tomo 3 - medicina interna hepatobiliopancreatica

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1 LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO TOMO 3 MEDICINA INTERNA HEPATOBILIOPANCREATICA Prof Dr Ricardo Juan Rey Profesor titular asociado de Medicina Interna Facultad de Medicina de la Fundación H.A.Barceló Especialista en Medicina Interna y Terapia intensiva Medico gastroenterólogo Prof Dr Luís A. Solari Profesor titular de Medicina Interna Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva, Neumonología y Cardiología. Diplomado en Salud Publica Profesor de Medicina Interna Facultad de Medicina. Fundación H.A. Barceló

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LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO 3

MEDICINA INTERNA HEPATOBILIOPANCREATICA

Prof Dr Ricardo Juan Rey Profesor titular asociado de Medicina Interna

Facultad de Medicina de la Fundación H.A.Barceló Especialista en Medicina Interna y Terapia intensiva

Medico gastroenterólogo

Prof Dr Luís A. Solari Profesor titular de Medicina Interna

Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva,

Neumonología y Cardiología. Diplomado en Salud Publica Profesor de Medicina Interna

Facultad de Medicina. Fundación H.A. Barceló

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COLABORADORES Sarem Mohamed MD, Médico Gastroenterólogo. Docente de la Histologia de la Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Temas: fibrosis hepática, peritonitis espontánea del cirrótico y síndrome hepatorrenal. Guzzo, Gisella Fernanda (alumna 6to año de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Tema : Hipertensión portal. Iaconno, Luciana (alumna de 6to año de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Tema: Ascitis. Reynolds, Victoria (alumna de 6to año de la carrera de Medicina. Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló) tema: Ictericias. Mendez, Miriam (alumna de 6to año de la carrera de Medicina. Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló) tema: Hepatitis agudas y crónicas consideraciones generales. Reale, Luís (alumno de 6to año de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H: A. Barceló) tema: Encefalopatía hepática. Pavón, Domingo (alumno de 6to año de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló) tema: Síndrome coledociano. Ioppolo, Emiliano (alumno de 6to año de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H.A. Barceló) temas: Hepatitis A, Hepatitis B, Enfermedad de Wilson, Hensel Alejandro Roberto (alumno de 6to año de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barcelo) temas: Hepatitis C, Esteatohepatitis e hígado graso, Enfermedades autoinmunes hepáticas. Bello, Gustavo Fabián (alumno de 6to año de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barcelo) temas: Infecciones hepáticas específicas, tumores hepáticos Hernández, María Cecilia (alumna de 6to año de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló) temas: Hemocromatosis, transplante hepático.

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PROLOGO Tenemos una gran satisfacción al entregar a la consideración de alumnos y colegas este tercer tomo de la serie “Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo” en Medicina Interna que nos hemos propuesto. Este tercer tomo está dirigido a la patología hepato-bilio-pancreática. Según nuestros objetivos tratamos de mantener un equilibrio entre la necesidad de introducir al alumno en la capacidad del diagnóstico adecuado y que privilegie los conocimientos farmacoterapeúticos como para elegir el tratamiento más adecuado. Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisión de dividir a la patología en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en los consultorios), las patologías agudas o graves (de las guardias y servicios de emergentologia y terapia intensiva) y las patologías complejas (raras o de difícil diagnóstico). Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló desde hace 10 años. Deseamos expresar nuestro más profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Héctor A. Barceló por su apoyo a la innovación didáctica y y su ayuda en la concreción de esta obra. Nuestro agradecimiento también al Sr Decano Prof Dr Félix P. Etchegoyen por su permanente vocación docente y su prédica por lograr una enseñanza médica de avanzada en nuestro país. Esperamos que el libro sea una herramienta útil, sobre todo para los alumnos y los médicos residentes.

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CAPITULO 1 EL PACIENTE CON HEPATOMEGALIA El hecho de que se palpe el reborde hepático por debajo del reborde costal, no es sinónimo de hepatomegalia. Cuando mediante la semiologia se detecta un hígado aumentado de tamaño la altura hepática medida entre el borde superior hepático (localizado en el tórax mediante percusión) y el borde inferior (localizado por palpación) debe superar los 11 cm en la línea axilar anterior para afirmar categóricamente que el paciente tiene hepatomegalia. El borde inferior hepático puede determinarse mediante palpación y también mediante la siguiente maniobra: se posa el estetoscopio en la cercanía del presunto borde hepático y se forta con un dedo indice la piel del abdomen por encima y por debajo de la zona, se notará un evidente cambio de sonoridad cuando se supera el borde inferior hepático (el sonido se torna más apagado). El borde superior hepático se ubica en general en el 5to espacio intercostal siguiendo la línea del pezón. La percusión del borde superior puede ser engañosa si hay un absceso subfrénico, o un derrame pleural derecho. La palpación del borde inferior puede ser engañosa por la cercanía de un tumor gástrico o colónico o por inflamación o tumor del epiplón. Se recordará que pueden ser fuente de error en la apreciación de una hepatomegalia:

a) el descenso hepático por ptosis de la glándula b) el alargamiento del lóbulo derecho en sentido vertical en los pacientes longilíneos c) el desplazamiento hacia abajo del hígado por un enfisema grave, derrame pleural o

absceso subfrénico. d) Tumor retroperitoneal que empuja al hígado hacia abajo y hacia delante.

CAUSAS DE HEPATOMEGALIA DIFUSA

Hígado graso Hepatocarcinoma Tuberculosis hepática Sífilis Cirrosis Tesaurismosis Linfoma Hepatitis aguda Hepatitis crónica (estadios iniciales) Amiloidosis Absceso hepático Absceso hepatico amebiano Leucemia Insuficiencia cardíaca derecha Pericarditis constrictiva Síndrome de Budd Chiari Obstrucción coledociana Leishmaniasis visceral Enfermedad veno-oclusiva hepática Hígado graso agudo del embarazo Tumores benignos del hígado Sarcoidosis Esquistosomiasis

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Enfermedad por almacenamiento glucógeno Acromegalia Hipertiroidismo Crisis hemolíticas severas (talasemia, drepanocitosis)

CAUSAS DE HEPATOMEGALIA IRREGULAR CON NÓDULOS

Metástasis hepáticas Hidatidosis Higado poliquístico Abscesos Gomas sifilíticos Tuberculosis

Se debe determinar la consistencia de la hepatomegalia. Es pétrea en las neoplasias y en la hidatidosis fibrosada, dura en la cirrosis y en la sífilis, y blando en la hepatitis, y en la infiltración grasa. Se tendrá en cuenta que el hígado desciende con la inspiración. El borde hepático normal se limita con claridad y su consistencia es semiblanda. La pulsación en la superficie hepática se ve en la insuficiencia tricuspídea (pulso venoso) o en la insuficiencia aórtica (pulso arterial). La hepatomegalia dolorosa ocurre cuando el hígado se agranda por inflamación (hepatitis) o congestión pasiva (insuficiencia cardíaca, pericarditis constrictiva) provocando la distensión de la cápsula de Glisson. El dolor puede ser espontáneo y a la palpación y puede confundir con un cólico biliar. Cuando mejora la insuficiencia cardíaca derecha, el tamaño hepático varía rápidamente en pocos días (hígado en acordeón).

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CAPITULO 2 EL MEDICO GENERAL Y LAS ALTERACIONES DEL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES HEPATO-BILIO-PANCREATICAS En nuestro análisis de las alteraciones usuales del hepatograma dejaremos para el capítulo de ictericias las alteraciones de la bilirrubina.

ALTERACIONES DE LAS TRANSAMINASAS Comenzaremos por las alteraciones de las transaminasas AST (aspartato aminotransferasa) y la ALT (alanina aminotransferasa). La AST se encuentra tanto en el citoplasma como en el interior de la mitocondria del hepatocito, en cambio la ALT es sólo citosólica. Estas enzimas se elevan siempre que ocurre necrosis hepatocitaria. En las hepatitis virales agudas sus cifras alcanzan por lo general valores superiores a 500 UI. En las hepatitis medicamentosas las cifras están elevadas pero raramente más de 5 veces por encima de lo normal. En la hepatitis alcohólica las cifras están aumentadas, pero la AST no suele superar los 500 UI y la ALT no suele superar las 300 UI. En este caso el cociente AST/ALT suele ser mayor de 2 (ello se debe a la depleción crónica de piridoxina que presenta el hígado alcohólico, ya que su deficiencia afecta más la síntesis de ALT) En las hepatitis crónicas por virus B y C y en las cirrosis los aumentos de las transaminasas son menos espectaculares suelen estar aumentadas entre 3 a 5 veces por encima de lo normal. En pacientes con hígado graso secundario a obesidad o diabetes en los casos más severos pueden estar aumentadas (son estos pacientes los que tienen mayor riesgo de evolución a la cirrosis por esta causa) En el hígado de shock o en hepatopatías tóxicas graves se han registrado valores muy elevados de 5000 a 10000 UI. En la isquemia hepática se eleva desproporcionadamente la LDH. Las transaminasas también pueden elevarse cuando hay necrosis muscular ya que también se encuentran en los músculos y en el corazón. (polimiositis, hipotiroidismo, infarto). Las drogas que más comúnmente elevan las transaminasas son:

Paracetamol Amiodarona Amoxicilina clavulánico Carbamazepina Fluconazol, Ketoconazol Gliburide Heparina Antiinflamatorios no esteroideos Difenilhidantoína Inhibidores de las proteasas Trazodona Vitamina A

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ALTERACIONES DE LA FOSFATASA ALCALINA La fosfatasa alcalina puede elevarse por las siguientes razones:

a) Hepatopatía infiltrativa por tumores, linfomas, infecciones, cirrosis biliar primaria

b) Obstrucción de la vía biliar principal c) Enfermedad ósea: hiperparatiroidismo, metástasis óseas, fracturas óseas

recientes y enfermedad de Paget d) En el embarazo ya que es producida por la placenta e) En la enfermedad celíaca de origen intestinal f) En la arteritis de la temporal.

Para diferenciar un aumento de la fosfatasa alcalina de origen hepático de uno de origen óseo se recurre al dosaje simultáneo de la 5 nucleotidasa y de la gamma GT, si la alteración es hepática estas enzimas suelen estar también alteradas. La elevación de la gamma GT se produce además en el paciente alcohólico mientras persista en su ingesta importante de alcohol, siendo un marcador interesante de alcoholismo crónico. Albumina: la albúmina es sintetizada por el hepatocito. Su nivel en sangre normal es de 4 g/dl. Tiene una vida media de tres semanas por lo cual sus niveles plasmáticos reflejan la síntesis del último mes. Los niveles bajos de albumina se observan en la insuficiencia hepática. También en enfermedades con desnutrición o consuntivas. Amoniaco en sangre: no hay buena correlación entre los niveles de amoníaco en sangre y a nivel cerebral en la encefalopatía hepática. Se prefiere su medición en sangre arterial ya que en la sangre venosa sus niveles pueden estar aumentados por la metabolización de aminoácidos en el músculo. AMILASA La enzima amilasa es producida el 45% por el páncreas y el 55% por las glándulas salivales. Participa en la digestión de los hidratos de carbono, produciendo por su acción maltosa y oligosacáridos. La amilasa está elevada en el 75% de las pancreatitis agudas (lo que implica que puede haber pancreatitis severas aún con necrosis con amilasa normal). La amilasa P se origina en el páncreas y la S en las glándulas salivales, pueden ser diferenciadas por electroforesis. El riñon es el órgano principal de la metabolización de la amilasa por ello en la insuficiencia renal severa sus niveles plasmáticos pueden aumentar hasta un 50%. El hígado también participaría en su metabolización por ello está elevada en la insuficiencia hepática y en la cirrosis. En la pancreatitis aguda la amilasa P está elevada hasta 3 veces por encima del valor normal y retorna a las cifras normales en 3 a 7 días. No aumenta la amilasa en la pancreatitis aguda por hipertrigliceridemia porque los altos niveles de triglicéridos pueden interferir con las pruebas realizadas para su detección. La amilasa no aumenta en las pancreatitis crónicas. La amilasa puede aumentar cuando se forman pseudoquistes en el contexto de una pancreatitis aguda necrohemorrágica. El trauma en la zona del páncreas produce su elevación lo mismo que la pancreatografia retrógrada endoscópica. La litiasis coledociana cuando produce cólico biliar puede provocar su elevación.

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La parotiditis puede producir una aumento de la amilasa S, lo mismo que el trauma, la cirugía o la irradiación de las glándulas salivales, asi como la litiasis salival. Los pacientes alcohólicos con hipertrofia parotídea pueden tener elevada la amilasa. Las enfermedades del intestino delgado (ileo, infarto mesentérico, apendicitis) cursan con aumento de la amilasa por mayor absorción de la luz intestinal o del peritoneo. La ruptura de un embarazo ectópico, los quistes ováricos, y la salpingitis producen aumento de la amilasa S que es fabricada en dichos órganos. Se ha descrito producción ectópica de amilasa en cánceres como en el cáncer de pulmón, ovario, páncreas, colon, feocromocitoma, timoma, mieloma múltiple, mama. La acidosis metabólica puede cursar con amilasemia elevada. Se consideran causas raras de hiperamilasemia: lupus eritematoso sistémico, tratamiento con ciprofloxacina, neumonía, politrauma, quemados, aneurisma de aorta abdominal complicado, anorexia nerviosa, bulimia, intoxicación con organaofosforados. En pacientes con politrauma el hecho de presentar amilasemia elevada implica peor pronóstico con mayor tendencia al shock y a la falla multiorgánica y mayores requerimientos transfusionales.

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CAPITULO 3 CUANDO SOLICITAR UNA BIOPSIA HEPÁTICA? La utilidad de la solicitud de una biopsia hepática es:

a) Estadificar una hepatitis crónica b) Aclarar alteraciones del hepatograma c) Estadificar una hepatitis alcohólica d) Confirmar el diagnostico de cirrosis e) Diagnosticar enfermedad granulomatosa hepática f) En el estudio del paciente con fiebre de origen desconocido g) En el estudio de hepatopatias por fármacos h) En la confirmación de neoplasias hepáticas i) En el estudio de enfermedades infiltrantes hepáticas j) En el diagnóstico de TBC miliar e infección por Micobacterium avium k) En la evaluación del rechazo de transplante hepático l) En la hepatomegalia de origen desconocido.

La biopsia se puede hacer empleando tres técnicas diferentes

BIOPSIA HEPÁTICA PERCUTÁNEA BAJO CONTROL ECOGRÁFICO Se efectúa con el pacientes en ayunas, con una leve sedación con 2 mg de midazolam y leve analgesia con 50 mg de meperidina. Previa a su realización se debe corregir toda alteración de la coagulación o de las plaquetes. El paciente se coloca acostado, boca arriba con la mano derecha por detrás sde la cabeza, se percute la zona de máxima matidez entre las lineas axilar media y axilar anterior, en los espacios intercostales entre las costillas 6ta y 9na (depende del paciente). Se debe probar que la zona permanece mate tanto en inspiración como en espiración para minimizar el riesgo de punzar el pulmón. Se efectúa luego anestesia con lidocaína 1% siguiendo el borde superior de una costilla. Se hace luego una pequeña incisión con un bisturí, y se introduce la aguja de biopsia, se toma la muestra mientras se le pide al paciente que espire y que contenga la respiración durante algunos minutos.

Contraindicaciones Absolutas: paciente que no colabora, trastorno de la coagulación o plaquetopenia, el paciente no acepta transfusiones, sospecha de hidatidosis, sospecha de hemangioma hepático o tumor muy vascularizado. Contraindicaciones relativas: ascitis, infección en la pleura derecha, absceso subfrénico.

Complicaciones

a) hemorragia peritoneal: se detecta a las 2 a 3 hs del procedimiento y se produce por la laceración de un vaso sanguíneo. Ocurre en 0,3 a 0,7% de los casos. Son raras las hemorragias tardías que aparecen días después del procedimiento. Las hemorragias son más comunes en ancianos, cirróticos o

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pacientes con tumores. Se lo controla con embolización angiográfica del vaso sangrante o cirugía

b) Hemorragia intrahepática o subcapsular: ocurre en 20% de los casos, la mayoría son asintomáticos. Si es grande puede producir dolor, hipovolemia y shock, fiebre leucocitosis y compresión de la vía biliar. Se trata con embolización o cirugía.

c) Hemofilia: representa el 0,2% de las complicaciones. Produce cólico biliar e icterica obstructiva. Puede aparecer precozmente o tardíamente. Se trata con embolización angiográfica o cirugía y drenaje de los coágulos por vía biliar.

d) Punción de la vesícula: produce ascitis y peritonitis biliar y puede producir derrame pleural biliar. Hay dolor fiebre, hipotensión vaso-vagal, dolor en hipocondrio derecho, leucocitosis y luego ileo. El tratamiento es quirúrgico.

e) Bacteremias en 5 al 13% de los casos: algunos sugieren efectuar el estudio con cobertura antibiótica

f) Neumotórax y hemotórax g) Dolor en la zona hasta en el 20% de los casos.

BIOPSIA HEPATICA TRANSYUGULAR Consite en introducir un cateter por la vena yugular, llevarlo a la aurícula derecha y luego descender por la vena cava inferior, la vena suprahepática hasta ingresar dentro del hígado. Permite medir la presion portal libre y enclavada en las venas hepáticas y luego se procede a tomar la biopsia. Todo el procedimiento se hace bajo control fluoroscópico, y permite biopsiar a pacientes con ascitis, coagulopatía o insuficiencia hepática masiva. La muestra que se obtiene es de la parte del lobulillo más cercana a la vena de drenaje. Se la considera útil en paciente con cirrosis con hígados fibróticos y reducidos, en obesos masivos o con sospecha de peliosis o tumor vascular. La muestra es adecuada en el 90% de los casos. Las complicaciones son las propias de la punción ( a nivel del cuello) y se agregan: dolor abdominal transitorio, fiebre, fístulas de la arteria hepática con la vena porta o con el arbol biliar, perforación hepática con hemorragia peritoneal.

BIOPSIA HEPATICA POR LAPAROSCOPIA Se efectua bajo sedación y analgesia. Se controla con ECG y saturómetro, se administra oxígeno con máscara 2 litros por minuto. Se aborda el abdomen por la vía paramediana derecha o paraumbilical. El abdomen es distendido con oxido nitroso 3 a 6 litros. El laparoscopio permite la viaualización directa de los organos abdominales y la visualización y toma de biopsia de ambos lóbulos hepaticos. Debe permenecer internado 24 hs, y reiniciar su actividad en 3 a 4 días. Permite estatificar a la hepatitis crónica y a la cirrosis. Permite diagnósticar y tratar con etanol, microondas o radiofrecuencia los cánceres hepáticos Permite biopsias los cánceres de páncreas y gastroesofágicos Permite estatificar a los linfomas Permite confirmar la peritonitis por tuberculosis o Micobacterium avium.

Contraindicación Absoluta: insuficiencia cardíaca, respiratoria, infarto agudo de miocardio, obstrucción intestinal, peritonitis bacteriana Relativas: paciente no colaborador, coagulopatia grave, hernia irreducible, obeso morbido o con hernia diafragmática.

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Complicaciones

Hematoma de la pared 0,22% Hemorragia peritoneal 0,02% Peritonitis biliar 0,05% Perforación intestinal 0,07% Lesión vasos mesentéricos 0,03% Hemobiia Laceración bazo Dolor abdominal prolongado Fiebre Reacción vaso vagal.

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CAPITULO 4 SINDROME DE INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA Se caracteriza por la claudicación del hígado que se torna incapaz de cumplir con sus funciones. La causa habitual es la cirrosis. También se ha descrito insuficiencia hepática crónica en la amiloidosis hepática, y en los tumores que ocupan masivamente el parénquima hepático. El cuadro clínico de la insuficiencia hepática se caracteriza por: Ictericia hepatocelular: por incapacidad del hepatocito para metabolizar la bilirrubina, hay elevación de ambas bilirrubinas con predominio de la directa. Hipoalbuminemia con edemas y ascitis: se produce porque la albúmina es producida por el hígado y su déficit disminuye la presión oncótica del plasma, cuando alcanza cifras menores de 2,5 g/dl aparecen los edemas. El descenso de la albúmina provoca la pérdida de la lúnula en las uñas. Disminución de los factores de la coagulación: los primeros en afectarse son los factores K dependientes II-VII-IX-X con prolongación del tiempo de Quick que es directamente proporcional a la gravedad. En los estadíos más severos se afectan también los otros factores de la coagulación con prolongación del KPTT y descenso del fibrinógeno. Ello provoca en estos pacientes la aparición de hematomas espontáneos y sangrados en las encías y la nariz. Obviamente se pueden agravar notoriamente las hemorragias digestivas por hipertensión portal que presentan estos enfermos. Disminución de la capacidad para detoxificar a los estrógenos: la acumulación de los estrógenos provoca en el varón la aparición de ginecomastia, de spiders o arañas vasculares que se observan en la parte alta del tronco y la aparición de zonas vasodilatadas de color rojo en las palmas (palmas hepáticas). Hay atrofia testicular con disminución de la libido e impotencia. Pueden presentar un vello pubiano de caracteristicas triangulares feminoide. A estas modificaciones se las denomina hábito feminoide de Chvostek. Disminución de la uremia: la urea se sintetiza en el hígado en el ciclo de la urea y es luego eliminada por el riñón. Los pacientes hepatópatas presentan uremias muy bajas menores de 20 mg%. Disminución del colesterol: el colesterol se sintetiza en el hígado por ello el hepatópata tiene un marcado descenso de las cifras de colesterol. Disminución de la capacidad de captación bacteriana de las células de Kuppffer, ello provoca la mayor susceptibilidad de estos pacientes a las bacteremias y a las infecciones con gérmenes que provienen del propio tracto digestivo.(mayor incidencia de neumonías e infecciones urinarias) Disminución de la pseudocolinesterasa: esta sustancia es producida en el hígado, sus niveles normales son de 5500 UI, su descenso es paralelo al grado de insuficiencia hepática, cuando llega a niveles cercanos a 500 UI se produce la muerte por insuficiencia hepática.

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Hipoglucemia: el descenso de los depósitos hepáticos de glucógeno predispone a la hipoglucemia. Fetor hepaticus: el paciente hepático tiene un aliento peculiar producido por la insuficiencia hepática. Vasodilatación con tendencia a la hipotensión: se produciría por una acción más prolongada del óxido nítrico que no es detoxificado con eficacia. Encefalopatia hepática (ver capítulo correspondiente)

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CAPITULO 5 SINDROME DE HIPERTENSION PORTAL

La hipertensión portal es un síndrome producido por un aumento persistente de la presión en la totalidad o parte del sistema venoso portal por el bloqueo circulatorio portohepático y caracterizado por la existencia de esplenomegalia, várices esofagogástricas, circulación colateral de la pared abdominal, ascitis, hemorroides y, en algunos casos, hepatomegalia.

Normalmente el gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava inferior es menor de 5 mmHg. Cuando aumenta por encima de 5 mmHg hay hipertensión portal, pero la misma adquiere relevancia cuando sus valores son mayores de 10 mmHg (aparición de las várices esofágicas) o mayores de 12 mmHg (hemorragia en las várices y aparición de ascitis). La sangre portal conduce los principios nutritivos absorbidos en el intestino, hasta el hígado, donde deben ser metabolizados. La vena porta aporta 70% del flujo sanguíneo hepático. La arteria hepática aporta el 30% restante. La hipertensión portal puede ser clasificada en prehepática cuando ocurre antes de la llegada de la porta al hígado, en hepática cuando se produce un pasaje dificultoso de la sangre a través de los sinusoides hepáticos o suprahepática cuando se produce una obstrucción en la vena cava inferior, en la vena suprahepática o un remanso circulatorio en el corazón derecho. Cuando por alguna razón está impedido el retorno de la sangre venosa hacia la vena cava inferior y el corazón derecho por la presencia de hipertensión portal se desarrollan sistemas venosos colaterales mediante los cuales la sangre intenta regresar al circuito mayor. Uno de ellos es sistema de las venas gástricas cortas que confluyen hacia la venas esofágicas provocando la aparición de várices esofágicas y drenando finalmente en la vena ácigos. Las venas subcutáneas abdominales y el sistema venoso peri-umbilical de la pared abdominal, puede ser utilizado también como vía de retorno a la circulación general, lo que puede producir el síndrome de Cruveilhier-Baumgarten (venas colaterales muy grandes y tortuosas que se asocian con soplo en la zona umbilical) y la presencia de circulación colateral visible a ambos lados del abdomen. Otra vía de retorno de la sangre portal a la circulación general son las venas de Retzius, que representan conexiones entre ramas de la porta con venas de la region retroperitoneal. También se utilizan con igual fin las venas de Sappey, que son conexiones entre la porta y venas de la cara posterosuperior del hígado, el diafragma y el pericardio. Por último la vena hemorroidal superior rama de la porta pueden anastomosarse a otras venas hemorroidales (media e inferior) que convergen en forma directa en la cava inferior, provocando la aparición de hemorroides en estos pacientes.

Cuadro clinico del paciente con hipertensión portal La hematemesis por ruptura de várices esofágicas es la presentación más común, pero se tendrá en cuenta de que también pueden sangrar las várices del techo gástrico. Las várices sangrantes pueden causar melena sin hematemesis. La presencia de estigmas cirróticos (ascitis, spiders, eritema palmar, hábito de Chvostek) contribuye a atribuir el sangrado a la hepatopatía. Ello se confirmará con una endoscopía alta diagnóstica que se debe efectuar a la brevedad. Cuando se sospechen várices esofágicas no se colocará una sonda nasogástrica común, ya su pasaje puede remover el coágulo y provocar un nuevo sangrado cataclísmico, se prefiere de ser necesario colocar directamente una sonda balón. El sangrado de las várices esofágicas es dificil de parar porque el paciente

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presenta trastornos de la coagulación y a veces plaquetopenia. Pueden requerir la administración de plasma fresco o concentrados de factores de la coagulación para mejorar los niveles circulantes de los factores de coagulación y a veces puede ser necesario hasta transfundir plaquetas. Por otro lado la presencia de abundante sangre en el tubo digestivo facilita la descompensación de la insuficiencia hepática. La ruptura de las várices esofágicas se produce exclusivamente por la excesiva presión en el interior de las várices. Las várices de gran tamaño y con zonas de color rojo intenso en su superficie tienen mayor riesgo de sangrar. Si el paciente sobrevive a una hemorragia digestiva por várices esofágicas la tasa de recidiva en uno o dos años es del 63% y la mortalidad del 33%, por ello se hace necesario el tratamiento profiláctico. Las várices gástricas pueden ser continuación de las esofágicas o más raramente puede el paciente tener várices gástricas aisladas (son más frecuentes en la hipertensión portal prehepática). Se encuentran en 20% de los pacientes con hipertensión portal. Estos pacientes tienen mayor incidencia de encefalopatia hepática y ellas son responsables de 5 al 10% de los casos de hemorragia digestiva alta en pacientes con cirrosis. Gastropatía secundaria a hipertensión portal: son alteraciones de la mucosa gástrica con máculas color rojo cereza o un patrón en mosaico con zonas eritematosas rodeadas de zonas con una trama reticular blanquecina. Las máculas color rojo cereza se correlacionan con una hipertensión portal severa. Se producen por dilatación de vénulas y capilares gástricos. Pueden producir un sangrado digestivo microscopico y crónico que pueden producir anemia, o aún provocar gastropatías con sangrado agudo en napa. Las lesiones mejoran con beta bloqueantes. Se han descrito lesiones similares en duodeno, yeyuno y en colon. Circulación colateral. En la hipertensión portal, como mecanismo compensador a la obstrucción al libre curso de la sangre venosa, parte de la sangre que normalmente circula por los vasos correspondientes, es derivada hacia las venas superficiales del abdomen que forman corredores a ambos lados del abdomen con sentido de la circulación hacia arriba. Las venas colaterales prominentes que se irradian desde el ombligo reciben la denominación de cabeza de medusa. Esta es rara y por lo general sólo se ven una o dos venas, muchas veces epigástricas. Puede ser que se ausculte un soplo venoso, por lo general en la región del apéndice xifoides o en el ombligo. En el sitio donde la intensidad es máxima se puede detectar un frémito presionando con suavidad. La asociación de venas dilatadas en la pared abdominal y un intenso soplo venoso abdominal en el ombligo recibe la denominación de síndrome de Cruveilhier-Baumgarten. Esplenomegalia. En la hipertensión portal el bazo se agranda progresivamente, su borde es firme y su tamaño guarda escasa relación con la presión portal. Si el bazo no se palpa o si no aparece agrandado en los estudios por imágenes, el diagnóstico de hipertensión portal es dudoso. La esplenomegalia suele acompañarse de hiperesplenismo con leucopenia, anemia y plaquetopenia. Ascitis se produce por una triple conjunción, por un lado por la hipoalbuminemia de la insuficiencia hepática, por otro lado por el éstasis sanguíneo en el lecho portal por la estenosis fibrótica hepática, y por otro lado por el hipoflujo renal por la llegada de poca sangre al corazón con activación del sistema renina angiotensina aldosterona con retención de sodio y de agua.

