toxina botulínica

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Toxina Botulínica. Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V. Definição:. • Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum ; - PowerPoint PPT Presentation

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  • Toxina BotulnicaDr. Jefferson BeckerPrograma de Educao Continuada do Servio de Neurologia do Hospital So Lucas PUCRSMdulos IV e V

  • Definio: Toxina botulnica composta por protenas produzidas pela bactria anaerbia Clostridium botulinum; a mais potente toxina conhecida;

    A bactria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.

  • Subtipos: Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G Botulismo: A, B, E e F Uso clnico: A e B Uso clnico experimental: C, E e F

    Todas as neurotoxinas inibem a liberao de acetilcolina na fenda sinptica, porm agem em protenas intracelulares distintas, exibindo efeitos com durao e potencias diferentes.

  • Histrico:

  • Histrico:Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Mdia e do Imprio Romano;1817: Kerner descreve que o botulismo atribudo a ingesto da toxina botulnica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias; 1870: Mller introduz o termo botulismo;1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus;1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;

  • Histrico:2. Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E;1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberao de acetilcolina na juno neuromuscular;1950: Brooks sugere aplicao clnica da toxina em msculos hiperativos;1973: Scott inicia pesquisa em animais;1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;

  • Histrico:1980: Scott publica o primeiro ensaio clnico sobre a utilizao da toxina botulnica em pacientes estrbicos;1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmolgicos (Oculinum );1989: FDA aprova uso em casos neurolgicos (Botox); 1991: Liberao da droga no Reino Unido (Dysport); 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC).

  • Estrutura:

    As toxinas so polipeptdeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfdrica:

    - Cadeia pesada: pores carboxiterminal e aminoterminal

    - Cadeia leve

  • Estrutura:

  • Mecanismos de Ao:Cadeia pesada:

    Poro carboxiterminal: - ligao pr-sinptica seletiva e irreversvel;- receptores especficos (sialoglicoprotenas) para cada subtipo;

    Poro aminoterminal: - internalizao com gasto de energia

  • Mecanismos de Ao:Ligao

  • Mecanismos de Ao:Endocitose Ativa

  • Mecanismos de Ao:Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfdrica com liberao da cadeia leve para o citosol; - bloqueio da liberao de acetilcolina (ao protease zinco-dependente): SNAP-25: subtipos A, D, EVAMP: subtipos B, D, F, GSintaxina: subtipo C

  • Mecanismos de Ao:Bloqueio Neuromuscular

  • Mecanismos de Ao:Rebrotamento Axonalde Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205

  • Mecanismos de Ao:Efeitos Pr-sinpticos:

    - bloqueia a liberao de Ach ( 50-63%);- estimula o rebrotamento neuronal e a formao de novas junes neuromusculares.

    Efeitos Ps-sinpticos:- diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energtico muscular;- induz atrofia e alteraes musculares reversveis.

  • Mecanismos de Ao:Efeitos Autonmicos:

    - bloqueio das fibras pr-ganglinicas;- bloqueio de algumas fibras ps-ganglionares simpticas e de todas as parassimpticas.

    Outros possveis efeitos:- modificao da aferncia perifrica, resultando em uma reorganizao central secundria;- inibio das fibras intrafusais .

  • Indicaes:Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cibra do escrivo, disfonia espasmdica, distonia oromandibular, distonia axial;Tremores: distnico da cabea, essencial, palatal;Espasmo hemifacialEspasticidadeOftalmolgica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;

  • Indicaes:Desordens secretrias: hiperidrose focal, sialorria, hiperlacrimao;Urolgicas: dissinergia detrusor-esfncter, bexiga hiperreflxica, vaginismo;Gastrointestinal: fissura anal, acalsia, constipao, anismo, disfuno do esfncter de Oddi;Dor: cefalia, dor miofascial, fibromialgia;Outras: tics, bruxismo, mioquimia.

  • Indicaes:

  • Contraindicaes:Gestantes;

    Distrbios da coagulao ou em uso de drogas anticoagulantes;

    Patologias neuromusculares com dficit de fora (miopatias, doenas do neurnio motor ou da placa mioneural).

  • Frmacos disponveis:TOXINA TIPO ABotox 100 m.u.Dysport 500 m.u.Prosigne 100 m.u.TOXINA TIPO B:NeuroBloc/MYOBLOC 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.

