toxina botulinica

Difusión, Extensión y Migración de Toxina Botulínica

Dra. Claudia Eriza U de Los Andes

Introducción • TB utilizada en amplia variedad de indicaciones terapéuticas

• Su uso adecuado requiere un conocimiento exhaustivo de sus mecanismos de acción, propiedades biológicas , características distribución, acción terapéutica , efectos adverso, y anatomía de la zona objetivo

• Una vez que la TB se inyecta , hay una serie de pasos involucrados para llegar a sus lugares de acción de forma adecuada y lograr el efecto esperado

• La distribución local y sistémica depende de los siguientes factores :

( 1 ) Propagación >movimiento físico de la toxina a partir de un sitio a otro -> depende de un número de variables relacionadas con la técnica de inyección , el volumen , el tamaño de la aguja, y otros factores físicos

( 2 ) Difusión se refiere a un fenómeno microscópico en el que se dispersa una molécula soluble por un transporte pasivo más allá de su lugar de inyección original

(3 ) Migración se refiere a la propagación a sitios distantes que pueden ocurrir ya sea a través de los nervios (transporte neuroaxonal) o por la sangre (transporte hematógena)

( 4 ) Volumen y dilución

Difusión y Propagación • La capacidad de la toxina de mantenerse relativamente localizada en el sitio

de la inyección es en gran parte responsable de la de seguridad del tto con esta

• Propagación , difusión, y la migración se cree es la base de los efectos locales , distales , y sistémicos de esta terapia – La condición basal del pacientes también es importantes en la eficacia global y la seguridad .

• La expresión de la Molécula de adhesión celular neural ( N - CAM ) en los músculos de los modelos animales , medidos después de diferentes períodos de tiempo desde la inyección de toxina , se ha utilizado como un índice de difusión

• N - CAM , que puede ser detectar con alta sensibilidad y resolución espacial por estudio histológico y análisis de Western blot , está presente en la superficie de miotubos embrionarias , y es casi ausente en los músculos adultos

– aunque la denervación de músculo adulto induce la reaparición de N- CAM.

Difusión y Propagación

• La parálisis del músculo esquelético mediante inyección TB es suficiente para activar la expresión de N- CAM

• Diferentes formulaciones de la TB puede tener diferente características de migración y difusión debido a sus diferentes composiciones

• OnabotulinumtoxinA y abobotulinumtoxinA ->neurotoxina ( 150 kDa) y proteinas accesorias no tóxico ( PAN ) que producen complejos de 900 kDa o 500 a 900 kDa, respectivamente .

• En contraste , incobotulinumtoxinA sólo contiene el activo 150 - kDa neurotoxina y es libre de los PAN .

• En relación al tamaño de los complejos , la difusión de la neurotoxina en tejidos adyacentes pueden ser más lentos con los de alto peso molecular en comparación con el menor o con neurotoxina libre .


• No se había estudiado in vivo hasta Carli et al

– Comparó la difusión de estos marcas de formulaciones NTBo -A en ratones

– Observaron que la NTBo -A inyectado por vía intramuscular en el músculo tibial anterior de ratones exhibieron difusión limitada a los músculos adyacentes al sitio de inyección y que el grado de difusión de las tres diferentes preparaciones comerciales de NTBo -A ( toxina botulínica tipo A , abobotulinumtoxinA y incobotulinumtoxinA ) era muy similar.

– Tinción N – CAM mostró que la mayoría de la neurotoxina se mantuvo cercael sitio de la inyección , y una cantidad limitada de la toxina alcanzado músculos adyacentes ->No se detectó tinción en ninguno de los músculos de la extremidad contralateral -> argumento en contra de la propagación sistémica significativa

• Varios estudios electrofisiológicos en animales inicialmente sugirieron que los músculos no objetivo podrían ser afectados por inyecciones de NTBo .