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Sangrado hemorroidal: la anastomosis entre la hemorroidal superior rama de la porta con las venas hemorroidales media e inferior ramas de la porta provoca la aparición de hemorroides anales sujetas a alta presión, cuya ruptura puede provocar sangrado intenso.

CAUSAS DE HIPERTENSION PORTAL

Se las clasifica en prehepáticas, hepáticas y posthepáticas. A su vez las hepáticas se clasifican en dos grupos, pre y postsinusoidales. PREHEPÁTICA

-Trombosis de la vena porta 1. Atresia congénita 2. Onfalitis neonatal 3. Pileflebitis (secundaria a sepsis intraperitoneal) 4. Estados de hipercoagulabilidad (policitemia, trombocitosis, anticonceptivos orales) 5. Estasis (cirrosis, deshidratación grave) 6. Traumatismos 7. lnflamaciones vecinas (pancreatitis, enterocolitis) 8. Obstrucción mecánica (tumores, adenopatías periportales, pancreatitis) 9- Trombosis de la esplénica 10- fistulas arteriovenosas (espleno-esplénica, aortomesentérica, aortoportal, hepatoportal.

Trombosis de la vena porta: en niños es secundaria a la inflamación de la vena umbilical o a cateterismo a través de la vena umbilical. En adultos ocurre por diátesis trombótica. Puede ocurrir además como complicación de una cirrosis en el 1% de los casos, y puede ser secundaria a una esplenectomía. En general no tienen ascitis. Se presentan con hemorragias por ruptura de várices esofágicas. El diagnóstico se confirma con ecodoppler, angioresonancia o tomografia computada helicoidal. Se han indicado anticoagulantes y aún trombolíticos si se la detecta rápidamente. Pueden requerir cirugías de derivación para controlar la hipertensión portal. Trombosis de la vena esplénica: es secundaria a pancreatitis crónica y a cáncer de páncreas, o secundaria a fibrosis retroperitoneal. Se tratan con esplenectomía. Se detectan con ecodoppler y resonancia magnética. Compresión extrínseca de la porta: puede ocurrir por tumor páncreas, pancreatitis crónica, fibrosis retroperitoneal. HEPATICA PRESINUSOIDAL

-Esquistosomiasis -Fibrosis hepática congénita -Esclerosis hepatoportal (hipertensión portal primaria) -Trastornos mieloproliferativos (enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide) -Sarcoidosis y enfermedad de Gaucher -Toxicidad por arsénico -Cirrosis biliar primaria

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-Obstrucción sinusoidal -Degeneración grasa -Hepatitis tóxica -Enfermedad de Wilson -Cirrosis

Esquistosomiasis: la hipertensión portal se produce en esta enfermedad por una reacción granulomatosa producida ante la presencia de huevos del parásito localizados en las vénulas portales. Hipertensión portal primaria o idiopática: es una enfermedad común en India y en Japón. La superficie hepática puede ser nodular, requieren de una biopsia para descartar una cirrosis. HEPATICA POSTSINUSOIDAL

-Cirrosis 1. Nutricional (alcohólica) 2. Postnecrótica 3. Biliar secundaria -Hemocromatosis -Hepatitis viral aguda y crónica -Hepatitis alcohólica -Síndrome de Budd-Chiari (intrahepático) 1. Enfermedad venooclusiva 2. Estados de hipercoagulabilidad (hemoglobinuria paroxística nocturna, anticonceptivos orales)

CAUSAS HEPÁTICAS RARAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL

-- Tuberculosis -- Mastocitosis -- Hepatocarcinoma -- Porfirias hepáticas -- Transformación nodular parcial e hiperplasia nodular regenerativa -- Peliosis hepática -- Enfermedad poliquística hepática -- Enfermedad de Rendu Osler -- Hipervitaminosis A -- Intoxicación con arsénico, cobre y vinilo -- Secundaria a drogas: busulfán, azatioprina, mercaptopurina, clorambucilo.

POST-HEPATICAS

-Síndrome de Budd-Chiari (extrahepático) (ver capitulo correspondiente) Tabiques congénitos suprahepáticos de la cava Neoplasias hepáticas, renales y suprarrenales

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Traumatismos Sepsis Trombosis de la vena cava inferior Malformación congénita de la vena cava inferior -Causas cardíacas 1. Pericarditis constrictiva 2. Insuficiencia cardíaca congestiva 3- Valvulopatía tricuspídea -Hipertensión portal por hiperflujo -Fístula arteriovenosa 1. Entre arteria hepática y vena porta 2. Esplénica 3. Mesentérica -Esplenomegalia masiva

En general la hipertensión portal presinusoidal, no se asocia con alteraciones hepatocelulares graves, situación que si se observa en la postsinusoidal. Por ello ni la trombosis de la vena porta (Presinusoidal extrahepática), ni la esquistosomiasis (Presinusoidal intrahepática) producen alteraciones de la suficiencia hepática. Los pacientes con hipertensión portal prehepática no presentan ascitis. Se denomina sindrome de Budd Chiari a una obstrucción venosa suprahepática que puede ser producida por diátesis trombótica, anticonceptivos, hemoglobinuria paroxística nocturna, sindrome antifosfolipidico o enfermedad de Behcet, puede ser agudo (con rápida evolución a insuficiencia hepática y muerte), subagudo o crónico con hipertensión portal e insuficiencia hepática más crónicas. Provoca una severa congestión hepática por remanso vascular. (ver capítulo correspondiente) FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL EN LA CIRROSIS La presión portal puede aumentar por aumento de la resistencia por la fibrosis sinusoidal y por aumento del flujo sanguineo. En las cirrosis además de la compresión fibrótica de los sinusoides ocurre una contracción de las células musculares lisas de las vénulas portales y de los miofibroblastos hepáticos, ellos se debería al aumento de los niveles circulantes de endotelina tipo 1 y 3. La endotelina sería fabricada por las células endoteliales y por las células estrelladas hepáticas y por las células epiteliales de los conductos biliares. Los cirróticos tienen aumento de la adrenalina, de la angiotensina II y de la vasopresina que son sustancias que aumentan la resistencia vascular intrahepática. Los leucotrienos también aumentan la vasoconstricción portal. Habría en los pacientes cirróticos una liberación insuficiente de óxido nítrico lo que explicaría un déficit de respuesta vasodilatadora, sobre todo se pierde la disminución postprandial de la presión portal que está mediada por el óxido nítrico, por ello los cirróticos tienen una hipertensión portal postprandial. Se ha demostrado en pacientes con hipertensión portal en fases avanzadas que hay además un flujo venoso portal incrementado. Podria deberse a un incremento de los niveles plasmáticos de glucagon al disminuir su degradación hepática, lo que induce una vasodilatación esplácnica. TECNICAS PARA LA VISUALIZACIÓN DE LA VENA PORTA

1- Ecodoppler 2- Angioresonancia

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3- Tomografía computada helicoidal 4- Venografia hepática retrógrada de enclavamiento con dioxido de carbono, permite

ver la porta en 70% de los casos.

METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE CON HIPERTENSIÓN PORTAL

El estudio inicial de las várices esofágicas se realiza mediante la esofagoscopía realizada con un fibroscopio posee una exactitud entre el 70 y el 97%.

La presión venosa portal se valora mediante la inserción por vía transyugular de un catéter que es llevado bajo control radiológico hasta el hígado, permitiendo medir la presión venosa portal libre (se la considera equivalente a la presión de la vena cava inferior) y la llamada presión suprahepática enclavada (indica la presión de los sinusoides hepáticos). Ello nos permite tener certeza diagnóstica. En el mismo procedimiento se suele tomar luego una biopsia hepática.

Cuando existe hipertensión sinusoidal o post sinusoidal, tanto la presión venosa portal como la presión suprahepática enclavada se encuentran elevadas, mientras que en la obstrucción presinusoidal la presión venosa portal está alta pero la presión suprahepática enclavada es normal.

Profilaxis del sangrado por várices esofágicas

Bloqueantes beta en la profilaxis del sangrado por várices esofágicas Los beta bloqueantes reducen el flujo venoso portal por dos mecanismos:

a) Disminuyendo el gasto cardíaco, por bloqueo sobre los receptores beta -1 b) Por vasoconstricciòn (bloqueo de los receptores beta 2).

Se deben utilizar beta bloqueantes no selectivos como el propanolol, el nadolol o el timolol. Los beta bloqueantes son efectivos como profilaxis primaria en el paciente con várices esofágicas diagnosticadas por endoscopía. La dosis que se utiliza es la necesaria para disminuir la frecuencia cardíaca a 60 latidos por minuto. Se utiliza sobre todo el propanolol. Esta droga se absorbe rápidamente tras su administración oral y se metaboliza principalmente en el hígado. Al producir bradicardia la droga disminuye el volumen minuto cardíaco y reduce el flujo sanguíneo esplácnico. Al actuar sobre los receptores beta-2 adrenérgicos, el propanolol induce vasoconstricción esplácnica y sistémica, al permitir un mayor efecto de las catecolaminas sobre los receptores alfa adrenérgicos. El efecto final es una reducción del flujo sanguíneo porta-colateral y una menor presión en los vasos colaterales. Sin embargo, se ha comprobado que no hay una relación directa entre la disminución del flujo y la disminución de la presión portal. Ello se debería a que existe un aumento de la resistencia en los vasos porta-colaterales, lo que reduce el efecto benéfico de la droga. Esta sería la razón por la cual el 30% de los pacientes no responden a la droga. Entre los que responden hay una marcada heterogeneidad en el grado de reducción de la presión portal, siendo el promedio de reducción del 15%. Se aconseja medir la presión portal antes de comenzar el tratamiento y luego de un mes de tratamiento. Se usa propanolol en dos tomas diarias, 40 mg por día, aumentado progresivamente la dosis hasta que la frecuencia cardíaca disminuya un 25% respecto del

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valor basal o que esté alrededor de 55 latidos por minuto. Los efectos adversos más comunes son la astenia y la impotencia. Nitratos en la profilaxis del sangrado por várices esofágicas Los nitratos relajan la pared vascular mediante la formación intracelular de óxido nítrico y 5 nitrosothiol. Ello estimula a la guanilato-ciclasa generando GMPc que disminuye la permeabilidad de las células al calcio extracelular e inhibe la liberación de calcio intracelular desde el retículo endoplasmico. Se utiliza el 5 mononitrato de isosorbide por vía oral en dos tomas diarias 20 mg/día, pudiendo aumentar la dosis hasta 60 a 80 mg por día. Se debe reducir la tensión arterial media sólo en 15 al 20%. La hipotensión y la cefalea son los efectos colaterales que limitan su uso. Actúan sobre la presión portal de dos formas, por un lado al producir hipotensión arterial en forma refleja se produce vasoconstricción esplácnica con disminución del flujo sanguíneo portal y porto-colateral. Además al usar dosis elevadas disminuye la resistencia vascular intrahepática y porto-colateral, por acción sobre los miofibroblastos presentes en las paredes de los vasos intrahepáticos y los tabiques fibrosos del hígado cirrótico. La reducción promedio de la presión portal es menor que con los beta bloqueantes y hay un grupo de pacientes que no responden a la droga. El uso de la combinación nitratos-betabloqueantes permite obtener una mejor respuesta hipotensora, que al usar ambas drogas por separado. Ello permite lograr con mayor frecuencia una disminución mayor del 20% en los niveles de hipertensión portal, lo que reduce significativamente el riesgo de resangrado en estos pacientes. Si se logra mantener al paciente con presiones portales menores de 12 mmHg se considera que el paciente está protegido contra el resangrado de las várices esofágicas o del techo gástrico.

PROCEDIMIENTOS ENDOSCOPICOS PARA PREVENIR EL SANGRADO

a) Escleroterapia endoscópica: consiste en inyectar en la várice o en el tejido adyacente una sustancia que induce la trombosis del vaso o desencadena una inflamación en el tejido adyacente loque finalmente provoca la obliteración de la varice. Este método tiene complicaciones menores como febricula, dolor retrosternal, disfagia transitoria, derrame pleural que aparecen en las primeras 24 a 49 hs. Puede haber bacteremias hasta en el 40% de los casos. Es común que aparezcan úlceras esofágicas de rápida evolución. La estenosis esofágica puede ser una secuela severa en 5% de los pacientes. Es infrecuente la necrosis esofágica con mediastinitis.

b) Ligadura endoscópica con bandas: este procedimiento consiste en colocar anillos de goma rodeando a la várice, y luego éstas son aspiradas hacia un cilindro hueco ubicado en la punta del endoscopio. Ello interrumpe el flujo sanguíneo y produce necrosis isquémica de la mucosa esofágica y de la submucosa que luego cura con fibrosis dentro de los 21 días siguientes. Puede producir disfagia transitoria, molestias torácicas, desgarro mucoso, y a veces perforación esofágica.

PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS DE DERIVACIÓN PORTAL

A) Derivación portosistémica latero-lateral: es una anastomosis porto-cava latero-laateral. Son muy buenas para controlar la hemorragia por várices esofágias y la asicitis pero como privan al hígado de una parte importante de la circulación portal pueden agravar la insuficiencia hepática y desencadenar una encefalopatía hepática. Si se usa material protésico para la anastomosis hay además riesgo de trombosis de la prótesis. A

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veces para minimizar el riesgo de encefalopatía hepática se minimiza la comunicación entre los vasos a sólo 8 mm.

B) Derivación espleno-renal: utiliza las venas gástricas cortas, el bazo y la vena esplénica y la vena renal izquierda, esta técnica permite mantener una adecuada perfusión hepática en el 90% de los casos con menor incidencia de encefalopatía.

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CAPITULO 6 SINDROME ASCITICO La ascitis es la acumulación excesiva de líquido libre dentro de la cavidad peritoneal. Ella se vuelve clínicamente detectable cuando se acumulan más de 500 ml. Cuando la ascitis se asocia a la presencia de edemas generalizados hablamos de síndrome ascítico edematoso. ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA Más del 90 % de las ascitis son secundarias a sólo cuatro causas: cirrosis hepática, carcinomatosis peritoneal, insuficiencia cardiaca y peritonitis tuberculosa. Se recordará siempre que toda peritonitis bacteriana se acompaña de ascitis. Existen diferentes teorías que podrían explicar los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la génesis y en el mantenimiento de la ascitis en los hepatópatas: 1- Teoria del volumen circulante bajo, "teoría del bajo llenado" (underfill): la hipertensión portal provoca una contracción del volumen circulante efectivo (aquella parte del volumen que es efectiva en estimular los receptores de volumen). Se combinan para esto:

La hipertensión portal

La dilatación del lecho vascular esplácnico

La hipoalbuminemia

La vasodilatación periférica mediada por el óxido nítrico asociada a apertura de shunts arterio-venosos. El riñon se comporta como si al individuo le faltara volumen, reteniendo entonces sodio y agua. La reducción del volumen circulante efectivo promueve el aumento de la renina, angiotensina y aldosterona, los baroreceptores estimulados provocan aumento de noradrenalina probablemente responsable de vasoconstricción renal y la vasopresina se eleva (baroreceptores de volumen). 2- Teoría del volumen circulante elevado, "teoría del sobrellenado" (overflow): el primer elemento sería la retención de sodio con expansión del volumen plasmático. En realidad la retención de sodio precede a la formación de ascitis. El aumento de la presión venosa hepática, se transmite a los sinusoides que tienen una rica inervación y receptores de presión. La expansión del volumen plasmático sería responsable del desarrollo de ascitis. 3- Hipótesis de la vasodilatación arterial periférica: el cirrótico esta en un estado de vasodilatación arterial con apertura de shunts arteriovenosos Esto provoca un menor llenado del árbol vascular y un aumento del débito cardíaco, con estimulación hormonal de renina, angiotensina, aldosterona, noradrenalina y vasopresina. Por lo tanto se produce vasoconstricción renal y retención de sodio y agua. El factor natriurético auricular es un poderoso diurético natural que proviene de las células ubicadas preferentemente en la orejuela de la auricula izquierda. El factor natriurético auricular está aumentado en cirróticos con ascitis, como expresión de un intento compensador que no logra su objetivo. La característica disminución del clearence de agua libre del cirrótico, es secundaria al aumento de la hormona antidiurética. Es necesario señalar que los cirróticos son hipotensos, pese a un alto índice cardíaco, con renina, noradrenalina y hormona antidiurética elevadas al punto que esos niveles, en

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un individuo normal deberían provocar una hipertensión arterial maligna. La vasodilatación del cirrótico es esplácnica, y se cree que estaría mediada por altos niveles circulantes de óxido nítrico. A medida que progresan la ascitis y la vasodilatación con baja resistencia vascular periférica, disminuye el flujo arterial efectivo produciendo disfunción renal con desarrollo de sindrome hepatorenal. Esta complicación es un evento terminal en el paciente cirrótico con ascitis, con una mortalidad cercana al 100% aún con transplante hepático. Además, el aumento de la presión sinusoidal, conduce a una mayor producción de linfa y como los sinusoides no poseen membrana basal son muy permeables. El flujo linfático aumenta linealmente con el aumento de la presión y se produce una extravasación de linfa al peritoneo a través de la cápsula hepática, lo que ayuda a la focalización de la ascitis.

CLASIFICACIÓN DE LA ASCITIS SEGÚN SU VOLUMEN

Gran volumen También llamada de ascitis tensa, corresponde al abdomen de forma globosa, que no se modifica con las posiciones del paciente, sea con el paciente acostado en distintos decúbitos, sea parado. Este tipo de ascitis provoca disconfort en el paciente, generalmente llevando a la disnea, al impedir la expansión diafragmática, inclusive, puede provocar la aparición de atelectasias en las bases pulmonares. El ombligo puede estar desplegado. Medio volumen Cuando el paciente se encuentra parado, el volumen líquido se restringe a cerca de dos tercios de la altura abdominal, dando una protusión menor que la anterior. Cuando el paciente se acuesta, el líquido se ubica en los flancos y espacios parietocólicos, mientras el centro del abdomen se torna plano. Esta forma de abdomen es conocida como el abdomen en batracio. Pequeño volumen Generalmente imperceptible con el paciente acostado, puede ser detectado en la posición de pie. La ascitis de pequeño volumen es identificada mediante la ecografía.

CAUSAS DE ASCITIS

Ascitis de la malnutrición proteico Producida por hipoalbuminemia, la observamos en paciente con Kwashiorkor. Es la típica ascitis de las poblaciones africanas que tienen bajo consumo en proteínas con abdómenes prominentes. Ascitis quilosa Es el acúmulo de un líquido peritoneal turbio, lechoso o cremoso debido a la presencia de linfa torácica o intestinal. Este líquido muestra glóbulos microscópicos de grasas con la tinción de Sudán y aumento del contenido de triglicéridos en el examen químico. El líquido opaco lechoso suele presentar una concentración de triglicéridos > 1000mg/dL. Un líquido turbio debido a leucocitosis o células tumorales puede confundirse con el líquido quiloso (pseudoquiloso), por lo que a menudo resulta útil la alcalinización y la extracción con éter de la muestra. Los álcalis tenderán a disolver las proteínas celulares y por tanto reducen la turbidez; la extracción con éter eliminará la turbidez del líquido cuando ésta se debe a

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los lípidos. La ascitis quilosa es consecuencia casi siempre de una obstrucción linfática por traumatismo, tumor (especialmente, linfomas), tuberculosis, filariosis, o anomalías congénitas. También se puede observarse en el síndrome nefrótico. Ascitis de los sindrome ascítico edematosos: Se produce en la insuficiencia cardiaca izquierda, en la insuficiencia cardíaca congestiva, en la insuficiencia cardíaca derecha, en la insuficiencia hepática y en la hipertensión portal (por causas hepáticas y posthepáticas), en el sindrome nefrótico y en las enteropatías perdedoras de proteínas. En todos estos casos se producen por activación del sistema renina angiotensina y aldosterona. Ascitis de la cirrosis En las cirrosis la ascitis se produce por la hipoalbuminemia de la insuficiencia hepática y por la hipertensión portal. (ver apartado de fisiopatología de la ascitis en el hepatopata, supra) Se observa líquido claro translúcido, celularidad baja (menos de 500 células/mm³) con predominio moderado de polimorfonucleares, siendo un trasudado (proteínas inferiores a 3 g/dL). Ascitis con líquido mucinoso Raramente el líquido ascítico puede ser mucinoso (sustancia gelatinosa), lo que sugiere un pseudomixoma peritoneal o, de forma infrecuente, un carcinoma coloide del estómago o del colon con implantaciones peritoneales. Ascitis peritonítica Todos los pacientes con peritonitis acumulan líquido en la cavidad peritoneal, por ello siempre que hay peritonitis hay ascitis. El líquido en estos casos es un exudado. Existe líquido turbio con gran contenido de proteínas y células, a expensas de polimorfonucleares; los valores de glucosa y pH son bajos. Por la tinción de Gram y el cultivo se pondrá de manifiesto la etiología, siendo habitualmente polimicrobiana y con existencia de anaerobios. Ascitis por invasión tumoral del peritoneo: Se produce por metástasis de tumores, siendo los más comunes los colónicos, gástricos y pancreáticos, pero puede haber metástasis a distancia de tumores de pulmón o mama por ejemplo. Los líquidos tumorales suelen ser exudados o a veces hemorrágicos. Puede ser un líquido claro, pero también puede aparecer turbio o hemorrágico. Si es turbio, es un exudado (con proteínas superior a 3 g/dL y LDH elevada. Entre el 60 y el 90 % de los casos se detectan las células neoplásicas en la citología.

En la mujer se recordará la importancia de la ascitis producida por los tumores de ovario, por lo que es mandatario completar la evaluación clínica con el examen ginecológico.

Ascitis pancreática Se acompaña casi invariablemente de una extravasación de líquido pancreático desde el sistema ductal del páncreas, casi siempre a partir de un pseudoquiste con fugas. El aspecto del líquido es variable, pero su característica principal es el elevado valor de amilasa (casi siempre arriba de 1000 unidades) y de lipasa. El aspecto del líquido suele ser turbio, serohemorrágico o quiloso. Hay exudado. La amilasa está muy elevada. Los leucocitos son variables aunque habitualmente hay predominio linfocitario.

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Ascitis biliar Se caracteriza por su color verdoso, se produce por el extravasamiento de bilis hacia la cavidad peritoneal como consecuencia de traumatismos abdominales o procedimientos quirúrgicos sobre el hígado o vías biliares, o ruptura de la vesícula biliar por colecistitis. Ascitis urinaria Por traumatismos o lesiones quirúrgicas del tracto urinario con formación de fístula hacia la cavidad peritoneal. En recién nacidos pueden ser por anomalías congénitas. El dosaje de la urea e creatinina en el líquido obtenido por paracentesis indica valores muy por encima de los niveles plasmáticos. Ascitis por peritonitis tuberculosa y micobacterias atipicas En la peritonitis hay multiples colecciones de micobacterias en la cavidad peritoneal, ello puede provocar compresión de las asas intestinales con ileo, y cuando se percute la pared abdominal se perciben zonas con matidez y zonas con sonoridad (abdomen en “tablero de damas”). Es frecuente en los pacientes HIV positivos que el Micobacterium avium provoque cuadros similares. Existe un exudado con celularidad a predominio linfocitario (más del 70 %). La tinción Ziehl-Nielsen rara vez es positiva. Debe cultivarse en medios específicos. Ascitis por tumores ováricos benignos Se la observa formando parte del llamado síndrome de Meigs asociada a derrame pleural. Ascitis por hipotiroidismo Se observa en formas graves y crónicas de hipotiroidismo por depósito de mucopolisacáridos en la cavidad peritoneal. Suele acompañarse de derrame pericárdico.

EXAMEN FÍSICO DEL PACIENTE CON ASCITIS

El examen físico del paciente con ascitis comprende la inspección y la percusión.

A la inspección el paciente debe ser examinado primeramente parado y luego acostado. Se debe prestar atención a:

El aumento del diámetro abdominal con matidez a la percusión en la zona de los flancos y parte inferior del abdomen con concavidad superior.

Observar si hay presencia de otras zonas edematosas.

La actitud lordótica del paciente. En la ascitis de gran volumen, el enfermo se ve obligado a adoptar una postura lordótica para contrarrestar el peso de la columna líquida que tiende a inclinarlo para adelante.

La presencia de circulación colateral en la pared abdominal

La presencia de hernia umbilical, inguinal o inguinoescrotal, que pueden ocurrir asociadas o aisladas. Generalmente aparecen en las ascitis de gran volumen, provocadas por la fuerza de la columna líquida sobre la pared abdominal. En las mujeres puede ocurrir prolapso genital. Para el control de la evolución diaria del paciente debe constar la medida de la circunferencia abdominal (hecha con el paciente acostado, a nivel de la cicatriz umbilical), el peso (tomado con balanza) y volumen urinario de 24 horas.

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En los hepatopatas la aparición de la ascitis suele estar precedida durante algunos días por la distensión del abdomen con gas (meteorismo), los viejos clínicos llamaban a esto “el viento antes de la tormenta”. La aparición de ascitis se manifiesta clínicamente por distensión abdominal. Si la concentración de líquido ascítico es pequeña su presencia puede pasar inadvertida. Sin embargo cuando el volumen de ascitis es muy elevado, ésta es fácilmente detectable por percusión abdominal, apreciándose una matidez en los flancos y el hipogastrio (volumen mínimo detectable por matidez: 1.500 ml) que se desplaza al ladear al paciente a la derecha o a la izquierda (matidez desplazable). Si el paciente es colocado es posición genupectoral, y se le percute la región abdominal, el mínimo volumen de líquido detectado por matidez pasa a ser de unos 120 ml. En pacientes con ascitis de gran volumen podemos detectar la onda ascítica. Al percutir con un dedo el abdomen en un flanco, percibiremos con la mano opuesta colocada sobre la pared abdominal la vibración trasmitida por el líquido ubicado dentro de la cavidad abdominal. Es de escaso valor diagnóstico, ya que se requiere mucha cantidad de líquido para manifestarse. Cuando la distensión abdominal es muy intensa, es difícil detectar el hígado y el bazo por palpación, en estas circunstancias es interesante buscar el signo del témpano, que consiste en deprimir bruscamente la pared abdominal del epigastrio, el hipocondrio derecho o el izquierdo El hígado y el bazo se hundirán primero en el líquido ascítico y luego percibiremos el choque de rebote o de retorno del órgano contra la mano colocada sobre la pared abdominal. Con frecuencia la enorme cantidad de líquido ascítico acumulado en el peritoneo provoca una excesiva elevación diafragmática, con aparición de disnea por disminución de la capacidad ventilatoria. Pueden aparecer atelectasias en las bases pulmonares El aumento de la presión intraabdominal es asimismo responsable de la aparición de hernias crurales y umbilicales hecho relativamente frecuente en la ascitis refractaria al tratamiento diurético. Un elevado porcentaje de pacientes cirróticos con ascitis, presenta edemas en las extremidades inferiores, que en ocasiones preceden en semanas o meses a la aparición de la ascitis. Aproximadamente el 10% de los cirróticos con ascitis presentan derrame pleural, en el 70% localizado en el lado derecho.

METODOLOGIA DIAGNÓSTICA EN LA ASCITIS En la radiografía simple de abdomen se observa una centralización de asas. Mediante la ecografía abdominal, se puede diagnosticar pequeñas cantidades de líquido libre y realizar punciones diagnósticas. El método más eficaz para establecer la causa de la ascitis es el análisis del líquido obtenido mediante paracentesis. La punción del líquido ascítico (paracentesis) es un procedimiento seguro y sencillo, cuyas indicaciones son las siguientes:

1-Investigar la causa de ascitis y cuando sea necesario tomar una muestra para biopsia peritoneal. 2-Evaluar la infección bacteriana del líquido ascítico. 3-Efectuar tratamiento: a) retirar líquido para aliviar el dolor abdominal o una disnea severa, o b) administrar sustancias quimioterapéuticas.

