TOXINA BOTULNICA INTERACCIN CON PRP Y OTROS TRATAMIENTOS, MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Dra. Natalia UpeguiJORNADAS AMECL 2015

TOXINA BOTULNICAINTERACCIN CON PRP Y OTROS TRATAMIENTOS, MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Objetivo: Revisin y actualizacin de interacciones entre TB y PRP, otros tratamientos en Medicina Esttica, y medicamentos; documentadas segn las ms recientes publicaciones.

Material y mtodos: Revisin crtica no sistemtica de la literatura comprendida desde 1999 hasta la fecha haciendo especial nfasis en la publicada de 2014 a 2015, bajo bsqueda en las bases de datos de mayor relevancia: Pubmed/Medline, Tripdatabase, Google Scholar, NHS evidence, Cochrane y Search Medica con la colaboracin de la Biblioteca del ICOMEM (Colegio oficial de mdicos de Madrid). Los criterios de bsqueda fueron todas las palabras clave pertinentes, solas y en combinacin, completas y abreviadas, tanto en Espaol como en Ingls. Se revisaron artculos en ambos idiomas.

PARA DECIR: BSICAMENTE HAR UNA REVISIN RPIDA DE LOS CONCEPTOS NECESARIOS PARA ENTENDER INTERACCIONES: M. ACCIN, FARMACOCINTICA/DINAMIA. Y ENTRAR YA A REVISAR LAS INTERACCIONES PER S. NO RESTO DE GENERALIDADES QUE YA TODOS CONOCEMOS. NO CONFLICTO DE INTERESES CON MARCAS, MARCAS SLO CON FINES ILUSTRATIVOS.

http://www.plasticsurgery.org/Documents/news-resources/statistics/2014-statistics/cosmetic-procedure-trends-2014.pdf

NOOOOOOOOO DECIRLOOOOOO ME QUITA TIEMPOOOOOO INTRO:Segn el reporte estadstico de 2014 de la American Society of Plastic Surgeons, los procedimientos mnimamente invasivos siguen aumentando y lideran la lista de tratamientos ms realizados, muy por encima de los tratamientos quirrgicos, siendo el tratamiento lder con cifras que reportan un aumento del 748% (porcentaje de cambio 2000 vs 2014) la aplicacin Toxina Botulnica (TB) con fines cosmticos.Dada pues la magnitud y tendencia al aumento de estas cifras y la comnmente practicada combinacin de tratamientos en medicina esttica (ME) con el fin de alcanzar mejores resultados, es de suponer no slo un probable aumento en el nmero de complicaciones sino tambin en el reporte de nuevas y ya descritas interacciones.

Botulinum Toxins in Clinical Aesthetic Practice, Second Edition. editado por Anthony Benedetto. Pg 2. https://books.google.es/booksid

Todos sabemos que la TB es una Neurotoxina producida por el Clostridium botulinum, G+ anaerobio causante del Botulismo en humanos. 11 de Septiembre de 2013 aprobacin de la FDA para tratar las patas de gallo!!

Mucho ha llovido desde queEn 1822: Por primera vez habl de ella mdico y poeta alemn Justinus Kerner (1786-1862), quien describi manifestaciones clnicas en grupos de pacientes envenenados con la toxina, transmitida en algunos alimentos. Adjudica a esta sustancia txica que denomin cidos grasos o veneno de las salchichas, la responsabilidad de la parlisis neuromuscular- 1895 Blgica, msicos, luego de tocar en un funeral, compartir en una cena. Algunos murieron, otros enfermaron gravemente. Microbilogo Emile Pierre Marie Van Ermengem (1851-1932) investigar el caso, estudi los jamones consumidos y rganos de las vctimas. Aisl bacilo anaerbico y lo denomin Bacillus botulinus, del latn botulus que significa salchicha, pues los sntomas eran similares a los descritos con anterioridad en Alemania.- 70s, en Europa y USA, naci la idea de tratar a pacientes con estrabismo,usando la toxina. El primero en realizar estos tratamientos fue Alan B. Scott en 1981, sugiriendo adems la posibilidad de tratar de la misma manera otras enfermedades, como el blefaroespasmo y otras formas de distona-1983 en Canad, la toxina en distona cervical, lo que dio lugar a la primera publicacin sobre esta indicacin en el ao 1985-1987 se describen los primeros casos de toxina botulnica aplicada con fines cosmticos-FDA 1989 para su empleo en el tratamiento del estrabismo, del blefaroespasmo y del espasmo hemifacial-1990 se crearon guas de indicacin y aplicacin de la toxina botulnica en el national health Institutes (Bethesda)

*Esta es la historia macro pues ya a partir de 2004 la lista de indicaciones ha ido aumentando pues la denervacin colinrgica producida por la toxina botulnica tiene aplicaciones potenciales en los desrdenes causados por actividad colinrgica excesiva en el msculo esqueltico, msculo liso gastrointestinal, tracto urinario y glndulas autonmicas.Oftalmologa: Blefarospasmo esencial benigno o asociado a distona, estrabismo y distona focal.Neurologa: Parlisis cerebral, tremor, distonas, mioclonas, distona hemifacial, migraa: *2010 aprobada en ptes con migraa casi todos los das de 4 horas de duracin mnimo (al menos 15 dias al mes)Urologa: Hiperactividad del msculo detrusor de la vejiga (disinergia entre el esfnter y msculo detrusor de la vejiga).Otorrinolaringologa: Mioclona palatina, disfona.Dermatologa: Hiperhidrosis facial, axilar, palmar y plantar. Lneas faciales hipercinticas (frontales, orbiculares, nasolabiales, etc.).Traumatologa-ortopedia: Tortcolis espasmdica, padecimientos espsticos, dolor en espalda, cuello y espina dorsal asociado a contracturas patolgicas.Odontologa: Bruxismo temporomaxilar.Proctologa: Fisura anal.Gastroenterologa: Acalasia.Otros: ptyalism o sudoracin gustativa (a menudo producida despus de ciruga de la partida)M.E.

CARACTERSTICAS QUMICAS

Forma natural: Complejo progenitor de 900 o ms KDa: componente tx. o neurotoxina botulnica pura + comp. no tx: NTNHA y HA*

Neuro Tb pura: Protena termolbil compuesta por una cadena pesada (Hc 100 kDa) y una liviana (Lc 50 KDa) unidas por un puente disulfuro por enlaces covalentes. PM: 150 KDa.

La Lc tiene actividad como MMP: tiene un ligando tetradrico para el Zn. Zn endopeptidasa o proteasa dependiente de Zn.

3d ribbon model of botulinum neurotoxin serotype A (botox) from PDB 3BTA. Ref.: Lacy, D.B., Tepp, W., Cohen, A.C., DasGupta, B.R., Stevens, R.C. (1998) Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat.Struct.Biol. 5: 898-902 PMID9783750

Imagen: Modelo tridimensional de TB tipo A (Botox) Naurotoxina pura: La que usamos nosotros. Parte txica del complejo progenitor. 150 KDa.*Forma natural: La bacteria produce originalmente un largo complejo molecular protico llamado complejo de toxina botulnica o complejo progenitor, compuesto por: BoNT (neurotoxina botulnica con peso molecular de 150 kDa, a single nontoxic nonhemagglutinin molecule (NTNHA), and a hemagglutinin complex (HA). Ests dos ltimos componentes No txicos protegen a la toxina de la degeneracion y degradacion en el tracto intestinal (por proteasas) y facilita el transporte a travs de la barrera epitelial intestinal y la sangre. Cuando el progenitor entra en la circulacin sistmica e disocia quedando la Tb libre para actuar en su diana.que la protegen de los jugos gstricos al ser ingerida, se absorve en intes, pasa al torrente sang hasta

Soluble en agua, inodora, inspida e incolora Inactivada por calor 85 C por 5 min o por ebullicin por 10 min. Tambin con formaldehdo, leja, agua con jabn o con los mtodos usuales de potabilizacin del agua (clorinacin, aireacin, etc) Su frmula qumica es: C6760H10447N1743O2010S32 Existen 7 serotipos de Tb del A al G. Serotipos A, B, E, F son los causantes del Botulismo en humanos. Los ms usados para aplicacin mdica son TbA y TbB.

CMO SE FABRICAN LAS TB QUE USAMOS EN ME?

