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Toxicidade pulmonar no tratamento oncologicoTeresa Yae Takagaki

Pneumologia do HCFMUSP - Incor

ICESP

Arquivo HCFMUSP<10%

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Arquivo HCFMUSP

Lesão pulmonar em paciente oncologico

Hemorragia alveolar

Recidiva da doença

drogacongestão

Imunossupressão infecção

BacteriaFungosVirusTuberculose Pneumocistis

.Linfangite

.Infiltração leucemica

.Embolia tumoral

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45% de acerto

Cleverly et al,Clin Radiolol 2002, 57:292-299

Quimioterapia

• Esquemas com multiplas drogas

• Novas drogas

• Interação com radioterapia

• Interação com anestesia

• Medicações estimulantes de medula

• Agentes imunomoduladores

Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

QT com descrição de lesão pulmonar

antibiotico alquilantes antimetabolito nitrosamina podofilina outros

bleomicina bussulfan MTX BCNU etoposideo procarbazina

CTX 6-mercapt paclitaxel zinostatina

Mitomicina c clorambucil azatioprina CCNU docetaxel vinblastina

melfalan Ara-c gefitinibe

doxorubicina gencitabina metilCCNU imatinibe interferon

flurdarabina irinotecan interleucina

Ac trans-retinoico

TNF alfa

Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

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Bleomicina

• Ca de testiculo, sarcoma, linfoma

• Dispneia progressiva• Tempo de inicio -------------------------1 a 6 m• Dose cumulativa dependente ----------- >450U• Lesões- BOOP, COP, PH, FIP--------------- 20%• Obito -----------------------------------------±1%• Fator agravante : >70 anos, DPOC, insuf renal• Fração inspirada de O2---------------- anestesia• Monitorização-------------------------------DLCO

Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Pneumonite intersticial

Mecanismo da bleomicina

• Oxidação de deoxiribose de timidilato e outros nucleotideos

• Hidrolase –desativa bleomicina

• Baixos niveis de hidrolase no pulmão e pele

• Citocinas e radicais livres na lesão pulmonar

• Ligação no DNA –cofator- ions ferro- O2 superoxido

• Ativação de fibroblastos por ativação de fibronectina- produzida pelas celulas endoteliais lesadas ou citocinas (TNF, PDGF, TGFb)

• ↑ sintese de colageno, hialuronan

Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

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Gencitabina

• Dispnéia grau IV-----------------------3%

• Broncoconstrição---------------------0,6%

• Tempo de inicio-----------3 a 12 semanas • Potencializa-paclitaxel, docetaxel ifosfamida, GSCF, RDT

• Lesões--------------------------hemorragia alveolar

dano alveolar difuso

‘ edema pulmonar

Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Methotrexate

• Primeiro ano

• Infiltrado intersticial, alveolar, derrame pleural

• Febre e eosinofilia

• LBA CD4 ↑

• Radicais livres ( oxido nitrico e citocinas- IL1β,TNFα,

TGFβ)

Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Paclitaxel1% - pneumonite intersticialLABA- eosinofiloHemograma – eosinofiliaRisco ↑ - gencitabina e RDT

cremofor

Docetaxel3% em monoterapiaLesão em celulas endotelias↑permeabilidade capilarNSIP

Taxanos

Oxaliplatina↑ casos3 a 6 m de tratamentoVahid B et al, Chest 2008, 133:528

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Exames

• TC de torax

• Ecocardiograma

• BNP

• PFP com difusão

• Mapeamento com galio

• Lavado broncoalveolar

• Biopsia pulmonar

• PET scan

Marcadores sericos

• KL6 (Krebs von den Lunge-6 ) marcador de doença intersticial pulmonar

-não↑ em pneumonia, asma , bronquiectasia, EP, COP, enfisema,aspergilose

-53,3% - ↑ em pneumonite por drogas

• SP-A e SP-D marcador de fibrose

• Lesão induzida por gefitinibe

• ADAM8 (desintegrina e metalloproteinase 8)

-↑ em EP

Inomata S, et al. Anticancer Drugs, 2004.15: 461-467

Novas drogas

• Rituximabe---------------Ac monoclonal- prot CD20

linfoma não Hodgkin tipo B, AR, vasculite

tempo de inicio------------------------2 m

lesões: ativação de complemento

efeito proinflamatorio de citocinas

• Temsorilimus- (everolimus)-inibidor de rapamicina

50% assintomático com infiltrado pulmonar

Sulkowska K et al.Ann Transpl 2012, 17: 144-8Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.

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Inibidores de EGFR-

• GefitinibeJapão-1-2% EUA-0,3%

fatal em 1/3fator de risco- fibrose previa, fumo, qt, rdt, infecção

• Erlotinibe▫ Incid 0,8%▫ 4 a 6 dias pos inicio▫ LAB-neutrof

• reparo de cel epitelial lesada pela droga-ativação de pneumocito mediada pelo EGFR

Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.

Droga – hemorragia alveolar

• Bevacizumabi----5%

• Anti-VEGF

• Causa ?

• CEC, cavitação, tu central

Tratamento

• Retirada da droga

• Corticoterapia o mais precoce possivel

• Reexposição?

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Conclusão

• Quimioterapico induz lesão pulmonar

• Mecanismo desconhecido na maioria dos casos

• Diagnóstico de exclusão

• Suspeitar de lesão por droga- muda prognóstico

• Monitorização por PFP ou TC

• Pesquisa para achar marcadores de lesão

Toxicidade pulmonar a droga

• www.pneumotox.com

• The Drug-Induced Respiratory Disease Website