La técnica para efectuar la punción del líquido ascítico es la siguiente:

a) La punción se efectuará en la fosa ilíaca izquierda por ser ese el sitio con menor probabilidad de punción de asas intestinales. El sitio elegido para la punción es un

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punto ubicado en la línea imaginaria que une el ombligo con la espina ilíaca anterosuperior, a dos tercios del ombligo.

b) Antes de proceder a la punción se aconseja administrar media ampolla de atropina intramuscular para evitar reacciones vagales.

c) La zona a punzar debe ser pintada con antisepticos tipo yodo povidona con mucho esmero, recordar que la complicación más temida del procedimiento es que el propio médico contamine la cavidad peritoneal por no cumplir las medidas de asepsia correctas provocando una peritonitis.

d) Si la paracentesis tiene sólo fines diagnósticos alcanza con extraer 50 mL de líquido en varios tubos de ensayo que serán enviados al laboratorio. En uno de ellos se solicitará celularidad, fórmula leucocitaria, bioquímica (glucosa, LDH, amilasa, proteínas y, si es posible, adenosindesoxiamina-ADA y albúmina). Otro de ellos se enviará a anatomía patológica para visualizar las características de las células para detectar la presencia de células neoplásicas. El último tubo se enviará a bacteriología para tinciones de Gram y Ziehl Nielsen, y cultivo. Se prefiere enviar las muestras para cultivo directamente en frascos de hemocultivo ya que se obstiene de esta manera el germen causal en el 80% de los casos.

e) La apariencia macroscópica es de utilidad ya que un aspecto turbio, orienta hacia infección, si es hemorrágico su origen es traumático o carcinomatoso y un aspecto lechoso indica un aumento en contenido de triglicéridos de etiología maligna, enfermedades linfoproliferativas o de origen cirrótico.

f) La paracentesis evacuadora sólo estará indicada de urgencia en la ascitis a tensión para aliviar la disnea o el dolor, pudiendo realizarse en la sala de observación. Se extraerá en estos casos todo el líquido posible. Cuando se efectuan paracentesis masivas, hay alto riesgo de que se produzca un movimiento brusco de líquido desde el espacio intravascular al espacio peritoneal con reaparición de la ascitis y shock hipovolémico. Para evitarlo se debe infundir albúmina o dextrán para aumentar al presión oncótica intravascular y prevenir dicho pasaje. La reposición de albúmina será a razón de 6-8 g por litro de líquido extraído.

g) En los pacientes hepatópatas con ascitis refractaria al tratamiento diurético, el único tratamiento posible es la realización de paracentesis evacuadoras frecuentes programadas cada 15 a 20 días. Es de gran utilidad diagnóstica el cálculo del gradiente de albúmina entre la sangre y el líquido ascítico, que se obtiene calculando la diferencia entre ambos valores. Para ello cada vez que extraemos líquido ascítico efectuamos simultáneamente una extracción de sangre para dosar la albúmina en el suero. Así se establecen dos grandes grupos etiológicos, siendo esta clasificación de mayor utilidad que la mera discriminación de si se trata de un trasudado (proteínas en líquido ascítico menores de 2,5) o exudado (mayores de 2,5).

Si el gradiente de albúmina es mayor o igual a 1,1, el origen de la ascitis es por hipertensión portal.

Causas según gradiente albúmina sérica / albúmina del líquido ascítico

Clasificación de la ascitis según el gradiente de albúmina

ALTO GRADIENTE (>1.1 g/dl) BAJO GRADIENTE (< 1.1 g/dl)

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Cirrosis Carcinomatosis peritoneal

Hepatitis alcohólica TBC peritoneal en paciente no cirrótico

Metástasis hepáticas masivas Ascitis pancreática en paciente no cirrótico

Fallo hepático fulminante Ascitis biliar en paciente no cirrótico

Síndrome de Budd-Chiari Síndrome nefrótico

Trombosis de la vena porta Ascitis de las colagenopatías (serositis)

Enfermedad veno-oclusiva hepática Ascitis por obstrucción o infarto intestinal

Hígado graso agudo del embarazo

Mixedema

Ascitis de etiología mixta

Si la amilasa en el líquido ascítico es mayor que en sangre nos orienta hacia la posibilidad de una ascitis pancreática o de origen intestinal. Si la bilirrubina en líquido ascítico es mayor que en sangre nos orienta hacia una ascitis de origen intestinal o biliar. La concentración de proteínas en valores superiores a 2 gr/100 ml sugieren infección (peritonitis bacteriana espontánea del cirrótico), ascitis de origen pancreático, cáncer o síndrome de Budd-Chiari. Con respecto al análisis del predominio de células en el líquido ascítico, normalmente existen menos de 500 leucocitos por mm3 y menos de 250 polimorfonucleares. Si existen más de 500 leucocitos por mm3 y más del 50% son polimorfonucleares y/o más de 250 polimorfonucleares por mm3, ello indica que existe infección del líquido ascítico pudiendo tratarse de una peritonitis bacteriana espontánea (PBE), o bien tratarse de una peritonitis bacteriana secundaria Si existe un predominio de linfocitos en el líquido, nos orienta hacia un origen tuberculoso o carcinomatoso. Un predominio de hematíes sugeriría origen traumático o bien carcinomatoso cuya confirmación sería mediante citología del líquido positiva para malignidad. La determinación de la concentración de adenosindesaminasa (ADA) en el líquido ascítico es de gran utilidad en el diagnóstico de la ascitis tuberculosa, puesto que se halla elevada en la gran mayoría de los casos. La biopsia de peritoneo mediante laparoscopía puede ser útil para el diagnóstico de las ascitis no purulentas en las cuales el líquido tiene una concentración de proteínas mayor de 25 g/L, no es rico en amilasa, y en el cual el examen directo no muestra células malignas ni tampoco bacilos ácido-alcohol resistentes. Está contraindicada la realización de paracentesis en:

Pacientes en quienes el diagnóstico es una indicación clara de laparotomía o el diagnóstico puede realizarse mediante métodos no invasores. Pacientes con múltiples cicatrices y con íleo intestinal. Pacientes con una enfermedad inflamatoria localizada (los resultados son generalmente de poca utilidad). Pacientes embarazadas.

COMPLICACIONES DE LA ASCITIS

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1. Hernias de la pared abdominal: las hernias umbilicales e inguinales son muy comunes en los pacientes con ascitis. La cirugía es el tratamiento electivo, ya que la mitad o más sufre en algún momento alguna complicación. En el preoperatorio es necesario evacuar la mayor cantidad de ascitis, ya que sino la hernia recurre en el 73% de los casos debido a que la ascitis no permite el cierre adecuado de la pared abdominal.

2. Derrame pleural: pueden verse en los pacientes con ascitis cirrótica (5% de los casos). Generalmente son unilaterales y del lado derecho, pero ocasionalmente son bilaterales a predominio derecho. Del lado izquierdo del tórax suelen verse los tuberculosos. Suelen ser de pequeño volumen si opacifican todo el pulmón se denominan hidrotórax hepático. Estos se producirían por una debilidad congénita de la porción membranosa del diafragma derecho, permitiendo el pasaje de liquido del abdomen a la cavidad torácica.

TRATAMIENTO DE LA ASCITIS EN LA CIRROSIS (VER CAPITULO DE CIRROSIS) TRATAMIENTO DE LA ASCITIS TUMORAL En el tratamiento de la ascitis de causa tumoral no son útiles los diuréticos de asa ni la espironolactona. Sólo se le puede ofrecer al paciente frecuentes drenajes del líquido ascítico para mejorar su confort respiratorio y tratamiento intraperitoneal con drogas citostáticas.

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CAPITULO 7 SINDROME ICTERICO Se denomina ictericia a la coloración amarillenta de la piel y mucosas producido por el depósito de bilirrubina, es detectable clínicamente cuando sus niveles plasmáticos superan los 2.3 mg/dl. Existe en estos casos pigmentación amarilla de la esclerótica. Debe diferenciarse de las pseudoictericias que se producen por: hipercarotinemia (ingestión excesiva de zanahorias, hipotiroidismo, diabetes mellitus), retención de urocromos e ingestión de ácido pícrico. En ellas la coloración amarillenta suele estar restringida a la piel y no afecta a las mucosas. Esta coloración amarilla de piel y mucosas se debe a que existe una mayor afinidad de la bilirrubina por los tejidos elásticos, lo que hace que la coloración sea más marcada en las zonas donde hay mayor proporción de los mismos (conjuntiva ocular, piel de la cara). La intensidad y la tonalidad del color varía desde el anaranjado hasta el verde oscuro, y depende de la fracción predominante del pigmento y de sus niveles plasmáticos. Diferenciamos:

--- una ictericia flavínica (a predominio de bilirrubina indirecta por hemólisis, con piel de color amarillo limón) --- una ictericia rubínica (con elevación de ambas bilirrubinas pero a predominio de bilirrubina directa, por daño hepatocelular, como ocurre en las hepatitis de color amarillo naranjado) --- una ictericia verdínica (con neto predominio de bilirrubina directa, producida por la obstrucción de la vía biliar, de color amarillo verdoso)

La ictericia es siempre secundaria a un trastorno del metabolismo de la bilirrubina. Se denomina colestasis a un impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno, producido ya sea por incapacidad para la formación de la bilis o por dificultad u obstrucción a su flujo. Aunque habitualmente la colestasis se acompaña de ictericia, algunos pacientes pueden presentar retención de componentes biliares sin hiperbilirrubinemia.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA La fuente principal de bilirrubina es el metabolismo del grupo hemo de la hemoglobina procedente de la destrucción de los hematíes en el sistema retículo endotelial (bazo, hígado y médula ósea). La enzima hemoxigenasa oxida el grupo hemo transformándolo en protoporfirina, que a su vez se transforma en biliverdina y luego en bilirrubina indirecta o no conjugada, mediante la acción de la enzima biliverdin-reductasa. Una parte menor procede de grupos hemo provenientes de la eritropoyesis ineficaz y la destrucción de precursores eritrocitarios inmaduros en la médula ósea. Menos importante (15%) es la producción de bilirrubina a partir de otras proteínas del grupo hemo (mioglobina, citocromo, catalasa). En el periodo fetal la bilirrubina indirecta es rápidamente aclarada y metabolizada por el hígado materno. Tras el parto, el recién nacido debe ser capaz de metabolizarla pero las enzimas muchas veces están aún inmaduras, lo que provoca las ictericias neonatales. La bilirrubina indirecta es transportada hacia el hepatocito unida a la albúmina. Hay medicamentos que compiten con la unión de la bilirrubina indirecta a la albúmina como: salicilatos, sulfamidas, oxacilina, diazepam, gentamicina, furosemida.

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La bilirrubina es captada activamente por el polo sinusoidal de las células hepáticas uniéndose a proteínas intracelulares Y y Z. La proteína Y o ligandina es la principal, en el feto no existe y aparece a los 10 días de nacer. La proteína Z fija la bilirrubina cuando se satura la Y y ya existe en la vida fetal. Estos carrier transportan la bilirrubina al sistema reticuloendoplásmico liso hepatico donde se produce la conjugación. La bilirrubina liposoluble o no conjugada se conjuga con el ácido glucurónico y una pequeña porción con sulfatos en el interior del hepatocito. El enzima más importante que interviene en este proceso es la glucuroniltransferasa y la molécula formada es el diglucorónico de bilirrubina. La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble y puede ser excretada hacia el canalículo biliar por un proceso dependiente de energía. Puede atravesar el filtro renal apareciendo en orina y como no es liposoluble no atraviesa la barrera hematoencefálica no siendo tóxica para el cerebro. Su excreción renal puede ser inhibida por: ampicilina, tiazidas y productos colecistográficos. Luego de su llegada a la vía biliar, por el colédoco la bilirrubina conjugada llega al duodeno y al intestino. Por la acción de las bacterias intestinales se reduce a “estercobilinógeno” y “urobilinógeno” que colorean las heces. Parte del estercobilinógeno es reabsorbido por el colon a la sangre y vuelve al hígado (circulación enterohepática). El estercobilinógeno y el urobilinógeno son oxidados y se convierten en estercobilina y urobilina siendo eliminados por heces. Son responsables del color habitual de la materia fecal.

CLASIFICACION DE LAS ICTERICIAS

PREHEPATICAS

La hemólisis de cualquier causa se acompaña de un incremento en la producción de bilirrubina; cuando se supera la capacidad hepática de captación y conjugación, se produce un aumento de la bilirrubina indirecta. Salvo en casos de hemólisis aguda intensa, la ictericia por hemólisis raras veces cursa con valores de bilirrubina superiores a 5 mg/dL . De forma característica se acompaña de anemia, aumento de los reticulocitos, disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobina, y aumento de la láctico deshidrogenasa circulante. En casos de hemólisis de larga evolución, aumenta la incidencia de litiasis biliar de bilirrubinato cálcico. También las transfusiones de grandes volúmenes de concentrados de hematíes almacenados, cuya vida media está reducida, o la reabsorción de grandes hematomas, pueden causar ictericia. La eritropoyesis ineficaz es la destrucción intramedular de precursores eritrocitarios y provoca un incremento de la bilirrubina no conjugada, con anemia. Se la observa por ejemplo en la anemia megaloblástica por déficit de fólico o B12.

HEPATICAS

a) Por déficit en la captación hepática La rifampicina, algunos contrastes radiológicos, probenecid o ácido flavispídico pueden ocasionar una leve hiperbilirrubinemia indirecta de resolución espontánea en 1-2 días,

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probablemente por competición en la captación de bilirrubina por proteínas de la membrana o del citosol del hepatocito. b) Alteración en la conjugación de la bilirrubina El síndrome de Crigler-Najjar se debe a un déficit de UDP-GT, enzima responsable de la conjugación de la bilirrubina. Diferenciamos dos tipos: Crigler-Najjar Tipo I Es una enfermedad autosómica recesiva debida a una mutación homocigota en el gen que codifica la UDP-GT (situado en el cromosoma 2), que hace que la actividad UDP-GT sea nula. Cursa con ictericia importante, por lo general con bilirrubinemia superior a 20 mg/dL (340 mmol/L), a base de bilirrubina indirecta, desde el nacimiento y causa la muerte por kernicterus en el primer año de vida. La biopsia hepática es normal. Su tratamiento es el trasplante hepático y debe realizarse antes del desarrollo de kernicterus; entre tanto, la fototerapia o la plasmaféresis pueden evitar la afección neurológica. Crigler Najjar Tipo II (síndrome de Arias) Se debe a una mutación en ambos alelos del gen de la UDP-GT, al menos uno de ellos, codifica una proteína con actividad enzimática muy escasa. Los pacientes presentan hiperbilirrubinemia no conjugada oscilante entre 6 y 20 mg/dL , que puede aumentar en los procesos infecciosos o con el ayuno. Raras veces se produce kernicterus, pero se han descrito episodios de encefalopatía reversible en relación con las reagudizaciones. La biopsia hepática es normal. A diferencia del tipo I, en el que la bilis (obtenida por aspirado duodenal) es pálida y la cantidad de bilirrubina es casi nula y no conjugada, en el tipo II existen cantidades apreciables de bilirrubina, aunque predomina la forma monoglucuronizada. El tratamiento con inductores enzimáticos como el fenobarbital consigue disminuir la hiperbilirrubinemia al menos un 30%. La fototerapia también es efectiva. El síndrome de Lucey-Driscoll se debe a un inhibidor de la UDP-GT presente en el suero materno. c) Alteraciones hepáticas de la excreción de la bilirrubina Enfermedad de Gilbert: Afecta al 5% de la población. Son pacientes que presentan una elevación ligera y crónica de la bilirrubina indirecta que no suele superar los 3 mg/dl. Dicha elevación puede tener cifras mayores durante el ayuno, el estrés, el ejercicio físico, y durante enfermedades intercurrentes. Los pacientes permanecen asintomáticos, pero a veces pueden tener astenia y molestias abdominales vagas. Se produce por una mutación homocigota en el gen promotor de la UDP-GT, por ello disminuye la actividad de esta enzima al 40% de lo normal. El 30% de los pacientes tienen anomalías en el transporte de otros aniones orgánicos y la mitad presenta evidencia de hemólisis pero sólo cuando se realiza un estudio de supervivencia eritrocitaria con 51Cr. El fenobarbital disminuye los valores de bilirrubina en estos pacientes. La esperanza de vida es normal y no requieren tratamiento. Síndrome de Dubin-Johnson: Es un trastorno hereditario autosómico recesivo, causado por una mutación que provoca la ausencia de función de una proteína transportadora de aniones orgánicos ubicada en la membrana canalicular del hepatocito. Se caracteriza por una ligera ictericia fluctuante, a predominio de bilirrubina conjugada, con cifras de bilirrubina de 2-5 mg/dL. Dichos valores pueden aumentar con el estrés, las infecciones, el embarazo o los contraceptivos orales. En ocasiones los pacientes refieren astenia o

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molestias abdominales vagas y raramente puede hallarse hepatomegalia o esplenomegalia. Existe una alteración en la eliminación urinaria de coproporfirinas exclusiva de esta enfermedad: la cantidad total es normal, pero el isómero I supone más del 80% del total (habitualmente, el 75% de las coproporfirinas urinarias son del isómero III). En la colecistografía oral no se observa la vesícula biliar, pero la vía biliar puede verse con ácido dimetiliminodiacético (HIDA) marcado con 99mTc. El hígado es de color negro debido a la acumulación de un pigmento, posiblemente polímeros de metabolitos de la adrenalina, en los hepatocitos centrolobulillares. El diagnóstico se confirma con la biopsia hepática y del estudio de coproporfirinas urinarias. El pronóstico es bueno y la enfermedad no requiere tratamiento; únicamente se recomienda evitar los tratamientos con estrógenos. Síndrome de Rotor: Es un trastorno de herencia autosómica recesiva, caracterizado por un defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina, probablemente por déficit de alguna proteína de transporte intracelular. Es asintomático y cursa con hiperbilirrubinemia fluctuante, a base de la bilirrubina conjugada. La colecistografía oral permite la visualización de la vesícula biliar, pero no se observa el hígado ni la vía biliar en estudios realizados con HIDA-99mTc. Existe un importante incremento en la eliminación urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumento de la proporción del isómero I. El hígado es morfológicamente normal o presenta alteraciones inespecíficas. Su pronóstico es excelente y no requiere tratamiento. 4)COLESTASIS En función de la localización de la alteración al flujo biliar, las colestasis pueden clasificarse en intrahepáticas (con evidencia de obstrucción de pequeñas vías biliares o sin ella) o extrahepáticas. Colestasis intrahepática no obstructiva Está causada por una alteración de los mecanismos fisiológicos que intervienen en la formación de bilis por los hepatocitos. Las causas usuales que la producen son:

Toxicidad hepática por drogas Hepatitis agudas Hepatitis alcohólica Insuficiencia hepática Hepatitis crónica Cirrosis Hígado de sepsis Colestasis benigna postoperatoria Colestasis benigna del embarazo Colestasis benigna recurrente idiopática Colestasis secundaria a nutrición parenteral. Linfomas Amiloidosis Insuficiencia cardíaca derecha y congestiva Síndrome de Aagenae Síndrome de Zellweger Enfermedad de Byler Protoporfiria eritrocítica

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Sarcoidosis Amiloidosis Drepanocitosis Ductopenia idiopática del adulto

Toxicidad farmacológica: Entre los fármacos que pueden producirla se destacan por su frecuencia: clorpromazina y otras fenotiazinas, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, antiinflamatorios no esteroides, esteroides anabolizantes y anovulatorios y, aunque con menor frecuencia, algunos fármacos de uso común, como amoxicilina-clavulánico o captopril. Hepatitis: Algunas hepatitis víricas agudas, especialmente por virus A y E, presentan, tras la fase aguda, un síndrome colestásico que en general no empeora el pronóstico y puede durar varios meses. En algunos casos de hepatitis alcohólica puede haber colestasis importante. Las hepatitis crónicas pueden cursar con ictericia. Cirrosis: debido a la insuficiencia hepática en la cirrosis hay ictericia con aumento de ambas bilirrubinas a predominio de bilirrubina directa. En la cirrosis, la presencia de ictericia tiene mal pronóstico. Hígado de sepsis: Las infecciones, sobre todo por bacilos gramnegativos, pueden ocasionar colestasis funcional, con aumento de la fosfatasa alcalina y ligera hipertransaminasemia sin prurito. Esta complicación es más frecuente en recién nacidos y hepatópatas. Colestasis benigna postoperatoria: se caracteriza por la aparición, 1-10 días después de una intervención quirúrgica mayor, de ictericia, en ocasiones muy importante con incremento de fosfatasa alcalina y ligera hipertransaminasemia. La biopsia hepática muestra colestasis, sin inflamación ni necrosis. Es autolimitada y no empeora el pronóstico. Colestasis benigna recurrente del embarazo: es un trastorno autosómico dominante con expresión variable que cursa con prurito y, en ocasiones, ictericia ligera. Sucede típicamente en el tercer trimestre y se resuelve en las primeras dos semanas tras el parto. El pronóstico es bueno, aunque se asocia a un mayor riesgo de distrés fetal, parto prematuro y muerte neonatal. Puede recurrir en embarazos posteriores o presentarse en caso de consumo de anticonceptivos hormonales. Colestasis benigna recurrente idiopática es un trastorno infrecuente, autosómico recesivo en el que se produce una alteración en la excreción biliar de aniones orgánicos. Cursa en brotes de 3-4 meses de duración; el primero de ellos sucede en la adolescencia y puede desencadenerse con un tratamiento estrogénico. Habitualmente, los brotes están precedidos por una fase preictérica que dura 2-4 semanas en la que existe malestar general, anorexia y prurito. La biopsia hepática muestra una importante colestasis centrolobulillar y un ligero infiltrado inflamatorio en los espacios porta. Entre los brotes los estudios bioquímicos e histológicos son normales. Su pronóstico es bueno. Nutrición parenteral puede causar esteatosis hepática, colestasis e inflamación portal y favorece la formación de litiasis biliar. Puede aparecer ictericia tras su administración durante 3-4 semanas, cuando los lípidos representan más del 60% del aporte calórico diario. Linfomas: El 3-10% de los linfomas hay ictericia por infiltración hepática o por obstrucción biliar extrahepática por compresión ganglionar o por toxicidad del tratamiento quimioterápico o como fenómeno paraneoplásico. Síndrome de Schaeffer: es un síndrome paraneoplásico del cáncer renal. Se presenta hasta en el 10% de los casos tienen colestasis con ictericia sin hallazgos patológicos microscópicos y cede por completo si se efectúa la exéresis del tumor.

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Insuficiencia cardíaca derecha y congestiva: El 25-75% de estos pacientes tienen hiperbilirrubinemia, con ictericia en el 10-20% de los casos. Protoporfiria eritrocítica se produce colestasis aparentemente funcional, aunque puede deberse a la precipitación intracanalicular de cristales de protoporfirina. Síndrome de Aagenae (linfedema hereditario con colestasis recurrente) es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva caracterizada por linfedema crónico en extremidades inferiores y colestasis a partir del primer mes de vida, que se prolonga hasta la edad de 1-6 años. Síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal) existe una alteración en los peroxisomas hepáticos que impide la oxidación de los ácidos biliares. Los pacientes mueren poco después del nacimiento. Colestasis intrahepática familiar progresiva o enfermedad de Byler: se acompaña de una colestasis grave con hepatomegalia y/o esplenomegalia, sin hipercolesterolemia y sin el desarrollo de xantomas. Su curso clínico, habitualmente hacia la cirrosis biliar secundaria, se caracteriza por remisiones espontáneas y recurrencias, en general desencadenadas por infecciones respiratorias. La evolución tras el trasplante hepático es favorable. Ductopenia idiopática del adulto: es una enfermedad muy rara, con colangiograma normal, anticuerpo antimitocondrial negativo, y con una biopsia hepática con ductopenia no compatible con colangitis esclerosante. Sarcoidosis: produce un sindrome difícil de distinguir de una cirrosis biliar primaria con prurito, aumento de la fosfatasa alcalina, ictericia, hepatomegalia e hipercolesterolemia. Produce destrucción progresiva de los conductos por granulomas portales y periportales con evolución a la cirrosis. Amiloidosis: se observa tanto en las amiloidosis primaria como en la secundaria. Produce disfunción hepática moderada con hepatomegalia. En algunos casos, los depósitos amiloides impiden la excreción de la bilis hacia los conductos septales produciendo una mayor ictericia con aumento de la fosfatasa alcalina y aumento del colesterol. Los depósitos amiloides son preferentemente periportales. Drepanocitosis: produce un cuadro de dolor en hipocondrio derecho con ictericia y aumento de la fosfatasa alcalina con variable elevación de las transaminasas Colestasis Intrahepatica Obstructiva En este caso la colestasis ocurre por la oclusión o compresión de la vía biliar intrahepática. Las causas que pueden provocarla son:

Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Colangitis esclerosante secundaria Colangitis en paciente HIV + Granulomas intrahepáticos Poliquistosis hepática Enfermedad de Caroli Fibrosis quistica Compresión tumoral de la vía biliar intrahepática Infiltración hepática por infecciones o compresión de la vía biliar por abscesos Síndrome de Alagille

La poliquistosis hepática puede ocasionar colestasis por compresión intrahepática de la vía biliar. La enfermedad de Caroli (dilatación congénita de la vía biliar intrahepática)

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puede cursar con colangitis de repetición y con formación de cálculos biliares pigmentarios intrahepáticos. En la fibrosis quística puede producirse obstrucción de las vías biliares intrahepáticas por un depósito de material eosinófilo, pero es más frecuente la estenosis biliar secundaria a la enfermedad pancreática. Este síndrome colestásico puede causar una cirrosis biliar secundaria. En el síndrome de Alagille (displasia arteriohepática) hay escasa cantidad de conductos biliares interlobulillares, lo que causa colestasis clínicamente evidente en los primeros meses de vida. A menudo se asocia a dismorfia facial y otras malformaciones cardiovasculares. Parece heredarse con carácter autosómico dominante, con penetrancia variable.

ICTERICIA O COLESTASIS POSTHEPÁTICA

El tema será desarrollado en el capitulo sobre síndrome coledociano.

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CAPITULO 8 CONSIDERACIONES GENERALES CON RESPECTO A LOS SINDROMES DE HEPATITIS AGUDA Y CRONICA Hepatitis aguda Es un cuadro de comienzo agudo en el cual el paciente presenta marcada astenia, marcado decaimiento, anorexia, sensación nauseosa con asco frente a los alimentos, asco al cigarrillo, puede tener vómitos. A veces puede comenzar como una enfermedad del suero con artritis, rash cutáneo y eritema cutáneo. Luego se instaura la ictericia hepatocelular con coluria y acolia. El paciente puede referir una molestia sorda en hipocondrio derecho, donde se puede palpar un hígado levemente aumentado de tamaño y blando. En el laboratorio la confirmación de la presencia del cuadro hepatítico está dado por la elevación de las transaminasas AST y ALT en general varias veces por encima de lo normal Las causas de hepatitis agudas son:

1- Hepatitis por virus hepatitis A 2- Hepatitis por virus hepatitis B 3- Hepatitis por virus hepatitis C 4- Hepatitis por virus hepatitis D 5- Hepatitis por virus hepatitis E 6- Hepatitis por virus hepatitis G 7- Hepatitis por citomegalovirus 8- Hepatitis por virus Epstein Barr (mononucleosis infecciosa) 9- Hepatitis por virus herpes 10- Hepatitis por dengue y fiebre amarrilla 11- Hepatitis autoinmune 12- Hepatitis medicamentosa 13- Hepatitis alcohólica 14- Hepatitis por enfermedad de Wilson 15- Hepatitis por sífilis.

Se efectuará un interrogatorio minucioso para determinar:

a) Contacto previo con enfermos de hepatitis, ya que el periodo de incubación suele ser prolongado.

b) Antecedentes de transfusiones en los casos de hepatitis B y C c) Antecedente de promiscuidad sexual, prostitución u homosexualidad d) Profesión de riesgo por contacto con sangre: odontólogos, médicos, enfermeros. e) Población carcelaria. f) Antecedentes de enfermedades autoinmunes: pueden asociarse a hepatitis

autoinmunes g) Antecedentes de alcoholismo h) Ingesta de medicamentos o contacto con tóxicos: la isoniacida, la pirazinamida, el

ácido acetil salicilico, la amiodarona, los hipoglucemiantes orales, las estatinas y los fibratos producen en muchos casos hepatitis medicamentosa.

SINDROME DE HEPATITIS CRÓNICA

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El paciente con hepatitis crónica es un paciente asintomático que sólo presenta elevación de las transaminasas durante más de seis meses. Las causas más comunes son la cronificación de la hepatitis B y C. Cómo diagnostico diferencial se deberá descartar una cirrosis, una enfermedad de Wilson, una hepatitis autoinmune y una hepatitis medicamentosa.

Hepatitis B crónica Hepatitis C crónica Enfermedad de Wilson Hepatitis autoinmune Hepatitis medicamentosa

Todo paciente con hepatitis crónica deberá ser sometido a una biopsia hepática ya que no hay correlación entre la clínica y el daño hepático que pueden presentar a la histologia. Se le solicitarán marcadores de hepatitis B y C. La hepatitis crónica por virus B puede ser tratada con interferon y con lamivudina, y la producida por virus C con ribavirina e interferón. Lamentablemente sólo se consigue con el tratamiento la curación de un 50% de los casos. El resto evoluciona a la cirrosis posthepatítica y al hepatocarcinoma.

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CAPITULO 9 HEPATITIS POR VIRUS HEPATITIS A El virus de la hepatitis A es un virus ARN icosaédrico, no envuelto que mide 27 nm y pertenece a la familia Hepatovirus. Se registraron cuatro genotipos del virus diferentes que afectan humanos, aunque no se han encontrado diferencias biológicas entre ellos. Hay aproximadamente 1.400.000 casos por año a nivel mundial y, debido a su vía de contagio fecal oral, se encuentra con más frecuencia en áreas de pobreza con carencia de higiene. Se trasmite mediante aguas o alimentos contaminados. También se puede trasmitir por via sexual si hay contacto oral-fecal. El uso de heces humanas como fertilizante favorece su diseminación. El consumo de mariscos que crecen en aguas contaminadas favorece el contagio. Se puede trasmitir por sexo anal, siendo más común en homosexuales. Las guarderias que atienden a niños menores de dos años son un factor importante de diseminación del virus, ya que a esa edad la enfermedad es anicterica por lo general. El virus es resistente al pH gástrico y a la acción de la bilis y penetra a la circulación en el intestino delgado. El virus se replica en las células del epitelio intestinal y se elimina por heces entre la semana 1 a la semana 4 a partir del contagio. Se ha detectado antígeno viral en el hígado, bazo, ganglios linfaticos y en la membrana basal glomerular. Se eliminan particulas virales por la bilis. La materia fecal sigue siendo contagiosa hasta dos semanas después de la aparición de los síntomas.