Todas proceso similar con pequeas variaciones: Producidas en laboratorio de la misma cadena cepa salvaje de Clostridium Botulinum, durante la fermentacin se obtiene el complejo progenitor arriba mencionado, luego le someten a purificaciones cromatogrficas dejando la toxina activa libre del toxoide (en mayor o menor grado)*

*recordar que simptico tambin libera Ac col. La acetilcolina est ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa ("reward"), los circuitos extrapiramidales y en el sistema nervioso perifrico (nervios motor y sensitivo), en el sistema nervioso autnomo (simptico y parasimptico: en la sinapsis en los ganglios autnomos, las clulas cromafines de la mdula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpticas y tambin en la inervacin simptica (MOTORA*) de las glndulas sudorparas ecrinas: manos y pies, apocrinas: axilas).*Glndulas de sudor. Todo el sistema nervioso autonmico es motor (motor visceral: glndulas, msculo liso, msculo cardaco o motor somtico: msculo estriado) adems sistema nervioso voluntario (motor somtico).CMO DE NEURONA PRESINPTICA (POSTGANGLIONAR) A CONTRACCIN? la neurona MOTORA PREGANGLIONAR desarrolla un potencial de accin sobre el msculo: libera Acetil colina al espacio neuromuscular y esta va a receptor nicotnico del msculo, se despolariza la membrana de la clula muscular, se libera calcio intracelular y adems entra calcio extracelular, el calcio hace que se liberen los puntos de unin de actina y miosina, y estos se unen superponindose. acortndose la fibra.

*algunas marcas eliminan ms complejos proticos inactivos que otras

https://youtu.be/dkpohXE06pg

Empiezo minuto 1:22 HASTA MINUTO 2.25.

IMPORTANTE SABERLO PARA ENTENDER INTERACCIONESLc: Cadena Ligera junto con un tomo de Zn: La de la actividad bloqueadora neuromuscularHc necesario para unin a las terminales presinpticas

MECANISMO DE ACCIN Ejerce su accin sobre las terminaciones (liberadoras de Ac Col ya sea parasimpticas o simpticas) puede describirse mediante un proceso secuencial, que consiste en los siguientes pasos Inyeccin IM/subcutnea: disfusin de Tb al espacio intersticial de la unin neuromuscular (final de nervio perifrico). Neuroglandular. en sudor.Unin de la Tb a membranas presinpticas de las terminaciones nerviosas: La Hc se liga a la molcula receptora de ganglisido G1Tb por su extremo carboxilo. Este es un receptor de alta afinidad.Endocitosis de Tb: El receptor SV2, una protena vesicular presente en la membrana es responsable de la incorporacin o endocitosis del complejo neurotoxina-receptorGT1b completo, penetrando este como vescula sinptica en el interior de la terminal nerviosa, al citoplasma. Slo se puede acceder a la SV2 si se est liberando AcCo al espacio (por esto es un sinsentido poner Tb a un paciente que est paralizado, porque no habra SV2 en membrana por lo tanto la Tb que se inyecte no podr ser endocitosada. Cuando hay liberacin parcial o total de AcCo al espacio s que est presente y entonces poner Tb tendra sentido.Liberacin de la vescula de la cadena ligera: EL PASO MENOS COMPRENDIDO. Una vez en el interior de la vescula, la Tb se acidifica por accin de la bomba de protones, la molcula de Tb sufre una recomposicin molecular y la Lc-Hc se separan: el extremo aminoterminal de la cadena pesada forma un poro en la membrana vesicular, el puentedisulfuro se rompe y se produce una liberacin de la cadena ligera al citoplasma por translocacin . Recordar que la Cadena Liviana es Zn endopeptidasa (metaloproteasa)Accin de la cadena ligera sobre el complejo sinptico SNARE: Requerido para la fusin de las vesculas sinpticas colinrgicas con la membrana presinptica. SNARE: soluble NSF (N-ethylmaleimide-sensitive fusionprotein) attachment protein. Complejo soluble de protenas de unin, que est compuesto por la SNAp25 y sintaxina que se ubican del lado interior de la memb, es decir del lado del citosol y la VAMP/sinaptobrevina se encuentra fusionada en la membrana. La cadena ligera de la TBA y TBE tienden a hendir, clivar, cortar o hacer protelisis selectiva de las protena SNAP-25. Rompe la SNAP-25 (proteina de 25 kds associada al sinaptosoma) gracias a su actividad zinc-metaloproteasa. tipos B, D, F y G tienden a hendir la VAMP/sinaptobrevina y tipo C tiende a hendir tanto la sintaxina y la SNAP 25.

Hendido este sitio de unin de la vescula con AcColina, esta no puede unirse al complejo de la membrana presinptica y no puede entonces liberarse acetil colina al espacio neuromuscular: Desnervacin qumica funcional transitoria manifiestada por parlisis flcida, atrofia muscular y anormalidades electromiogrficas.

https://youtu.be/_Eo54f6Lc4c

NERVE SPROUDING: MINUTO 1:17

Ante la denervacin qumica, el axn comienza a producir neoformaciones en forma de brotes, y se desarrollan nuevas terminales nerviosas con receptores de acetilcolina, situados fuera de la unin neuromuscular paralizada. Estos brotes estn desmielinizados inicialmente, empiezan a formarse a las 48 horas de la paralizacin, y completan su operatividad en los siguientes tres meses. En ese momento. Durante el efecto paralizante las terminaciones nerviosas originales no funcionan y la trasmisin neuromuscular comienza a depender solamente de los nuevos brotes. Sin embargo, conforme contina la recuperacin de la funcin, hacia los tres meses, las terminaciones nerviosas originales vuelven a funcionar, los nuevos brotes desaparecen y se recupera la contraccin muscular normal.Tambin a su vez pasa esto: and 2) Regeneration of acetylcholine coupling proteins in the vesicles (SNARE complex), whose function is reestablished in one to four months. dice que no solo se generan nuevos brotes axonales sino tambin el complejo SNARE se empieza a regenerar. OJO!!!! COLHADO, Orlando Carlos Gomes; BOEING, Marcelo and ORTEGA, Luciano Bornia. Botulinum toxin in pain treatment. Rev. Bras. Anestesiol. [online]. 2009, vol.59, n.3, pp. 366-381. ISSN 1806-907X. :

http:// mayoly-spindler.es/media/uploads/publicationes_pdf/01022010_-_09-_toxina_botulnica_y_acetil-hexapeptido_indicaciones_estticas.pdf. Dr. Rafael Serena . Clnica Planas. BCN

MECANISMO DE ACCIN

Con el permiso del Dr Rafael Serena.IMPORTANTE SABERLO PARA ENTENDER INTERACCIONESLc: Cadena Ligera junto con un tomo de Zn: La de la actividad bloqueadora neuromuscularHc necesario para unin a las terminales presinpticas

MECANISMO DE ACCIN Ejerce su accin sobre las terminaciones (liberadoras de Ac Col ya sea parasimpticas o simpticas) puede describirse mediante un proceso secuencial, que consiste en los siguientes pasos Inyeccin IM/subcutnea: disfusin de Tb al espacio intersticial de la unin neuromuscular (final de nervio perifrico). Neuroglandular. en sudor.Unin de la Tb a membranas presinpticas de las terminaciones nerviosas: La Hc se liga a la molcula receptora de ganglisido G1Tb por su extremo carboxilo. Este es un receptor de alta afinidad.Endocitosis de Tb: El receptor SV2, una protena vesicular presente en la membrana es responsable de la incorporacin o endocitosis del complejo neurotoxina-receptorGT1b completo, penetrando este como vescula sinptica en el interior de la terminal nerviosa, al citoplasma. Slo se puede acceder a la SV2 si se est liberando AcCo al espacio (por esto es un sinsentido poner Tb a un paciente que est paralizado, porque no habra SV2 en membrana por lo tanto la Tb que se inyecte no podr ser endocitosada. Cuando hay liberacin parcial o total de AcCo al espacio s que est presente y entonces poner Tb tendra sentido.Liberacin de la vescula de la cadena ligera: Una vez en el interior de la vescula, la Tb se acidifica por accin de la bomba de protones, la molcula de Tb sufre una recomposicin molecular y la Lc-Hc se separan: el extremo aminoterminal de la cadena pesada forma un poro en la membrana vesicular, el puentedisulfuro se rompe y se produce una liberacin de la cadena ligera al citoplasma por translocacin . Recordar que la Cadena Liviana es Zn endopeptidasa (metaloproteasa)Accin de la cadena ligera sobre el complejo sinptico SNARE: Requerido para la fusin de las vesculas sinpticas colinrgicas con la membrana presinptica. SNARE: soluble NSF (N-ethylmaleimide-sensitive fusionprotein) attachment protein. Complejo soluble de protenas de unin, que est compuesto por la SNAp25 y sintaxina que se ubican del lado interior de la memb, es decir del lado del citosol y la VAMP/sinaptobrevina se encuentra fusionada en la membrana. La cadena ligera de la TBA y TBE tienden a hendir, clivar, cortar o hacer protelisis selectiva de las protena SNAP-25. Rompe la SNAP-25 (proteina de 25 kds associada al sinaptosoma) gracias a su actividad zinc-metaloproteasa. tipos B, D, F y G tienden a hendir la VAMP/sinaptobrevina y tipo C tiende a hendir tanto la sintaxina y la SNAP 25.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIADada la naturaleza de este producto no se han llevado a cabo los habituales estudios de absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin: SISTMICAMENTE SU INTERACCIN CON OTROS FRMACOS NO SE HA ESTUDIADO.

