Toxina botulínica A en el tratamiento de la obesidad mórbida. ?· 1. Toxina botulínica ... primario…

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Toxina botulnica A en el tratamiento de la obesidad mrbidaBotulinum toxin A in the treatment of morbid obesity. Executive summaryINFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIAS AETSA 2009/02-4INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACINImpreso en cartulina y papel fabricado con pasta libre de madera.INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACINToxina botulnica A en el tratamiento de la obesidad mrbidaBotulinum toxin A in the treatment of morbid obesity. Executive summaryINFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIAS AETSA 2009/02-4Este documento puede ser reproducido en todo o en parte, por cualquier medio, siempre que se cite explcitamente su procedenciaAutores: Marta Cuadros Celorrio y Aurora Llanos MndezEdita: Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca Avda. Luis Montoto, 89. 4 planta 41007 Sevilla Espaa SpainEste documento se ha realizado en el marco de colaboracin previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministerio de Sanidad, Poltica Social e Igualdad, al amparo del convenio de colaboracin suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autnomo del Ministerio de Ciencia e Innovacin y la Fundacin Progreso y Salud de AndalucaISBN: 978-84-96990-81-4NIPO: (Ministerio de Ciencia e Innovacin) 477-11-047-8 (Ministerio de Sanidad, Poltica Social e Igualdad) 860-11-141-9Depsito Legal: SE-5445-2011 Imprime: Artes Grfi cas SERVIGRAF, S.L. Cuadros Celorrio, MartaToxina botulnica A en el tratamiento de la obesidad mrbida. Marta Cuadros Celorrio y Aurora Llanos Mndez Sevilla: Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca, 2011. 39 p; 24 cm. (Coleccin: Informes, estudios e investigacin. Ministerio de Sanidad, Poltica Social e Igualdad. Serie: Informes de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias)1. Toxina botulnica tipo A / uso teraputico 2. obesidad mrbida / tratamiento I. Llanos Mndez, Aurora. I I . Andaluca. Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias III. Espaa. Ministerio de Sanidad, Poltica Social e Igualdad IV. Espaa. Ministerio de Ciencia e Innovacin.Toxina botulnica A en el tratamiento de la obesidad mrbidaBotulinum toxin A in the treatment of morbid obesity. Executive summary5TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAConflicto de IntersLas autoras declaran que no tienen intereses que puedan competir con el inters primario y los objetivos de este informe e infl uir en su juicio profesional al respecto.7TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAndicendice de Tablas y Figuras ................................................................................... 9Puntos clave ....................................................................................................... 11Key points ........................................................................................................... 13Descripcin de la tecnologa ............................................................................. 15Caractersticas clnicas ...................................................................................... 17Objetivos ............................................................................................................ 19Material y Mtodos ............................................................................................. 21Resultados .......................................................................................................... 25Aspectos econmicos ........................................................................................ 33Referencias ........................................................................................................ 35Anexo 1. Estrategias de bsqueda .................................................................... 37Anexo 2. Artculos excluidos de la revisin sistemtica tras la lectura del ttulo y resumen .................................................................................................. 399TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAndice de Tablas y FigurasFigura 1: Resultados de la estrategia de bsqueda .......................................... 