Curso clínico El curso puede ir desde asintomático hasta incluso una forma con afección biliar que puede desembocar en una falla hepática fulminante (rara) . Los niños por lo general son asintomáticos mientras que el 70% de los adultos muestra síntomas de la enfermedad. La incubación es de 30 días aproximadamente. Luego la enfermedad comienza con síntomas inespecíficos tales como vómitos, anorexia, cefalea, malestar general, mialgias, fiebre, fatiga, hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho. Hay pacientes que pueden desarrollar una forma ictérica de la enfermedad en la cual la regularización de la bilirrubina tarda más que la regularización de las transaminasas. Hay coluria e hipocolia. En el 80% de los casos las transaminasas se normalizan en menos de seis meses, Un pequeño número de pacientes puede desarrollar una forma recurrente de la enfermedad volviendo a padecer los síntomas luego de una remisión que dura 4 a 5 semanas. Aunque la enfermedad no pasa a un estado crónico, se descubrió que puede ser un gatillo para activar una hepatitis autoinmune en individuos genéticamente predispuestos. Por último puede haber manifestaciones fuera del hígado como artritis, trombocitopenia y anemia. La lesión hepática cursa con aumento de la ALT mayor que la AST, aumento de la bilirrubina a predominio directa, aumento de la fosfatasa alcalina y de la gamma GT. La necrosis hepática se cree que es producida por la reacción inmune desencadenada por los antígenos virales. La infección produce una respuesta de anticuerpos , al comienzo de la IgM anti A y luego de una IgG anti A. En la anatomía patológica hay inflamación centrilobulillar, portal y periporta, con linfocitos y células plasmáticas. Se han descrito como complicaciones: pancreatitis aguda, alteraciones neurológicas, insuficiencia renal y aplasia de la serie roja.

Diagnóstico

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En el hepatograma encontramos elevación de transaminasas, FAL y de bilirrubina. También puede encontrarse en el hemograma una VSG aumentada. El diagnóstico definitivo se hace detectando en el suero el anticuerpo IgM anti HAV el cual está presente en el 99% de los enfermos al momento de la aparición de los síntomas. El pico plasmático de IgM se hace a los 2 meses de la infección. Tratamiento Se indica reposo relativo, sólo se internan los pacientes de edad muy avanzada o los portadores de hepatitis C crónica. Los primeros dias se aconseja una dieta con pocas grasas y más rica en hidratos de carbono para aumentar la tolerancia oral. Se aconseja administrar a la brevedad luego del contacto, IgG anti A especifica que tiene una eficacia de prevención del 85%, 0,02 ml/kg IM, debe recibirlo todo contacto hogareño o compañero sexual del paciente. Hay vacunas diseñadas con virus inactivados. Hay dos en el mercado una de Glaxo y otra del laboratorio Merck. Se administran dos dosis con un intervalo entre ellas de 6 a 18 meses. Tardan un mes en aparecer los anticuerpos protectores. Su eficacia es del 95%. Se aconseja vacunar en zonas de incidencias elevadas, y a drogadictos, homosexuales, a los reciben factores de coagulación intravenosos, a los portadores de hepatitis C y a los que trabajan en contacto con el virus en laboratorios.

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CAPITULO 10 HEPATITIS POR VIRUS HEPATITIS B Este virus forma parte de la familia Hepadnaviridae que comprende a virus ADN de doble cadena. Posee tres proteínas superficiales: HbsAg; HBMag; HBLag. El genoma viral codifica las proteína del core, el antígeno e (HbeAg), las tres proteínas de la superficie antes nombradas y la proteína X. La polimerasa viral es la única enzima producida y requiere de ARN para actuar. La familia Hepadnaviridae para replicarse utiliza una transcriptasa reversa al igual que los retrovirus. Hay alrededor de 10000 receptores moleculares por cada hepatocito lo que explica la rápida unión del virus a las células hepáticas lo cual es seguido por un ingreso lento del virus el cual puede tardar más de 16 horas. Luego de la entrada, la nucleocápside se transporta dentro del núcleo de la célula liberando el ADN viral. Este ADN se utiliza para la transcripción de los genes del virus. Este ARN sintetizado por la transcripción, se usa para la traducción de proteínas o como molde para la producción del genoma de la progenie. La transmisión del virus es por vía vertical durante el parto y por vía horizontal a través de los fluidos (contacto con sangre o contacto sexual). La infección tiene un porcentaje de cronicidad del 90% en recién nacidos y de un 10% en adultos. La acción de los natural killers y los linfocitos citotóxicos se cree indispensable para erradicar la infección ya que estas células destruyen a los hepatocitos infectados. Debido a esto, se presupone que el porcentaje de cronicidad es mayor en individuos cuyo sistema inmune se encontraba débil ante el momento del contacto con el virus. Cerca de 1.000.000 de personas mueren por causas relacionadas a la hepatitis B por año. Esto es más común en áreas como el sudeste asiático, China y la región del Sahara en África. Las rutas principales de transmisión son:

Sexual (El 40% de los casos se contagia por esta vía)

Percutánea (Lo mas común es el contagio por compartir agujas y jeringas en drogadictos)

Perinatal (El porcentaje de contagio depende de cuan alta sea la carga viral de la madre)

Transfusiones (Para evitar esto, se analiza a todos los donantes a ver si tienen el antígeno de la superficie de la hepatitis B. Lo mismo ocurre ante transplantes de órganos)

Infecciones nosocomiales (su riesgo exacto es desconocido)

HEPATITIS AGUDA POR VIRUS B El periodo de incubación dura 1 a 4 meses y luego aparecen síntomas inespecíficos como fiebre, rash y artritis. Estos síntomas cesan con la aparición de la hepatitis la cual en el 30% de los pacientes desarrolla ictericia. Por lo general los síntomas hepáticos como dolor en hipocondrio derecho, náuseas y la misma ictericia desaparecen en 1 a 3 meses. Las transaminasas aumentan llegando a tener valores de 2000 IU/L. Las mismas tardan en normalizarse hasta 4 meses. Si persisten elevadas por más de 6 meses indican la progresión a hepatitis crónica. Por otro lado, cabe destacar que el porcentaje de cronificación desciende con la edad siendo de 5% en adultos. Solo raras veces se ha podido erradicar al virus por completo. Esto es de suma importancia ya que cualquier inmunosupresión puede generar una reactivación del virus.

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El curso fulminante de la enfermedad es raro (del 0.1 al 0.5%). Esta se debe a una lisis masiva inmunomodulada de los hepatocitos. El tratamiento por lo general es paliativo sin la necesidad de dar antivirales.

HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS B Como se dijo antes, el porcentaje de cronificación va disminuyendo con la edad siendo de cerca del 90% en infecciones perinatales y del 5% en adultos. La mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica son asintomáticos a menos que la enfermedad llegue a una cirrosis descompensada. La enfermedad puede tener momentos de mayor actividad y otros de menor actividad. Los exámenes de laboratorio indican que en las exacerbaciones de la enfermedad, aumentan las transaminasas y también la alfa feto proteína. El progreso de la enfermedad depende de la inmunidad del huésped y de su carga viral. Hay 2 estados diferentes en la hepatitis crónica: hay un estado con un alto grado de replicación del virus aumentando las transaminasas en donde el antígeno viral está presente. Luego hay otra etapa donde el antígeno desaparece y aparecen los anticuerpos junto con el descenso a niveles normales de las transaminasas. De la primera a la segunda fase se puede pasar de manera espontánea o con tratamiento antiviral y de la segunda a la primera también de manera espontánea o por inmunosupresión. El porcentaje de progresión a 5 años es el siguiente:

Hepatitis crónica a cirrosis: 15%

Cirrosis compensada a descompensada: 25%

Cirrosis compensada a hepatocarcinoma: 10% El porcentaje de supervivencia es el siguiente:

Cirrosis compensada: a 5 años 85%

Cirrosis descompensada: a 5 años del 15 al 35% Hay ciertos factores que influyen en la supervivencia:

Replicación viral

Alcoholismo

Coinfección con hepatitis C (en este caso predominan los síntomas de la hepatitis C dando un menor nivel de transaminasas. El riesgo de falla hepática fulminante aquí es más elevado)

Coinfección con hepatitis D (acá por lo general también predomina la hepatitis D y también hay mayor riesgo de hepatitis fulminante)

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS EN LA HEPATITIS B Las 2 manifestaciones más comunes son: -Poliarteritis nodosa: Las manifestaciones clínicas son similares a los de los pacientes con poliarteritis que son VHB negativos. Puede haber algún beneficio clínico con la terapia antiviral. -Glomerulonefritis: El VHB puede provocar glomerulonefritis membranosa y, con menos frecuencia, glomerulonefritis membrano-proliferativa. La mayoría de los casos ocurren en

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niños. La característica clínica es la proteinuria. En contraste con la poliarteritis nodosa, no hay ningún beneficio significativo del tratamiento con antivirales PROGRESIÓN DE LA APARICIÓN DE LOS ANTIGENOS Y ANTICUERPOS CIRCULANTES EN LA HEPATITIS B AGUDA. La primera evidencia de la infección viral hepática por el virus de hepatitis B es la aparición del antígeno de superficie (HBsAg). Este persiste durante el cuadro de infección aguda y su persistencia crónica indica evolución a la hepatitis B crónica, e implica infectividad (posibilidad de contagio). El anticuerpo contra el antígeno de superficie suele aparecer en el cuadro agudo cuando el mismo ha evolucionado satisfactoriamente e indica curación. Su curva aparece cuando desaparece en la sangre el antígeno se superficie quedando entre ambas curvas un período llamado “de ventana” en el cual la enfermedad aguda no puede ser diagnósticada ni con el antígeno de superficie ni con el anticuerpo contra dicha antígeno. En los pacientes vacunados contra la hepatitis B sua aparición indica que la vacunación fue eficaz. El anticuerpo anticore aparece poco después de la detección del antígeno de superficie. Se deb aclarar que el antígeno del core no circula y permanece en el interior de los hepatocitos. Este anticuerpo permite el diagnóstico de hepatitis aguda durante el período de ventana. Al comienzo es una IgM que dura unos 3 a 6 meses y luego una IgG que persiste en el tiempo. El antígeno E sólo es detectado en pacientes que tienen antígeno de superficie positivo. Es una forma secretora del antígeno del core, e indica replicación viral activa e infectividad. La persistencia de su positividad a lo largo del tiempo indica alto riesgo de pasaje a la cronicidad. El anticuerpo anti E indica la disminución de la replicación viral y una disminución de la infectividad. TEST DIAGNOSTICOS EH HEPATITIS AGUDA Y CRONICA POR VIRUS B El primer paso consiste en detectar si la infección es aguda o crónica. Como procedimiento de rutina, un paciente que curse con la clínica de la infección o posee altos niveles de AST y ALT debe realizarse una medición del anticuerpo anti HbcAg. Este es expresado en las 2 formas, aguda como crónica. Luego se buscan los anti HBsAg que indican si el paciente tuvo alguna vez contacto con el virus. Si este ultimo da positivo y el anti HBcAg da negativo indica que el paciente ha sido correctamente vacunado contra el virus. Un paciente anti HBcAg positivo pero anti HBsAg negativo puede indicar una infección crónica o una infección por un VHB diferente con bajos niveles de replicación. En este caso es necesario realizar la medición de anti HBeAg y la carga viral. El HBeAg normalmente solo se expresa si la infección es aguda con activa replicación. Desafortunadamente hay mutantes pre-core que, cuando están en su etapa activa de replicación no liberan el HBeAg al torrente sanguíneo y de esta manera sin que se detecte la etapa de replicación activa la infección puede llegar a desarrollar la cirrosis. Todos los autores recomiendan una inicial cuantificación de la carga viral y luego mediciones de la misma durante el seguimiento del monitoreo. Esto es importante para decidir el comienzo del tratamiento o la modificación de alguna de las drogas que el paciente está tomando. Es importante destacar que se requieren métodos sensibles para detectar la carga viral si la viremia es baja. Esto es fundamental en pacientes portadores de cepas con alto riesgo de desarrollar hepatocarcinoma o cepas HBeAg negativas.

Un criterio común para el diagnóstico de la hepatitis B crónica es la presencia de una detectable carga viral por 6 meses o más. La replicación se considera activa si la carga viral es mayor a 20000 U/ml o mayor a 100000 copias/ml.

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Además, la medición cuantitativa y cualitativa del ADN viral es importante para monitorear una hepatitis oculta. Este se caracteriza por una infección por el VHB con niveles normales de ADN viral pero con ausencia de HBsAg. Se recomienda sospechar una hepatitis oculta si: 1) Se observa una enfermedad criptogénica 2) Hay inmunosupresión 3) en transplantados con serología positiva para VHB. Se recomienda que la carga viral se debe medir cada 3-6 meses mientras el paciente se haya en terapia anti VHB o para monitorear la hepatitis crónica. También se recomienda la medición al principio del tratamiento para ver si hay pacientes que no responden al mismo. El genotipado del genoma del VHB, aunque no es un procedimiento estándar en la clínica, puede ser útil. En primer lugar, el genotipo viral puede influir en el éxito de la terapia, por ejemplo, los pacientes con una infección con el genotipo A del VHB tienen un resultado más favorable que los infectados con el genotipo no-A. En segundo lugar, el genotipado es el método más simple para la identificación de mutaciones que generan resistencia al tratamiento, y desempeña un papel importante en la identificación de las cadenas de la infección en un ambiente nosocomial o si la transmisión por donaciones de sangre o productos sanguíneos.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA A pesar de estar disponible una vacuna profiláctica, existen más de 350 millones de personas infectadas en forma crónica en el mundo por el virus de la hepatitis B (VHB). Estudios recientes han demostrado que la presencia de ADN del VHB en el suero por más de una década se correlaciona con el riesgo de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma. Por lo tanto, la supresión de la replicación del VHB a niveles por debajo del límite de detección sensible es objetivo importante en el tratamiento del VHB. El riesgo relativo de cirrosis aumenta en los pacientes, cuando se llega a niveles de ADN del VHB ≥ 300 copias / ml, independientemente de si tenían HBeAg negativa o positiva. En los pacientes HBeAg-positivo la seroconversión de HBeAg a anti-HBe resultó ser un marcador confiable para el pronóstico favorable de la hepatitis B crónica. En estos pacientes, el HBsAg sigue siendo detectable, pero la replicación del VHB es baja o incluso no detectable y los niveles de transaminasas son por lo general normales. A largo plazo las observaciones revelan, sin embargo, que la seroconversión del HBeAg no siempre puede ser tomada como una garantía para la remisión a largo plazo de la hepatitis crónica, dado que, la reactivación de la enfermedad con "sero-reversión" (es decir, convertirse en HBeAg positivo otra vez), así como el incremento de los niveles del ADN del VHB puede ocurrir en hasta un 30% de los pacientes. Por lo tanto, la seroconversión del HBeAg debe considerarse sólo en relación con la sostenida y completa supresión del ADN del VHB. Pero aún así, los niveles normales de ALAT y la supresión de los niveles de ADN del VHB no garantizan la remisión sostenida. Una vez que la terapia se detiene, la durabilidad de la respuesta sigue siendo una preocupación teniendo en cuenta la fluctuación del curso de la hepatitis B crónica HBeAg-negativa. La pérdida de HBsAg o seroconversión a anti-HBs es la última meta y la más deseable, de la terapia antiviral. La pérdida de HBsAg o seroconversión de HBsAg se asocia con una completa y definitiva remisión de la actividad de la hepatitis B crónica y un mejor resultado a largo plazo. Sin embargo, la pérdida de HBsAg o seroconversión puede ser inducido en un número limitado de los pacientes después del tratamiento a corto plazo (<5%).

CRITERIOS DE RESPUESTA POSITIVA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA

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-VIROLOGICOS

disminución sostenida del ADN del VHB, por lo menos <10000 copias / ml, ideal <300 copias / ml

seroconversión HBe sostenida en los pacientes HBeAg-positivo

Idealmente, pérdida de HBsAg -BIOQUIMICOS

Normalización sostenida de las transaminasas -HISTOLOGICOS

reducción del estadio de fibrosis o ausencia de progresión de la misma en la histología

reducción de la actividad inflamatoria en la histología -EFECTOS POTENCIALES A LARGO PLAZO

prevención de la cirrosis, del carcinoma hepatocelular, el trasplante y la muerte

TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN HEPATITIS B AGUDA GRAVE La hepatitis aguda se resuelve espontáneamente en el 95-99% de los casos. El efecto de los antivirales en la terapia de la hepatitis B aguda nunca ha sido definitivamente establecido, pero debido a la alta tasa de remisión espontánea en los adultos, el tratamiento con los medicamentos disponibles en la actualidad no está indicado. Varios informes de casos, sin embargo, revelan que los pacientes con hepatitis B severa y fulminante, pueden beneficiarse de la terapia antiviral temprana con lamivudina, o de otros análogos nucleósidos o nucleótidos lo que redujo la necesidad de transplante hepático. TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN LA HEPATITIS B CRÓNICA Los pacientes con hepatitis B crónica, HBsAg-positivas deben ser considerados como posibles candidatos a terapia antiviral, especialmente en situaciones en que hay un significativo nivel de la replicación del VHB. De acuerdo con las directrices actuales ya no es necesario diferenciar entre pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-positivos y HBeAg-negativa en lo que se refiere a la indicación de tratamiento. Sin embargo, con respecto a la elección de la droga antiviral adecuada, el HBe-Ag puede ser útil.

La mayoría de las directrices recientemente publicadas recomiendan el tratamiento antiviral en pacientes con niveles de ADN de VHB> 10.000 copias / ml (> 2000 IU / mL), junto con niveles de transaminasas 2 veces por arriba de su valor normal y una fibrosis hepática significativa demostrada por histología hepática.

La biopsia hepática antes del inicio del tratamiento puede ser útil ya que puede proporcionar información importante sobre el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, una biopsia del hígado no es necesariamente obligatoria como para tomar una decisión sobre tratamiento para la mayoría de los pacientes. En cambio, la biopsia hepática puede ser necesaria en los casos en que los niveles de ADN del VHB sean bajos y los niveles de transaminasas se encuentren elevados. Los pacientes con VHB inmunotolerantes son en su mayoría menores de 30 años de edad y pueden ser reconocidos por tener altos niveles de ADN del VHB, por ser HBeAg-positivos y tener niveles normales de transaminasas sin cambios significativos en la histología hepática.

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Según la mayoría de las guías de práctica clínica la terapia inmediata no es necesaria. Sin embargo los pacientes en mayor riesgo de hepatocarcinoma - aquellos con una historia familiar positiva, y las procedentes de zonas de endemia como Asia o África - tal vez pueden beneficiarse de la terapia antiviral temprana. Se están realizando estudios para aclarar esta cuestión, especialmente para responder a la cuestión de si la intervención temprana con la terapia antiviral puede influir positivamente a largo plazo en disminuir el riesgo de hepatocarcinoma. RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES- TRATAMIENTO DE HEPATITIS B -Todos los pacientes con hepatitis B crónica son candidatos a terapia antiviral. El nivel de la replicación viral en suero (límite de 10000 copias de virus / ml, el estado de la inflamación y fibrosis en la biopsia, y el nivel de transaminasas en suero, se consideran principalmente. -Especialmente los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis necesitan terapia antiviral después de la detección de viremia. -La reactivación de la replicación del VHB debido a inmunosupresión aumenta el riesgo de descompensación aguda y cirrosis. -El alcohol y el consumo de drogas no son una contraindicación para el tratamiento con análogos nucleósidos o nucleótidos. -El embarazo suele ser una contraindicación para todos los fármacos disponibles. La terapia con los análogos nucleósidos o nucleótidos durante el embarazo puede ser considerada si el beneficio supera el riesgo. -Los aspectos sociales, ocupacionales y las complicaciones extrahepáticas pueden justificar la terapia en casos individuales.

Fármacos actualmente aprobados para el tratamiento de la infección por el VHB: SUSTANCIA NOMBRE

COMERCIAL DOSIS DURACION

INTERFERONES

Interferón- alfa2a Roferon 2.5-5 millones UI/m2, 3vecesxsem

4-6 meses

Interferón –alfa2b Intron A 5-10 millones UI 3 veces x sem

4-6 meses

PEG-IFN alfa2a Pegasys 180 µg/semana 48 semanas

ANALOGOS NUCLEOSIDOS

Lamivudina Zeffix 100 mg/día Largo plazo

Telbivudina Sebivo 600 mg/día Largo plazo

Entecavir Baraclude 0.5 mg/día (1 mg/día para pacientes con resistencia a lamivudina)

Largo plazo

ANALOGOS NUCLEOTIDOS

Adefovir Hepsera 10 mg/día Largo plazo

Tenofovir Viread 245 mg/día Largo plazo

Interferones

IFN α es una citoquina natural con actividad inmunomoduladora, antiproliferativa y antiviral.

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La eficacia terapéutica de IFN α puede ser clínicamente reconocida por un aumento en los niveles de transaminasas al menos dos veces por encima del nivel basal. En general una respuesta a largo plazo definida por la seroconversión del HBeAg o supresión duradera del ADN del VHB a niveles indetectables se puede lograr en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados. Se observó la remisión completa de los cambios fibróticos con la pérdida del HBsAg. Además, hay una tendencia hacia la reducción de la descompensación hepática, el desarrollo de carcinoma hepatocelular y la muerte asociada a la disfunción hepática. Una disminución significativa de las transaminasas, así como de la concentración de ADN del VHB también se demostró con el uso de interferón alfa estándar para el tratamiento de la crónica la hepatitis B HBeAg-negativa. Sin embargo, estos pacientes recaen con frecuencia después de la finalización del tratamiento (25-89%), evidenciado por la elevación de los niveles de transaminasas y de la carga viral. La tasa de recaída parece ser mayor cuando la duración del tratamiento es corto (16 a 24 semanas) en comparación con más tiempo (12 a 24 meses). La adición de una molécula de glicol polietileno (PEG) al IFN resulta en un significativo aumento de la vida media, lo que permite su administración una vez por semana. En muchos centros asistenciales el IFN α estándar ha sido ampliamente sustituido por el PEG-IFN α. Existen dos tipos de PEG-IFN: PEG-IFN α-2a y PEG-IFN α-2b, de los cuales PEG-IFNα-2a se ha licenciado para el tratamiento de la infección crónica por el VHB en una dosis semanal de 180 μg (subcutánea) durante 48 semanas tanto en pacientes HBeAg positivos y HBeAg-negativos.

Análogos nucleósidos y nucleótidos Inhiben la replicación viral por bloqueo del sitio de unión a los nucleósidos de la polimerasa viral y por competir con el sustrato natural, desoxi-adenosina trifosfato (dATP), y poniendo fin a la prolongación de la cadena de ADN después de la incorporación en el ADN viral. Sin embargo, sus mecanismos de acción para la inhibición de la síntesis del ADN del VHB varían mucho de un agente a otro. Los análogos nucleósidos y los análogos nucleótido acíclicos representan diferentes subclases de inhibidores de la transcriptasa inversa: mientras ambos se basan en purinas o pirimidinas, los nucleótidos acíclicos poseen un anillo abierto (acíclico) de ribosa, que le confiere una mayor capacidad de unión a la polimerasa de cepas resistentes. En contraste con los tratamientos basados en interferón que tienen una duración establecida de 24-48, la duración del tratamiento para los análogos no es bien definida y debe ser dado por largos períodos para el control de la replicación viral en el largo plazo. Los estudios con análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado claramente que la supresión de la viremia del VHB se asocia con una disminución significativa de la actividad inflamatoria y de la fibrosis hepática así como la reversión parcial de las primeras etapas de la cirrosis hepática. Un aspecto central del tratamiento con inhibidores de la polimerasa del VHB es la prevención de la resistencia del VHB a estos medicamentos. La resistencia a análogos puede ocurrir durante el tratamiento subóptimo y, a menudo conduce a un empeoramiento de la enfermedad del hígado. La lamivudina es un análogo nucleósido sintético que fue aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en 1998. La forma fosforilada ejerce su acción terapéutica por competir con dCTP para su incorporación en las cadenas de ADN viral en crecimiento, provocando la terminación de la cadena. Mediante la inhibición de la ADN-polimerasa dependiente de ADN, la síntesis de las cadenas del ADN del VHB es interrumpida. Lamivudina es un medicamento oral y su dosis en la hepatitis B crónica es de 100 mg al día.

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El tratamiento a largo plazo con lamivudina se asocia con una reducción en la progresión de la fibrosis del hígado en pacientes con fibrosis hepática avanzada, demostrando un favorable efecto sobre el curso natural de la enfermedad. Sin embargo, la lamivudina presenta una tasa cada vez mayor de resistencia. Por lo tanto, en muchas de las guías de tratamiento, la lamivudina no es más considerada como un fármaco de primera línea en el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Sin embargo, la lamivudina aún puede desempeñar un papel en los regímenes de combinación o en pacientes con hepatitis B crónica leve, que expresan niveles bajos de ADN del VHB (<105 copias / ml). La lamivudina se caracteriza por una buena tolerabilidad clínica, eficacia antiviral moderada y rápido desarrollo de resistencia en caso de que el tratamiento antiviral no suprima completamente la replicación viral. Dentro del primer año de tratamiento hasta el 20% de los pacientes puede desarrollar mutaciones asociadas con la pérdida de la actividad contra el VHB y alrededor del 70-80% de pacientes sin la seroconversión del antígeno HBe pueden desarrollar variantes resistentes a lamivudina, después de cuatro o más años. Las mutaciones contra la lamivudina pueden conferir una resistencia cruzada a la telbivudina, emtricitabina y entecavir. Las mutaciones pueden reducir la eficacia del tratamiento con tenofovir. El adefovir dipivoxil fue aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en los EE.UU. en 2002 y en Europa en 2003. Es un profármaco oral de adefovir, un análogo nucleótido de adenosina que, en su forma activa (adefovir difosfato), inhibe la ADN- polimerasa del VHB. Adefovir dipivoxil fue la primera sustancia con actividad en contra de cepas resistentes a la lamivudina, y es activo in vitro frente a una serie de virus ADN, además de la hepatitis B, así como los retrovirus (es decir, el VIH). La dosis es de 10 mg al día, en dosis más altas, el adefovir ha causado el síndrome de Fanconi, en una proporción considerable de pacientes. La eficacia antiviral de adefovir es bastante baja en comparación con otros antivirales disponibles y se debe muy probablemente a la limitación de la dosis, debido a la nefrotoxicidad. Hoy en día en los casos de resistencia a la lamivudina, la estrategia preferida es usar adefovir (aunque con la reciente aprobación de tenofovir, la importancia del adefovir es probable que disminuya). Adefovir tiene plena actividad en los pacientes resistentes a lamivudina y, además, tiene un favorable perfil de resistencia - el desarrollo de la resistencia se produce más tarde y en menor medida en comparación con lamivudina o telbivudina, aunque la resistencia a adefovir pueden ocurrir con más frecuencia en pacientes con resistencia a lamivudina preexistente. La adición de adefovir a la lamivudina, en presencia de resistencia a la lamivudina, se traduce en el retardo de desarrollo de resistencia a lamivudina en forma considerable en comparación con el cambio a la monoterapia con adefovir. La telbivudina es un análogo de la timidina que es activo contra el VHB, pero al menos in vitro no es activo contra otros virus, incluyendo el VIH y el VHC. Se ha informado que no es mutagénico, ni carcinogénico, ni teratogénico, y que no causa toxicidad mitocondrial. Una dosis de telbivudina de 600 mg expresa mayor actividad antiviral en comparación con lamivudina 100 mg / día o adefovir a 10 mg / día y más pacientes lograron una pérdida de HBeAg con telbivudina en comparación con lamivudina. Sin embargo, la resistencia contra la telbivudina se ha visto hasta en un 21% de los pacientes después de 2 años de tratamiento. La resistencia se observó principalmente en pacientes que no alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB después de 24 semanas de tratamiento.