Se supone que su biodisponibilidad es absoluta con cintica de 1er orden*

Tras inyeccin IM/SC difusin rpida a travs del espacio intersticial depositndose en terminales nerviosas presinpticas ejerciendo ACCIN LOCAL, NO SISTMICA* de 4/5 cm alrededor del sitio de aplicacin.

Hay sugerencias de exposicin sistmica leve* y casos reportados de exposicin sistmica grave:SOE.

Importante entenderlas para entender posibles interacciones. Desafortunadamente poco se sabe de la farmacocinetica y farnacodinamia. AL MNENOS*Implicara para estudios exposicin sistmica y botulismo.

* Se supone porque para comprobarla necesaria inyeccin IV y ver sus curvas de efecto y eliminacin. La cintica de primer orden o lineal implica que la velocidad a la cual se produce un proceso es proporcional a la cantidad o concentracin de medicamento existente en el compartimiento en el cual se desarrolla. e inv prop a tiempo (a medida que pasa el Tiempo desde la exposicion el efecto va disminuyendo pues la concentracin va disminuyendo y la eliminacin aumentado)Los efectos paralizantes son dosis dependientes, y empiezan a producirse entre 2448 horas posteriores a su inoculacin, llegando a su efecto mximo entre 57 hasta 15 das despus de la inyeccin, con un tiempo de duracin de eficacia promedio entre 3 a 5 meses, tiempo en el que se puede recomendar una nueva aplicacin. Normalmente la recuperacin se produce a las 12 semanas de la inyeccin.

*accin local en la mayora de casos. *En la mayora de casos expos, sistmica leve (si la hubiera: slo estudios en ratas): Los estudios de distribucin realizados en ratas muestran que tras su inyeccin, el complejo 125I-TbA (Tb marcada radioactiva) difunde lentamente por el msculo gastrocnemio. Vista MACRO: La mayora se queda en el msculo donde la cantidad de sustancia marcada se reduce a la mitad en aproximadamente 10 horas y una mnima parte difunde a torrente sanguneo y sufre un rpido metabolismo sistmico y se excreta va urinaria====> En el punto de inyeccin, la fraccin radiactiva se une a grandes molculas proticas, mientras que en el plasma se une a molculas pequeas, lo que indica un rpido metabolismo sistmico del sustrato. En las 24 horas postinyeccin, el 60% de la sustancia en torrente sanguneo marcada se ha excretado por orina.Estudios clnicos realizados empleando tcnicas electromiogrficas de fibra nica muestran una actividad muscular electrofisiolgica aumentada en msculos alejados del punto de inyeccin, sin ir sta acompaada de ningn signo o sntoma clnica.As pues, se cree que la distribucin sistmica en dosis teraputicas es pequea y al parecer no produce efectos adversos en la mayora de casos. Por esto mismo no hay ajuste en IR e insuficiencia heptica y no se reajusta la dosis en ancianos.

Sin embargo casos reportados...*Efectos adversos SNDROME SISTMICO: disfagia, debilidad muscular grave incl. msculos respiratorios, neumona por aspiracin.

Los casos ms susceptibles a SOE son pacientes tratados con dosis altas y con Dx enfermedades NM: perifricas (ELA, neuropatas motoras), de la unin (S. Lambert Easton, miastenia gravis, ) o centrales (parlisis cerebral).

Se puede considerar tambin como prueba de algn tipo de exposicin sistmica la presencia de acs sricos a la Tb, demostrado por tcnicas como ELISA o RIA, ms frecuentemente cuando intervalos entre aplicaciones muy breves y a dosis ms altas que las recomendadas. Estos acs no siempre afectan la eficacia teraputica de la Tb cuando se sigue un tratamiento apropiado.La seroconversin y desarrollo de anticuerpos se sabe es muy baja*

HAGO NFASIS EN DIFUSIN SISTMICA PORQUE PODRA PENSARSE QUE puede ser RELEVANTE EN TEMA INTERACCIONES.*los nios con par. son los ms susceptibles a efectos adversos sistmicos.Los casos de SOF REPORTADOS: En otras reas mdicas diferente a ME en ptes patologas complejas, polimedicados, con dosis generalmente mucho ms altas que en ME (la mayora se dan en pacientes hospitalarios dosis elevadas y suelen superar las 200U. Botox o las 500U. Dysport).SOF: podra ser por iny. intravascular, idiosincrasia, o tambin posible difusin y accin sistmica de la TB.SOF o Botulismo like: Caso en 2003 de muerte, El caso ms conocido fue la alerta de AEMPS 2007: botulismo en una paciente de 6 aos ingresada afectada de parlisis cerebral El grupo Farmacovigilancia y la EMA ha revisado los datos disponibles sobre el riesgo de SOF y se han notificado casos supuestamente relacionados con la diseminacin de la Tb tras su uso: Algunos desenlace mortal. Hasta el momento en el Sistema Espaol de Farmacovigilancia se han recibido 12 notificaciones de casos graves: 8 tuvieron uno o varios de los siguientes sntomas: disfagia (5), debilidad muscular (6) y neumona (2). 6 en nios menores de 13 aos, uno muri, la nia de arriba. (el desenlace mortal resportado en: - Beseler-Soto B, Sanchez-Palomares M, Santos-Serrano L, et al. Iatrogenic botulism: a complication to be taken into account in the treatment of child spasticity. Rev Neurol. 2003; 37(5):444-6) Nota para m:presinpticos: lambert eaton: autoinmunitario. anticuerpos vs neuronas. Esto las hace incapaces de liberar suficiente cantidad acetilcolina.Postsinptico: Miastenia: autoinm. Anticuerpos vs ac col. La MG es la ms frecuente. tratamiento con anticolinestersicos (tratamiento sintomtico), precisndose agentes inmunomoduladores.Presinptico. La ingesta de toxina de Clostridium botulinum o su penetracin a travs de una herida: botulismo. No autoinmune ni inmunemediado.

inmunoresistenciaTb antgeno puede activar la respuesta inmune mediada por clulas B, T y formacin de clulas de memoria, produccin de citoquinas y secrecin de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos neutralizantes se unen a la toxina reduciendo su actividad*el prospecto mismo es el que dice que el hecho de estar seroconvertido no implica prdida de eficacia, hay sero+ pero sigue siendo eficaz. 2010 Sociedad de Trastornos del Movimiento. Este metaanlisis evalu la frecuencia de anticuerpos neutralizantes (NAB) de conversin con onabotulinumtoxinA (BOTOX; Allergan) a travs de cinco indicaciones estudiadas. El anlisis se bas en grandes, controlada o prospectivos, ensayos abiertos (duracin 4 meses a 2 aos). Se analizaron muestras de suero para Nabs. Los 16 estudios clnicos incluyeron 2,240 sujetos. Los sujetos recibieron 1-15 tratamientos (media 3,8 tratamientos) con onabotulinumtoxinA. Dosis total por ciclo de tratamiento vari de 10 o 20 unidades en las lneas del entrecejo de 20 a 500 unidades en la distona cervical. El nmero de sujetos que se convirtieron a partir de un estado-anticuerpos negativos al inicio del estudio a la condicin de anticuerpos positivos en cualquier punto de tiempo despus del tratamiento fueron: la distona cervical 4/312 (1,28%), las lneas del entrecejo 2/718 (0,28%), vejiga hiperactiva 0/22 (0%), despus de la carrera de la espasticidad 1/317 (0,32%), y la hiperhidrosis axilar primaria 4/871 (0,46%). En todas las indicaciones, 11 / 2.240 sujetos (0,49%) seroconvierten a anticuerpos positivos, pero slo tres se convirtieron a clnicamente no respondedores a onabotulinumtoxinA. En base a estos grandes ensayos, la frecuencia de conversin de anticuerpos despus del tratamiento onabotulinumtoxinA es muy baja, y con poca frecuencia conduce a la prdida de eficacia.

