toxina botulinica

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Health & Medicine

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  • Difusin, Extensin y Migracin de Toxina Botulnica Dra. Claudia Eriza U de Los Andes

  • Introduccin TB utilizada en amplia variedad de indicaciones teraputicas

    Su uso adecuado requiere un conocimiento exhaustivo de sus mecanismos de accin, propiedades biolgicas , caractersticas distribucin, accin teraputica , efectos adverso, y anatoma de la zona objetivo

    Una vez que la TB se inyecta , hay una serie de pasos involucrados para llegar a sus lugares de accin de forma adecuada y lograr el efecto esperado

    La distribucin local y sistmica depende de los siguientes factores :

    ( 1 ) Propagacin >movimiento fsico de la toxina a partir de un sitio a otro -> depende de un nmero de variables relacionadas con la tcnica de inyeccin , el volumen , el tamao de la aguja, y otros factores fsicos ( 2 ) Difusin se refiere a un fenmeno microscpico en el que se dispersa una molcula soluble por un transporte pasivo ms all de su lugar de inyeccin original (3 ) Migracin se refiere a la propagacin a sitios distantes que pueden ocurrir ya sea a travs de los nervios (transporte neuroaxonal) o por la sangre (transporte hematgena)( 4 ) Volumen y dilucin

  • Difusin y Propagacin La capacidad de la toxina de mantenerse relativamente localizada en el sitio de la inyeccin es en gran parte responsable de la de seguridad del tto con esta

    Propagacin , difusin, y la migracin se cree es la base de los efectos locales , distales , y sistmicos de esta terapia La condicin basal del pacientes tambin es importantes en la eficacia global y la seguridad .

    La expresin de la Molcula de adhesin celular neural ( N - CAM ) en los msculos de los modelos animales , medidos despus de diferentes perodos de tiempo desde la inyeccin de toxina , se ha utilizado como un ndice de difusin

    N - CAM , que puede ser detectar con alta sensibilidad y resolucin espacial por estudio histolgico y anlisis de Western blot , est presente en la superficie de miotubos embrionarias , y es casi ausente en los msculos adultosaunque la denervacin de msculo adulto induce la reaparicin de N- CAM.

  • Difusin y Propagacin La parlisis del msculo esqueltico mediante inyeccin TB es suficiente para activar la expresin de N- CAM Diferentes formulaciones de la TB puede tener diferente caractersticas de migracin y difusin debido a sus diferentes composiciones OnabotulinumtoxinA y abobotulinumtoxinA ->neurotoxina ( 150 kDa) y proteinas accesorias no txico ( PAN ) que producen complejos de 900 kDa o 500 a 900 kDa, respectivamente . En contraste , incobotulinumtoxinA slo contiene el activo 150 - kDa neurotoxina y es libre de los PAN .

    En relacin al tamao de los complejos , la difusin de la neurotoxina en tejidos adyacentes pueden ser ms lentos con los de alto peso molecular en comparacin con el menor o con neurotoxina libre .

  • Difusin y Propagacin No se haba estudiado in vivo hasta Carli et al Compar la difusin de estos marcas de formulaciones NTBo -A en ratonesObservaron que la NTBo -A inyectado por va intramuscular en el msculo tibial anterior de ratones exhibieron difusin limitada a los msculos adyacentes al sitio de inyeccin y que el grado de difusin de las tres diferentes preparaciones comerciales de NTBo -A ( toxina botulnica tipo A , abobotulinumtoxinA y incobotulinumtoxinA ) era muy similar. Tincin N CAM mostr que la mayora de la neurotoxina se mantuvo cerca el sitio de la inyeccin , y una cantidad limitada de la toxina alcanzado msculos adyacentes ->No se detect tincin en ninguno de los msculos de la extremidad contralateral -> argumento en contra de la propagacin sistmica significativa

    Varios estudios electrofisiolgicos en animales inicialmente sugirieron que los msculos no objetivo podran ser afectados por inyecciones de NTBo .Yaraskavitch et al midi las consecuencias funcionales de la NTBo -A en la produccin de fuerza y la posible debilidad del musculo objetivo y un msculo vecino no inyectado

  • Difusin y Propagacin - Demostr un efecto medible de peak de fuerza disminuida en M objetivo y no objetivo-> apoya la conclusin de que la NTBo A podra pasar a travs de la fascia muscular a los msculos vecinos , causando debilidad de estos

    Estudios de cuantificacin de la propagacin de BoNT travs de la fascia del msculo sugiri que la propagacin podra evitarse mediante la entrega de pequeos dosis al centro de un musculo diana

    Otros modelos han mostrado variacin en la prdida de la fuerza despus de inyecciones con la misma concentracin , lo que sugiere que diferencias entre las fibras musculares especficos ( de contraccin rpida vs contraccin lenta ) puede desempear un papel en su sensibilidad a la denervacin qumica Estas observaciones indican que los efectos paralizantes de la NTBo no son uniformes y depender de una variedad de biofsica y condiciones fisiolgicas