– Yaraskavitch et al midió las consecuencias funcionales de la NTBo -A en la producción de fuerza y la posible debilidad del musculo objetivo y un músculo vecino no inyectado


- Demostró un efecto medible de peak de fuerza disminuida en M objetivo y no objetivo-> apoya la conclusión de que la NTBo A podría pasar a través de la fascia muscular a los músculos vecinos , causando debilidad de estos

• Estudios de cuantificación de la propagación de BoNT través de la fascia del músculo sugirió que la propagación podría evitarse mediante la entrega de pequeños dosis al centro de un musculo diana

• Otros modelos han mostrado variación en la pérdida de la fuerza después de inyecciones con la misma concentración , lo que sugiere que diferencias entre las fibras musculares específicos ( de contracción rápida vs contracción lenta ) puede desempeñar un papel en su sensibilidad a la denervación química

• Estas observaciones indican que los efectos paralizantes de la NTBo no son uniformes y dependerá de una variedad de biofísica y condiciones fisiológicas

Difusión y Propagación • Dispersión de la NTBo es muy probablemente causado por la difusión de la toxina no

unida a través del espacio extracelular , impulsado por el gradiente de concentración y la dinámica de la inyección .

• Una dispersión dosis dependiente NTBo en los músculos cercanos se ha reportado en animales de experimentación

• La medición de las variaciones de diámetro de la fibra y el uso tinción acetilcolina esterasa se han utilizado como índices de la denervación ,

– Borodic et al demostraron que la NTBo -A difunde hasta a 45 mm desde el sitio de una sola inyección ( 10 U ) en el dorsal largo conejo)

– En dosis más bajas ( 1 U) gradiente de difusión producido más de 15 mm a 30 mm de segmento del músculo, en dosis más altas (5-10 U ) la difusión de la NTBo -Aefecto se produjo a lo largo de todo el músculo sin punto final aparente

– La amplitud máxima del potencial de acción compuesto ( CMAP ) se utilizó para cuantificar el grado y propagación de la parálisis muscular inducida por diversas formulaciones BoNT en modelo en roedores y primates

• Arezzo mostró que ambas toxinas , NTBo -B y la NTBo -A, mostraron una relación dosis-dependiente de la difusión de la actividad biológica en las inmediaciones musculares no inyectada, sin embargo , cuando las dosis equivalentes fueron evaluados , hubo una difusión mayor con NTBo -A.


• Eleopra et al realizaron estudio electrofisiológico muscular en voluntarios sanos de inyección de NTBo -A, BoNT -B, BoNT -F, BoNT -C, y solución salina ( placebo).• NTBo -B y la NTBo -C tienen un perfil general similar a BoNT -A, pero la

NTBo -F ->recuperación más temprana que con los otros BoNT ->la NTBo -F podría ser útil solo cuando se requiere bloqueo NM de corta duración

• La investigación de nuevos productos de NTBo se ha centrado en el desarrollo de formulaciones que tienen difusión limitada y se extendió con el fin de controlar mejor sus efectos biológicos • Stone et al caracteriza la difusión y duración de la acción de una nueva

formulación de BoNT -A , RT002 , compuesto por una neurotoxina purificada de 150 kDa diseñado para limitar el alcance de difusión y permitir administración segura de dosis de acción más prolongada .

• Medición de parálisis del músculo por la generación de fuerza muscular ( MFG ) en musculo gastrocnemio de ratones inyectados con RT002 y onabotulinumtoxinA son equipotentes .


• Las mediciones de la inhibición MFG en un músculo adyacente (tibial anterior ), indica significativamente menos difusión para el fármaco del estudio en comparación con onabotulinumtoxinA .