25Tabla 1. Descripcin de los estudios recuperados ............................................ 26Tabla 2. Descripcin de los estudios incluidos .................................................. 28Tabla 3. Descripcin de los resultados antropomtricos y vaciamiento gstrico (t1/2) ......................................................................................... 3111TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAPuntos clave El tratamiento de la obesidad se sustenta en cuatro pilares: tratamiento diettico, farmacolgico y quirrgico, y cambios en el estilo de vida. En los ltimos aos se ha sugerido el uso de agentes farmacolgicos capaces de inhibir la motilidad gstrica. La toxina botulnica tipo A es un inhibidor del peristaltismo mediado por acetilcolina que es el principal responsable de la motilidad gstrica. Los objetivos especfi cos de este informe se centraron en determinar la efectividad y seguridad de la administracin de la toxina botulnica tipo A en el tratamiento de la obesidad mrbida. Se localizaron dos ensayos clnicos aleatorizados de mediana-alta calidad metodolgica que compararon el tratamiento con toxina botulnica A con placebo, observndose en uno de ellos una disminucin estadsticamente signifi cativa del peso corporal en el grupo tratado con la toxina botulnica A. El grupo tratado con toxina botulnica A redujo el peso 11,8 kg versus los 5,5 kg que perdieron los que recibieron solucin salina (p13TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAKey pointsTitle: Botulinum toxin A in the treatment of morbid obesity. Treatment of obesity is based on four pillars: dietary, pharmacological and surgical treatment, and changes in lifestyle. In recent years the use of pharmacological agents capable of inhibiting gastric motility has been suggested. Botulinum toxin type A is an inhibitor of acetylcholine-mediated peristalsis, which is the main agent for gastric motility. The specifi c objectives of this report are focused on determining the effectiveness and safety of administering botulinum toxin type A in the treatment of morbid obesity. Two randomized trials of mild-high methodological quality were identifi ed that compared treatment with botulinum toxin A with a placebo. One of the trials demonstrated a statistically signifi cant decrease in body weight in the group treated with botulinum toxin A. The group treated with botulinum toxin A lost 11.8 kg vs. 5.5 kg lost by those receiving saline (p 15TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDADescripcin de la tecnologa Nombre de la tecnologaToxina botulnica tipo A.Descripcin de la tecnologaLa toxina botulnica es una neurotoxina producida por la bacteria denominada Clostridium botulinum, de la que se conocen hasta 8 tipos inmunolgicamente distintos, siendo los tipos A, B y E los que se han vinculado al botulismo humano1. La toxina botulnica tipo A (BT-A) acta como inhibidor del peristaltismo mediado por la acetilcolina, responsable principal de la motilidad gstrica2. Esta toxina es relativamente lbil al calor y es completamente inactivada a 100 C durante 10 minutos. Sin embargo, no se inactiva ni por la acidez de las secreciones gstricas ni por las enzimas proteolticas del estmago y del duodeno. De este modo, la administracin intraparietal por endoscopia de la BT-A modifi ca los patrones de motilidad estomacales, pudiendo aumentar la sensacin de saciedad lo que permitira reducir la ingestin calrica diaria y el peso corporal3. La dosis usada de BT-A es variable y oscila entre 100UI y 300UI. No obstante, el efecto conseguido parece estar ms relacionado con el mtodo de aplicacin que con la dosis administrada4. La BT-A se administra por medio de inyecciones antrales por endoscopia. El nmero de inyecciones vara entre 8 y 24, pero siempre en disposicin circular3.Estado de desarrollo de la tecnologaLa BT-A tiene la aprobacin de la Food and Drug Administration (FDA) y la Marca CE.DifusinNo se disponen de datos sobre su difusin en el Sistema Nacional de Salud.16 INFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIASTecnologas alternativasEl tratamiento de la obesidad incluye tratamiento diettico, apoyo psicolgico y/o psiquitrico y tratamiento conductual buscando la creacin de hbitos saludables de actividad fsica y alimentacin. Si bien en