  • Difusin y Propagacin Dispersin de la NTBo es muy probablemente causado por la difusin de la toxina no unida a travs del espacio extracelular , impulsado por el gradiente de concentracin y la dinmica de la inyeccin . Una dispersin dosis dependiente NTBo en los msculos cercanos se ha reportado en animales de experimentacin La medicin de las variaciones de dimetro de la fibra y el uso tincin acetilcolina esterasa se han utilizado como ndices de la denervacin ,Borodic et al demostraron que la NTBo -A difunde hasta a 45 mm desde el sitio de una sola inyeccin ( 10 U ) en el dorsal largo conejo) En dosis ms bajas ( 1 U) gradiente de difusin producido ms de 15 mm a 30 mm de segmento del msculo, en dosis ms altas (5-10 U ) la difusin de la NTBo -A efecto se produjo a lo largo de todo el msculo sin punto final aparente La amplitud mxima del potencial de accin compuesto ( CMAP ) se utiliz para cuantificar el grado y propagacin de la parlisis muscular inducida por diversas formulaciones BoNT en modelo en roedores y primates Arezzo mostr que ambas toxinas , NTBo -B y la NTBo -A, mostraron una relacin dosis- dependiente de la difusin de la actividad biolgica en las inmediaciones musculares no inyectada, sin embargo , cuando las dosis equivalentes fueron evaluados , hubo una difusin mayor con NTBo -A.

  • Difusin y Propagacin Eleopra et al realizaron estudio electrofisiolgico muscular en voluntarios sanos de inyeccin de NTBo -A, BoNT -B, BoNT -F, BoNT -C, y solucin salina ( placebo).NTBo -B y la NTBo -C tienen un perfil general similar a BoNT -A, pero la NTBo -F ->recuperacin ms temprana que con los otros BoNT ->la NTBo -F podra ser til solo cuando se requiere bloqueo NM de corta duracin

    La investigacin de nuevos productos de NTBo se ha centrado en el desarrollo de formulaciones que tienen difusin limitada y se extendi con el fin de controlar mejor sus efectos biolgicos Stone et al caracteriza la difusin y duracin de la accin de una nueva formulacin de BoNT -A , RT002 , compuesto por una neurotoxina purificada de 150 kDa diseado para limitar el alcance de difusin y permitir administracin segura de dosis de accin ms prolongada .

    Medicin de parlisis del msculo por la generacin de fuerza muscular ( MFG ) en musculo gastrocnemio de ratones inyectados con RT002 y onabotulinumtoxinA son equipotentes .

  • Difusin y Propagacin Las mediciones de la inhibicin MFG en un msculo adyacente (tibial anterior ), indica significativamente menos difusin para el frmaco del estudio en comparacin con onabotulinumtoxinA .

    La inhibicin de MFG para el msculo objetivo dur aproximadamente 58 % a 100 % ms de tiempo para RT002 frente onabotulinumtoxinA

    De ser confirmado por estudios adicionales, el uso de un producto como el RT002 con un menor ndice de difusin permitira la administracin de dosis relativas ms altas de la droga , resultando en una mayor eficacia , manteniendo la seguridad deseada con una menor riesgo de difusin a los msculos no objetivo

  • Volumen y Dilucin Adems del tamao molecular y otras propiedades de los productos de BoNT , hay otros factores , tales como volumen y la dilucin, que influyen en la difusin y propagacin de la NTBo .

    No existen protocolos o directrices de dilucin establecidos, y hay grandes variaciones entre los mdicos en la cantidad de solucin salina que utilizan para reconstituir una botella estndar de BoNT.

    Algunos informes , en particular los basados en la utilizacin cosmtica de BoNT -A, utilizan diluciones que van desde 100 U / 1 ml a 10 U / 1 mL., sin embargo , existe poca o ninguna evidencia que varias diluciones den como resultado la difusin predecible .

    Debido a que el tamao del campo de denervacin es en gran parte determinado por la dosis y el volumen , mltiples puntos inyecciones a lo largo del msculo afectado , en lugar de una sola inyeccin en bolo , debieran contener los efectos biolgicos de la toxina dentro del msculo a tratar

  • Volumen y Dilucin Los efectos de la dilucin se estudiaron en Nueva Zelanda conejos blancos inyectados con 10 U de NTBo A diluida con 0,1 ml o 0,5 ml de solucin salina normal

    Contrario a lo esperado, el grupo de conejos que tena un volumen de dilucin superior tena una mayor disminucin de las amplitudes de CMAP que el otro grupo en la semana 1 y la semana 4, y el efecto fue aumentado con ejercicios de estiramiento y estimulacin elctrica Una posible explicacin para esta observacin es el alcance de un mayor nmero de unidades motoras debido a una mayor difusin de la toxina con un volumen de dilucin ms alta

    Por lo tanto , el aumento de volumen de dilucin ( junto con ejercicio de estiramiento y la estimulacin elctrica ) se cree que es una estrategia prometedora para aumentar el efecto beneficioso del tratamiento con BoNT .

  • Volumen y Dilucin Si el volumen de la dilucin tiene una relevancia clnica en el efecto teraputico de la denervacin qumica de los msculos es una pregunta que an

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