali di sopravvivenza a 2, 4 e 5 ann I sono risultate inferiori nei pazienti HIV­positivi, sebbene non si sioraggi.unto una significativila slatistica. NOI crea,amo che i pazienti HIV-positivi non dovrebbero es­sere esclusi a priori dalla candidatura a trapianto di fegato. T uttavia, in considera~ zione della cmi attuale di moncanza dl organi, e ovvio che i pazienti HIV-positivi non verranno considerati candidati 0 tra­pianto in molti istituti, sia negli Stati Uniti che in Europa.

CONCLUSIONI

Le indicazioni 01 trapianto di fegato sono state sostanzialmente ampliate negli ultimi 30 anni. Molti fattori che venivano prece­dentemente considerati controindicazioni, come I'eta superiore ai 50 anni, 10 cirrosi alcolica, 10 presenza di pregress.e opera­zioni multiple all'addome supenorl7 e 10 p'ositivita per gli anticorpi HIV, n0!1lmpe~ discono p") 10 candidatura al trap'I~!1to d, fegato. Nei pazienti affetti d? ir:suffl.c,en~a epatica terminale di qualslas, eziOlogla n~)O suscettibile d] recidiv~ nell' ?rgano t~a­p,antato la candldatura e fuon discusslo-

ne. D' altra parte, e controverso il ruolo che il trapianto di fegalo dovrebbe avere nel trattamenlo di patologie con elevata inci­denza di ricorrenza, quoli I'epatite Bela maggior parte dei tumori maligni. T uttavia, il trapianlo di fegato non dovreb­be essere rifiulato di princlpio a nessuna di queste categorie di pazienti. I p'azienti ad elevato riscnio per ncorrenza della malat­tia originaria dovrebbero essere volutati per I'inserimento in nuovi protocolli di terapia che possano migliorarne la pro­gnosi. Tipici esempi so no rappresentolt dal trattamento preoperatorio di candidati af­fetti do tumore maligno primitivo del fega­to con chemioterapia intra-arteriosa e/o sistemica, e I'utilizzo di nuovi agenti anti­virali per la prevenzione 0 il trattamento della ricorrenza di epatite B. Nel giugno 1983 la Nationa/lnstitutes of Healih (NIH) Consensus Development Con­Ference on Liver Transoiantatlon ha con­cluso che: nil trapianto del fegato e una procedura terapeutica per I'insufficienza epotica terminale che merita una piG este­so applicazione". Questa frase na avuto un impotto tremendo sullo diffusione del trapianto di fegato come attivita' chirurgi­ca routinaria. La sopravvivenza a lungo termine (> 10 annil, che era infrequente fino agli inizi degli anni '80, e aumentata considerevolmente con I'introduzione di nuovi agenti immunosoppressori (Fig.6) ed i rerfezionamenti tecnlci della procedu­ra [ 27). \I trapianto di fegato e, peraltro, ancora considerato una procedura di ele­vata tecnologia della quale la societa puo fare a meno. Quest'opinione e sorprendentemente co­mune negli Stati Unili ed in Europa. Nel 1991,75 direttori sanitori britannici sono statl intervistati suII' ordine di priorita di 12 diversi trattamenti rimborsoti dol sistema sanitario nozionale britannico. II trapianto di fegato veniva messo all'undicesimo po­sta, seguito solo dol trattamento del cancro avanzato del polmone. La curo dell' AIDS e la dialisi venivano poste significativamente piu in alto (rispet­tivamente al settimo e quarto posta) (128). Riteniamo che queste considerazioni siano errate e non supportabili dOfili attuoli risul­tati a lunge termine del traplanto epatico. II trapianto di fegato e certamente una procedura sicura e rappresenta I' unico trattomento curativo per i molti pozienti affetti do insufficienza epotica terminale. I costi del trapianto e la carenza di organi sonG i due problemi principali da affronta­re nei prossimi anni.

Ignazio Roberto Marino, Howard R. Doyle, Luca A. Aldrighetti,

Thomas E. Starzl Pittsburgh Transplantation Institute.

University of Pittsburgh Medical Center and the Veterans Administration Medical Center.

Pi ttsburgh - PA - liSA

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