los pacientes con grados menores de obesidad el tratamiento mdico tiene un porcentaje de xito aceptable, ste es excepcional en el caso de la obesidad mrbida5. El tratamiento quirrgico de los grandes obesos pretende mejorar su calidad de vida y reducir el riesgo de infarto y otros problemas asociados. Dentro de la ciruga para reducir el peso corporal, se distinguen claramente distintos tipos de procedimientos: a) Restrictivos: su objetivo es reducir la ingesta calrica. Ejemplos de estos tratamientos son el baln intragstrico o la banda gstrica ajustable.b) Productores de mala absorcin: actualmente en desuso.c) Procedimientos que combinan ambos efectos: ejemplos de estos tratamientos son el bypass yeyuno gstrico y el bypass bilio pancretico (Scopinaro).17TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDACaractersticas clnicasTipo de tecnologaTratamiento farmacolgico.mbito de aplicacin de la tecnologaHospitalario.IndicacionesLa indicacin de la BT-A es la obesidad mrbida. La obesidad se cuantifi ca mediante el ndice de masa corporal (IMC), que corresponde a la relacin entre el peso en kilos y el cuadrado de la estatura en metros. Se conoce como obesidad mrbida6 la situacin en la que el IMC es superior a 40 kg/m2. Esta enfermedad es un grave problema de salud pblica que se acompaa de graves comorbilidades fsicas (diabetes tipo 2, sndrome metablico, hipertensin arterial, insufi ciencia respiratoria, osteoatritis, sndrome de apnea del sueo, etc.), psicolgicas, sociales y econmicas6. Segn datos de la Sociedad Espaola para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), el sobrepeso (IMC mayor de 25) afecta al 19,3% de la poblacin y se distribuye en un 23,3% en varones y en un 15,3% en mujeres. La prevalencia de la obesidad (IMC > 30) es de 13,4%, siendo en varones 11,5% y 15,2% en mujeres. Un 2% de los obesos alcanza una situacin de obesidad grave o mrbida. La prevalencia de la obesidad aumenta progresivamente con la edad, es mayor entre la poblacin con menor nivel socioeconmico y cultural, en las pequeos ncleos urbanos y en el entorno rural. Espaa tiene un ndice de obesidad inferior a pases como Estados Unidos de Amrica, Alemania, Polonia o Hungra, pero superior al de Australia, los Pases Bajos, Suecia, Francia y Blgica7.19TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAObjetivosLos objetivos generales de los informes de sntesis de tecnologas emergentes son: Detectar precozmente nuevas tecnologas o cambios en las existentes con impacto potencial sobre el Sistema Sanitario. Sintetizar la informacin disponible sobre las tecnologas detectadas. Aportar informacin actualizada que ayude a la toma de decisiones en los distintos niveles del Sistema Sanitario. Los objetivos especfi cos se centran en determinar la efi cacia y seguridad de la administracin de la BT-A en el tratamiento de la obesidad mrbida.21TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAMaterial y MtodosTipo de estudioRevisin sistemtica de la literatura. La metodologa se bas en una bsqueda estructurada en bases prefi jadas, lectura crtica de la literatura localizada, sntesis de los resultados y valoracin de los mismos en relacin al contexto del Sistema Sanitario Pblico. Bsqueda bibliogrfi ca Se disearon estrategias de bsquedas (Anexo 1) para las bases de datos referenciales Embase y MedLine, y el metabuscador Tripdatabase, que fueron consultadas sin lmite de fecha (hasta marzo de 2009). Se examinaron Centre for Reviews and Dissemination (CRD HTA Database), Cochrane Library, Food and Drugs Administration (FDA), European Medicines Agency (EMEA), Emergency Care Research Institute (ECRI Institute) and HAYES para localizar informes de evaluacin y revisiones sistemticas. Criterios de inclusin/exclusin Para la seleccin de los estudios se defi nieron los siguientes criterios de inclusin: Poblacin: pacientes con obesidad mrbida defi nida como IMC > 40. Intervencin: toxina botulnica tipo A. Comparacin: cualquier alternativa. Resultados: efi cacia medida en trminos de reduccin del peso o masa corporal y seguridad. Idioma: espaol e ingls. Diseo: ensayo clnico aleatorizado. Asimismo, se eliminaron: series de casos sin grupo control, revisiones de tipo descriptivo narrativo, estudios preliminares o con poblacin contenida en otro estudio en los que no se aporten resultados signifi cativamente relevantes, trabajos con animales, estudios in vitro, protocolos, encuestas, cartas al editor, comentarios y comunicaciones a congresos.23TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDALectura crticaLa calidad metodolgica se valor utilizando los criterios CASPe (Critical Appraisal Skills Programme Espaol) para ensayo clnico7. 25TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDAResultadosResultado de la bsqueda Se localizaron 15 documentos sin duplicados procedentes de todas las bases de datos empleadas (Figura 1). Se realiz una primera seleccin sobre ttulo y resumen, descartndose inicialmente 10 documentos por no cumplir con los criterios de inclusin o por cumplir con alguno de los criterios de exclusin (Anexo 2). A continuacin se leyeron a texto completo 5 trabajos, excluyndose 3. Este informe evalu 2 estudios.Figura 1: Resultados de la estrategia de bsqueda26 INFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIASDescripcin de los resultados de las intervencionesDescripcin de los artculosLos dos estudios incluidos fueron ensayos clnicos aleatorizados (fase II) en los que se compar la administracin de BT-A con placebo8,9. El nmero de pacientes estuvo entre 30 y 18 sujetos y sus IMC estuvieron entre 35 y 40 kg/m2 (Tabla 1). Los sujetos incluidos en el estudio de Foschi et al. (2008) no presentaron un historial mdico complejo, ni ciruga estomacal previa, ni enfermedad gastrointestinal refractaria al tratamiento8. Adems, se eliminaron las mujeres embarazadas. Por otro lado, Gui et al. (2003)9 excluyeron a los sujetos que tuvieron un tratamiento farmacolgico para la obesidad, una variacin de peso >2% previa (2 semanas) o miastemia. Foschi et al. (2008)8 realizaron un examen preliminar diettico, endocrino, neuronal y psicolgico con el objetivo de excluir del estudio sujetos con trastornos alimenticios (bulimia), endocrinos (obesidad endocrina, hipotiroidismo) o psiquitricos (procesos psicticos, anorexia, bulimia, abuso de sustancias).Tabla 1. Descripcin de los estudios recuperadosAutor y aoPoblacin Criterios de exclusinFoschi 20088N = 30IMC = 35-40 con 2 complicaciones de obesidadIMC > 40 Historial mdico complejo Ciruga de estmago previa Enfermedad gastrointestinal refractaria al tratamiento Embarazo Tratamiento para la obesidad (< 3 meses)Gui 20069N = 18 (slo completaron el estudio 14)IMC > 30* Tratamiento farmacolgico para la obesidad Variacin de peso >2% previa (2 semanas) MiastemiaIMC: ndice de masa corporalN: nmero de pacientes*La media de IMC en los grupos fue > 40 27TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDA La efi cacia del tratamiento de la obesidad mrbida con la administracin por endoscopia de la BT-A fue determinada comparando con una solucin placebo (suero salino) en los dos ensayos clnicos. En uno de los estudios, el grupo placebo fue comparado con dos grupos intervencin en el que se analizaron dosis diferentes de la toxina botulnica9. La administracin de las soluciones se realiz mediante inyecciones, de forma circular en cuatro u ocho puntos diferentes del abdomen8,9. Foschi et al. (2008)8 pincharon a 2 cm por debajo del cardias y en el fundus y Gui et al. (2006)9 a lo largo de un anillo ideal a nivel de la incisura gstrica. Para determinar el efecto de la BT-A se midi la prdida de peso, IMC, vaciamiento gstrico, sensacin de saciedad y capacidad gstrica mxima para slidos y lquidos (Tabla 2). Los resultados de la intervencin se presentaron de forma detallada, defi nindose mltiples procedimientos: IMC: el peso y altura de los sujetos se midieron en la primera visita y semanalmente durante el tiempo que dur el seguimiento8. Valoracin del vaciamiento gstrico por medio de la prueba del aliento: consiste en marcar con un radioistopo un alimento prueba obteniendo por medio de una cmara de centelleo imgenes de las porciones del estmago y duodeno recorridas por el alimento marcado, en funcin del tiempo. En el estudio de Foschi et al. (2008)8 se administr un alimento estndar marcado con cido octanoico mientras que en el de Gui et al. (2006)10 se us tecnecio. Se midieron y analizaron las muestras respiratorias antes de la comida y despus cada 30 minutos durante 3 2 horas8,9 en un espectmetro de masas. Finalmente, se gener una curva tiempo/actividad que informa de