• La inhibición de MFG para el músculo objetivo duró aproximadamente 58 % a 100 % más de tiempo para RT002 frente onabotulinumtoxinA

• De ser confirmado por estudios adicionales, el uso de un producto como el RT002 con un menor índice de difusión permitiría la administración de dosis relativas más altas de la droga , resultando en una mayor eficacia , manteniendo la seguridad deseada con una menor riesgo de difusión a los músculos no objetivo

Volumen y Dilución • Además del tamaño molecular y otras propiedades de los productos de BoNT

, hay otros factores , tales como volumen y la dilución, que influyen en la difusión y propagación de la NTBo .

• No existen protocolos o directrices de dilución establecidos, y hay grandes variaciones entre los médicos en la cantidad de solución salina que utilizan para reconstituir una botella estándar de BoNT.

• Algunos informes , en particular los basados en la utilización cosmética de BoNT -A, utilizan diluciones que van desde 100 U / 1 ml a 10 U / 1 mL., sin embargo , existe poca o ninguna evidencia que varias diluciones den como resultado la difusión predecible .

• Debido a que el tamaño del campo de denervación es en gran parte determinado por la dosis y el volumen , múltiples puntos inyecciones a lo largo del músculo afectado , en lugar de una sola inyección en bolo , debieran contener los efectos biológicos de la toxina dentro del músculo a tratar

Volumen y Dilución

• Los efectos de la dilución se estudiaron en Nueva Zelanda conejos blancos inyectados con 10 U de NTBo –A diluida con 0,1 ml o 0,5 ml de solución salina normal

• Contrario a lo esperado, el grupo de conejos que tenía un volumen de dilución superior tenía una mayor disminución de las amplitudes de CMAP que el otro grupo en la semana 1 y la semana 4, y el efecto fue aumentado con ejercicios de estiramiento y estimulación eléctrica – Una posible explicación para esta observación es el alcance de un

mayor número de unidades motoras debido a una mayor difusión de la toxina con un volumen de dilución más alta

– Por lo tanto , el aumento de volumen de dilución ( junto conejercicio de estiramiento y la estimulación eléctrica ) se cree que es una estrategia prometedora para aumentar el efecto beneficioso del tratamiento con BoNT .

Volumen y Dilución • Si el volumen de la dilución tiene una relevancia clínica en el efecto terapéutico de

la denervación química de los músculos es una pregunta que aún no se ha respondido adecuadamente .

• Un ensayo aleatorio que compara la eficacia de dos preparaciones de volumen diferentes de la misma dosis de NTBo – A en 13 pacientes con la espasticidad del miembro superior demostró:

– Un alto volumen ( 50 U / ml) y un grupo de bajo volumen ( 100 U / mL de grupo) no difirió significativamente en la reducción de la espasticidad

– Debido a los pequeños tamaños de muestra en el dos grupos de tratamiento , es posible que la poder estadístico de ese estudio exploratorio fue demasiado bajo para detectar una diferencia entre los grupos .

– Aunque estos resultados no prueban que el tratamiento de gran volumen utilizado en el estudio fuera más eficaz en la reducción de la espasticidad, los resultados demuestran que el tratamiento de grandes volúmenes no genero un fracaso de la eficacia terapéutica

– Este tendencia de favorecer el tratamiento de mayor volumen , aunque no estadísticamente significativa , justifica una mayor estudio

Volumen y Dilución • Para responder a la cuestión 10 voluntarios se incluyeron en un estudio

prospectivo, aleatorizado , controlada

• En 9/10 voluntarios , el lado inyectado con el volumen más grande ( 2 U/0.1 ml ) de BoNT -A produjo un área más grande de efecto en comparacióncon el lado inyectado con el volumen más pequeño ( 2 U / 0,02 ml ) .

• Por lo tanto , la baja concentración y alto volumen del administrado BoNT resultó en una mayor difusión y una zona afectada más grande.