Datos de otro estudio:La ausencia de respuesta a la inyeccin puede indicar la presencia de acs, (la desarrollan probable/ 5% de los pacientes). Dos terceras partes de los enfermos que no responden carecen de anticuerpos. La ausencia de respuesta puede deberse a una dosis inadecuada o a una seleccin inapropiada del paciente o de los msculos. Ello deber ser motivo de sospecha si el paciente no muestra atrofia del msculo inyectado, incluso con dosis altas. Determinacin de la presencia de acs: alto grado de sensibilidad especificidad: prueba Western blot.No se ha precisado si la presencia de anticuerpos neutralizantes provoca la ausencia de respuesta ni si declina la respuesta con el uso continuo de la toxina. no respondedores primarios: no responden a las inyecciones y , sin haber respondido previamenteno respondedores secundarios: Pueden tener acs neutralizantes de la exposicin subclnica previa: responden al principio, pero su respuesta va disminuyendo con las inyecciones posteriores.

DESPUS DE 2 A 3 AOS PUEDE DISMINUIR EL NUM DE ANTICUERPOS, TRAS ESTE TIEMPO SE PUEDE VOLVER A INTENTAR.

METABOLISMO Se desconoce la causa por la que la toxina botulnica tipo A permanece por un tiempo razonablemente prolongado en los sitios de accin.

Probablemente, la toxina se metaboliza mediante proteasas y los componentes moleculares se reciclan a travs de los circuitos metablicos normales.

DOSIS MXIMAS REPORTADAS

-La dosis mxima segura inyectada por visita es de 6 a 15 U/kg o un total de 300/400 UI (dosis mxima en espasticidad)

-La dosis letal de toxina botulnica en humanos se desconoce. En chimpancs, la dosis letal por va intravenosa es de 40 U/kg 200ng/5000UI (50 ampollas de TbA de 100 U)

PRESENTACIONES COMERCIALES ME 1. Vistabel (Allergan Pharma). 2004. Exc. albmina srica humana y cloruro sdico. S hematoglobulina. 50 unidades Allergan.2. Azzalure (Galderma Pharma). 2009. Exc. albmina humana y lactosa monohidrato. 125 Unidades Speywood.3. Bocouture (Merz Pharma).2010. Exc. albmina srica y sacarosa. No hematoglobulina. 50 Unidades DL50.

La potencia se expresa en unidades ratn: una unidad equivale a la cantidad capaz de matar al 50% de un grupo de ratones hembra Swiss-Webster de 18-20 g(DL50)*

Tb autorizadas en nuestro pas con fines estticos en orden de autorizacin.. INDICACIONES TODAS: ENTRECEJO EN MENORES DE 65 AOS Y AHORA VISTABEL PATAS DE GALLO TAMBIN.

CADA CASA UNIDADES DL especficas para su preparado comercial.Vistabel viene de botox, Azzalure viene de Dysport (unidades Spywood).1 UI Botox/Vistabel/Bocouture = 2,5 unidades Dysport/Azzalure

Botox autorizada para hiperhidrosis severa primaria.

CONSERVACIN DESPUS DE RECONSTITUIDO: Aunque lab sugieren gastarlo rpidamente despus de reconstituido ( Un estudio encontr ninguna prdida de actividad a las 6 horas , pero una prdida de 44 % despus de 12 horas y una prdida de 70 % despus de guardar en refrigerador por 1-2 semanas) Otros autores informan sin prdida sustancial de la potencia en un 10 U / 1 ml reconstituido solucin mantenerse refrigerados para se da 1 month., siendo ms convincentes estos ltimos y hay ms estudios que lo avalan.

NOTAS PARA MI PARA LA EXPO, SLO SABERLO:LA Tb QUE USAMOS ES: (VER CATLOGOS) CONTIENEN DIFERENTES PERO SIMILARES PREPARACIONES DE Tb: no entiendo muy bien las diferenciasVISTABEL: ONABOTULINUM TOXIN ABOCOUTURE/XEOMIN: INCOBOTULINUM TOXIN AAZZALURE/DYSPORT: ABOBOTULINUM TOXIN A:

NEUROBLOC: TIPO B.

ANTITOXINA Se dispone como norma a nivel hospitalario de una antitoxina equina equivalente como parte del equipamiento de emergencias.

Endovenosa para tratar intoxicacin por Tb/Botulismo.

Aplicacin debe ser inmediata. Slo puede alcanzar y neutralizar la Tb circulante en sangre.

No se han realizado estudios especficos en pacientes que permitan establecer la interaccin clnica con frmacos de accin sistmica. No se han descrito interacciones clnicamente significativas. Debido a las dificultades para el estudio de la Tb y sus posibles interacciones por sus potenciales riesgos, la mayora de ellas sugeridas en la literatura son inferidas, no estn comprobadas o demostradas a travs de estudios en pacientes sino que se basan ms bien en supuestos con un fundamento terico o en reportes de complicaciones en pacientes tratados*INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

SABEMOS QUE EN SU MAYOPRA LA TB ACTA IN SITU, NO INTERACCIONES SISTMICAS TERICAMENTE, NI DE METABOLISMO HEPTICO NI DE PRIMER PASO NI DE ELIMINACIN, LO QUE S SE INDUCE ES QUE S QUE PUEDE HABER INTERACCIONES DE TIPO LOCAL: TB EN SITIO DE ACCIN (YA SEA EL SITIO EN QUE SE INYECT O UN SITIO AL QUE DIFUNDI) CON SUSTANCIA CON ACCIN LOCAL EN MISMO SITIO (YA SEA QUE HAYA LLEGADO ALL POR VA SISTMICA O POR INYECCIN DIRECTA EN LA ZONA.

*En la literatura se habla de teoricamente o es posible basndose en conceptos tericos y en efectos adversos reportados de TB y del medicamento por separado o como mencionbamos antes de casos documentados en los que se infiere la interaccin.

Recordar tambin que al estar basada en efectos adversos se basa en uso de Tb a dosis mucho mayores que la ME, es decir, indicaciones mdicas. Nuestro caso menores dosis, ms flexibilidad. No translapolable pero debemos tenerlo presente sin embargo.

POSIBLE AGONISMO SISTMICO

POSIBLE AGONISMO LOCAL

EL AGONISMO LO PODEMOS ABORDAR DESDE DOS ENFOQUES. AGONISMO CON RIESGOS SITMICO Y AGONISMO LOCAL.

POSIBLE AGONISMO CON RIESGOS SISTMICOS

EL AGONISMO LO PODEMOS ABORDAR DESDE DOS ENFOQUES. AGONISMO CON RIESGOS SITMICO Y AGONISMO LOCAL.

AB:

a. Aminoglicsidos: Amikacina, gentamicina, tobramicina. Entre sus efectos adversos se encuentra riesgo de bloqueo neuromuscular: Parlisis muscular aguda, apnea, mareo, ataxia, vrtigo, neuropata perifrica, adormecimiento, hormigueo, convulsin, S. miastenia gravis, depresin respiratoria...b. Antibiticos polipeptdicos: Polimixina b sulfato. Hoy da es utilizada raras veces debido a su potencial nefrotoxicidad y/o neurotoxicidad. c. Tetraciclinas: Doxiciclina, minociclina, tetraciclina. Entre sus reacciones adversas: disfagia, mialgia.d.Lincosamidas: Clindamicina, lincomicina. Interacciones con relajantes musculares con riesgo de bloqueo neuromuscular.

*1. TB Y AB Aminoglicsidos: Administracin simultnea de dosis altas de aminoglucsidos tericamente puede debilitar de forma aguda el msculo inyectado. Uso hospitalario...) Abs polipeptdicos: Polimixina b sulfato. Prcticamente slo se utiliza va oftlmica, tica o tpica en combinacin con otros antibiticos (bacitracina, clindamicina o neomicina) o con antiinflamatorios. Tetraciclinas. Doxiciclina, minociclina, tetraciclina. Entre sus reacciones adversas: disfagia, mialgia.d.Lincosamidas

2. Medicamentos que actan en SNC de tipo:

Antiespasmdicos: Baclofeno, Ciclobenzaprina, metocarbamol, tizanidina. Antidepresivo tricclico amitriptilinaDerivados de BZD: Alprazolam, bromazepam, diazepamAnticonvulsivantes: gabapentina, topiramato y todos los que aumentan umbral convulsivo.Antipsicticos Tipo Benzamidas: Amisulpirida, Sulpirida, Tiaprida. 3. Anticolinrgicos:Los anticolinrgicos son, habitualmente, inhibidores competitivos reversibles de alguno de los dos tipos de receptores de AcCol. Se clasifican de acuerdo al receptor en antimuscarnicos y antinicotnicos. La > son antimuscarnicos*

2. a. Baclofeno (relaj muscular gabargico). Ciclobenzaprina (Reduce la actividad motora tnico somtica, en tronco cerebral, afectando a motoneuronas gamma y alfa) Metocarbamol (bloquea contractura y dolor MAdesconocido pero no central ni de placa motora). Tizanidina (Agonista alfa-2-adrenrgicos que parece reducir la espasticidad por incremento de la inhibicin presinptica de neuronas motoras)

c. Aument. umbral conv: es decir que relajen

e. Bloquean receptores dopaminrgicos, especialmente los D2. EFECTOS ANTICOLINRGICOS SNC: Somnolencia y sedacin y potencian depresion de SNC de otros frmacos antidepresivos, sedantes o hipnpticos.En los pacientes epilpticos, el sulpiride puede ocasiones reacciones paradjicas, en particular en pacientes de alto riesgo sntomas extrapiramidales: como parkinsonismo, acatisia y distona, diskinesia tarda (despus de meses o aos de tratamiento: rigidez muscular generalizada, akinesia, hipertona farngea y alteraciones respiratorias), convulsiones.