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Telbivudina debe utilizarse con precaución en pacientes HBeAg-positivos con niveles elevados de ADN del VHB (>109 copias / ml), porque el riesgo de respuesta virológica incompleta en la semana 24 es especialmente alto en esta población de pacientes. Además, en todos los pacientes, el tratamiento con telbivudina debería modificarse si los niveles de ADN del VHB no se convierten en indetectables después de 24 semanas de tratamiento (por lo tanto, se aconseja, cambiar a una droga más potente o adicionar una segunda droga que no tenga resistencia cruzada). Telbivudina muestra resistencia cruzada a lamivudina y entecavir. Como consecuencia de esto, no debe utilizarse en pacientes resistentes a lamivudina o entecavir. El entecavir, un análogo nucleósido de guanosina, es un inhibidor selectivo de la replicación del VHB y fue autorizado en 2006. Entecavir bloquea los tres pasos de la polimerasa involucrados en el proceso de replicación del virus de la hepatitis B: en primer lugar, el cebado de base; en segundo lugar, la transcripción inversa de la cadena negativa, en tercer lugar, la síntesis de la cadena positiva del ADN del VHB. El entecavir fue aprobado en la dosis de 0,5 mg por día para el tratamiento de pacientes no tratados previamente HBeAg-positivo y HBeAg-negativo y en la dosis de 1 mg por día para pacientes con tratamiento previo con lamivudina. En los pacientes resistentes a lamivudina entecavir es menos potente. Sólo el 19% de estos pacientes han logrado niveles indetectables de ADN del VHB después de un año de tratamiento y un 40% después de dos años, a pesar de una dosis mayor de entecavir: 1 mg / día. Hasta un 45% de pacientes con resistencia a lamivudina mostraron un desarrollo de resistencia contra entecavir después de 5 años de tratamiento. El entecavir es un fármaco con una buena eficacia antiviral y un lento desarrollo de resistencia en pacientes sin tratamiento. Su potencia antiviral se reduce notablemente en pacientes con resistencia a lamivudina y hasta el 40% de los pacientes resistentes a lamivudina desarrolla resistencia completa a entecavir después de 3 años de tratamiento. Según datos preliminares, el entecavir, puede tener una eficacia reducida en los pacientes con resistencia a adefovir El tenofovir disoproxil fumarato, profármaco de tenofovir, pertenece al grupo de análogos de nucleótidos acícliclos. Tenofovir (TDF) tiene actividad selectiva en contra de retrovirus y hepadna-virus y actualmente está aprobado para el tratamiento del VIH y para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Las cepas resistentes a la lamivudina son susceptibles al tenofovir. Podría existir cierta dificultad en pacientes con cepas resistentes al adefovir, por la presencia de resistencias cruzadas, pero ello no ha sido registrado aún. La droga se tolera bien y tiene pocos efectos adversos. Sólo hay un estudio que ha comparado la terapia de combinación de lamivudina con adefovir vs. monoterapia con lamivudina en pacientes sin tratamiento previo. No hubo diferencias en la respuesta virológica y bioquímica entre los grupos. La tasa de resistencia a la lamivudina era mucho menor en el grupo de combinación. Sin embargo, el desarrollo de resistencia no puede evitarse por completo mediante la adición de adefovir. Otro estudio analizó la combinación de lamivudina más telbivudina y no mostró ningún beneficio en un período de observación promedio de dos años. La combinación de telbivudina y lamivudina no mejora la eficacia antiviral ni protege contra el desarrollo de la resistencia. No hay datos disponibles sobre otras terapias de combinación. La terapia combinada se piensa que es superior a la monoterapia, particularmente en pacientes con hepatitis B altamente replicativa (ADN del VHB> 109 copias / ml). ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO.

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1) Tratar con PEG-IFN alfa con el fin de inducir el control a largo plazo, a través de un tratamiento limitado.

2) Sin embargo, cuando un paciente no cumple los criterios para PEG-IFN α o tiene contraindicaciones o intolerancia al IFN α, se recomienda la terapia a largo plazo con Lamivudina o algún otro análogo de nucleósidos o nucleótidos.

3) El uso de lamivudina, sin embargo, debe restringirse a los pacientes con fibrosis leve y niveles de ADN del VHB <105 copias / ml.

4) Para los pacientes con alto nivel de replicación del VHB (> 109 copias / ml) sólo los fármacos con una alta barrera genética para la resistencia antiviral se deben utilizar (es decir, el entecavir y / o tenofovir).

Durante la terapia, los niveles de ADN del VHB, de transaminasas y creatinina deben medirse inicialmente, a las 4 a 6 semanas y luego cada 3 meses Los pacientes con supresión de la replicación del VHB a <300 copias / ml (60 UI / ml) durante al menos 2 años tal vez pueden ser seguidos cada 6 meses. La determinación del genotipo del VHB sólo se recomienda en pacientes que son considerados candidatos para el tratamiento con interferón. Pruebas de resistencia del VHB pueden ser útiles en pacientes en los cuales ha fallado la terapia con los análogos. La disminución del ADN del VHB es la herramienta más importante en el control de la eficacia del tratamiento. La respuesta completa al tratamiento antiviral se define como la supresión completa del ADN del VHB por debajo del límite de detección de una PCR mantenida a lo largo del tiempo. La replicación persistente del VHB a pesar de la terapia antiviral con aumento aumento de los niveles de ADN del VHB a pesar de la terapia antiviral es, a menudo, causado por la resistencia viral. La adhesión al tratamiento es también importante en la prevención de la aparición de resistencia a las drogas. La resistencia a telbivudina y lamivudina puede ocurrir dentro de un período de tratamiento relativamente corto, de 6 meses, si no se induce la supresión completa de la viremia, por lo que se recomienda que la terapia de rescate deba ser adaptada en el caso de supresión incompleta de ADN del VHB en el mes 6. En contraste, el entecavir, tenofovir y en menor medida, adefovir, no han demostrado estar asociados con un riesgo significativo de resistencia en los primeros dos años de terapia en pacientes sin tratamiento previo. En caso de supresión viral incompleta en la semana 48, la continuación de la monoterapia, es aconsejable para entecavir y tenofovir, siempre y cuando los niveles de ADN del VHB sigan disminuyendo. En el tratamiento de pacientes no tratados previamente que presentan una respuesta incompleta a la lamivudina, la telbivudina o al adefovir, un cambio a tenofovir ha demostrado ser muy exitoso. El debate, sin embargo, está aún en curso sobre si cambiar o agregar tenofovir como tratamiento óptimo. En pacientes HBe positivo infectados por el VHB, la seroconversión del antígeno HBe ha demostrado estar asociada con una reducción de la morbilidad y una mayor supervivencia. Así, la seroconversión del antígeno HBe se considera un criterio de valoración clínica y se recomienda la suspensión de los inhibidores de la polimerasa del VHB a los 6-12 meses después de la seroconversión en los pacientes que no tienen cirrosis hepática. La pérdida de antígeno HBe se logra en hasta un 50% en los pacientes tratados con los inhibidores de la polimerasa después de períodos prolongados de terapia. El tratamiento con interferón pegilado alfa durante 48 semanas, resulta en la seroconversión del antígeno HBe en alrededor de un tercio de los pacientes.

La mayoría de las guías, por lo tanto, recomiendan el tratamiento por tiempo indefinido, de los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-negativo.

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Recomendaciones para el tratamiento secundario, cuando hay resistencia a las drogas

Resistencia contra los análogos de nucleósidos

Opción terapéutica recomendada (Añadir)

Lamivudina Adefovir – Tenofovir (cambiar a Entecavir)

Telbivudina Adefovir – Tenofovir (cambiar a Entecavir)

Entecavir Adefovir – Tenofovir

Resistencia contra análogos nucleótidos

Adefovir (lamivudina-no resistentes) Entecavir, Telbivudina, Lamivudina (cambiar a Tenofovir)

Adefovir (lamivudina-resistentes) Entecavir + Tenofovir

Tenofovir (no hay datos disponibles in vivo)

Entecavir, Telbivudina, Lamivudina

VACUNACION CONTRA LA HEPATITIS B Hay dos vacunas en el mercado de origen norteamericano. Se administran dos dosis con seis meses de intervalo entre las dosis, por vía intramuscular en el músculo deltoides y en lactantes en el muslo. Se vacuna al mes de vida y luego a los 7 meses. Con ello se alcanza prevención en más del 95% de los casos. La vacuna se elabora a partir del antígeno de superficie e induce la inmunidad al estimular a los anticuerpos contra el antigeno de superficie, siendo protectoras las concentraciones del mismo por encima de 10 mUI/ml. Tienen una menor respuesta los obesos, los fumadores y los pacientes con enfermedad grave cardiopulmonar. Los pacientes HIV + con recuentos bajos de CD4, los inmunosuprimidos, los transplantados y los pacientes en hemodiálisis pueden no tener respuestas positivas luego de dos vacunaciones. Se cree que la protección de la vacuna dura 15 años y quizás toda la vida. Se recomiendan refuerzos en inmuno suprimidos con titulos de anticuerpos menores de 10 MUI/ml. Los efectos adversos de la vacuna son: Dolor en el sitio de la inyección Fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, erupcion cutanea 1% de los casos Si la madre es portadora crónica del virus hepatitis B el niño debe recibir la primera dosis dentro delas 12 hs de vida, con lo que queda protegido en más del 95% de los casos. En los adultos deben vacunarse:

a) trabajadores sanitarios b) policias c) presos d) homosexuales, bisexuales y promiscuos e) drogadictos intravenosos f) pacientes en hemodiálisis g) pacientes que reciben hemnoderivados h) pacientes con hepatopatias cronicas de otra causa.

Engerix B ® adulto 20 µg de antígeno de hepatitis B Hepativax adulto ® 20 µg de antígeno de hepatitis B H-B-Vax pro 40 ug ® co 40 µg de antígeno de hepatitis B

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CAPITULO 11 HEPATITIS POR VIRUS DE LA HEPATITIS D La hepatitis delta se considera la forma más grave de hepatitis vírica en los seres humanos. El virus de la hepatitis delta (HDV) es un virus ARN defectuoso que requiere del virus de la hepatitis B, sobre todo a su antígeno de superficie (HBsAg) para la replicación completa y su transmisión. Por lo tanto, la hepatitis delta se produce sólo en sujetos con HBsAg-positivo, ya sea como coinfección aguda o como superinfección en pacientes con hepatitis B crónica. El virus de la hepatitis D (HDV) es una partícula esférica de 36nm compuesta por una cadena simple de ARN cubierta por el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg). Existen dos antígenos D (HDAgs): los HDAg pequeños y los HDAg grandes. El HDAg pequeño acelera la síntesis del genoma, mientras que el HDAg grande inhibe la síntesis de ARN necesaria para la morfogénesis del virión. El análisis genético ha revelado la presencia de al menos siete genotipos de HDV. El genotipo 1 es el genotipo más frecuente y se distribuye en todo el mundo, especialmente en Europa, Oriente Medio, América del Norte y Norte de África. El genotipo 2 se observa en Asia oriental, y el genotipo 3 se considera exclusivamente en la parte norte de América del Sur. El genotipo 1 se asocia con dos estados, una enfermedad grave y leve mientras que el genotipo 2 causa una enfermedad leve en un largo plazo. La hepatitis D no es una enfermedad poco frecuente. Al estar vinculada a la hepatitis B, se transmite de la misma manera que la hepatitis B, principalmente a través de la exposición parenteral. Es altamente endémica en los países del Mediterráneo, el Oriente Medio, África Central, y norte de América del Sur. Más de 350 millones de personas se considera que padecen de infección crónica por el HBV de los cuales 15-20 millones se estima que son anti-HDV positivo. Por otro lado se comprobó que, como resultado de la aplicación de los programas de vacunación contra la hepatitis B, la incidencia de la infecciones HDV disminuyó significativamente en el sur de Europa. Recientemente se ha demostrado que la frecuencia de células T CD4 citotóxicas, es mayor en pacientes con hepatitis D que en los pacientes con HBV o HCV. Esta información sugiere que la hepatitis D, es principalmente, una enfermedad mediada por mecanismos inmunológicos, al menos en el genotipo 1. Se ha visto también que la calidad de la respuesta de las células T especificas contra HDV es capaz de predecir la respuesta al tratamiento con PEG-IFN α-2a. Coinfecciones múltiples con virus de diferentes hepatitis virales están asociadas con patrones de inhibición recíproca de la replicación viral. El HDV con frecuencia suprime la replicación del HBV. Entre el 70% y el 90% de los pacientes con hepatitis D son HBeAg negativo con bajos niveles de ADN HBV. También hay una creciente evidencia de que HDV no sólo puede suprimir la replicación del HBV sino también la replicación del HCV en pacientes con tri-infección. Curso clínico de la hepatitis D -Coinfección aguda HBV/HDV: en general conduce a la recuperación en más del 90% de los casos, pero con frecuencia causa hepatitis aguda grave con un alto riesgo de desarrollar un curso fulminante. -Hepatitis D crónica: la infección por HDV crónica lleva a una enfermedad hepática más severa en comparación con la monoinfección crónica por el HBV, con un curso acelerado

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de progresión a la fibrosis, un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular y descompensación temprana en presencia de cirrosis. Diagnóstico de hepatitis D Todos los pacientes con HBsAg positivo, deben hacerse la prueba de anticuerpos anti-HDV al menos una vez. Actualmente no hay datos que avalen que las pruebas directas para ARN HDV en ausencia de anti-HDV sean de alguna utilidad. Un resultado positivo para anti-HDV no necesariamente indica hepatitis D “activa” como si lo hace ARN HDV cuando negativiza, indicando la recuperación de la infección por HDV. El estado “activo” de la hepatitis D (de replicación) debe ser confirmado por la detección del ARN HDV Esta cuantificación del ARN en la actualidad sólo es útil si está indicado el tratamiento antiviral. Como la hepatitis D sólo se produce en el contexto de coinfección por el HBV, se debe realizar la determinación del ADN del HBV y HBeAg / anti-HBe. Del mismo modo, las pruebas de anti-HCV y anti-VIH son obligatorias. Tratamiento -Análogos nucleosídicos y nucleotídicos: Se comprobó que muchos análogos nucleotídicos y nucleosídicos usados en el tratamiento de la hepatitis B no sirven para el tratamiento de la hepatitis D. Entre ellos mencionamos el famciclovir, lamivudina, rivavirina. -Interferón alfa recombinante: Dan un beneficio a largo plazo en pacientes con hepatitis D, pero en general los pacientes no toleran el tratamiento a largo plazo. -Interferón pegilado: Se comprobó a través de recientes estudios que la terapia con interferón alfa 2a disminuyó los niveles de la ARN del virus de la hepatitis D haciéndose incluso negativo en diversos casos. En caso de haber una infección por hepatitis B concomitante puede administrarse a su vez adenofovir.

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CAPITULO 12 HEPATITIS C El HCV es un virus pequeño, ARN. Pertenece a la familia de los Flavivirus y se encontraron hasta 6 genotipos del virus cada uno con una gran cantidad de subtipos. Esto es de importancia clínica ya que de acuerdo con el genotipo descubierto el tratamiento es diferente. El genoma del VHC consiste en una sola hebra de ARN el cual a su vez sirve también como ARNm para la traducción de proteínas. Tiene la capacidad de sintetizar tres proteínas estructurales que son la del core; E1; E2 y siete proteínas no estructurales que son p7; NS2; NS3; NS4A; NS4B; NS5A; NS5B. Las proteínas estructurales son componentes esenciales del virión y las no estructurales se asocian con la replicación viral. La adsorción del virus a la superficie del hepatocito se inicia posiblemente mediante la interacción de la glicoproteína de la envoltura VHC E2 con el glicosaminoglicano heparán sulfato en la superficie del hepatocito. El virus comenzaría la infección por unión al receptor LDL de la célula. Esto lo logran mas específicamente uniéndose a la proteína SR-BI del hepatocito la cual es la encargada de captar también LDL y HDL. Se investigó que esta unión es un requisito para que el virus luego pueda interactuar con la molécula CD-81. Por otra parte, se descubrió un factor celular llamado CLDN1 cuya función se sugiere que es la de permitir el paso de célula a célula del virus sin requerir del CD81. Como resultado de la fusión de la membrana celular y la envoltura viral, el ARN del virus es ahora liberado dentro del citoplasma de la célula. Luego de sintetizadas las proteínas virales, glicoproteínas y el ARN genómico,el ensamblaje viral se lleva a cabo en el retículo endoplásmico. Se cree que hay 170 millones de personas infectadas en el mundo. Los grupos más expuestos a la infección son los drogadictos intravenosos, los pacientes con hemodiálisis y las personas que han recibido trasfusiones de sangre antes de 1991. La enfermedad produce síntomas en menos de un 25% de infectados. La transmisión por uso de drogas intravenosas es la más común aunque también hay otras formas de contagio dentro de las que destacan las transfusiones sanguíneas y el transplante de órganos. Otras causas de contagio, cuya probabilidad de contagio es mínima, son el contacto sexual, la transmisión perinatal y las hemodiálisis.

HEPATITIS C AGUDA El ARN del virus se detecta en la sangre entre pocos días después de la infección y hasta 8 semanas luego de ella. Las transaminasas aumentan después de 6-12 semanas llegando a tener valores de aproximadamente 800 UI/ml . Los anticuerpos se encuentran al cabo de 8 semanas aunque en ciertos pacientes tardarían más en aparecer. En los pocos pacientes que presentan síntomas, el principal sería la ictericia seguida del dolor y náuseas y los mismos duran entre 2 y 12 semanas. Los infectados rara vez curan siendo el porcentaje de cronificación del 80% Cuando se sospecha una hepatitis C aguda, la presencia de anticuerpos anti-HCV y del ARN del HCV confirman el diagnóstico. Para la detección del ARN se utiliza la técnica del PCR. El objetivo del tratamiento de la hepatitis C aguda es la prevención de la infección persistente. La tasa natural de evolución de la enfermedad, al estado crónico, es del 50-90%. El tratamiento precoz de la infección aguda por el HCV con interferón alfa (IFN) es la única opción para prevenir la infección persistente. El tratamiento inmediato de pacientes con clínica de la hepatitis C aguda con IFN recombinante o PEG-IFN 1,5 µg/kg/semana en monoterapia durante 24 semanas puede prevenir el desarrollo de la hepatitis C crónica en

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aproximadamente el 90% de los casos. La combinación con ribavirina no parece ser necesaria.

HEPATITIS C CRONICA Cuando la hepatitis persiste por más de 6 meses se la considera crónica. Una vez que esto ocurre es muy raro que haya una curación espontánea. La infección en niños parece tener un menor porcentaje de cronificación siendo del 60%. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticos hasta la aparición de la cirrosis siendo la queja principal la presencia de astenia crónica. El riesgo de desarrollar cirrosis es de alrededor de 20% al cabo de 20 años. Se cree que el 30% de los pacientes no desarrollará cirrosis por al menos 50 años. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma es todavía menor. Una vez desarrollada la falla hepática, el pronóstico de vida a 5 años es del 50%. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma una vez desarrollada la cirrosis es del 3%. La progresión de la enfermedad puede ser influenciada por diversos factores:

Edad y género: La infección adquirida por hombres de entre 40 y 55 años progresa más rápido a la injuria hepática. Los infantes tienen menor riesgo de cronificación

Etnia: Es menos severa en afroamericanos

Ingesta de alcohol: Acelera la injuria

Uso cotidiano de marihuana: Acelera la injuria

Factor genético

Coinfección con hepatitis B

Uso de esteroides: Incrementan la carga viral Hoy por hoy lo que se utiliza para averiguar el pronóstico es la biopsia para observar si el paciente tiene inflamación y fibrosis severas.

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EN LA HEPATITIS C

Durante la etapa aguda de la hepatitis C, la detección serológica no es suficiente, porque los anticuerpos anti-HCV se desarrollan tiempo después de la transmisión del virus. En cambio, el ARN del HCV se puede detectar a los pocos días de la infección. Los anticuerpos específicos anti-HCV (IgM – IgG) de las muestras de suero permiten la detección de anticuerpos aproximadamente cuatro a seis semanas después de la infección con una sensibilidad superior al 99%. Por otra parte, la detección de anticuerpos anti-HCV- IgM no es suficiente para discriminar entre la hepatitis C aguda y la hepatitis C crónica debido a que algunos pacientes con infección crónica pueden producir anticuerpos anti-HCV-IgM. Las recomendaciones actuales de tratamiento para los casos agudos y crónicos de la hepatitis C se basan en el genotipo del HCV y en la determinación de la carga del ARN del HCV antes, durante y después de la terapia antiviral. El genotipado es obligatorio antes de iniciar el tratamiento dado que, la dosis de ribavirina y la duración óptima del tratamiento se determina según el genotipo viral. Para el genotipo 1 del HCV (y el 4) el tratamiento se puede reducir a 24 semanas en pacientes con baja carga viral basal. Los genotipos 5 y 6 son tratados igual que los pacientes infectados por genotipo 1, mientras que los genotipos 2 y 3 en general permiten duraciones de tratamiento de 24 semanas, que se puede reducir a 16 semanas (dependiendo la carga viral basal baja) o extenderse a 36-48 semanas.

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BIOLOGIA MOLECULAR, REPLICACIÓN VIRAL, Y SU ENSAMBLAJE La replicación del VHC tiene lugar predominantemente en los hepatocitos y se inicia con la formación del complejo de replicación. El complejo de replicación se forma por la asociación de las proteínas virales y ARN, de las proteínas celulares y cofactores, y del reordenado de las membranas lipídicas intracelulares derivados del retículo endoplásmico. Las principales proteÍnas implicadas en la replicación son: NS5B es una ARN-polimerasa ARN-dependiente de que cataliza la síntesis de una cadena complementaria negativa de ARN mediante una cadena de ARN de sentido positivo. NS5A está involucrado en la formación temprana del complejo de replicación y con la interacción con las membranas lipídicas intracelulares Por otra parte, se demostró que NS5A es capaz de interactuar con NS5B, lo que genera una mayor actividad de la ARN polimerasa. NS4B es otra proteína implicada en la formación del complejo de replicación. CICLOFILINA B Se ha demostrado que ciclofilina B regula positivamente a NS5B y por lo tanto facilita la replicación del VHC.

Manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis C crónica Alrededor de un 40-76% de los pacientes infectados con VHC desarrollan al menos una manifestación extrahepática durante el curso de la enfermedad. La patogenia de estas manifestaciones todavía no está completamente entendida, aunque la mayoría de los estudios sugieren que la presencia de crioglobulinemia mixta (CM), el linfotropismo particular del virus, el mimetismo molecular y fenómenos autoinmunes no crioglobulinémicos constituyen los principales factores patógenos.

ORGANO/SISTEMA INVOLUCRADO

MANIFESTACION MECANISMO PATOGENICO

SUGERIDO

Endócrino Disfunción tiroidea Fenómenos autoinmunes

Autoanticuerpos tiroideos Linfotropismo

Tiroiditis de Hashimoto Fenómenos autoinmunes

Insulino-resistencia/diabetes tipo II

desconocido

Vasos sanguíneos Vasculitis de pequeños vasos

CM

Poliarteritis nodosa CM y Fenómenos autoinmunes

Neuropatía periférica CM y Fenómenos autoinmunes

Tejido linfoide y células hematológicas

Criog. mixta Linfotropismo

Anticuerpos antifosfolípidos

Linfotropismo

Trastornos linfoproliferativos de células B

Linfotropismo

Trombocitopenia Multifactorial

Gammapatía monoclonal Linfotropismo

Riñón Glomerulonefritis CM y Fenómenos

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membrano-proliferativa autoinmunes

Nefropatía membranosa Ídem

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Ídem

Piel Púrpura palpable CM

Porfiria cutánea Multifactorial

Liquen plano Desconocido

Vasculitis necrotizante CM

Prurito Desconocido

Misceláneas Fatiga Desconocido (posible correlación con CM)

Miopatía Ídem

Factor reumatoideo/ oligopoliartritis

CM y Fenómenos autoinmunes

Cardiomiopatía/ miocarditis

Desconocido

Ulceración corneal Desconocido

Fibrosis pulmonar CM

Síndrome CREST CM

Crioglobulinemia mixta La crioglobulinemia se refiere a la presencia de inmunoglobulinas anormales en el suero, que tienen la extraña propiedad de precipitar a temperaturas inferiores a 37 ° C. La crioglobulinemia mixta (CM) es la más conocida y más estudiada de las manifestaciones extrahepaticas por la infección crónica del VHC. CM se puede encontrar en el 19-50% de los pacientes con infección por el VHC. Al mismo tiempo, sólo una pequeña fracción de estos pacientes, (menos del 15%) tienen enfermedad sintomática. Los factores que parecen favorecer el desarrollo de CM son el sexo femenino, la edad, la ingesta de alcohol (> 50 g / d), la fibrosis hepática avanzada y la esteatosis. Las crioglobulinas derivan de la expansion poli o monoclonal de linfocitos B pequeños, sobretodo situados en la médula ósea e hígado. En el 8-10% de los casos, CM de tipo II puede evolucionar, después de un largo período de tiempo, a linfoma no Hodgkin. El diagnóstico del síndrome de CM se basa en criterios serológicos (reducción de C4, CGs mixtos, positividad del factor reumatoide, anti-VHC), patológicos (vasculitis leucocitoclástica, infiltrados de células B) y clínicas (púrpura, glomerulonefritis membranosa proliferativa, neuropatía periférica). La detección de CGS se lleva a cabo manteniendo el suero del paciente a 4 ° por un máximo de 7 días. Los síntomas típicos de los trastornos relacionados con CM son: -Vasculitis sistémica: caracterizada por el depósito de inmunocomplejos en los vasos sanguíneos de pequeño y mediano tamaño. Los síntomas comunes de MC son debilidad, artralgias y púrpura; también puede conducir a la enfermedad de Raynaud, síndrome de sicca, glomerulonefritis y neuropatía periférica. -Insuficiencia renal: La afección renal predominante asociado con la CM es la glomerulonefritis membranosa proliferativa, que se caracteriza en la mayoría de los casos por proteinuria, hematuria leve e insuficiencia renal leve. Menos comunes son otras manifestaciones renales, como la nefropatía membranosa y GN rápidamente progresiva. La presencia de insuficiencia renal es considerada como un factor pronóstico negativo en el

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curso de la enfermedad -Neuropatía periférica: sobre la base de microangiopatía endoneural, constituye otra complicación común de la CM. Clínicamente se presenta como mononeuropatía o polineuropatía, sobre todo sensorial, y se caracteriza por el entumecimiento, hormigueo, ardor en la piel y prurito, principalmente en las manos y los pies Tratamiento Teniendo en cuenta el hecho de la correlación causal entre la infección por el VHC y la CM, el abordaje terapéutico de los síntomas de la CM deben concentrarse en la erradicación del virus. Así, la terapia antiviral debe ser considerada como el enfoque de primera línea terapéutica en pacientes infectados con VHC con CM y los trastornos relacionados. Sin embargo, hay pacientes que requieren otras estrategias terapéuticas, tales como citostáticos, immunosupresores y / o plasmaféresis. -Vasculitis sistémica: estrategias tales como el PEG-IFN α asociado a ribavirina constituyen el tratamiento estándar actual. Cuando la terapia antiviral está contraindicada el enfoque terapéutico debe descansar sobre los corticosteroides a dosis bajas. En los casos graves de vasculitis de la piel o vasculitis generalizada, una terapia inicial con rituximab se encuentra indicada. Una aplicación combinada de rituximab con PEG-IFN α más ribavirina en los casos de grave de CM relacionada con vasculitis resistentes a la terapia antiviral parece ser la terapéutica óptima. En casos graves de CM con vasculitis sistémica refractaria al rituximab, está indicada la terapia con plasmaféresis más corticosteroides y / o medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida). -Insuficiencia renal: La aplicación de la terapia antiviral sobre la base de PEG-IFN α más ribavirina como tratamiento de primera línea en pacientes con insuficiencia renal con CM está sujeta a ciertas limitaciones. El aclaramiento renal de la ribavirina es más reducido en pacientes con insuficiencia renal y la diálisis no elimina la droga. Los niveles de ribavirina deben ser cuidadosamente monitoreados en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido porque la acumulación de ribavirina puede inducir graves anemias hemolíticas. Sin embargo, durante la fase activa de la enfermedad renal, la terapia con antivirales generalmente no se recomienda. Los esteroides e inmunosupresores (ciclofosfamida) y la plasmaféresis, en ocasiones, se recomienda en estos casos. En los casos de infiltración de células B en la médula ósea, resistencia o intolerancia a la terapia convencional, la aplicación de rituximab, se encuentra indicada. El tratamiento sintomático, con los IECA y / o antagonistas de los receptores de angiotensina deben siempre acompañar al tratamiento con antivirales o inmunosupresores. -Neuropatía periférica: la terapia antiviral debe aplicarse con cautela en presencia de neuropatía ya que varios autores informan sobre el agravamiento de una CM preexistente relacionada con neuropatía o incluso la aparición de polineuropatía desmielinizante durante el tratamiento con IFN α o PEG-IFN α. TRATAMIENTO ESTANDAR DE LA HEPATITIS C CRONICA Desde mediados de los años 80, la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) ha aumentado de 5-20% con IFN en monoterapia hasta el 40-50% con la combinación de IFN y ribavirina. El desarrollo de interferón alfa pegilado (IFN-PEG) añadió un nuevo hito para el tratamiento de la hepatitis crónica C. El PEG-IFN permite la administración una vez por

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semana debido a una mejora del perfil farmacocinético. La terapia de combinación PEG-IFN/ribavirina mejoró la RVS global al 54-63%. No parece haber ninguna diferencia entre los dos PEG-IFN en combinación con ribavirina en relación con RVS. PEG-IFN α-2b se administra ajustado por peso corporal (1,5 µg / kg una vez por semana), mientras que PEG-IFN α-2a se administra en una dosis fija de 180 µg una vez por semana. La ribavirina se debe administrar de acuerdo con el peso corporal del paciente. La dosis de ribavirina óptima es de al menos 11 mg / kg. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN POBLACIONES ESPECIALES PACIENTES CON NIVELES NORMALES DE TRANSAMINASAS Aproximadamente el 30% de los pacientes con hepatitis C crónica mantienen valores normales de transaminasas a pesar de tener niveles detectables de ARN del HCV en suero. La indicación de tratamiento para estos pacientes es discutible. En primer lugar, estos pacientes, la enfermedad del hígado es generalmente leve y muestran una lenta progresión a cirrosis. En segundo lugar, el tratamiento con IFN ha demostrado estar asociado con aumentos transitorios de transaminasas en el pasado. En tercer lugar, la eficacia de la terapia puede ser menor, ya que pacientes con transaminasas elevadas parecen responder mejor. Actualmente, la eficacia y la tolerabilidad de la terapia de combinación con PEG-IFN/ribavirina en pacientes con persistencia de niveles normales de transaminasas parece ser comparable a la observada en pacientes con los niveles elevados de estas. La decisión de tratar o no tratar a los pacientes con hepatitis C crónica y niveles persistentemente normales de transaminasas debe hacerse de forma individual y de manera independiente de los niveles de transaminasas. HCV Y TRANSPLANTE HEPATICO La re-infección por HCV se produce en casi todos los pacientes después del trasplante de hígado. La terapia antiviral contra el HCV puede ser iniciada antes del trasplante para prevenir la re-infección del injerto. Con este enfoque, la re-infección puede ser prevenida en las dos terceras partes de los pacientes. El tratamiento preventivo dentro de los primeros 4-6 semanas post-trasplante ha sido decepcionante. PACIENTES EN DIALISIS Las terapias basadas en el IFN están contraindicadas post-trasplante renal, ya que puede provocar rechazo del órgano. Por lo tanto, si es posible, se debe eliminar el VHC antes del trasplante. Se observó que los resultados del IFN en monoterapia en pacientes en diálisis eran mejores que en los pacientes no sometidos a diálisis. Los datos sobre la combinación terapias con ribavirina son limitados, dado que la ribavirina se ha considerado tradicionalmente estar contraindicada en este contexto. Sin embargo, la ribavirina se puede administrar a dosis más bajas en pacientes en diálisis, de 200-400 mg al día. Se debe tener en cuenta que el PEG-IFN α-2a se elimina principalmente por el hígado, mientras que el PEG-IFN alfa-2b es eliminado a través del riñón. Así, sólo Peg-IFN α-2a se ha aprobado en este escenario. DROGAS EN INVESTIGACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA

Inhibidores de la proteasa NS3/4A

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Muchos inhibidores de la proteasa NS3/4A están en desarrollo y se los puede dividir en dos clases de productos químicos, los inhibidores macrocíclicos y los derivados de la α- ketoamida. En general, los inhibidores de la proteasa NS3/4A han demostrado que inhiben la replicación del VHC en monoterapia, pero también puede causar la generación de mutantes resistentes. Los compuestos más avanzados son el telaprevir y el boceprevir, que en la actualidad están en estudios de fase III. Telaprevir Se administra por vía oral, es un derivado α-ketoamida que se une en forma covalente a la enzima de manera reversible. Telaprevir se encuentra actualmente en fase de evaluación III. Telaprevir se administra a dosis de 450 mg o de 750 mg cada 8 horas o 1250 mg cada 12 horas durante 14 días. Es bien tolerado y condujo a una rápida disminución de los niveles de ARN del VHC en suero en todos los grupos. Los mejores resultados se obtuvieron en el grupo de dosificación de 750 mg. Sin embargo, un rebote viral debido a la generación de mutantes seleccionados ocurrió en todos los pacientes después de la finalización del tratamiento y en algunos pacientes durante la terapia, especialmente cuando son tratados con dosis subóptimas. Se puede además combinar con el interferón PEG y con la ribavirina. Boceprevir Boceprevir biodisponible oralmente, es un derivado de ketoamida, inhibidor de la proteasa que forma un complejo covalente pero reversibles con la proteína NS3. En la actualidad, boceprevir está en fase de evaluación III.