• Otro estudio comparó los efectos del placebo, onabotulinumtoxinA y rimabotulinumtoxinB demostrando que , cuanto mayor es la dilución , más propagación de la actividad en un modelo humano

• Ese estudio prospectivo, aleatorizado ,doble ciego incluyó a 18 voluntarios sanos que fueron inyectados con solución salina, onabotulinumtoxinA y rimabotulinumtoxinB en puntos al azar en el abdomen utilizando un onabotulinumtoxinA / rimabotulinumtoxinB relación de conversión de 1:75 y diferente esquemas de dilución

• Se utilizó una prueba de sudor para comparar las áreas anhidróticas– Ambas preparaciones mostraron un efecto máximo a las 3 semanas con áreas

anhidrótica significativamente más grandes para rimabotulinumtoxinB .

Volumen y Dilución

– Las diluciones más altas parecía tener un impacto más fuerte en rimabotulinumtoxinB en comparación con onabotulinumtoxinA .

– Ambos productos mostraron áreas hipohidrótica más grandes con mayores diluciones , lo que demuestra la importancia del volumen de difusión . – Sin embargo, con rimabotulinumtoxinB , áreas anhidrótica también

se incrementaron con mayores volúmenes , lo que podría indicar una velocidad de difusión más alto para NTBo -B.

• Sin embargo , debido a que las dos toxinas no eran inyecta con dosis equivalentes , el mayor efecto de la dilución sobre la rimabotulinumtoxinB puede estar influenciado por el radio de conversión

• Además, estas diferencias en el efecto también puede depender de la variabilidad y especificidad órgano especifico y serotipo afinidad , por ejemplo , la NTBo - B parece tener más afinidad por el sistema autónomo que A

Migración • La migración se refiere a los efectos distales de la toxina .

• La acción de la NTBo en el sistema nervioso periférico, ha sido ampliamente documentado , y los conocimientos adquiridos en este campo sentaron las bases para la el uso de la NTBo en los trastornos humanos que se caracterizan por hiperfunción muscular .

• La inyección de NTBo en el músculo reduce la actividad de las alfa motoneuronas en el extrafusal de las fibras musculares, los husos musculares son simultáneamente inhibidos por el bloqueo de la toxina del control intrafusal de las gamma motoneuronas y su posterior reducción de la señalización aferente Ia, reduce así el feedback a las alfa motoneuronas y otras vías hasta llegar a reducir contracción muscular

• Mucho menos se sabe acerca de la acción de la NTBo SNC – Teóricamente , estos efectos remotos pueden depender , ya sea en forma directa la acción de

la toxina transportado a través de la via hematogena o por el transporte axonal retrógrado.

– Indirectamente, efectos de la NTBo sobre el SNC pueden ser evidentes como resultado de la reorganización central.

– Estudios in vitro han demostró que la NTBo puede afectar la liberación de varios neurotransmisores de las neuronas a nivel cerebral y medular

Migración – Varios estudios han demostrado que la terapia con NTBo también

conduce a la entrada alterada aferente al SNC producido por el efecto a nivel muscular

– Investigaciones de la función de la NTBo en la gestión de los dolor neuropático han propuesto diferentes mecanismos de la disminución de la sensibilización de la nocicepción

1.-inhibición de la liberación de glutamato en los tejidos periféricos

2.- decreciente liberación del péptido relacionado con el gen de calcitonina en el tejido periférico

3.- la disminución de la sustancia P en los tejidos periféricos

• La propagación a distancia en la que los efectos de la NTBo son observado a una distancia considerable del sitio de inyección no puede ser completamente explicado por difusión.

• Estos efectos remotos de BoNT pueden explicarse mejor por el transporte neuroaxonal y el transporte o la diseminación hematógena .

Transporte Neuroaxonal• Dentro de la célula , las proteínas se transportan de un compartimento a

otro por vesículas de transporte específicos .

• Para alcanzar su objetivo intracelular, BoNT utiliza de forma natural las vías de transporte , con la participación de vesículas transcitótica .