Acetil colina: Receptores Nicotnicos y muscarnicos:NEUROMUSCULARES: slo receptores NICOTNICOS. msculo ESTRIADO. TB.AUTONMICOS: N y M. glndula Tb.SNC: N y M.

Antag. Nicotnicos. RELAJ MUSCULARES. Los CURIOS Y CURONIOS. Anestesia.

Antimuscarnicos. Las INAS.

*Anticolinrgicos antagonistas Muscarnicos: para tratar parkinson, atropina en bradicardia, asma y bronquitis y epoc. En central: Muy poco utilizados actualmente por su escaso efecto antiparkinsoniano y muchos efectos secundarios: sequedad de boca, estreimiento, borrosidad de visin, alteraciones cognitivas (prdida de memoria, confusin, alucinaciones que pueden llegar a confundirse con un cuadro demencial) y retencin urinaria (sobre todos en los varones).

http://institutodepsicofarmacologia.com/receptores-acetilcolina-muscarinicos-nicotinicos#ubicacionh

Antimuscarnicos.

Por posible AGONISMO con riesgo de SOE bsicamente uso prudencial concomitante con TODOS los medicamentos que tengan efecto relajante muscular ya sea central, de la unin o perifrico recomendndose reduccin de la dosis inicial del relajante. Tambin con todos los medicamentos que tengan potencial riesgo de neurotoxicidad.

RECORDAR QUE ESTO ES MS EN EL CONTEXTO DEL PACIENTE NEUROLGICO.

POSIBLE AGONISMO LOCAL

EL AGONISMO LO PODEMOS ABORDAR DESDE DOS ENFOQUES. AGONISMO CON RIESGOS SITMICO Y AGONISMO LOCAL.

1. HEXAPPTIDOS TPICOS:

-Argireline: Acetyl hexapeptide-3. Anlogo del extremo N-terminal de SNAP-25. -MA: Compite reversiblemente con SNAP-25

Blanes-Mira C, Clemente J, Jodas G, Gil A, Fernndez-Ballester G, et al. A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity. Int J Cosm Sci 2002;24(5):303-10.

Empresa Lipotec, TODA LA LITERATURAPOR LA MISMA EMPRESA CONFICTO DE INTERESES MUESTRAS PEQUEAS.Doble accin: 1. relajacin muscular por un mecanismo similar al de la toxina botulnica; 2. provoca la relajacin de los fibroblastos y un efectolifting. Artculos desde 2002.

AHORA: OTRA COSA ES SUMATORIA O PETENCIACIN DE TRATAMIENTOS POR EFECTO COMBINADO, QUE ES DISTINTO A INTERACCIONES.

-Permite cierta neurotransmisin en equilibrio con relajacin muscular.

-Es el nico activo cosmtico que ha demostrado* actuar sobre el mismo centro que la Tb.

-Absorcin: Estudio en piel humanaex vivo Epidermis, sin llegar a dermis va a nocireceptores conectados al sistema nervioso por fibras aferentes red de interconexiones nerviosas Destino.

-Segn lab: acta sobre el msculo sin penetrar hasta l.

-Fiabilidad de estudios??? Conflicto de intereses.

-Dosis de solucin del 3% al 10% en el producto acabado.

-Otros pptidos: Octamioxyl / Myoxinol.

-Tambin capaz de relajar los fibroblastos, que descontraern la matriz de colgeno y elastina piel ofrezca un aspecto ms liso. Se desconoce mecanismo exacto de este procesoNocireceptores: --captan dolor--, los termorreceptores --captan calor o fro-- y los mecanorreceptores --captan presin--

DOS ensayosin vitro --inhibicin de la secrecin de catecolaminas en clulas cromafines y modulacin de la formacin del complejo SNARE por parte deArgireline--y mediante un estudioin vivosobre voluntarias, con medicin topogrfica de las arrugas. El estudioin vivoconcluye que reduce la profundidad de las arrugas un promedio del 27% en 30 das de tratamiento, cuando se aplica dos veces al da incorporada en una emulsin agua/aceite que contiene un 10% deArgireline solucin10.Es especialmente eficaz en las arrugas alrededor de los ojos y en la frente. Si se compara con la toxina botulnica,Argirelinees unas 4.000 veces menos potente que sta, por lo que constituye una alternativa ms segura para el tratamiento de las arrugas.

-polvo blanco, soluble en agua y en forma de solucin acuosa transparente que contiene 0,05 g/l del hexapptido. Las. Al tratarse de un pptido, se incorporar al producto en la ltima etapa del proceso de fabricacin, cuando la temperatura sea inferior a 40 C10.

OctamioxylEs el nombre comercial de otro activo sintetizado por el mismo fabricante, de momento, en exclusiva para una empresa cosmtica catalana.Se trata de un pptido de mayor tamao (INCI: acetyl octapeptide) que tambin bloqueara el grupo N-terminal de la protena SNAP-25 con mayor eficacia que el hexapptido en el alisado de las arrugas de expresin, si bien, no se ha publicado ningn estudio al respecto. Este octapptido se ha incorporado a la concentracin del 20% en el producto destinado a pblico y al 40% en el producto destinado a profesionales, como tratamiento intensivo.MyoxinolLa opcin vegetal para borrar las arrugas de expresin se comercializa con el nombre deMyoxinol(INCI: hydrolyzedHibiscus esculentusextract [and] dextrin).Es un activo oligopptido obtenidos de protenas de las semillas del okra (Hibiscus esculentusL.) de la familia de las malvceas. in vitrosobre clulas musculares han demostrado la disminucin de la frecuencia de las contracciones de estas clulas. Esta inhibicin es prolongada, pero completamente reversible a las 24 horas, sin efecto secundario. El mecanismo de accin que justifica la inhibicin de la contraccin muscular no aparece en la informacin comercial del proveedor, por lo que se desconoce MA. La actividad antiarrugas deMyoxinoltambin se ha demostrado en un ensayo clnico sobre 12 voluntarias, que aplicaron una crema al 1% y una crema placebo 2 veces al da, durante 3 semanas. El anlisis de imagen ilustra la disminucin de la profundidad de las arrugas, especialmente en la zona de las patas de gallo. Too accin antirradicales libres.Myoxinolse presenta en forma de polvo fino, de color beige plido y olor caracterstico. Es soluble en agua e insoluble en aceites y grasas. Se recomienda su empleo al 0,5-2,0%13.

2. ANESTSICOS LOCALES

SOBRE LOS QUE MS ESTUDIOS HAY EN CUANTO A POSIBLE AGONISMO. Desde el 2000 que Gassner public su estudio ha sido motivo de varios estudios, estudiando la relacin entre Tb y anestsicos locales, sobre todo con lido. Mencionaremos y analizaremos brevemente los que consideramos relevantes, los que encontramos.

GASSNER: Estudio pionero. Reconstitucin en lido con adre se ha considerado una idea novel interesante y no ha demostrado efectos adversos.

OBJETIVO:

-Determinar si el efecto paralizante de TbA reconstituida en una solucin de lidocana+epinefrina era tan eficaz como la reconstitucin habitual. -Determinar si la adicin de lidocana + epinefrina aumentaba la previsibilidad de los resultados, daba un feedback inmediato al Md*.-Epinefrina: < difusin local y sistmica: < efectos adversos y > concentracinde dosis en punto deseado. Mapeo de difusin de solucin.

MTODO:

-Doble-ciego, intrasujeto, aleatorizado y controlado. 10 sujetos voluntarios con contracciones simtricas en msculo frontal, corrugador y procerus en 1 lado de la frente con Tb en 1% de clorhidrato de lidocana+epinefrina 1:100.000 y en lado contralateral con misma dosis de Tb en SS control.