la fase de retraso gstrico (LP, gastric lag phase), tiempo medio de vaciamiento (t1/2, half-emptying time) y la actividad residual a las 2 horas de la ingesta9. Capacidad gstrica mxima para slidos: a los pacientes se les ofreci un alimento slido de 210 Kcal con el fi n de ingerir tantas unidades como necesitaran para experimentar sensacin de saciedad o dolor abdominal8. Capacidad gstrica mxima para lquidos: se les pregunt los pacientes si queran beber una solucin hasta que experimentasen la sensacin de saciedad o dolor abdominal8. Los resultados se expresaron en forma de Kcal.28 INFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIASTabla 2. Descripcin de los estudios incluidosAutor, aoGrupo controlGrupo intervencinLugar de administracinCo-intervencinSeguimientoParmetros medidosFoschi 20088Solucin salina(N=12)120UI y 80UI*(N=18)AntroFundusDietaSemanal(8 semanas)Vaciamiento gstrico (t1/2 y tlag )Capacidad gstrica mxima para slidos (Kcal)Prdida de peso (kg), IMC (kg/m2 )Gui 20069Solucin salina(N=6)GI1= 133UI (N=6)GI2=200UI (N=6)AntroNinguna5 semanasVaciamiento gstrico (t1/2, LP, %RA)Prdida de peso (kg), IMC (kg/m2 )Sensacin de saciedadBT-A: toxina botulnica tipo A; GI: grupo intervencin; Kcal: kilocaloras; Kg/m2 ; kilogramo/metro2 ; IMC: ndice de masa corporal; LP: fase de retraso gstrico. Es el tiempo requerido para observar un paso signifi cativo de alimento en el duodeno.t1/2: tiempo medio de vaciamiento. Es el tiempo (en minutos) en que se produce el vaciamiento del 50% de las cuentas radioactivastlag : tiempo de retardo UI: unidades internacionales%RA: actividad residual a las 2 horas expresada en porcentaje respecto a la cantidad inicial*Se administraron 120 UI de BT-A en el antro y 80 UI en el fondo del estmago a cada paciente. Dosis total administrada 200 UI29TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDACalidad de los artculosDe acuerdo a los criterios CASPe, los artculos originales recuperados en esta revisin sistemtica fueron clasifi cados de calidad metodolgica moderada o alta. Los dos ensayos clnicos defi nieron con claridad la poblacin, intervencin y resultados. Gracias a la aleatorizacin de los pacientes, los grupos (control e intervencin) fueron comparables en cuanto a edad, sexo, caractersticas antropomtricas8,9 y capacidad de llenado gstrico para slidos8. Sin embargo, el sistema de aleatorizacin y la secuencia de aleatorizacin no se describieron en ninguno de los trabajos recuperados8,9. Al margen de la intervencin de estudio los grupos se trataron por igual. Como en la prctica habitual, se aconsej seguir una dieta hipocalrica, en este caso lquida de 1.200 Kcal8 durante 8 semanas tanto para el grupo control como para el grupo intervencin El tiempo de seguimiento fue igual en los grupo control e intervencin, con un nmero pequeo de prdidas que fueron descritas en el estudio9. Sin embargo, no se incluyeron todos los pacientes en el anlisis de los resultados, es decir no se realiz un anlisis por intencin de tratar. La administracin de la BT-A y la medicin de los resultados se realizaron sin el conocimiento de los pacientes y clnicos (doble ciego). Se aportaron datos a cerca del mtodo empleado para valorar los resultados y la preparacin de las soluciones inyectadas. No obstante, el mtodo para valorar la sensacin de saciedad no describi con precisin9. La comparacin de resultados entre los grupos se hizo ajustando con variables de confusin. Los criterios de inclusin y de exclusin fueron diferentes entre los estudios incluidos, difi cultando la generalizacin de los resultados. 30 INFORMES DE EVALUACIN DE TECNOLOGAS SANITARIASPrincipales resultadosEn uno de los dos trabajos, se observ una prdida de peso e IMC en ambos grupos (control e intervencin), siendo mayor en aquellos a los que se le haba administrado BT-A8 (Tabla 3). Al fi nal del estudio, los pacientes tratados con BT-A redujeron ms su peso (11,8+0,9 Kg versus 5,5+1,1 kg; p31TOXINA BOTULNICA A EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD MRBIDATabla 3. Descripcin de los resultados antropomtricos y vaciamiento gstrico (t1/2)Autor y aoPrdida de peso (kg)IMC (kg/m2 )Vaciamiento gstrico t1/2(min)ControlBT-AControlBT-AControlBT-AFoschi 20087-5,51,1-11,80,9-2,20,4-4,10,2Pre-BT-A: 103,44,5Post-BT-A: 96,65,6Pre-BT-A: 83,43,9Post-BT-A: 101,69,9p