Drogas que inhiben a la enzima llamada polimerasa NS5B Los inhibidores de la polimerasa NS5B de ARN se pueden dividir en dos categorías distintas: análogos nucleósidos (R7128) que imitan los sustratos naturales de la polimerasa y se incorporan a la cadena de ARN que se está desarrollando, causando interrupción de la cadena directa al abordar el sitio activo de la NS5B. Otro grupo son los inhibidores no nucleósidos, como el VHC-759 que logra la inhibición NS5B mediante la unión a los sitios alostérico de la enzima, lo que resulta en cambios conformacionales de proteínas antes que el complejo de elongación sea formado. R7128 R7128, es un profármaco de PS-I6130, es un análogo nucleósido (citidina) inhibidor de la NS5B. R7128 en monoterapia a 1500 mg por 14 días en el genotipo 1 de no respondedores al tratamiento estándar era seguro y provocó reducción de ARN del VHC. No se observó un rebrote viral durante el período de tratamiento. Se estudió la combinación de R7128 (500 o 1500mg una vez al día), PEG-IFN α-2a y ribavirina durante 28 días en pacientes con genotipo 1 y se observó disminución del HCV ARN al día 28. Algunos de los pacientes tratados con R7128 sufrieron de dolores de cabeza, insomnio o triglicéridos séricos elevados. Es importante destacar que R7128 fue altamente efectiva en los genotipos 2 y 3 no respondedores. Se encuentra en fase 1 de estudio. VCH-759 VCH-759 con biodisponibilidad oral, es un inhibidor no nucleósido de NS5B.

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VCH-759 en monoterapia en dosis de 400mg tres veces al día, 800 mg tres veces al día o 800 mg dos veces al día durante 10 días en el tratamiento de pacientes con genotipo 1, logró reducir la carga viral en los pacientes tratados en forma dosis-dependiente. En general, VCH-759 fue bien tolerado, los acontecimientos adversos más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales.

Inhibidores de la ciclofilina B

Debio-025 es un inhibidor de la ciclofilina B. Se administra por vía oral En ensayos clínicos el tratamiento con 1200 mg de Debio-025 dos veces al día durante dos semanas condujo a una reducción del ARN del VHC y del ADN del VIH. Debio-025 fue segura y bien tolerada, pero llevó a un aumento reversible de la bilirrubina en algunos de los pacientes. Se estan realizando estudios combinandolo con interferon PEG.

Inhibidor de la glucosidasa

Las interacciones de las proteínas estructurales E1 y E2 con el retículo endoplásmico parecen ser esenciales para el ensamblaje viral. Las α –glucosidasas son importantes para el correcto plegamiento y ensamblaje de proteínas de la envoltura del VHC. Inhibidores de la α -glucosidasa demostraron ser capaces de interrumpir el ensamblaje viral con un importante impacto antiviral in vitro e in vivo. Celgosivir es un profármaco inhibidor de la α-glucosidasa que se administra por via oral. Se evaluó la triple terapia con celgosivir, PEG-IFN α-2b y ribavirina y se demostró una reducción de la carga viral mayor en comparación con los pacientes tratados solo con PEG-IFN α-2b y ribavirina. Celgosivir 400 mg se administra una vez al día durante un período de tratamiento de 12 semanas. No se informaron graves eventos adversos relacionados con celgosivir.

Nitazoxanida

La nitazoxanida con su metabolito activo, tizoxanida, es un antiprotozoario aprobado para el tratamiento de infecciones por Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum. En estudios in vitro han demostrado un efecto inhibitorio esencial sobre la réplicación del VHC. En general, la nitazoxanida fue bien tolerada y no fueron reportados efectos adversos graves. NUEVOS INTERFERONES Los interferones nuevos que están en desarrollo están diseñados para garantizar una vida media más larga y concentraciones plasmáticas sostenidas para reducir la frecuencia de la inyección. Albinterferón Albinterferón es un interferón recombinante compuesto por IFN-α 2b genéticamente fundido a la albúmina humana. La albúmina humana tiene una vida media de aproximadamente 20 días en la sangre humana, ello amplia la vida media del interferon en 148 horas.. El perfil farmacocinético de Albuferon permite la dosificación a intervalos de 2-4 semanas en comparación con una semana con la PEG-IFN. En general, albinterferón fue bien tolerado. Sin embargo, en algunos pacientes que reciben 1200 mg cada dos o cada cuatro semanas, se observaron graves adversos pulmonares (neumonitis), dando lugar a reducciones de la dosis a 900 mg en los ensayos en curso. En general, los estudios con albinterferon mostraron tasas de respuesta iguales en comparación con el estándar de atención.

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Los resultados de un ensayo de fase II con dosis múltiples de Alb-IFN versus PEG-IFN α-2a en el genotipo 1 del HCV en pacientes demostró una eficacia antiviral comparable de Alb-IFN.

Interferón consenso o Alfacon interferón-1 Es otro tipo de interferón-1 ya aprobado para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Un estudio comparativo entre el alfacon y la monoterapia con IFN estándar reveló sólo pequeñas diferencias en la eficacia. Un estudio reciente informó mejor RSV, en pacientes no tratados previamente, con hepatitis C crónica, cuando son tratados con alfacon en combinación con ribavirina en comparación con el IFN estándar más ribavirina.

INTERFERON ALFA 2bXL

IFN-α 2bXL es una formulación recombinante de IFN α-2b que proporciona una liberación sostenida de IFN α activa sin picos plasmáticos lo que reduce sus efectos secundarios. En un ensayo clínico de fase Ib, pacientes con genotipo 1 (sin tratamiento previo, que no respondieron y con recaídas) fueron tratados con inyecciones semanales de IFN-α 2bXL o PEG-IFN α-2b durante 14 días. IFN-α 2bXL mostró una actividad antiviral superior en el final del período de dosificación. Ensayos clínicos para la evaluación de IFN-α 2bXL en combinación con ribavirina están en curso.

INTERFERON ALFA-2b RECOMBINANTE DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Locteron es una formulación que proporciona niveles plasmáticos sostenidos de IFN α cuando se inyecta cada dos semanas. Los efectos secundarios fueron equivalentes a la norma para interferones, pero la administración era más conveniente para los pacientes. Un estudio en fase IIb, ha iniciado recientemente. Belerofon Belerofon es el interferón oral más avanzado que se tiene en la actualidad, está en fase de evaluación II. Nuevos derivados de Ribavirina Taribavirina Taribavirina es un profármaco con biodisponibilidad oral de ribavirina, que fue diseñado para evitar los episodios de anemia hemolítica severa que frecuentemente requiere la reducción de dosis o la terminación del tratamiento con la ribavirina. Taribavirina se procesa con rapidez en los hepatocitos a su metabolito activo, ribavirina, lo que resulta en concentraciones plasmáticas menores de ribavirina. ADHERENCIA AL TRATAMIENTO EN LA HEPATITIS C CRONICA La adherencia depende de la tolerancia del paciente a los efectos adversos sobre todo del interferón. Es común que el paciente presente:

a) Depresión, intentos de suicidio b) Fiebre c) Mialgias, artralgias, cuadro simil gripe, marcada astenia d) Pérdida de peso hasta el 10% e) Tos y disnea

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f) Hipotiroidismo en 3 al 10% de los casos, puede mejorar al suspender el tratamiento, e hipertiroidismo en 1 al 3% de los casos.

g) Insomnio e irritabilidad h) Trastornos cognitivos y de la memoria i) Delirios y psicosis en 6% de los casos j) Trastornos de ansiedad k) Leucopenia y neutropenia- anemia y trombocitopenia por efecto mielosupresor. l) Las reacciones cutáneas locales a la inyección de interferón pegilado son comunes y

usualmente se presentan como induración roja. Las inyecciones repetidas en el mismo lugar deben se evitadas ya que pueden causar úlceras. Reacciones de hipersensibilidad al interferón pegilado se informaron de manera anecdótica.

La ribavirina produce sobre todo náuseas y vomitos, boca seca y anemia hemolítica El interferón y la ribavirina pueden tener un efecto sobre la piel como sequedad de la piel, prurito, eccema y psoriasis nueva o exacerbación de la preexistente. La pérdida de cabello es frecuente, por lo general aparece después de los primeros meses de terapia y continúa durante algunas semanas después de la interrupción del tratamiento. La pérdida de cabello suele ser totalmente reversible, aunque la estructura del cabello puede ser diferente después del tratamiento.

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CAPITULO 13 HEPATITIS E El HEV es un virus ARN de forma icosaédrica. Las zonas con mayor prevalencia de infección son África, Asia y América central en donde el virus infecta de modo fecal-oral por ingesta de aguas contaminadas. También se describe una transmisión de la infección vía vertical. La enfermedad puede ir desde una manifestación subclínica a una forma fulminante que en mujeres embarazadas tiene hasta un 20% de mortalidad. Luego del período de incubación, que dura entre 15 y 60 días, los pacientes infectados desarrollan síntomas y signos clínicos que se asemejan a las observadas con otras formas de hepatitis viral aguda. La característica más prominente es la ictericia acompañada por síntomas generales como malestar, anorexia y fiebre, así como dolor abdominal, náuseas, vómitos y hepatomegalia. Otros síntomas clínicos son diarrea, prurito, artralgias y exantema. En el laboratorio las concentraciones de bilirrubina y transaminasas se hallan elevadas. El laboratorio y los síntomas clínicos generalmente se resuelven de pocas semanas a dos meses. En comparación con la hepatitis A, la enfermedad parece ser más grave, con coagulopatía y colestasis prolongada en más de la mitad de los pacientes. El diagnóstico se confirna por la detección de anticuerpos anti HEV o mediante la detección del antígeno HEV ARN en el suero o en las heces. Solo hay tratamiento de forma sintomática sin haber un tratamiento específico. La enfermedad por lo general es autolimitada y es seguida por recuperación completa sin secuelas crónicas.

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CAPITULO 14 CIRROSIS La cirrosis es una enfermedad hepática crónica que requiere de una biopsia hepática para su confirmación. Los criterios histopatológicos de cirrosis requieren la presencia de: 1/ Necrosis hepatocitaria: este es el único parámetro que podemos determinar con el laboratorio, la elevación de las transaminasas crónica nos indica la presencia de necrosis hepática en estos pacientes. 2/ Fibrosis hepática a partir de la conversión fibroblástica de las células de Ito de los sinusoides hepáticos. La fibrosis en puentes aisla zonas sanas de parénquima y nódulos de regeneración 3/ Presencia de nódulos de regeneración hepática. El paciente cirrótico tiene una clínica compleja caracterizada por la presencia de 1/ Insuficiencia hepática con encefalopatia hepática 2/ Hipertensión portal 3/ Ascitis 4/ Ictericia hepatocelular Además de las manifestaciones clínicas propias de estos procesos que ya hemos desarrollado en los apartados correspondientes. También podemos encontrar en los cirróticos 1/ Debilidad, fatiga y pérdida de peso 2/ Dolor abdominal por crecimiento hepático, ascitis o presencia de hepatocarcinoma. 3/ Contractura de Dupuytren 4/ Hipertrofia parotídea 5/ Tendencia a la hipotensión 6/ Tratornos de las defensas con mayor incidencia de infecciones sobre todo urinarias, y respiratorias. El hígado suele estar aumentado de consistencia con su borde romo o afilado y habitualmente indoloro. Puede comprobarse hepatomegalia en las fases iniciales, sobre todo a expensas del lóbulo izquierdo. En estados finales se encuentra disminución global del tamaño del órgano. En un 40 a 60% de los cirróticos puede encontrarse esplenomegalia. Las principales causas de cirrosis son:

1- Alcoholismo 2- Hepatitis B crónica 3- Hepatitis C crónica 4- Hepatitis autoinmune crónica 5- Enfermedad de Wilson 6- Hemocromatosis 7- Cirrosis biliar primaria 8- Cirrosis biliar secundaria 9- Deficit de alfa 1 antitripsina 10- Secundaria a drogas y tóxicos 11- Sifilis

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12- Glucogenosis y enzimopatías congénitas. 13- Esteato-hepatitis crónica 14- Cirrosis cardíaca 15- Fibrosis quística

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra los canalículos hepáticos, es más común en mujeres jóvenes y se asocia fuertemente a otras enfermedades autoinmunes, su marcador es el anticuerpo antimitocondrial que es positivo en más del 90% de los casos. El cuadro clínico comienza con prurito e ictericia. La cirrosis biliar secundaria se refiere a la cirrosis secundaria a la obstrucción de los conductos biliares por causas benignas o malignas que se mantiene durante más de un mes. Laboratorio. Además de las manifestaciones bioquímicas propias de la insuficiencia hepática, de la hipertensión portal, de la ascitis y de la ictericia en un portador de cirrosis se puede observar un aumento de las enzimas de necrosis, AST y ALT; de las colestasis, FAL, 5´-

nucleotidasa y/o -glutamil transpeptidasa (GGT). El descenso de la seudocolinesterasa es proporcional al grado de deterioro hepático, su valor normal es de alrededor de 5500 UI, cuando sus cifras son menores de 700 el pronóstico del paciente es ominoso en plazo corto. Hay hiperglobulinemia como consecuencia de la estimulación reticuloendotelial, tal vez por antígenos de la luz intestinal que escapan a la extracción hepática. Pueden haber anormalidades eritrocíticas. La macrocitosis es común y se relaciona con múltiples factores, como alteraciones de los lípidos sanguíneos, deficiencia de ácido fólico, efecto directo del alcohol sobre la eritropoyesis y respuesta de la médula ósea a la pérdida de sangre y a la hemólisis. Puede haber anemia por pérdida de sangre, hiperesplenismo, deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12, hemólisis, alteraciones de metabolismo del hierro y de los “trastornos crónicos”. En los estadios finales se ha descrito una anemia con acantocitos espiculados por la presencia de lipoproteínas anormales que recubren el glóbulo rojo produciendo hemolisis. Los recuentos de leucocitos pueden ser bajos, aumentados o normales, reflejando hiperesplenismo o infección. La trombocitopenia puede ser secundaria a la supresión alcohólica de médula ósea, infección, deficiencia de folato o secuestro esplénico. La hipopotasemia es común en la cirrosis, a causa del hiperaldosteronismo y puede ser agravada por las pérdidas del potasio debidas a los vómitos y la diarrea. La alcalosis respiratoria se produciría en la cirrosis avanzada por hiperventilación central. Complicaciones.

Hemorragia digestiva alta por varices, gastropatía hipertensiva o úlcera gastroduodenal.

Encefalopatía portosistémica.

Insuficiencia hepática.

Carcinoma hepático.

Trombosis de la vena porta.

Infecciones sistémicas.

Tendencia hemorrágica.

Anemia. La evolución a hepatocarcinoma es común en todos los portadores de cirrosis, por ello se aconseja efectuar ecografías hepáticas con frecuencia, dosajes de alfa feto proteína (está

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elevada en estos tumores). Los pacientes con hepatocarcinoma pueden tener dolor hepático y presentar soplos en la zona hepática. Con el objetivo de establecer pronósticos en los portadores de cirrosis se han propuesto diferentes criterios, basados en la presencia y magnitud de diferentes variables clínicas y de laboratorio. En la práctica diaria la más utilizada es la clasificación de Child-Pugh. Un score < 6 corresponde a un estadio A de Child-Pugh, entre 6 y 9, al B, y si éste supera los 10 puntos, a un estadio C. El pronóstico y la sobrevida empeoran cuando más aumenta el puntaje. Clasificación de Child-Puhg

Hallazgos clínici/bioquímico

s

Score 1 Score 2 Score 3

Bilirrubinemia (mg/dL)

1-2 2-3 > 3

Albuminemia > 3,5 g/L 2,8 -3,4 g/L < 2,8 g/L

Tiempo de protrombina (en segundos)

1-4 4-6 > 6

Ascitis Ausencia Leve Moderada-tensa

Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4

Bilirrubinemia (mg(dL)

1-4 4-10 > 10

Las causas de muerte en la cirrosis avanzada son las mismas que las que señalamos en la insuficiencia hepática masiva. ALGORITMO DE MANEJO DE LA ASCITIS POR CIRROSIS

-- Reposo en cama, restricción sódica 2 g de sal por día, leve restricción hídrica. -- Se tratará que la pérdida de peso del paciente no supere los 500 g por día, ya que si se supera dicha cifra, se está retirando volemia del intravascular y hay riesgo de falla renal -- Espironolactona (Aldactone A ® comp. 100 mg) se comienza con 100 mg por día, tarda algunos días en alcanzar su máximo efecto, la dosis máxima es de 400 mg por día. Es un inhibidor competitivo del receptor de la aldosterona a nivel del tubulo colector renal. -- Si con la espironolactona sola no se puede controlar la ascitis se puede agregar furosemida, comenzando por ½ comp. por día hasta una dosis de 1 comp por día. -- Si ha pesar de los diuréticos el paciente continúa con ascitis, se trata de una ascitis refractaria a los diuréticos. Ello obliga a descartar la peritonitis espontánea del cirrótico que frecuentemente se manifiesta por refractariedad al tratamiento diurético usual. Si no hay evidencias de infección, se procederá a paracentesis programadas. --El riesgo de las paracentesis es la disfunción circulatoria postparacentesis

ALGORITMO DE MANEJO DE LA DISFUNCIÓN CIRCULATORIA POSTPARACENTESIS

Se denomina así al riesgo de aparición de cuadros de hipotensión arterial y shock en el paciente cirrótico luego de efectuada una paracentesis con evacuación masiva del líquido ascítico. Se produciría por una exacerbación de la vasodilatación periférica arterial usual en

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los pacientes con cirrosis. Puede persistir hasta 6 meses después de la paracentesis y se asocia a rápida reacumulación de la ascitis y a menor sobrevida. Se la previene usando un expansor plasmático inmediatamente luego de efectuada la paracentesis. Se usan usualmente 6 a 8 g de albúmina por cada litro de ascitis extraída. Se ha probado además efectuar la expansión con dextran 70, haemacel o solución fisiológica con similares resultados y menor costo. Se ha utilizado también con igual fin una dosis oral de 15 mg de midadrine o de 3 mg de terlipresina, con buenos resultados.

ALTERACIONES RENALES EN EL PACIENTE CON CIRROSIS HIPONATREMIA DILUCIONAL En pacientes con ascitis es muy frecuente la alteracion de la capacidad renal de excreción del agua libre. En estos pacientes se produce con facilidad hiponatremia dilucional e hipoosmolaridad. La causa sería el aumento de la liberación de la hormona antidiurética por la activación de la angiotensina II en la cirrosis. Contribuiria además una menor sintesis renal de prostaglandinas. Se recomienda una restricción hídrica durante pocos días de 1000 ml por día, junto a una dieta pobre en sodio. En su manejo se pueden utilizar los antagonistas del receptor V2 de la hormona ADH, que actúan en el túbulo colector renal. Ello produce un aumento de la eliminación del agua libre, con mejoría de la hiponatremia. La inhibición del receptor V2 disminuye el número de canales para el pasaje de agua en el túbulo colector renal, disminuyendo la absorción de agua. El primer antagonista de los receptores de la hormona antidiurética fue el conivaptán que es un antagonista tanto del receptor V1 como del V2. Se administra por vía intravenosa 20 mg a pasar en 30 minutos como dosis de carga y luego 20 mg por día en infusión intravenosa continua durante uno a tres días. La dosis máxima es de 40 mg por día. El tolvaptán es un antagonista exclusivo del receptor V2. Se administran 15 mg por via oral, cada día, si es necesario se puede aumentar la dosis a 30 mg por día. La dosis máxima debe ser menor de 60 mg por día. Están en investigación el lixivaptán y el satavaptán. Están en experimentación los agonistas opioides con acción selectiva sobre el receptor kappa. Estas drogas inhiben la liberación de la hormona antidiurética en la hipofisis posterior y también ejercería cierto efecto tubular directo. Ello aumento la diuresis con pérdida de agua libre y mejoria de la natremia. Se utiliza la niravolina 0,25 a 2 mg intravenosos. Se deberá tener en cuenta que puede producir efectos colaterales en el sistema nervioso central. GLOMERULOPATIA DEL CIRRÓTICO Hay afectación de los glomérulos en el 50% de los cirróticos. En las hepatitis crónicas es común la afectación glomerular con una glomerulonefritis membranosa con o sin crioglobulinemia. También se puede observar en pacientes con hepatitis crónica por virus B una glomerulonefritis membrano proliferativa. INSUFICIENCIA RENAL POR AMINOGLUCÓSIDOS Los cirróticos tienen un riesgo elevado de presentar insuficiencia renal aguda secundaria al uso de aminoglucósidos, por ello se prefiere tratar las infecciones por gram negativos de estos pacientes con cefalosporinas de 3era generación o con quinolonas. SINDROME HEPATORRENAL Es un deterioro agudo de la función renal en un paciente con cirrosis avanzada con ascitis que se produce por una vasoconstricción generalizada de las arterias renales. Ello conduce a un deterioro progresivo de la creatininemia y una disminución del clearence de creatinina.

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Se produciría por un aumento de la actividad de sustancias vasoconstrictoras con disminución de las sustancias vasodilatadoras. Se presenta en el 10% de los cirróticos avanzados. Se asocia a hiponatremia dilucional. A veces el cuadro es desencadenado por una hepatitis alcohólica aguda o por una peritonitis bacteriana espontánea. También puede a veces aparecer luego de una paracentesis aguda si no se tomó el recaudo de expandir el volumen minuto luego de su realización. Hay dos tipos:

a) Tipo 1 : tienen creatininemia superior a 2,5 mg por dl, y un filtrado glomerular menor de 50 ml por minuto en 24 hs. Tienen peor pronóstico

b) Tipo 2: tienen creatininemias entre 1, 5 a 2, 5 mg/dl, tienen mejor pronóstico. Criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal

Aumento de la creatinina sérica mayor a 1.5 mg% o clerence de creatinina menor a 40 ml/min en orina de 24 hs. Ausencia de shock, SIRS/sepsis, hipovolemia, y tratamiento con drogas nefrotóxicas. Ausencia de mejoría de la función renal con el retiro de diuréticos y expansión plasmática con 1.5 l de cualquier coloide. Proteinuria menor a 500 mg/día si está presente. Ausencia de lesión parenquimatosa renal o uropatía obstructiva por ecografía.

Criterios adicionales del síndrome hepatorrenal

Sodio urinario menor a 10 mEq/l/24 hs. Volumen urinario menor de 500 ml/día Osmoralidad urinaria mayor que la plasmática Microhematuria menor a 50 cél/campo Natremia menor a 130 mEq/l

El tratamiento del sindrome hepatorrenal incluye:

a) Administrar albúmina 1,5 g/kg en pacientes que presentan peritonitis espontánea del cirrótico asociada a los antibióticos, ello tendría un efecto preventivo.

b) En pacientes con hepatitis alcoholica la administración de pentoxifilina tiene un efecto protector sobre la aparición del sindrome hepatorrenal.

c) Se debe administrar terlipresina 0,5 mg iv cada 4 hs hasta un máximo de 2 mg iv cada 4 horas. Se la emplea asociada a la albúmina en las dosis indicadas. Se mantiene este tratamiento 7 a 14 dias

d) Administración de midodrine (agonista alfa adrenérgico) 7,5 mg oral 3 veces por día hasta un máximo de 12 mg oral 3 veces por dia asociado a octeotride 100 a 200 ug 3 veces por día, más albúmina en las dosis indicadas. Se mantiene este tratamiento 7 a 14 días.

e) Derivación portosistemica intrahepática transyugular (está en evaluación) f) Hemodíálisis, está discutida, algunos la usan para llegar al transplante hepático g) Transplante hepático: luego del transplante suele haber un empeoramiento

transitorio de la funcion renal y requieren dialisis, luego mejora el filtrado glomerular lentamente a lo largo de semanas.

TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS HEPATICA EN LA CIRROSIS

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En el higado cirrótico las células de Ito que normalmente almacenan vitamina A sufren una transformación a células estrelladas que fabrican excesiva cantidad de matriz colágena, aumentando de 3 a 10 veces el contenido hepático de colágeno. Dicha fibrosis afecta en primer lugar al espacio de Disse ocluyendo las fenestraciones de los sinusoides hepáticos, lo que impide el paso normal de los nutrientes de la sangre al hepatocito. Habría un aumento de la fibronectina que activaría aún más a la celula estrellada acelerando la fibrosis. Se activarían así mismo una serie de inhibidores de las enzimas capaces de degradar colágeno como las colagenasas, gelatinazas, estromalisinas y metaloelastasas que serían fabricados por las celulas estrelladas. Uno de dicho inhibidores es el llamado TIMP-1 que seria un factor clave para la progresión de la fibrosis hepática. La lesión inicial que provoca la transformación de la célula de Ito en célula estrellada sería gatillada por la llegada de estímulos provenientes de las celulas adyacentes como el endotelio sinusoidal, las células de Kupffer, los hepatocitos y las plaquetas circulantes. Se ha señalado que la presencia de peróxidos de lípidos facilitaría la transformación a célula estrellada sobre todo en el higado graso, la hemocromatosis y la hepatitis C. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas es el mitógeno más potente sobre las células estrelladas. El estimulo más potente para la producción de colágeno tipo es el TGF-beta (factor de crecimiento transformante beta). El TNF y la IL-1b son también estimulantes de la fibrosis hepática. Las celulas estrelladas poseen cierta capacidad contráctil que contribuiría al desarrollo de la hipertensión portal al ocluir aún más los sinusoides hepáticos. El principal estimulo contráctil es la producción de endotelina tipo 1 por el endotelio vascular. Las celulas estrelladas fabricarían oxido nítrico para contrarrestar dicho efecto vasoconstrictor. Las células estrelladas ejercerían efectos de atracción sobre los monocitos y los polimorfonucleares neutrófilos provocando la aparición de infiltrados inflamatorios. Los factores que provocan una progresión más acelerada de la fibrosis son: a) alta ingesta de alcohol,,b) hepatitis virales crónicas como factor agregado c) hígado graso d) sobrecarga de hierro. La fibrosis en sus estados iniciales pueden ser altamente reversible, pero no asi en sus estados avanzados. El grado de fibrosis hepático puede cuantificarse de 1 a 5 puntos mediante la biopsia hepática teñida con tinciones para demostrar tejido conectivo como el tricrómico de Masson. En el tratamiento de la fibrosis se pueden usar:

a) esta en experimentación el uso de antagonistas del factor de necrosis tumoral. b) El ácido ursodesoxicólico (ha demostrado su utilidad en las cirrosis biliar primaria) c) El captopril está en fase de experimentación d) La vitamina E por su efecto antioxidante (experimental) e) Fosfatidilcolina como estabilizante de membranas (experimetal) f) Silimarina: es un derivado del Silybum mariarum, actua como antioxidante, produce

citoprotección del hepatocito e inhibe a la célula de Kupffer. g) Interferón gamma (uso experimetal) h) Factor de crecimiento de los hepatocitos (uso experimental) i) Safironilo es un inhibidor de la fibrogénesis, esta en experimentación j) Roxiglitazona y pioglitazona por su efectos sobre el PPAR k) Sinvastatina l) Pentoxifilina m) Colchicina (se discute si su efecto es útil o no) n) Rapamicina: inhibe la proliferación de las células estrelladas. o) Relaxina: es una hormona natural fabricada durante el parto que inhibe la síntesis de

colageno y aumenta su degradación p) Bosentan por su efecto antiendotelina tipo 1

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Propiltiouracilo en el tratamiento de las cirrosis

La idea de utilizar medicación antitiroidea en los cirróticos alcohólicos surgió al comprobar que el etanol induce en el el hígado un estado hipermetabólico similar al provocado por la hormona tiroidea. Se utiliza el propiltiouracilo en dosis de 300 mg por día, diariamente con 3 meses de tratamiento y uno de descanso, habiéndose continuado el tratamiento hasta 4 años. Se demostró una disminución de la mortalidad contra placebo muy significativa (13% vs 25%), los pacientes que más se beneficiaron fueron aquellos con la enfermedad hepática más severa (25% vs 55% de mortalidad), el efecto benéfico requiere que el paciente se mantenga en abstinencia alcohólica o que tome sólo escasas cantidades de alcohol.

Colchicina en los pacientes con cirrosis

La colchicina inhibe la migración de los leucocitos y su función, además tendría un efecto antifibrótico. A una dosis de 1 mg por día fue usada contra placebo en períodos prolongados mostrando una mejoría de la sobrevida (75% de sobrevida versus 34% con placebo). Al controlar a algunos de esos pacientes tratados con colchicina las biopsias hepáticas seriadas demostraron mejoría de la fibrosis. Sin embargo, algunos autores han criticado estos resultados y los han cuestionado, por lo cual resta efectuar controles en poblaciones más numerosas. Silamarina en los pacientes con cirrosis Es un derivado de un arbusto llamado cardo mariano. Se lo ha utilizado en la enfermedad hepática relacionada con el alcoholismo, en las hepatitis, en la cirrosis y en la litiasis biliar. La silimarina es un flavonoide formado por silibilina, silidianina y silicristina, siendo la silibilina la parte activa de la molécula. Bloquea el ingreso de sustancias tóxicas al interior del hepatocito y remueve los tóxicos del interior de las células hepáticas. Es un potente antioxidante y regenera a los hepatocitos dañados, bloquea la fibrosis hepática. Modifica la composición de la bilis disminuyendo el riesgo de litiasis biliar. La dosis es de 420 a 600 mg por día Silimarina: Laragón ® comp. 150 mg ENFERMEDAD HEPATOPULMONAR EN LA CIRROSIS (VER TOMO DE ENFERMEDADES PULMONARES)

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CAPITULO 15 ALCOHOLISMO Y CIRROSIS Los alcohólicos tienen hígado graso en el 100% de los casos, 10 al 35% tienen hepatitis alcohólica y un 8 al 10% cirrosis. Los hallazgos histológicos compatibles con el alcoholismo son a) la degeneración balonizante de los hepatocitos b) cuerpos de Mallory c) megamitocondrias d) necrosis hialina esclerosante, esteatosis, y fibrosis perivenular. El desarrollo de la cirrosis depende de:

a) de la cantidad de alcohol ingerida b) el sexo femenino se deteriora más rápido con dosis menores c) obesidad y dietas ricas en grasas d) anomalias genéticas que aumentan los niveles de acetaldehído e) mayor liberación de citoquinas IL-10 o TNF alfa f) Coexistencia con hepatitis crónica C.

Hallazgos del examen fisico usuales en los pacientes alcoholicos

a) Desnutrición b) Pancreatitis crónica c) Disminución de la masa muscular d) Neuropatía periférica e) Miocardiopatia alcohólica f) Hipertrofia parotídea g) Contactura de Dupuytren h) Gastritis y ulcera i) Síndrome de Mallory Weiss j) Perforación esofágica espontánea.

Laboratorio de la hepatopatia alcohólica

a) Aumento de la gammaGT b) Aumento del volumen corpuscular medio c) Aumento del ácido úrico d) Aumento de los triglicéridos e) Disminución del magnesio f) Hipergamma globulinemia policlonal con aumento de la IgA

FISIOPATOLOGIA DE LAS LESIONES HEPATICAS INDUCIDAS POR ALCOHOL

a) lesion hepática directa: por la acción de la aldehido deshidrogenasa el alcohol se metaboliza a acetaldehído lo que provoca daño hepatocitario y tiene acción inmunógena. Estimularía la expresión de citoquinas inflamatorias.

b) Citocromo 2E1: este citocromo aumenta de 5 a 10 veces en los alcohólicos lo que incrementa los radicales libres de oxígeno e induce la peroxidación de las células hepáticas.

c) El hígado forma 5-adenosil-metionina por la acción de una enzima llamada MAT (metionina adenosil transferasa). El alcoholismo crónico la inhibe, lo que disminuye la producción de 5 adenosil metionina y de glutatión hepático, alterando las defensas hepáticas contra la oxidación y desestabilizando al ADN y a las membranas. La homocisteína estimula la fibrosis hepática.

d) Lesión de las mitocondrias hepáticas

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e) Lesiòn hepatocelular indirecta: las células de Kupffer generan TNF alfa y el factor de crecimiento transformante beta que favorecen la aparición de lesión hepatocelular. Habría además lesiones mediadas por los linfocitos T. La transformación de las celulas de Ito en células estrelladas explica la fibrosis.

Pronostico de la cirrosis alcoholica Tiene un peor pronóstico que las otras cirrosis, suelen morir entre los 5 y 10 años del diagnóstico. Los que presentan además episodios de hepatitis alcohólica y coexistencia con hepatitis C tienen peor pronóstico. Si se abstiene de tomar alcohol la histología hepática mejora rapidamente , disminuye la presión portal y se limita la progresión de la cirrosis.

Tratamientos preventivos de los efectos toxicos del alcohol Silimarina: es una mezcla de flavinolignanos de los cuales el más importantae es la silibina. Tiene propiedades antioxidantes se usa 80 a 420 mg por dia durante años, mejora las pruebas de función hepática, la histología y la sobrevida. Acido ursodexosicólico: tendría un efecto hepatoprotector Metadoxina: 1500 mg por dia: es una combinación de piridoxina + carboxilato de pirrolidona. Mejora las concentraciones hepáticas de glutation, acelera la depuración del alcohol, disminuye el tiempo de exposición hepático a los metabolitos del alcohol.

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CAPITULO 16 HEPATITIS ALCOHOLICA Esta afección ocurre por lo general en alcohólicos con alto consumo de bebidas alcoholicas. Es habitual que el cuadro se desencadene ante una alta ingesta de alcohol cuando el paciente durante algunas semanas había cesado en el consumo. La edad habitual de aparición es entre los 40 y los 60 años. El cuadro comienza con ictericia de comienzo rápido, fiebre, ascitis y miopatía muscular proximal. Pueden tener encefalopatia hepática. El hígado está aumentado de tamaño y algo doloroso. Hay aumento de las transaminasas siendo mayor el AST que la ALT, rara vez con cifras mayores de 300 UI/ml de transaminasas. El índice AST/ALT es generalmente mayor de 2. Suelen tener leucocitosis y neutrofilia. Si hay aumento de la creatininemia es un signo de mal pronóstico ya que indica el comienzo de un síndrome hepatorenal. En la biopsia hepática hay injuria hepatocelular con hepatocitos distendidos con inclusiones eosinófilas llamados cuerpos de Mallory, junto con infiltrados neutrofílicos y zonas de esteatosis hepática. Una lesión característica es la presencia de fibrosis ocluyendo los espacios de Disse. A veces pueden verse zonas de cirrosis. Se solicitará un ecodoppler hepático, y se puede encontrar en él una velocidad sistólica aumentada o un aumento del diámetro de la arteria hepática. Los parámetros que se consideran para evaluar el caso como grave son:

a) aumento de la bilirrubina muy elevado b) Prolongación del tiempo de Quick c) Aumento de la uremia y de la creatininemia d) Aumento de los blancos e) Disminución de la albumina.

Los casos más severos deben ser tratados agresivamente ya que la mortalidad es mayor del 40%. El tratamiento incluye:

a) Abstinencia total del alcohol b) Tratamiento de la ascitis c) Tratamiento de la encefalopatía hepática d) Alimentación enteral e) Administración de tiamina intravenosa f) Prednisolona 40 mg oral por día durante un mes: disminuye los niveles circulantes

de interleucinas, Mejoran el 60% de los casos g) Pentoxifilina 400 mg por día durante un mes. Actúa modulando la transcripción del

TNF alfa, tendría cierto efecto preventivo sobre el síndrome hepatorrenal. h) Transplante hepático: controvertido ya que son pacientes alcohólicos que no

tienen por lo menos 6 meses de abstinencia de consumo de alcohol.

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CAPITULO 17 CIRROSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON La enfermedad de Wilson es un error de metabolismo que se hereda en forma autosómico recesivo en el que se produce un defecto del gen ATP7B que codifica al transportador cobre-ATPasa. Esto reduce la excreción biliar de cobre y conduce a la acumulación de cobre en la córnea y diversos órganos, como el hígado, cerebro y riñón. La alteración de la proteína ATP7B reduce también la incorporación de cobre a la ceruloplasmina. La ceruloplasmina se transforma en apoceruloplasmina (ceruloplasmina sin incorporación de cobre) lo que produce una disminución en los niveles circulantes de ceruloplasmina, debido a la reducción de su vida media. La prevalencia de enfermedad de Wilson se estima en 3 por 100.000 habitantes, generalmente afecta a niños y adultos jóvenes, y rara vez se ve en los adultos mayores de 40. Es mortal a menos que estén convenientemente tratados. Cuadro clinico -Enfermedad hepática: en general, los pacientes que son diagnosticados con enfermedad hepática, principalmente son niños y adolescentes, y son más jóvenes que los diagnosticados con síntomas neurológicos. Pueden presentar desde una elevación asintomática de las transaminasas en el suero, que puede confundir con una hepatitis aguda o crónica hasta un fallo hepático fulminante. Lo más común es que evolucionen a la cirrosis. -Síntomas neurológicos: a menudo se asemejan a los observados en la enfermedad de Parkinson, incluyendo el temblor y la rigidez. Muchos pacientes informan que los síntomas comienzan con problemas para escribir y disartria. Los síntomas neurológicos pueden estar asociados con ligeras alteraciones del comportamiento, que puede progresar posteriormente a manifestar enfermedad psiquiátrica: depresión, ansiedad y psicosis. Con la progresión de la enfermedad los pacientes pueden desarrollar convulsiones y parálisis pseudobulbar asociados con disfagia severa, aspiración y neumonía. -Complicaciones no hepáticas y no neurológicas:

afectación renal: pueden presentar aminoaciduria y nefrolitiasis

osteoporosis

artritis

cardiomiopatía

pancreatitis

hipoparatiroidismo

abortos involuntarios -Anillos de Kayser-Fleischer: son anillos corneales causados por la depositación de cobre. Se detectan en el 50-60% de los pacientes. Muchos pacientes jóvenes con enfermedad hepática no tiene anillos, en cambio casi todos los pacientes con síntomas neurológicos si los tienen. DIAGNOSTICO La ceruloplasmina es una proteína que es la mayor transportadora de cobre en la circulación, es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos.

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La ceruloplasmina actúa como reactante de fase aguda entonces pueden aumentar en un proceso inflamatorio, pero también puede aumentar en el embarazo y con el uso de estrógenos y anticonceptivos orales. Los niveles séricos de ceruloplasmina en general disminuyen en la enfermedad de Wilson. Hay sin embargo, otras causas de reducción de ceruloplasmina ademas de la enfermedad de Wilson como ser los estados de deficiencia de proteínas o fase final de enfermedad hepática. La nutrición parenteral por tiempos prolongados también puede dar lugar a disminución de los niveles de ceruloplasmina. La enfermedad de Menkes (muy rara, genética con trastornos en el metabolismo del cobre) también cursa con ceruloplasmina disminuida.

La mayoría (90%) de los pacientes con enfermedad de Wilson tienen una ceruloplasmina sérica inferior a 20 μg / dl.

El cobre sérico total está también, por lo general, disminuido en la enfermedad de Wilson. Los valores están por debajo de 10 a 15 ug/dl.

En la biopsia hepática con medicion de los niveles de cobre en los cortes histológicos superior a 250 μg/g de peso seco de hígado sigue siendo el gold standard para el diagnóstico de la enfermedad. En la biopsia hepática se observan cambios compatibles con esteatosis, hepatitis crónica y cirrosis, En los pacientes con marcados síntomas neurológicos la resonancia magnética nuclear cerebral permite identificar imágenes hiperintensas en los ganglios basales. El uso de análisis genéticos para diagnosticar la mutación en la enfermedad de Wilson está limitado por el hecho de que se han descrito más de 200 mutaciones del gen ATP7B. Cuando se conoce la mutación en un paciente especifico, el análisis de genes puede ser útil para el screening de la familia o para análisis prenatales. TRATAMIENTO Por lo general incluye: una terapia con quelantes de cobre y / o una sal de zinc. Hoy en día, la mayoría de los médicos inicia la terapia farmacológica con quelantes orales para el tratamiento de los pacientes sintomáticos, y muchos médicos comienzan el tratamiento con penicilamina mientras que algunos prefieren trientine. Ambos fármacos son probablemente igual de eficaces, pero con trientine parece haber menos efectos secundarios. En pacientes con enfermedad neurológica algunos autores recomiendan tetratiomolibdato como terapia primaria. La combinación de los quelantes y sales de zinc puede tener efectos aditivos, ya que actúan ambos en la excreción urinaria de cobre y en su absorción intestinal. Después de la eliminación de la mayoría de los acúmulos de cobre y de la regresión de los más graves problemas clínicos, la dosis de quelante puede reducirse y más tarde ser reemplazada por el zinc. -Penicilamina 600-1800 mg/día vía oral (En caso de intolerancia a ésta: Trientine 900-2400 mg/día vía oral) -Para combinación y/o mantenimiento: sulfato o acetato de zinc 50-100 mg/día vía oral repartidas en tres veces al día. -Con enfermedad neurológica: tetratiomolibdato

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-En pacientes con falla hepática aguda o cirrosis descompensada: transplante de hígado

-Restricción de consumo de alimentos con alto contenido de cobre Penicilamina: la penicilamina oral fue el primer quelante de cobre demostrado en ser eficaz para la enfermedad de Wilson. Sin embargo, los síntomas neurológicos pueden deteriorarse al principio del tratamiento con penicilamina, de hecho algunos autores recomiendan no utilizar penicilamina en los pacientes con enfermedades neurológicas. La penicilamina está asociada con muchos efectos secundarios que conducen a su interrupción en hasta un 30% de los pacientes. Una reacción de hipersensibilidad se produce durante las primeras 3 semanas como fiebre, exantema cutáneo, linfadenopatía, neutropenia, trombocitopenia, y proteinuria. En estos casos, la penicilamina debe ser sustituida por trientine inmediatamente. La nefrotoxicidad es otro efecto secundario frecuente de penicilamina, que ocurre más tarde e incluye proteinuria y signos de daño tubular. En este caso, el tratamiento con penicilamina, debe ser inmediatamente interrumpido. La penicilamina también puede causar un síndrome lupoide con hematuria, proteinuria, anticuerpo antinuclear positivo, y síndrome de Goodpasture. Rara vez la droga puede dañar la médula ósea. A nivel dermatológico, los efectos secundarios incluyen elastosis perforans serpiginosa, lesiones penfigoides, liquen plano, y estomatitis aftosa. También se ha informado de miastenia gravis, polimiositis, pérdida del gusto. Con el fin de reducir al mínimo sus efectos secundarios la pencilamina debe iniciarse a 250 mg al día; la dosis puede incrementarse en 250 mg cada semana hasta llegar a la cantidad diaria máxima de 1000 a 1500 mg administrado en 2 a 4 tomas al día. La dosis de mantenimiento va de 750 a 1000 mg / d, dado como 2 dosis divididas. El éxito del tratamiento está marcado por la reducción en la medición de cobre en orina de 24 horas, que debería oscilar entre 200-500 µg / día. A largo plazo debería aumentar la ceruloplasmina y el cobre debe retroceder hacia los valores normales. Trientine. Generalmente ha sido utilizado como una alternativa o sustituto de la penicilamina, cuando no se toleran sus efectos adversos. Trientine rara vez tiene efectos secundarios. Las dosis varían desde 750 a 1500 mg / d divididas en 2 ó 3 dosis; 750 o 1000 mg se dan para el tratamiento de mantenimiento. En los niños se recomienda una dosis de 20 mg/kg/día. Similar a la penicilamina, trientine debe ser administrado1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Zinc. La mayoría de los médicos utiliza el zinc para sustituir a la penicilamina o al trientine para el mantenimiento de la terapia cuando la mayor parte del cobre acumulado se ha eliminado El zinc también puede ser dado como terapia inicial en pacientes asintomáticos diagnosticados por el screening familiar. Un reciente informe muestra que, sin embargo, los síntomas pueden ocurrir a pesar de la profilaxis con zinc en pacientes asintomáticos. El zinc inhibe la absorción intestinal de cobre .Para los niños mayores y adultos, se administran 150 mg/d, divididas en 3 dosis. Otros autores recomiendan el uso de sulfato de zinc a 150 mg tres veces al día como dosis de carga y dosis de 100 mg tres veces al día para el mantenimiento. Otras recomendaciones sugieren dar 50 mg de acetato de zinc tres veces al día en adultos.

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Tetratiomolibdato. Se ha sugerido como tratamiento inicial de la enfermedad en pacientes con afección neurológica. Los primeros informes señalan que el tetratiomolibdato estabiliza la enfermedad neurológica y reduce la circulacion libre de cobre en cuestión de semanas. Vitamina E. Dado que las concentraciones de vitamina E en el suero y en el hígado se hayan reducidas, se ha sugerido la ingesta de vitamina E. Los pacientes deben evitar los alimentos con alto contenido en cobre (frutos secos, chocolate, mariscos, hongos, vísceras, etc.) Los pacientes que viven en edificios antiguos también deben comprobar si el agua que consumen corre a través de tuberías de cobre. Insuficiencia hepática fulminante y transplante de hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática fulminante necesitan urgentemente el transplante hepático para sobrevivir. Para los pacientes con cirrosis descompensada la indicación es la misma. El transplante cura todos los defectos metabólicos y, por lo tanto, el metabolismo del cobre vuelve a la normalidad después de la intervención. El pronóstico para la enfermedad de Wilson después del transplante es excelente, en especialmente cuando los pacientes sobreviven el primer año. Pacientes asintomáticos. Todos los sujetos asintomáticos, deben ser tratados con quelantes o zinc con el fin de evitar complicaciones. Terapia de mantenimiento. Después de la eliminación del exceso de cobre por quelantes, se acepta la sustitución de éstos por zinc, pero sólo debe ser realizado en pacientes clínicamente estables durante algunos años, con transaminasas y función hepática normales, una concentración de cobre libre normal y un rango urinario de cobre de 24-horas en varias ocasiones de 200-500 microgramos. En cualquier caso, la terapia, ya sea con un quelante o con zinc debe mantenerse indefinidamente, y cualquier interrupción puede conducir a una insuficiencia hepática letal. Embarazo. El tratamiento debe mantenerse durante el embarazo debido a que una interrupción conlleva a un alto riesgo de insuficiencia hepática fulminante. La terapia de mantenimiento con los quelantes (penicilamina, trientine) o con el zinc por lo general da buenos resultados para la madre y el niño, (aunque raramente se han documentado algunos defectos de nacimiento) Se recomienda que las dosis de ambos quelantes se reduzcan, si es posible en un 50%, en particular durante el último trimestre para evitar posibles problemas en la cicatrización de la herida. El zinc no debe reducirse.

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CAPITULO 18 CIRROSIS POR HEMOCROMATOSIS Se denomina hemocromatosis a una enfermedad caracterizada por excesiva sobrecarga de hierro que tiende a depositarse en los tejidos provocando severas alteraciones. La hemocromatosis se clasifica en:

1. Hemocromatosis genética o hereditaria 2. Hemocromatosis secundaria 3. Síndromes no clasificados de sobrecarga de hierro

La hemocromatosis hereditaria se clasifica en 4 tipos.

Tipo I Es el de mayor importancia clínica en poblaciones caucásicas. Se hereda de forma autosómica recesivo y se debe a la mutación homocigótica C282Y del gen HFE, ubicado en el cromosoma 6. La mutación provoca un inadecuado aumento en la absorción de hierro a nivel intestinal (fallan los mecanismos normales que frenan la absorción de hierrro intestinal cuando los depósitos de hierro están saturados) que, después de décadas puede provocar una sobrecarga de hierro y dañar diversos órganos. El curso natural de este tipo de hemocromatosis es el siguiente:

Incremento en la absorción intestinal de hierro por defecto genético

Incremento en la saturación de transferrina

Aumento de la concentración de hierro en el hígado

Aumento en la ferritina sérica

Aumento del hierro corporal total

Depósito de hierro en diversos órganos

Daño orgánico irreversible

Tipo II

Autonómica recesiva. Se divide en 2a y 2b son formas de sobrecarga de hierro que conducen a manifestaciones clínicas antes de los 30 años, con miocardiopatía e hipogonadismo.

Tipo III

Autonómica recesiva. Ha sido descrito en familias italianas, y se debe a una mutación en el gen que codifica al receptor transferrina 2. Las consecuencias clínicas del tipo 3 son similares a las del tipo 1.

Tipo IV

Las mutaciones de la hemocromatosis tipo 4 se encuentran en el gen que codifica el transportador de hierro ferroportin 1 y se transmite de forma autosómica dominante. En contraste con los otros tipos, el hierro se acumula, en el tipo 4, principalmente en los macrófagos, los valores de ferritina son notablemente elevados, aunque la saturación de transferrina es sólo ligeramente superior.

Hemocromatosis secundaria

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La hemocromatosis secundaria suele ser causada por múltiples transfusiones de sangre en anemias hemolíticas, como talasemia, anemia de células falciformes y el síndrome mielodisplásico. El hierro primero se acumula en macrófagos y posteriormente se transfiere a las células del parénquima. En estos casos la evolución suele ser más rápida que en las hemocromatosis genéticas, por lo que la sobrecarga de hierro a menudo conduce a graves cardiomiopatías y cirrosis hepática. .

Hemocromatosis hereditaria

TIPO DEFECTO GENETICO EN

GEN AFECTADO

HERENCIA ALTA PREVALENCIA

1 Cromosoma 6

C282Y Autosómica recesiva

Población caucásica

2a Cromosoma 1

Hemojuvenil Autosómica recesiva

Forma juvenil

2b Cromosoma 19

Hepcidina Autosómica recesiva

Forma juvenil

3 Cromosoma 7

Receptor de transferrina 2

Autosómica recesiva

Italia

4 Cromosoma 2

Ferroportin 1 Autosómica dominante

Italia

Neonatal Desconocido Desconocido Desconocido Muy raro

Otros Desconocido Desconocido Desconocido De origen no caucásico

La hemocromatosis de tipo 1 es probablemente el más frecuente de los errores genéticos del metabolismo. La expresión fenotípica también depende de varios factores no genéticos tales como, la cantidad de hierro de la dieta y la pérdida de sangre. Por ejemplo, las mujeres desarrollan las consecuencias clínicas de la sobrecarga de hierro, con menor frecuencia y 10-20 años más tarde que los hombres debido a la menstruación. La mutación homocigótica del gen C282Y representa más del 90% del fenotipo clínico en las poblaciones de origen caucásico. La absorción intestinal de hierro y la pérdida intestinal del mismo son los mecanismos que regulan el balance de hierro corporal en condiciones fisiológicas. Aproximadamente un 10%, del total de hierro de la ingesta, es absorbido por el intestino delgado (1-2mg). Sin embargo en los individuos que presentan mutado al gen C282Y, se absorbe más del 20% del hierro ingerido (2-4mg/día). Se necesitan de varias décadas para que los depósitos de hierro lleguen a los 10 g y provoquen daño orgánico. METODOLOGIA DE ESTUDIO -Pruebas de laboratorio: cualquier aumento persistente del hierro sérico, implica la necesidad de excluir hemocromatosis, para lograr así el diagnóstico precoz de esta enfermedad. Sin embargo los niveles normales de hierro sérico no excluyen a una hemocromatosis. Por otro lado la detección de un aumento en la saturación de transferrina es un mejor indicador de sobrecarga de hierro sérico dado que generalmente precede al aumento de

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la ferritina; es la prueba más sensible y especifica para la detección de hemocromatosis. En la hemocromatosis un ligero aumento de la ferritina sérica (300-500ng/ml) suele acompañarse por saturaciones de transferrina superiores al 80-90%. El riesgo de fibrosis y cirrosis hepática es cuando la ferritina pasa el umbral de 1000 ng / ml en el suero. -Biopsia hepática y determinación de la concentración de hierro hepático: Aunque el aumento simultáneo de la ferritina sérica y de la saturación de transferrina indican claramente un riesgo de hemocromatosis, el diagnóstico debe ser confirmado con la biopsia hepática teñida con la técnica de Azul de Prusia y con medición del contenido de hierro hepático. -Tomografía computada (TAC), resonancia magnética (RM) y biomagnetometría: La tomografía computada abdominal permite obtener una estimación de la concentración del hierro en el hígado. La resonancia magnética del hígado permite una medición más fiable del contenido de hierro en el hígado, sin embargo la biomagnetometría es la que permite la medición de la concentración de hierro hepático con mayor precisión en forma no invasiva, pero al ser un equipo muy caro solo se usa en muy pocos centros de investigación y sólo para investigaciones científicas. -Pruebas genéticas: para detectar los casos familiares y establecer cuál es el gen responsable.

Complicaciones de la sobrecarga de hierro Son la cirrosis hepática, diabetes mellitus, y el aumento de pigmentación de la piel (clásico trío de hemocromatosis genética). Miocardiopatía con insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, y la disfunción erectil también son típicas complicaciones de la sobrecarga de hierro en etapas avanzadas. La artropatía al contrario puede ser un síntoma precoz de hemocromatosis, que puede ayudar con el diagnóstico en la etapa precirrótica. -Enfermedad hepática: en las primeras etapas el exceso de hierro se encuentra depositado principalmente como ferritina y hemosiderina, en el espacio periportal como en las células del parénquima. Cuando el exceso de hierro aumenta aún más, hay desarrollo de la fibrosis. La fibrosis avanza finalmente hacia la completa cirrosis. Muchos síntomas inespecíficos, como molestias abdominales y fatiga puede también se debe a afectación hepática. La etapa cirrótica no puede ser revertida por el tratamiento pero si la etapa fibrótica La supervivencia se reduce significativamente en presencia de cirrosis hepática mientras que los pacientes diagnosticados en la fase precirrótica tienen una esperanza de vida normal cuando son tratados con flebotomías. La hemocromatosis puede agravar la progresión de otras enfermedades hepáticas concomitantes, como la porfiria cutánea, hepatitis C crónica, hepatitis alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). -Carcinoma hepático. Se desarrolla en aproximadamente el 30% de los pacientes con hemocromatosis. El riesgo de cáncer de hígado se incrementa en pacientes con hemocromatosis en 100-200 veces en comparación con la población general. Los cánceres de hígado que aparecen son tanto el carcinoma hepatocelular como el carcinoma colangiocelular. -Diabetes mellitus. Está relacionada con el grado de depósito de hierro en el páncreas. Con la progresión de la sobrecarga de hierro y la destrucción de células beta, se deteriora la secreción de insulina.