• La transcitosis se refiere a el proceso por el cual un ligando penetra a un lado de la neurona, seguido de su movimiento y la liberación en el extremo opuesto , con una posible absorción por las neurona de segundo orden

• Las moléculas que son bien conocidos que se introducen vía transocitosis incluyen la toxina tetánica, lectinas, y factores tróficos como factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) , la neurotrofina 3 ( NT -3 ) , factor neurotrófico derivado de las celulas gliales (GDNF )

Transporte Neuroaxonal

• La información para la selección de la ruta puede residir en la cadena pesada , ya que puede sufrir transporte axonal sin la cadena ligera. – Estudios sobre el tráfico de membrana del receptor de la transferrina y o al

receptor de inmunoglobulina polimérica en las células epiteliales han servido como modelos para estudiar cómo se internaliza BoNT y transportados a sus neuronas target

– Este tráfico de célula a célula es importante, porque puede permitir que la toxina ejerza sus acciones a una distancia desde el sitio de la inyección , que puede tener importantes implicaciones clínica

• Hay evidencia que apoya el transporte neuroaxonal de la toxina a sitios distales

• La opinión tradicional de que los efectos de la BoNT permanecen localizadas a las sinapsis cerca de la inyección ha cambiado gradualmente como resultado de nuevos hallazgos


• Antonucci et al inyectó NTBo en el hipocampo de roedores y demostró que la NTBo -A se somete transporte axonal retrógrado y se produce transcitosis a neuronas aferentes , en el que se escinde a su sustrato proteina 25 – kDa asociada a sinaptosomas ( SNAP - 25 ) .

• SNAP – 25 (BoNT – A) apareció no sólo en el sitio de la inyección , sino también en las regiones distales que se proyectaban a la zona de infusión, esto fue demostrado por grabación electrofisiológico , que demostró consecuencias funcionales de la propagación de la toxina ->primera evidencia de que , además de la efectos locales en la sinapsis ->un significativo fracción del activo de BoNT - A es transportado al soma de la célula y se libera en forma intacta a la neurona de segundo orden

• Estos datos, sin embargo , deben ser interpretados con precaución con respecto a su relevancia clínica


• Además de la NTBo -A y BoNT -B, BoNT -E también se han estudiado en el SNC .

– Cuando se inyecta en el hipocampo de rata BoNT -E inhibe la liberación de glutamato y bloquea el peak de actividad de las neuronas piramidales

– Inyección intrahipocampal de NTBo -E dio como resultado significativo en la inhibición de la actividad de las convulsiones en modelos experimentales decon epilepsia , lo que sugiere un uso terapéutico potencial de los NTBo en el CNS.

– Por otra parte , la BoNT altera glutamato , noradrenalina , la dopamina , y la transmisión de glicina , y puede cambiar la propiedades electrofisiológicas , diferenciación, y la supervivencia de las neuronas centrales .

Transporte Neuroaxonal• Estudios transport. axonal retrógrado son limitados en los seres humanos

, sin embargo , apoyan la idea de que la NTBo inyectada a dosis terapéuticas induce efectos en la la médula distal y cortical

• Un estudio de la onda F demostró que la inyección local de dosis terapéuticas de BoNT causaba leves cambios en la onda F en los músculos distantes.

• Debido a la evolución temporal de estos cambios, que estaban presentes una semanas después de la inyección y mostró una clara recuperación tras 5 semanas, la NTBo es la agente causal propuesto

• Un mecanismo probable por el cual la NTBo - A ejerce acciones es la inhibición de la liberación de neurotransmisores y neuropéptidos ( sustancia P , CGRP - péptido relacionado con el gen de calcitonina) de la rama periférica de las neuronas sensoriales primarias

• Sin embargo , algunos datos recientes han demostrado efecto antinociceptivo bilateral de la NTBo -A después de la administración unilateral , periférica de la toxina

Transporte Neuroaxonal– Este efecto bilateral sugiere la implicación del sistema nervioso central en el

mecanismo de la acción de la NTBo -A.– La liberación de la sustancia P requiere de la actividad de la proteina SNARE, la

cual es inhibida por TB

– Welch et al estudiaron la sensibilidad a diferentes serotipos de la NTBo en la raíz dorsal de los ganglios de embrión de rata

– Todos los tipos de NTBo probados resultaron tener muy diferentes potencias en el rango de 1.000 veces entre el más potente y el menos potente .