La lido tiene un efecto transitorio paralizante inmediato, los anestsicos locales se han usado junto con adren para el alivio a corto plazo de la espasticidad y tenan la hiptesis de que podra verse un efecto Btx like, previendo como quedara.Anestsicos bloquean flujo inico a travs de membrana neuronal no conduccin de impulso nervioso, fibras aferentes (dolor) y eferentes (movimiento) bloqueadas. LIDO BLOQUEA ENTRADA DE Na.Mtodo:BOTOX Jeringas preparadas con lido o SS por enfermera, se las entregaba al dr sin decirle cul es cul y ella escoga al azar en cul lado pona cul.PUNTOS INYECTADOS MARCADOS CON PLANTILLA PARA LOGRAR LA MAYOR SIMILITUD DE PROCEDIMIENTO EN AMBOS LADOS.La documentacin fotogrfica y video de los efectos de los frmacos se obtuvo antes de la inyeccin y en 5 a 10 minutos, 1 semana y 3 meses despus de las inyecciones.La documentacin la evaluaron 3 cirujanos faciales con cuestionario y rtas se analizaron estadsticamente.

FIG 1: plantilla puntos.FIG 2: lado dcho Tb en lido, lado izqdo SS despus de 5 a 10 min.

FIG3: Una semana despus: no diferencias significativas en ambos lados, lado de SS ha alcanzado a lado de lido.FIG4: meses despus retorno a contractilidad de manera simtrica en ambos lados.

RESULTADOS:

-Parlisis en el lado experimental en todos los 10 voluntarios en los 5 a 10 min siguientes a la inyeccin. Diferencia en ambos lados p: 0.002. Estadsticamente significativa.

-Segn la evaluacin de 3 evaluadores cegados, la extensin de la parlisis inmediata fue predictiva de la extensin de la parlisis diferida.*

-Efecto de la Tb se disip simtricamente.

*Documentado efecto foto y video antes de la inyeccin y en 5 a 10 minutos, 1 semana y 3 meses despus de las inyecciones. Efecto predictivo diferido valorado por fotos, video y cuestionario.

*posiblemente no retoque: ahorrara costes y mejorara satisfaccin del pte, consideran que interesante por previsibilidad por ejemplo en disfona espasmdica donde si tu notas que cambia la voz por efecto inmediato de lido paralizante quiere decir que ests poniendo la Tb en el sitio adecuado, adems se asocia con gran dolor as que producira un alivio inmediato al paciente por parlisis inmediata que hace que deje de doler y por efecto sobre la sensibilidad del anestsico per s.plantean la posibilidad tambin de mejorar el dolor en distonas de manera inmediata por lo mismo.

GUARDAR EN NEVERA ESTA PREPARACIN AFECTARA LA EFICACIA DE LA TB DESPUS, NO SE ESTUDI. CREEN QUE PODRA AFECTAR.

Dosis mx de lido: 3 mg/kg. epinefrina: 7 mg/kg. NO EPINEFRINA EN ZONAS DISTALES: DEDOS.

CONCLUSIN

-Cuando la Tb es reconstituda en lidocana + epinefrina LOS 3 COMPONENTES CONSERVAN SUS PROPIEDADES FARMACOLGICAS.

-Esta dilucin proporciona al mdico retroalimentacin inmediata sobre la parlisis que posiblemente se obtendr: efecto Tb like inmediato: previsibilidad de resultado: disminucin de necesidad de retoque?

-La posible < difusin puede mejorar la seguridad y aumentar la concentracin por punto. Ms estudios en cuanto a difusin necesarios.

-Desde todos los puntos de vista consideran la preparacin experimental SUPERIOR a la convencional.

PUNTOS DBILES: Muestra pequea.

Los anestsicos locales prilocana / lidocana / lidocana+epinefrina no afectan la eficacia de la Tb infiltrados IM antes de la inyeccin de Tb. Mtodo seguro para la consecucin de un procedimiento menos doloroso para el paciente*

ESTUDIO BIEN DISEADO.

2006. ANESTSICOS INYECTADO ANTES DE LA INFILTRACIN DE TB EN EL MISMO MSCULO AFECTA???OBJETIVO: determinar si la infiltracin de anestsicos locales inyectados IM afectan eficacia de la Tb.24 conejos blancos New Zealand en tres grupos: 3 anestsicos: prilocana , lidocana , lidocana+epinefrina inyectados en el msculo auricular anterior justo antes de una inyeccin de 2,5 -U de botox A. La otra oreja, msculo contralateral se inyect con la misma dosis de Tb: control. La documentacin fotogrfica / estudio electromiogrfico / resultados analizados.*menos dolor? En rostro Yo pienso que bobada, mismo pinchazos de anestsicos son mismos de Tb y mientras hace efecto ya terminamos el pinchazo...PERO EN CORPORAL ms sentido: distonas alivio inmediato por lido efecto analgesico y parlisis ms pronta)ESTUDIO BIEN DISEADO. MISMO MODELO DE PRP, VALORAN CADA OREJITAS.

Alex Kim, MD; Jeong Jung, BS; Alexis Pak, RN. Use of botulinum toxin, which initially was applied as a Botulinum Toxin Type A Reconstituted in Lidocaine With Epinephrine for Facial Rejuvenation: Results of a Participant Satisfaction Survey. A Supplement to Cosmetic Dermatology. July 2013OBJETIVO:

-Como Gassner proponen reconstitucin de la TbA en 1% de clorhidrato de lidocana + epinefrina 1:100.000 para difusin y para predictibilidad: Posible menor dosis y posible no nec. retoque.

-Posible menor dolor.Evaluar viabilidad, seguridad y la falta de inferioridad de esta reconst. frente a convencional.

-174 y 7 de 24 a 71 aos. 10 a 60 UI en las zonas de preferencia del pte (orbicular, frontal, orbicularis oris, y procerus). Seguimiento a los 3 meses hasta 6 meses subjetivo rellenando cuestionario*

2013. Tercio superior altamente vascularizado (adrenalina efecto la adicin de epinefrina hiptesis de reducir al mnimo la difusin a los vasos, msculos adyacentes) .Ver el efecto like en el momento: La lidocana efecto paralizante reversible y puede ser de gran ayuda al clnico en la reduccin de la dosis requerida para obtener la parlisis adecuada; el rea inyectada se paraliza rpidamente rpidamente paralizado y es indicativo del posible efecto. Hiptesis: Se reduce necesidad de retoque no slo porque vez casi como va a ser el resultado sino porque mejora la eficacia al no difundirse, queda ms dosis donde queremos.

CUESTIONARIO: Por favor, indique su sexo. 2. Proporcione por favor su fecha y ao de nacimiento . 3. La fecha de hoy . 4. Alguna vez ha tenido inyecciones de Botox antes? 5. Cmo hace mucho tiempo? 6. Aproximadamente cuntas veces has tenido inyecciones antes? 7. Cuntas unidades recibi usted antes o usted suele recibir ? 8. En qu reas les has recibido? 9. Cuntas unidades recibi usted esta vez? 10. En qu reas les has recibido? 11. Cree usted que nuestra formulacin Botox funciona mejor? Porque: a. Efecto inmediato b. Dura ms c. Menor inflamacin d menor dolor e mejor esttica.

MTODO:-No control: Se trataron ambas hemicaras. -Dilucin: Un vial 100 UI TbA con 5 ml de 1 % de clorhidrato de lidocana y epinefrina 1:100.000, resultante en 1 ml de solucin con 20 UI de TbA, 10 mg de lidocana y 0,01 mg de epinefrina.-Valoracin por encuesta.

RESULTADOS:-58% (91/157) ms satisfechos con esta dilucin 35,7 % ( 56/157 ) indiferentes 6,4 % ( 10/157 ) consider no funcion mejor*-Del 58% ms satisfecho un 85,7% (78/91) inform que lo que los hizo estar ms satisfechos fueron los resultados inmediatos y un 50.5% (46/91) que por la > duracin : 3.9 meses)* -No efectos adversos fuera de lo usual.

*por cefalea, inflamacin, hematoma: inherentes al pinchazo probablemente.*Esta duracin mayor posiblemente por menor difusin y mayor concentracin en punto exactamente inyectado.

CONCLUSIN:

-La inyeccin de TbA reconstituida en 1 % de lidocana con epinefrina 1:100.000 NO present ningn aumento de los efectos adversos, NI disminucin de la potencia farmacolgica. -Mayor satisfaccin de los participantes que han sido previamente tratados con TbA reconstituido en SS.-Resultados ms rpidos con mayor visibilidad para el mdico, mayor duracin del efecto subjetiva, menos hematomas, menos dolor y una mejor esttica.

PUNTOS DBILES:

NO syde by syde, no control. Valoracin subjetiva por el paciente, no por Md.