  • Custos:Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

    - Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulnica + fisioterapia;

    - Custo anual: grupo 1: DM 25.596,00 grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00) grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)

  • Custos:Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

  • Custos:Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.

    - Custo necessrio para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth: grupo 1: DM 495.267,00 (~10x) grupo 2: DM 136.067,00 (~3x) grupo 3: DM 50.344,00

  • Custos:Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

    - Grupo 1: toxina botulnica; Grupo 2: uso de rteses seriadas;

    - Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e $AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00

  • Custos:Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.

    - Maior aderncia e satisfao com o uso da toxina botulnica;

    - Custo adicionais no includos na anlise: maior necessidade de visitas no grupo rtese: at 4 a mais; custo da viagem at centro tercirio; lucros cessantes.

  • Espasticidades: O grau de resposta independe da etiologia;

    Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.

  • Tratamento para Espasticidade:Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional.

    Fisioterapia rteses seriadas Medicao oral Baclofeno intratecal (bomba de baclofeno) Cirurgia: ortopdica, rizotomia dorsal seletiva Bloqueio neuromuscular: toxina botulnica, fenolRodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135 Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

  • Tratamento para Espasticidade:Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666-675

    N = 125Grupos: Placebo (n=31), Dysport 10U/Kg (n=36), Dysport 20U/Kg (n=28), Dysport 30U/Kg (n=30)Seguimento: reavaliao 4 e 16 sem. aps aplicaoAvaliao: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reaes adversasConcluses: melhora significativa com durao at 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)

  • Tratamento para Espasticidade:Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

    N = 20Grupos: Botox 4-8U/Kg e rteses seriadasAvaliao: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, anlise de vdeo, Escala de satisfao paterna no 2., 4. e 6. meses aps aplicaoConcluses: resposta similar, porm com maior satisfao e preferncia no grupo da Toxina Botulnica.

  • Toxina botulnica:Indicao: resposta inadequada ao tratamento clnico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina);

    Fisioterapia simultnea essencial, associado ou no ao uso de rteses removveis.

  • Toxina Botulnica:Objetivos:

    - auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado;- evitar contraturas fixas e tores sseas;- facilitar cuidados;- aliviar dor;- melhorar a postura;- recuperar e/ou manter funo;- melhorar resposta ao tratamento cirrgico.

  • Seleo dos msculos:A seleo inicial dos msculos baseado em achados clnicos e, eventualmente, pela eletromiografia.

    Critrios de seleo:- msculos dolorosos e/ou hipertrofiados;- anlise biomecnica da postura e do movimento;- pesquisa da musculatura agonista;- limitaes e distonia em espelho;- registro eletromiogrfico.

  • Seleo dos msculos:

  • Seleo dos msculos:

  • Seleo dos msculos:

    Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238

  • Seleo dos msculos:Padres comuns de espasticidade nos Membros Inferiores:Eqinismo (com ou sem inverso)Flexo dos dedosExtenso do hluxHiperaduo do quadrilEspasmos flexores proximais (dolorosos)

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: MEMBROS INFERIORES

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: p cado (hemiplegia tipo 1)

    - muito raro;- no apresenta espasticidade nem contraturas;- tratamento proposto: rtese tornozelo-p toxina botulnica: NO cirurgia ortopdica: NO

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: eqinismo verdadeiro

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: eqinismo verdadeiro

    - padro mais comum em crianas hemiplgicas;- tratamento proposto: rtese tornozelo-p toxina botulnica: gastrocnmio e sleo cirurgia ortopdica: alongamento do tendo de Aquiles apenas se houver contratura fixa Tratamento de escolha: toxina botulnica com ou sem uso associado de rtese.

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: eqinismo verdadeiro + joelho projetado (hemiplegia tipo 3)

    - Tratamento proposto: rteses visando manter a integridade do sistema flexo-plantar extenso-joelho toxina botulnica: gastrocnmio, sleo e squios cirurgia ortopdica: alongamento do tendo de Aquiles e dos tendes dos squios, combinado com tcnicas de transferncia muscular.

  • Seleo dos msculos:Espasticidade: eqinismo verdadeiro + joelho projetado + rotao da pelve + flexo, aduo e rotao interna do quadril (hemiplegia tipo 4)

  • Seleo d

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