– La supresión de la Sustancia P se asoció más potentemente con la administración de la NTBo -A, con sustancialmente mas baja concentración inhibitoria que los otros serotipos .

– Otro mecanismo se cree que participan en los efectos terapéuticos sobre la NTBo es la supresión de la liberación de glutamato , según lo sugerido por Cui et al– Sus resultados demostraron que la inyección periférica local de los BoNT –A reduce

significativamente el comportamiento nociceptivo inducido por la formalina , en ausencia de obvia debilidad muscular

– Este efecto está asociado con la inhibición de liberación inducida por formalina de glutamato y CGRP desde terminales aferentes primarias.

Transporte hematógeno • Las manifestaciones clínicas de la diseminación sistémica de BoNT -A, o efectos remotos , se

pueden detectar en varias formas .

• Varios grupos han demostrado una deterioro subclinico de la función en la placa terminal no inyectada músculos por el uso de estudios neurofisiológicos .

• Las mediciones con Jitter se han utilizado para demostrar la transmisión anormal neuromuscular en los músculos distantes desde el sitio de la inyección NTBo

• Para evaluar el efecto distal de la NTBo en la transmisión neuromuscular y en la función autonómica , aumentó la detección de jitter neuromuscular mediante electromiografía de fibra única de extensor común de los dedos y se realizaron seis pruebas de reflejos cardiovasculares

– de cada cinco pacientes que recibieron inyecciones de NTBo -A para distonía craneocervicaly espasmo hemifacial la Inyecciones de BoNT - A induce un aumento del valor promedio del jitter por encima de los limites normales en todos los pacientes , así como una aumento de la densidad de la fibra grabado seis semanas después de la tratamiento .

– SFEMG repetida en el extensor de los dedos de ocho pacientes que recibieron una pequeña dosis de NTBo -A como tratamiento para las distonías focales en el región de la cabeza / cuello por primera vez mostró un aumento del jitter y de bloqueo en seis de esos pacientes.

– La densidad de las fibras del músculo extensor común de los dedos mostraron una tendencia a aumentar después de la inyección de BoNT -A

Transporte hematógeno

• Un estudio doble ciego , control estudió que SFEMG cambiaba en 42 pacientesevaluando la eficacia de las inyecciones de NTBo para distonia cervical.

– SFEMG se realizó en un músculo del miembro antes del tratamiento y 2 semanas y 12 semanas después de la inyección de placebo o BoNT

– Antes y después del tratamiento, el jitter se mantuvo sin cambios en el grupo placebo

– Sin embargo , el jitter promedio tenía un máximo aumento después de dos semanas de tratamiento y seguía elevada después de 12 semanas.

– La densidad de la fibra no cambio en ningún paciente durante el estudio .

• Además de SFEMG , electromiografía cuantitativa ( EMG ) se ha utilizado para medir los efectos distantes de la NTBo .

– Un grupo de 27 pacientes con distonía cervical fue seguido durante una media de 31 meses

– Ellos recibieron repetidas inyecciones unilaterales BoNT –A del músculo esternocleidomastoideo (ECM ) y se media con EMG en reposo y contracción máxima

– El estudio demostró que no había quimidenervación acumulativa por repetidas inyecciones de NTBo del ECM medido por EMG cuantitativa

– Sin embargo , ECM , contralateral no inyectada mostró significativa reducción de los parámetros cuantitativos de EMG, lo que sugiere funcional debilitamiento , después del tratamiento a largo plazo .