(aunque efecto paralizante de lido no puede equipararse al efecto paralizante de tox pero bueno, eso lo digo y veo yo). SIN EMBARGO SI SUBJETIVAMENTE LOS PTES PIENSAN QUE VA MEJOR ES UN PUNTO IMPORTANTE, NOS INTERESA SU SATISFACCIN SUBJETIVA.

2006. Comparativo, randomizado, syde by syde, doble ciego. Pinta bien...

OBJETIVOS:

Comparar el perfil de eficacia y tolerancia Tb en SS vs en Lido en pacientes con hiperhidrosis axilar. Valorar si mejora la tolerancia al dolor. MTODOS:

-Doble ciego, syde by side, controlado, aleatorizado.-29 pacientes tratados con 100 UI TbA*: 50 UI reconstitudas con lidocana al 2% en una axila y misma dosis de Tb en un volumen igual de SS en la otra axila.-Pacientes seguidos durante 8 meses. -Cuantificacin de px de sudor por yodo-almidn y por propia clasificacin de los pacientes.-Intensidad del dolor autoevaluada por paciente mediante escala.

(Botox); Allergan. Escala visual de 1 a 100.

RESULTADOS:

-Ambas reconstituciones igualmente eficaces en cuanto a inicio de la px de sudor, la duracin del efecto y el % subjetivo de descenso de sudoracin. -Ambas bien toleradas-No efectos adversos fuera de lo usual.-La puntuacin de dolor media durante el procedimiento fue menorsignificativamente en axilas tratadas con Tb+lido (29,3 +/- 20,1 vs 47,5 +/- 24,0) p = 0,0027.

CONCLUSIONES:

Resultados a corto y largo plazo misma eficacia, sin embargo, Tb+Lido dolor significativamente menor. Esta dilucin podra ser preferible para la hiperhidrosis axilar.

VAS PAIN SCORE DE 1 A 100: 47,5 24 in SS group and 29,3 20,1 in the lidocaine group (P 0,0027).

-Los estudios hasta ahora sugieren que los anestsicos locales, en especial la lidocana al 1% - 2% con epinefrina 1:100.000 NO afecta negativamente las propiedades de la TbA: No disminuye eficacia ni duracin.

-Si prolonga su efecto / potencia su accin: resultado contradictorios.

-Efectos paralizantes inmediatos de la lidocana podran ofrecer facilidad al Md. previsibilidad en resultado, pudiendo ser ms asertivos y posiblemente evitando necesidad de retoque*TB Y ANESTSICOS LOCALES CONCLUSIONES

*Slo un estudio en el que los mdicos valoran subjetivamente esta ventaja: doble ciego.

-En todos los estudios MEJOR valoracin del paciente que dilucin en SS: mayor satisfaccin,

-Adrenalina podra ayudar a disminuir efectos secundarios por difusin indeseada y posiblemente favorecera una > concentracin de Tb en rea deseada ===> > duracin y < necesidad de retoque.

-Necesarios ms estudios.

*Los laboratorios productores nicamente recomiendan dilucin en SS*

*Ya sea por menor dolor, porque parlisis desde el ppio o porque notaban subjetivamente que les duraba ms pero en todos los estudios el pte la valora mejor por una u otra razn. AUNQUE ES UNA VALORACIN SUBJETIVA Y PUEDE QUE NO SE CORRESPONDA CON LA REALIDAD ES IMPORTANTE PUES EL PACIENTE MS SATISFECHO Y ESTO DEBE IMPORTARNOS.

3. ZN + FITASA

Journal of drugs in dermatology, 2012.Realizado por 3 aos (de 2007 a 2010)Doble ciego controlado placebo estudio: tuvo que finalizarse:

Ona>Abo> rimaBt. Pero diferencias no signifc. Importante.VISTABEL: ONABOTULINUM TOXIN A DYSPORT: ABOBOTULINUM TOXIN A: Myoblock: RimaBOTULINUM TOXIN A

-Niveles ok de Zn intracelular requerimiento para que CL funcione. -Mecanismo homeosttico Zn amortigua poco. -Presentaciones comerciales no traen Zn.

- >s de 64 aos menor eficacia. Deficiencia de Zn? 30% personas > de 50 aos algn tipo dficit.

-Variaciones en potencia de efecto y duracin de Tb: Zn implicado?.

-Deficiencia Zn difcil de cuantificar: poca correlacin de niveles en orina y sangre con niveles en tejidos e intracelular.

-Zn niveles: Dieta Zn + Fitatos: contenedores de fsforo que bloquean la absorcin de Zn + Fitasas: enzimas que degradan fitatos.

-Estudio: Varias marcas, varias situaciones: arrugas dinmicas, blefaroespasmo, espasmo hemifacial Difcil homogenizacin data.

Poco ZN: vegetarianos, evitar carnes rojas (dietas baratas), menores de 18 a y mayores de 50 aos. Malabsorcin intestinal.

-98 ptes (77 mujeres) tratados de media con Tb por 7 aos.

-3 grupos de ptes: Tratados 4 das antes de sesin con: Citrato de Zn 50 mg + Fitasa 3,000 PU, Gluconato de Zn 10 mg o lactulosa (placebo).

-Bien respondedores y mal respondedores.

-Bloque: Asignado doble ciego a cada paciente 1 de los 3 suplementos y luego whash out sin sumplementos. Deba pasar por los 3 bloques.

-Registro diario experiencias: su capacidad de mantener ojo abierto, realizar actv. vida diaria y calificacin de satisfaccin y valoracin de duracin comparada con duracin previa al estudio en escala de -3 a 3.

-Suspensin del estudio por tica: Desenmascaramiento.

-(consumo diario recomendado por US) de suplementos.-Pacientes crnicos con protocolos establecidos. Normalmente tratados con TB.-Bien respondedores: simpre okMal respondedores: al menos con 2 dres antes de estudio y nunca resultado total con btx.EL ESTUDIO SE SUSPENDI POR TICA: Mujer con limitaciones en su vida no poda conducir fu conduciendo 450 milles (gran mejora) a demandar que desenmascararan el estudio para que le dieran el mismo complemento que haba recibido y haba experimentado mejora. Por tica se suspende estudio piloto.De 98 iniciados 77 haban recibido fitasa y otro bloque.27 ptes los 3 bloques.24 ptes fitasa y gluconato bloques.26 ptes fitasa y placebo.

Resultados:

-Duracin y eficacia > en grupo Citrato + Fitasa. p < 0.001.

-84% valoraron > eficacia (53% de ellos escala 2 3), sobre todo >s de 65 aos: 2.5 veces mejor valoracin que 60. Completamente cada. Alto efecto paralizante.Grado II : Cada entre 30 y 60. Medianamente cada. Moderado efecto paraliz.Grado III : Cada< 30 grados. Poco cada. Bajo efecto paralizante.

*Grados segn cada de oreja derecha. Estudio visual y EMG de los msculos da 14. Luego msculos extirpados bilateralmente y procesados para anlisis en tiempo real de la expresin de la SNAP25 (Quantitative Real-Time PCR: QRT-PCR). Mayor px SNAP25???* Se midieron los niveles de expresin del RNA mensajero para SNAP25. Sets para esta medicin diseados especficamente para este estudio en el Universal Probe Library Assay Design Center. Cada muestra se analiz 3 veces.

Estudio muy bien diseado, no encuentro errores en metodologa salvo que no era ciego. Inyector s saba inyectaba SS o PRP, se ve por color, pero todo lo dems muy bien: ESTUDIOS DE EMG Todas las evaluaciones bajo parmetros standard para conduccin nerviosa [low-frequency filter, 2 Hz; high-frequency filter, 10 kHz; stimulus intensity was increased in a stepwise manner until a supramaximal motor response was elicited (usually between 5 and 50 mA), and stimulus duration was 0.2 ms]. Estandarizado donde poner electrodos (belli, tendn y oreja parte posterior)Compound muscle action potentials (CMAP) grabadas Repetido 3 veces y se dejaba la medida mxima para las tablas.

EXTRACCIN RNA/PREPARACIN cDNA /ANLISIS CUANTITATIVO . Para estudiar Hiptesis: interaccin producira ms protena snap25? El btx bloqueaba algunas pero habra tantas que quedaban libres para unin de vescula y liberacin de ac col?RNA extrado usando el kit y protocolos de Tripure Reagent (Roche, Invitrogen, Darmstadt, Germany): tejidos extrados, homogenizados, saparados usando cloroformo, centrifugados, transferidos a tubo en alcohol para precipitacin del RNA. Medidos rna de cada especimen por espectofotometra.