– Otra medida del efecto distal es evidencia de cambio autonómico después de la inyección de NTBo . A corto plazo el análisis espectral de la potencia de variabilidad de la frecuencia cardíaca y PA sistólica se midieron en 12 pacientes con distonía cervical antes y 2 a 4 semanas después de la NTBo -A y se compararon con los datos normativos

– Se demostró un efecto dosis-dependiente sobre la transmisión neuromuscular en los músculos distales , posiblemente debido a propagación hematogena de la toxina


• En general , estos resultados sugieren que el efecto de BoNT - A inyectada localmente , sobre la inervación autonómica cardiovasculares es acumulativa con el tiempo .

• Además , examen de los volúmenes de orina residual y de la variabilidad del ritmo cardíaco en pacientes inyectados con dosis terapéutica de BoNT apoya la disfucionautonomica sistémico

• Ninguno de estos hallazgos, sin embargo , fueron percibidas por el paciente , ni eran clínicamenterelevante.

• Para comparar los efectos autonómicos de NTBo , pacientes con distonía cervical fueron asignados al azar para recibir ya sea la NTBo -A o NTBo -B (doble ciego) y se entregaron cuestionario de medidas fisiológicas de función autonómica al inicio del estudio y 2 semanas despuésinyección . – Los pacientes que recibieron NTBo -B tuvieron significativamente menos producción de saliva

( P < 0,01 ) y una mayor la gravedad del estreñimiento ( P50.037 ) que los que recibió NTBo -A, pero los grupos no mostraron diferencias con respecto a otras pruebas de la función autonómica , incluyendo cambios en la presión arterial , la frecuencia cardíaca


• Aunque algunos estudios han demostrado una reducción en la variabilidad de la frecuencia cardíaca , la mayoría no han encontradoefectos agudos sobre la variabilidad de la frecuencia cardiaca después de BoNT inyección .

• El hallazgos que la diseminación sistémica de la NTBo -B es más alto y que los efectos adversos autonómicos se producen con frecuencia , inclusocuando se usan dosis bajas o intermedios de esta toxina , han sido reportados en otros estudios

• Aunque la debilidad generalizada es un fenómeno poco frecuente en tratamiento con NTBo , un informe de los tres pacientes que desarrollarondebilidad muscular generalizada llamó la atención sobre la posibilidad de botulismo leves y poco frecuentes después del tratamientocon NTBo -A para distonía.


• Gripe como síntomas, es otro posible signo de diseminación hematógena o respuesta inmune sistémica , que varían ampliamente entre los estudios1,7 % a 20 % de los pacientes tratados con diversos preparaciones de BoNT - A y 5 % a 55 % de los pacientes recibir NTBo -B informó de leves a moderadas sintomas flu like

• Aunque BoNT probablemente no cruzar la barrera HE de tres casos de encefalitis, las características clínicas que se produjeron poco después del tratamiento de la distonía focal con NTBo -A han sido reportados

• Es de destacar que un paciente se le realizó una biopsia del cerebro , lo que mostró ( CADASIL ) – Los autores postularon que los eventos adversos en estas pacientes fueron

mediadas inmunológicamente , lo que sugiere que el mimetismo molecular de la NTBo –A y el potencial inmunogénico de los PAN no debe ser ignorado .

– A pesar de estos informes , hay poca o ninguna evidencia que las inyecciones de BoNT en los músculos produce efectos sobre el SNC clínicamente significativas.

Conclusión

• Los resultados clínicos después de la inyección de BoNT no dependen sólo de la naturaleza y la severidad de la condicióntratados , sino también en las habilidades del inyector y propiedades del producto inyectado , incluyendo su propensióndifundir, propagar , y migrar .

• Además , el volumen y dilución también puede tener un impacto en los niveles local, sistémico e incluso a nivel del SNC

• El desarrollo de los productos de NTBo que pueden ser tolerados por los individuos afectados, indicación particular individual, y el sitio de la inyección debería dar lugar a mejores efectos a corto y largo plazo con una mejor relación riesgo-beneficio.

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