Luego rna fue transcrito a la inversa para obtener el cDNA (cDNA synthesis kit (Roche Diagnostics GmbH, Mann- heim, Germany).ya con estos datos se puede medir el nivel de expresin de la Snap25.

Se midieron los niveles de expresin del RNAmensajero para SNAP25. Sets para esta medicin diseados especificamente para este estudio en el Universal Probe Library Assay Design Center. Cada muestra se px 3 veces.

RESULTADOS TB Y PRP-Todas las orejas izquierdas cayeron ms de 60 grados: Grado I -Las orejas derechas segn estudio visual oreja:

GRUPO I: 83% grado II y grado IIIGRUPO II: 17% grado II y grado IIIGRUPO III: 33% grado II y grado IIIGRUPO IV: 17% grado II y grado III

-Comparando con dems grupos, la oreja derecha de grupo I estuvo significativamente en una posicin ms alta (menos parlisis) (p < 0.05). Donde menos cay (menos parlisis) Grupos I y III: Grupos PRP.Donde ms cay fue en grupos II y IV, los grupos control (83% fueron grado I)

MEDICIN DE POTENCIALES DE ACCIN Y NIVELES DE EXPRESIN DE MRNA PARA SNAP 25

RESULTADOS EMG: Podemos ver en la tabla anterior cmo los potenciales de accin son significativamente mayores en la oreja derecha del grupo I (mayor potencial de accin mayor contractilidad, oreja derecha TB y PRP meso) comparado con la oreja izquierda de los mismos y con los dems valores de los dems grupos.0: antes 14: despus. Como vemos en la tabla la expresin de la SNAP25 no vari ni se vi sujeta a cambios en los grupos de estudio. Teora de la SNAP 25 descartada.

DISCUSIN TB Y PRP

-Hallaron efecto inhibitorio del PRP sobre el efecto de la Tb.

-A pesar de que la mesoterapia es un procedimiento cutneo, tericamente las sustancias inyectadas tienen el potencial de alcanzar estructuras ms profundas, como los msculos y articulaciones pudiendo interactuar con Tb. -Grnulos de las plaquetas liberan -2 macroglobulin y -2 antiplasmina. La -2 macroglobulina es bien conocida por ser una inhibidora de proteasas, teniendo un efecto inhibidor sobre sern/cisten/treonn proteasas, aspartato proteasas y metaloproteasas.

-De ah que medicamentos como el priroxicam, ketorolaco, Baclofeno (?), Diazepam, buflomedil, y pentoxifilina se usen en osteoartritis., fibromialga, tendinitis, bursitis y dolor de espalda. As pues, teoricamente inyecciones ID de PRP pueden tener impacto en los tejidos ms profundos, msculo includo

-Las plaquetas Liberan al medio sustancias cuando son activadas por el Ca (por eso lo usamos para activarlas en PRP), ,ya sea por componentes de la MEC (colgeno, laminina, fibronectina), hormones (epinephrine and vasopresina), thrombina, thromboxano A2 .La antiplasmina funcin es is inhibir la fibrinlisis inhibiendo la plasmina: coagulacin.

-Sabemos que la cadena ligera de la Tb ejerce su actividad como MMPs cortando el punto de unin del complejo SNAP 25.

-PRP ha mostrado su efecto en la regeneracin nerviosa estimulando el crecimiento axonal, la proliferacin de las clulas de Schawnn y la sntesis de lpidos y protenas debido a sus FC especialmente IGF, VEGF, TGF-b, PDGF y FGF- II. Hiptesis: podra afectar la duracin del efecto de la TB por estimulacin de generacin de terminaciones axonales accesorias.

-Ms estudios necesarios. Posible Antitoxina? Herramienta complicaciones*

-quedando la SNAP 25 intacta con sus puntos de unin a vesculas contenedoras de Ac Col==> liberacin de Ac Col al medio contraccin.

*en complicaciones en nuestra sesiones de Me bsicamente lo que hacemos es tratamientos sintomticos para ganar tiempo hasta que el efecto de la Tb se atene. Tener una herramienta que nos permitiese tratarlas sera maravilloso El desarrollo de una antitoxina es de gran inters, la comunidad cientficas se est fijando mucho en el paso del complejo SNARE y la actividad Znmetaloprotica de la cadena ligera hacia la SNAP 25.Ya se desarroll una antitoxina en 2010 by Capcova et al. In 2010. . Funcionaba como un inhibidor irreversible basado en la estructura de la benzylideneciclopentenediona structure que generaba un cambio covalente en el sitio activo de unin de la TB tipo A. Problema? Toxicidad de la antitoxina y diferentes e inconcordantes niveles de eficacia in vivo y en medios celulares.

CONCLUSIN TB Y PRP Sugieren hasta que no haya ms estudios sera prudente no hacer PRP y Tb en la misma sesin. Espaciar las sesiones lgicamente al menos 15 das, aunque no se descarta que hacindolo el PRP no pueda afectar la duracin del efecto.

PROBLEMA: EN ANIMALES. NO EN HUMANOS PERO DE GRAN VALOR, MUY BIEN HECHO.

INTERACCIONES CON OTROS TRATAMIENTOS ME

-No se encuentran estudios* ms si sugerencias.

-Por sentido comn se intuye, infiere con qu tratamientos puede haber interacciones mecnicas, fsicas e incluso qumicas por lo que se recomienda esperar dos semanas despus de la sesin de Tb para realizarlos o hacerlos antes de la sesin de Tb.Esto va en funcin de las preferencias del profesional.

APARTE DE LOS TTOS YA MENCIONADOSNO SE ENCUENTRANS

QU HACER SI A NUESTRO PTE NO LE HACE EFECTO LA TB?Antes de asegurar que el pte no ha respondido valorar objetivamente a travs de un buen EF y si se desea EMG si en efecto es un caso no respondedor o es ms una impresin subjetiva del pte y/o observador.

Analizar las causas del fallo. Por ej: indicacin errada o eleccin errnea de paciente (arrugas estticas...), seleccin errnea del msculo a inyectar, dosis insuficiente, tcnica de inyeccin no adecuada, toxina desnaturalizada o vial defectuoso, aspecto de contractura fija, msculos antagonistas demasiado dbiles, interaccin medicamentosa.

Evaluar nuevamente si es adecuado el tto con TbA para ese pte.

4. Realizar una segunda sesin habiendo respetado un intervalo de 3 meses y teniendo en cuenta ajustar la dosis y la tcnica en base al anlisis de falta de respuesta al tratamiento previo; utilizar gua EMG si se desea.

5. En caso de que tras sesiones repetidas no se observe eficacia en el tratamiento esclarecer de nuevo la causa. Plantearse si Acs y estudiar. Utilizar mtodos de tratamiento alternativos.

CONCLUSIONES TB INTERACCIONES-Se desconocen muchos aspectos de la farmacodinamia/cintica de la Tb tras su inyeccin IM. No se han realizado, a la fecha, estudios especficos in vivo que permitan establecer la interaccin clnica de la Tb tras inyeccin IM con frmacos sistmicos.

-Los casos reportados de SOE cuya posible causa fue una interaccin estn en su mayora sujetos al paciente neurolgico, polimedicado y tratado con Tb a altas dosis; escenario muy diferente al nuestro. Sin embargo, debemos tener gran precaucin con medicamentos con efectos relajantes musculares de accin central, de la unin o perifricos y medicamentos con riesgo de neurotoxicidad.

-No se puede asegurar que los hexapptidos tpicos o la suplementacin VO con Zn+Fitasa tengan efecto positivo en la potencia o duracin de la Tb, como tampoco puede asegurarse lo contrario. Estudios con posible conflicto de intereses. Ms estudios necesarios.

-Se conoce antagonismo con Piridostigmina (Inhibidor reversible de la Colinesterasa) y compuestos con 4-amino-7-chloroquinolina como antimalricos y SMNPIs in vitro.

-Aunque pareciera que la reconstitucin en lido 1 y 2% con o sin epinefrina 1:100.000 no afecta la eficacia de la TbA y podra representar ventajas en la prctica, slo est avalado por los laboratorios reconstitucin en SS.

-Necesidad de ms estudios para indagar el posibles antagonismo entre DMAE tpico e inyectable y Tb, as mismo entre PRP y Tb, se sugiere hasta esclarecer no combinarlos en la misma sesin.

- Se sugiere no combinar en la misma sesin Tb con otros tratamientos ME por posibles interacciones. Realizar los tratamientos en diferentes tiempos: antes o dos semanas despus. Eleccin de protocolos segn criterio del profesional.

AGRADECIMIENTOS

AMECLMICOMEMCOLEGAS COLABORADORES

Dra Natalia Upeguidranataliaupegui@gmail.com

A todos los que hicieron posible esta charla!!!!73