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-Enfermedades del corazón. Cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas son complicaciones específicas de hemocromatosis causada por el depósito de hierro en el corazón, en particular en pacientes jóvenes. La cardiomiopatía es una causa frecuente de muerte. -Artropatía. Mayores cambios se observan en las articulaciones metacarpofalángicas II y III, en la forma de cambios quísticos y escleróticos y daño del cartílago con un estrechamiento del espacio interarticular. A veces, otras articulaciones de las manos y los pies se ven afectados. Grandes articulaciones, es decir, de las rodillas y las caderas, pueden verse afectadas con condrocalcinosis. Se ha especulado que el hierro puede inhibir una pirofosfatasa y puede por lo tanto dar lugar a una cristalización de pirofosfatos de calcio. Alternativamente, la artropatía puede ser un síntoma precoz de hemocromatosis y puede ayudar a hacer el diagnóstico en una etapa precirrótica.

-Alteraciones endocrinas. Son una consecuencia tardía de la sobrecarga de hierro. Se produce por el depósito de hierro a nivel hipotálamo-hipofisario. La impotencia sexual y la pérdida de la libido pueden ocurrir en hasta un 40% de los pacientes varones. La sobrecarga de hierro puede afectar a la tiroides y a las glándulas suprarrenales.

Piel. El aumento de pigmentación de la piel se encuentra principalmente en zonas expuestas a la luz del sol. La pigmentación oscura, se piensa que es debido a un aumento de la melanina y no que se debe en sí mismo el exceso de hierro. Es reversible con las flebotomías reiteradas.

Terapéutica -Flebotomías: es el tratamiento estándar para eliminar el hierro en las hemocromatosis genéticas. En un período de sesiones se eliminan aproximadamente 250 mg de hierro del cuerpo. Como los pacientes con el fenotipo clínico clásico tienen un exceso de 10-30 g de hierro, pueden pasar 12-24 meses para eliminar la sobrecarga de hierro cuando se realizan flebotomías de 500 ml de sangre semanalmente. El tratamiento es generalmente bien tolerado. El control de la terapia es a través de mediciones de la ferritina.

-Eliminación a través de los quelantes de hierro. La terapia con deferoxamina no se aconseja debido a que, la flebotomía, es más efectiva, con menos efectos adversos y es menos costosa. Recientemente, se ha ha lanzado al mercado un quelante oral del hierro llamado deferasirox, que ha demostrdo su utilidad en el tratamiento de hemocromatosis

-Dieta. Es recomendable que los pacientes simplemente no coman cantidades excesivas de alimentos con alto contenido de hierro (como el hígado, carnes rojas o lentejas)

-Trasplante hepático. Una cirrosis hepática avanzada y carcinoma pueden ser indicativos para un trasplante de hígado en hemocromatosis. El pronóstico de los pacientes que tienen un trasplante de hígado por hemocromatosis es marcadamente peor que la de los pacientes con otras enfermedades hepáticas; un número considerable de pacientes con hemocromatosis mueren después del trasplante por las complicaciones infecciosas o por falla cardíaca. El trasplante hepático no cura el defecto genético original. Por ello la enfermedad puede reaparecer en el higado transplantado si no se trata con flebotomías regladas.

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La diabetes insulino-dependiente y el hipogonadismo son irreversibles a pesar de la completa eliminación de hierro. Por razones desconocidas, la artropatía no responde al tratamiento con flebotomía.

Se recomienda iniciar el tratamiento con flebotomía cuando los valores de ferritina son mayores a 300 ng/ml en hombres y mayores a 200 ng/ml en las mujeres. El riesgo de fibrosis y cirrosis hepática se incrementa sólo en niveles de ferritina mayores a 1000ng/ml.

Hemocromatosis secundaria: la forma secundaria de hemocromatosis se debe a anemia hemolítica asociada con politransfusiones como en la talasemia, anemia de células falciformes, y síndrome mielodisplásico. Múltiples transfusiones de sangre a menudo conducen a la sobrecarga de hierro si los pacientes no son tratados con quelantes de hierro (deferoxamina). En general, la sobrecarga de hierro debida a transfusiones de sangre es similar a la hemocromatosis genética, sin embargo, la sobrecarga de hierro secundaria se desarrolla mucho más rápido que la forma genética La sobrecarga de hierro secundaria, obviamente, no puede ser tratada por flebotomía, porque una marcada anemia es el marcador clínico de la enfermedad. La terapia con quelantes de hierro puede reducir la carga de hierro transfusional si la frecuencia de transfusión no es demasiado alta. El deferasirox es un nuevo quelante del hierro por vía oral que se une al hierro en una proporción de 2:1 con una alta afinidad y aumenta la excreción biliar de hierro. Este quelante es capaz de reducir la sobrecarga de hierro en los hepatocitos y cardiomiocitos. Debido a su vida media de 11-18 horas, debe tomarse sólo una vez al día.

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CAPITULO 19

HIGADO GRASO (ESTEATOSIS HEPATICA) E

HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO-

(ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA)

La esteatosis hepática es un depósito exagerado de grasa en los hepatocitos. Las causas que pueden producirla son:

ESTEATOSIS CRÓNICA

a) alcoholismo crónico

b) obesidad, diabetes tipo II, síndrome metabolico X.

c) Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

d) Cirugía de derivación yeyuno-ileal

e) Desnutrición calórico-proteica.

f) Nutricion parenteral total

g) Hepatitis C crónica

h) Enfermedad de Wilson

i) HIV

j) Enfermedades genéticas de la beta oxidación mitocondrial.

ESTEATOSIS AGUDA

a) Degeneración grasa aguda del embarazo

b) Síndrome de Reye

c) Intoxicaciones y fármacos

El síndrome de Reye es un cuadro infantil con encefalopatia y falla hepatica masiva que conduce a la muerte, es desencadenado por virosis que generalmente han sido tratadas con aspirina, por dicha razón está contraindicado usar aspirina en niños con cuadros virales.

HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

Tanto el hígado graso no alcohólico (HGNA) y esteato-hepatitis no alcohólica (EHNA) están a menudo asociados con la obesidad, la diabetes mellitus y elevaciones asintomáticas de ALT (ALAT-GPT) y gamma-GT. En la estrato-hepatitis al hígado graso se le agrega una elevación de las transaminasas. La ecografía puede sugerir la presencia de una infiltración de grasa en el hígado, pero la diferenciación entre HGNA y EHNA, sin embargo, requiere una biopsia del hígado. Esta diferenciación es importante porque EHNA, se asocia con un riesgo mucho mayor de fibrosis del hígado y cirrosis que HGNA. El único tratamiento eficaz en la EHNA es una pérdida de peso debido a la dieta y por modificaciones del estilo de vida. La completa abstinencia de alcohol y el buen control de

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la diabetes, también son importantes para reducir el riesgo de enfermedad hepática severa.

La estrato-hepatitis puede evolucionar a una cirrosis con el correr de los años y aún producir hepatocarcinoma. Se cree que muchos casos de cirrosis llamada antiguamente criptogenética corresponden a estos pacientes que evolucionan a lo largo de años a la cirrosis a partir de un higado graso

PREVALENCIA HGNA está presente en la población general de los países industrializados en un 20 a un 40% y es la enfermedad hepática crónica más prevalente. Es más frecuente en obesos y diabéticos. La prevalencia de la EHNA en los países occidentales es de aproximadamente 2-6%, es 3-5 veces más frecuente en hombres que en mujeres.

Más del 80% de los pacientes con HGNA tienen un índice de masa corporal aumentado y el 30-40% son obesos; aproximadamente el 50% muestran signos de resistencia a la insulina, 20-30% tiene diabetes tipo 2, el 80% muestran la hiperlipidemia, y 30-60% tiene hipertensión arterial por lo tanto hoy se considera al hígado graso como una manifestación hepática del síndrome metabólico X.

PATOGENESIS El grado de infiltración grasa en el HGNA se clasifica por el porcentaje de hepatocitos con depósitos de grasa: HGNA leve supone menos del 30% de los hepatocitos, HGNA moderada hasta el 60%, y HGNA grave más del 60%. El HGNA puede presentar un retroceso si se elimina la causa que lo provoca.

La EHNA se asocia con resistencia a la insulina, el aumento de los niveles circulantes de leptina, adiponectina, factor de necrosis tumoral y algunas interleuquinas. La resistencia a la insulina y el aumento de los ácidos grasos libres afectan a la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, lo que causa la generación de radicales libres en hepatocitos. Por lo tanto, la EHNA es causada por dos mecanismos por un lado la acumulación hepática de triglicéridos (HGNA), debido a la resistencia a la insulina y el segundo mecanismo es por la generación de radicales libres, con la consiguiente liberación de mediadores y citocinas. Probablemente, factores genéticos (similares a los responsables del síndrome metabólico), así como factores exógenos (como las drogas, cantidades moderadas de alcohol, y otras toxinas) pueden contribuir a la evolución del HGNA al EHNA. En algunos pacientes, el hierro puede tener un papel en la patogenia de la EHNA porque promueve estrés oxidativo.

Un 10% de los pacientes con HGNA evoluciona en 10 años a EHNA, de estos, el 10% en 10 años evoluciona a cirrosis hepática y, el 10% de estos, en 10 años puede evolucionar a carcinoma hepatocelular.

CAUSAS

1) obesidad (sobre todo al perder peso) 2) diabetes mellitus 3) nutrición parenteral total 4) drogas (esteroides, amiodarona) 5) malnutrición calórico proteica 6) by pass yeyuno ileal 7) sindrome de intestino corto

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DIAGNOSTICO La EHNA puede ser inducida por diversos fármacos y toxinas, incluidos: corticoides, amiodarona, metotrexate, tetraciclina, tamoxifeno, y valproato. Por lo tanto, es necesario evaluar cuidadosamente la historia clínica completa de los pacientes.

HGNA en la práctica a menudo se diagnostica mediante la combinación de niveles elevados de ALAT y gamma-GT con los hallazgos ecográficos de un aumento de la ecodensidad del hígado. La ecografía de hígado tiene una alta sensibilidad y especificidad (en ambas es de aproximadamente del 90%) para la detección de la infiltración grasa, pero no permite la evaluación de la presencia o el grado de inflamación y fibrosis. Por lo tanto, el diagnóstico de grasa en el hígado se hace fácilmente por ecografía, pero el diagnóstico diferencial de EHNA o HGNA se hace únicamente por biopsia hepática.

RECOMENDACIONES PARA LA DIETA Y ESTILO DE VIDA

Hoy en día, el único tratamiento eficaz para el HGNA y EHNA es una lenta y moderada pérdida de peso. Varios estudios han demostrado que la rápida pérdida de peso aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad del hígado e incluso puede llegar a la insuficiencia hepática. Las modificaciones del estilo de vida deben incluir un aumento en la actividad física así como la abstinencia de alcohol. Se han utilizado drogas que reducen la resistencia a la insulina como la metformina, la rosiglitazona y la pioglitazona. El bypass gástrico recientemente se ha demostrado que mejora la EHNA, sin embargo, la cirugía suele restringirse a pacientes con obesidad masiva. El transplante hepático Es la última opción para los pacientes en fase terminal, con cirrosis.

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CAPITULO 20 CIRROSIS POR DÉFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA Se trata de una enfermedad genética por mutación de un gen, que produce déficit marcado de la alfa 1 antitripsina provocando enfisema pulmonar a edades tempranas y aún en pacientes no fumadores y cirrosis hepática. Afecta a 1 de cada 2000 nacimientos , y es más común en escandinavos y en oriundos del norte de Europa. La hepatopatia puede manifestarse ya en la lactancia con ictericia con aumento de las transaminasas y hepatomegalia. Un 10% se presenta ya con insuficiencia hepática y aún con insuficiencia hepática fulminante. Otros presentan el cuadro recién en la adolescencia, y debuta con ascitis, hemorragia por várices esofágicas con cirrosis y aún hepatocarcinoma. Deberá tenerse en cuenta este diagnóstico en todo adulto con hepatitis crónica o cirrosis de causa no clara. Los sintomas pulmonares de enfisema aparecen a los 30 años con tos productiva, sibilancias, disnea e infecciones a repetición. La alfa 1 antitripsina es codificada por un gen del cromosoma 14. La enfermedad se presenta en homocigotas con la mutación llamada PIZZ. La alfa 1 antitripsina es sintetizada sobre todo en el hígado y se la considera un reactante de fase aguda, aumentando en dichos casos sus niveles plasmáticos hasta 4 veces. Tiene una vida media de 5 días. Su eliminación excesiva en materia fecal se usa como indice diagnóstico de la presencia de una enteropatía perdedora de proteínas. La hepatopatía se debe a los efectos tóxicos directos que la molécula mutante tiene sobre los hepatocitos. En cambio la neumopatía se debe a la falta de inhibición de la elastasa pulmonar con destrucción de la pared alveolar y aparición de enfisema. El diagnóstico se confirma con un proteinograma electroforético en el cual se detectarán niveles muy bajos de alfa 1 antitripsina. En la biopsia hepática de estos pacientes hay glóbulos PASS +de 1 a 40 um en los hepatocitos periportales, en las células de Kupffer y en las células de los conductos biliares. El tratamiento consiste en el transplante hepático y pulmonar. Se ha administrado por vía intravenosa e intratraqueal una forma sustitutiva de la alfa 1 antitripsina purificada por ingeniería genética pero la respuesta al tratamiento es parcial.

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CAPITULO 21 EL COMPROMISO HEPÁTICO EN LA FALLA DE BOMBA CARDIACA El hígado recibe normalmente el 25% del volumen minuto cardíaco, y de el 2/3 le llega por la vena porta y 1/3 por la arteria hepática. La arteria hepática suministra más del 50% del oxígeno que requiere el hígado y es el único aporte sanguíneo de los conductos biliares. La sangre que sale del higado regresa a la vena cava superior por las venas hepáticas derecha, izquierda y media. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o con insuficiencia cardíaca derecha o pericarditis constrictiva suelen tener una hepatopatía congestiva. El hígado congestivo crónico presenta un aspecto macróscopico “en nuez moscada”, y está aumentado de tamaño con venas hepáticas prominentes. Al microscopio óptico se observan los sinusoides dilatados, hay necrosis hemorrágica sobre todo en la zona 3 del acino hepático, con cambios adiposos y aparición de trombos biliares en los canalículos biliares. En los casos severos y crónicos ocurre fibrosis en la zona 3 y dicha fibrosis forma puentes entre las venas centrales, todo ello provoca una cirrosis cardíaca con nódulos de regeneración hepático, necrosis y fibrosis. Clínicamente el paciente se presenta con una congestion hepática pasiva con ictericia, a veces aumento de transaminasas (puede remedar una hepatitis o una lesión de la via biliar). Puede haber dolor en hipocondrio derecho y epigastrio por la distensión de la cápsula de Glisson y ascitis con niveles elevados de albúmina. La hepatomegalia tiene un borde duro liso y a veces algo doloroso. Hay reflujo hepatoyugular positivo. Si hay insuficiencia tricuspídea el hígado puede ser pulsatil. En el laboratorio hay aumento de la bilirrubina, transaminasas aumentadas dos a tres veces por encima de lo normal, con fosfatasa alcalina normal, y prolongación del Quick en el 80% de los casos. A veces evoluciona a la falla hepática y a la encefalopatía hepática. En general la cirrosis cardíaca no produce la aparición de várices esofágicas.

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CAPITULO 22 ENFERMEDAD AUTOINMUNE HEPATO-BILIAR

HEPATITIS AUTOINMUNE

Es un ataque autoinmune dirigido contra los hepatocitos. La enfermedad suele seguir un curso crónico con exacerbaciones y remisiones por brotes. Se la clasifica en:

a) Tipo 1 o clásica : suele tener anticuerpos antinúcleo (ANA) positivos, anticuerpos antiADN mono y bicatenario positivo, anticuerpo antimusculo liso positivo, anticuerpo antiactina positivo, ANCA atípicos positivos, y anticuerpo contra el antígeno hepato/pancreatico SLA/LP positivo.

b) Tipo 2: afecta más a niños y adultos jóvenes tienen positivos los anticuerpos anti LKM-1 (anti microsomas hepáticos y renales) y el anti LC-1 (anticuerpo anticitosol hepático)

c) Hepatitis histológica con autoanticuerpos negativos

Hay casos con cierto solapamiento con la cirrosis biliar primaria y con la colangitis esclerosante primaria. Se han descrito como desencadenantes de la enfermedad:

a) se han propuesto reacciones cruzadas contra virus como el del sarampión, Epstein Barr, y hepatitis.

b) Se han descrito ciertos antígenos de histocompatibilidad como predisponentes como el HLA DR3 (formas de comienzo precoz, y graves que afectan a mujeres jóvenes) y HLA DR4 (de comienzo tardío y menor gravedad).

c) Probablemente el antígeno hepatocitario atacado en la enfermedad es el receptor de la asialoglucoproteína. El proceso inflamatorio necrótico está mediado por los linfocitos CD4.

Cuadro clinico El paciente puede presentarse asintomático, con sólo la elevación de las transaminasas y la presencia de autoanticuerpos. En los brotes de actividad de la enfermedad pueden tener marcada astenia, malestar general, anorexia, náuseas y vómitos, dolor en hipocondrio derecho, prurito y artralgias en las pequeñas articulaciones. Puede haber formas fulminantes en raros casos con insuficiencia hepática masiva La enfermedad puede coexistir con otras enfermedades autoinmunes por ejemplo: colitis ulcerosa, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves, artritis reumatoidea, diabetes mellitus, diabetes insípida, insuficiencia suprarrenal autoinmune, anemia hemolitica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmune, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, CREST, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad de Sjögren, enfermedad celíaca, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, uveitis, paniculitis febril, vitiligo, síndrome de Sweet, pitiriasis liquenoide, urticaria pigmentosa, pancreatitis autoinmune y síndrome hipereosinófilo. Si la enfermedad no es diagnósticada evoluciona con los años a una cirrosis hepática y aún presentar hepatocarcinoma.

Metodología diagnóstica Hepatograma: aumento de las transaminasas, menos frecuentemente aumento de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina directa.

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Aumento de la Ig G en la inmunoelectroforesis. Presencia de los anticuerpos marcadores ya señalados. Biopsia hepática: en ella se observa una hepatitis crónica con invasión de la placa limitante, con necrosis en parches con denso infiltrado inflamatorio de células plasmáticas. Luego aparece la fibrosis, los nódulos de regeneración y la evolución a la cirrosis.

Tratamiento Meprednisona 5 a15 mg por día asociado a azatioprina 1 a 3 mg/kg/día. Se recordará que los inmunosupresores tardan un mes en actuar. Con este esquema la enfermedad remite en el 70% de los casos. Aunque el paciente esté en fase cirrótica se beneficia del tratamiento, mejorando su supervivencia en más de 10 años. Se controla la eficacia del tratamiento con los niveles de transaminasas y con biopsias hepáticas cada 2 a 3 años. El 30% fracasa, la enfermedad continua en actividad, en ese caso se ha probado con ciclosporina, mefetil micofenolato y con ciclofosfamida. Si no responden a ningun tratamiento pueden requerir transplante hepático, pero tener en cuenta que la enfermedad puede recidivar en el hígado transplantado.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

Es una enfermedad autoinmune con inflamación y fibrosis de los conductos biliares tanto intra como extrahepáticos y que conduce a la cirrosis biliar. Es más común en varones de alrededor de 40 años. Su diagnóstico se confirma mediante:

a) Colangiografia endoscópica retrógrada o colangioresonancia para observar la estenosis de la vía biliar extrahepática.

b) Biopsia hepática para objetivar el compromiso de la vía biliar intrahepática (un 20% de los casos sólo tienen compromiso intrahepático, y un 5% sólo de la muy pequeña via biliar) El cístico y la vesícula biliar están comprometidos en 15% de los casos.

c) Exclusión de causas de colangitis esclerosante secundaria como ser: ---- colangiopatía por SIDA ---- cáncer de la vía biliar ---- secuelas de cirugías en la vía biliar ---- litiasis de colédoco ---- anomalías congénitas del árbol biliar ---- isquemia de los conductos biliares ---- estenosis biliar secundaria a floxuridina

Etiología El 75% tienen enfermedad inflamatoria intestinal asociada (colitis ulcerosa sobre todo, y menos frecuentemente enfermedad de Crohn) que puede coincidir, preceder o aparecer luego del diagnóstico de colangitis esclerosante. Ello explica que estos pacientes tienen mayor incidencia de cáncer de colon. Se han descrito casos familiares condicionados por los antígenos HLA B8, DR3, DR2, A1 y DR4 (este último tiene evolución más agresiva). Esta enfermedad autoinmune cursa con aumento de la IgM, y pueden tener positivos los inmunocomplejos circulantes y hay activación del complemento. Pueden tener anticuerpos antinúcleo positivos, y anticuerpos ANCA positivos. Presentan una disminución de los linfocitos CD8 y tienen disminución de los linfocitos T y aumento de los linfocitos B.

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Cuadro clínico Consultan por ictericia a predominio de bilirrubina directa con prurito intenso, pueden tener fiebre y pérdida de peso. En casos avanzados consulta por cirrosis y por estenosis de la vía biliar extrahepática. Suelen tener muy aumentada la fosfatasa alcalina con menor aumento de las transaminasas. Pero recordar que puede haber casos con fosfatasa alcalina normal. La no llegada de bilis al duodeno provoca un síndrome de malabsorción de grasas con esteatorrea. Dicha malabsorción grasa interfiere con la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E, K. El déficit de vitamina D puede producir osteoporosis y osteomalacia. Es común que estos pacientes tengan aumento del colesterol y xantelasmas en los párpados. Pueden presentar cálculos biliares en vesícula y en colédoco en 30% de los casos. En pacientes que por su colitis ulcerosa fueron sometidos a colectomía con ileostomía, la aparición de hipertensión portal por esta enfermedad puede producir várices peri-estoma.

Complicaciones Un 40% de los casos puede evolucionar al colangiocarcinoma (suelen tener el CA 19-9 aumentado). La sobrevida habitual de la enfermedad suele ser de 12 a 17 años. La biopsia hepatica se clasifica en 4 estadíos: a) portal b) periportal c) septal d) cirrosis Se han descrito las siguientes enfermedades asociadas: pancreatitis aguda y crónica, enfermedad celíaca, artritis reumatoidea, fibrosis retroperitoneal, tiroiditis de Riedel, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Sjögren, bronquiectasias, hepatitis autoinmune, glomeronefritis, lupus eritematoso sistémico, pseudotumor orbitario, vasculitis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopenica autoinmune, linfadenopatía angioinmunoblástica, histiocitosis, fibrosis quística, eosinofilia, sarcoidosis, mastocitosis, polimiositis, alopecia, timoma, pioestomatitis vegetante, espondilitis anquilosante.

Tratamiento Para el manejo del intenso prurito se pueden utilizar:

a) antihistamínicos anti H1 b) colestiramina 4 g 3 a 4 veces por día c) naltrexona 50 mg por día oral d) rifampicina 150 a 300 mg por dia oral.

Reponer las vitaminas deficitarias del grupo ADEK 50000 U de vitamina A dos a tres veces por semana 50000 U de vitamina D dos a tres veces por semana 100 U dos veces por día de vitamina E 5 mg por día de vitamina K La progresión de la enfermedad puede ser detenida en algunos casos con la combinación de azatioprina 1 a 3 mg/kg Día + meprednisona 10 a 20 mg por día + ácido ursodeoxicólico 40 mg/kg/día. Si a pesar de dicho tratamiento la enfermedad progresa el paciente requiere un transplante hepático, con una supervivencia a los 5 años de transplantado del 85%. Hay riesgo de afectación por la enfermedad del propio hígado transplantado.

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

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Es una enfermedad autoinmune más común en mujeres de más de 40 años, en la cual hay un ataque inmunitario dirigido contra la célula epitelial biliar de los conductos biliares septales e interlobulillares hepáticos. El 95% de los casos tienen anticuerpo antimitocondrial positivo. El antígeno sería un complejo 2 oxo-ácido-deshidrogenasa localizada en la membrana interna de las mitocondrias. Probablemente estos antígenos sean cruzados contra cepas mutantes de E. coli y retrovirus endógenos. Se produce en la enfermedad una respuesta inmunológica que destruye a las células epiteliales de los conductos biliares mediada por linfocitos CD4.

Cuadro clinico

Periodo asintomático Tienen aumento de la fosfatasa alcalina con aumento de la gamma GT y de la 5 nucleotidasa. Hay leve aumento de las transaminasas, hay aumento sérico de los ácidos biliares con hipercolesterolemia y aumento de la Ig M y de la Ig G en plasma. A veces la enfermedad aparece luego de un embarazo.

Periodo sintomático Astenia, cansancio marcado Prurito, a veces muy intenso, peor por la noche, mejora con la luz solar Xantelasmas en párpados y xantomas en palmas Hiperpigmentación por mayor depósito de melanina en la piel Ictericia a predominio de bilirrubina directa Al no llegar la bilis al duodeno hay síndrome de malabsorción de grasas con esteatorrea, con défitic de las vitaminas A,D; E; K liposolubles. Por el déficit de vitamina D pueden tener osteoporosis y osteomalacia. Hipertensión portal Evoluciona a la cirrosis pero la insuficiencia hepática aparece tardíamente.

Enfermedades asociadas Enfermedad celíaca (7%), tiroiditis de Hashimoto (15%) enfermedad de Sjögren (70%), enfermedad de Graves, CREST, artritis reumatoidea, acidosis tubular renal, sarcoidosis, glomerulonefritis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, fibrosis pulmonar, osteoartropatía hipertrófica.

Metodología diagnóstica a) Anticuerpo antimitocondrial positivo en 95% de los casos. Pueden tener anticuerpo

antinúcleo positivos y antimúsculo liso positivos en algunos casos. b) Ecografia hepática y abdominal: detecta trastornos en los conductos biliares

intrahepáticos y la presencia de grandes ganglios en el abdomen llenos de granulomas.

c) Biopsia hepática. Por los hallazgos en la biopsia se han descrito 4 etapas: ---- 1) infiltrado inflamatorio en los conductos biliares interlobulillares a veces con granulomas ----- 2) proliferación de los conductos ---- 3) fibrosis septal ----- 4- cirrosis.

Tratamiento

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Prurito: se trata como se ha descrito en la colangitis esclerosante primaria Estatinas para disminuir el colesterol Aportes de calcio y vitamina D, aportes de las otras vitaminas deficitarias Metotrexate 7,5 mg por semana como unica medicación, está en discusión, hay que tener cuidado por la hepatotoxicidad del metotrexate. Budesonide, es un corticoide que se activa a nivel hepático, el problema es que los corticoides pueden agravar la osteoporosis. Acido ursodeoxicólico 15 mg/kg/día. Su uso disminuye los marcadores de colestasis, disminuye la Ig M, y disminuye el colesterol con menor progresión a la fibrosis cuando se lo administra por 5 o más años. Se consume en una única dosis con la cena. La droga favorece el transporte intracelular y canalicular de ácidos biliares, disminuye las concentraciones intracelulares de acidos biliares tóxicos, aumenta la excreción de bilirrubina conjugada, e inhibe la apoptosis de los hepatocitos estimulada por los acidos biliares tóxicos. El bezafibrato está en experimentación Como ultima medida la indicación de transplante hepático, las lesiones pueden recurrir en el hígado transplantado, a nivel histológico pero no a nivel clínico.

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CAPITULO 23 INFECCIONES HEPATICAS FRECUENTES

Absceso hepático piógeno Los gérmenes que produce abscesos hepáticos pueden llegar por vía hematógena al hígado, siendo en ese caso el agente etiológico más común el Estafilococo aureus. También puede ocurrir secundariamente a procesos infecciosos intraabdominales sobre todo al producirse una pileflebitis de la vena porta (diverticulitis, apendicitis). La obstrucción biliar puede complicarse con colangitis y ello provocar la aparición de múltiples abscesos hepáticos. La implantación de dilatadores de la vía biliar en pacientes con tumores de la vía biliar, la papilotomía endoscópica, y la inyección de etanol o quimioterapia en lesiones hepáticas malignas, y la trombosis de la arteria hepática en ese contexto también puede producir abscesos. El cuadro es levemente más común en varones, el 40% son múltiples, la mayoría se localiza en el lóbulo derecho pero pueden aparecer también en el lóbulo izquierdo. El cuadro clínico es fiebre elevada, escalofríos, malestar general, náuseas, vómitos, molestias y dolor en hipocondrio derecho. En el laboratorio presentan leucocitosis, aumento de la eritrosedimentación, aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina puede estar aumentada a expensas de la bilirrubina directa. Se deben tomar muestras de hemocultivo y de material de los abscesos por punción bajo control ecográfico o tomográfico. Un tercio de los abscesos son producidos por bacterias aerobias, un tercio por anaerobias y un tercio son mixtos por bacterias aerobias y anaerobias simultáneamente.

Tratamiento En caso de sospecha de gérmenes gram positivos se cubrirá sobre todo el Estafilococo aureus: vancomicina + rifampicina En caso de sospecha de gérmenes gram negativos o anaerobios: se utiliza Ceftazidime + metronidazol. A veces puede ser necesario además el drenaje simultáneo del absceso bajo control ecográfico. Si con dicho tratamiento no se lo puede controlar puede estar indicada la cirugía laparoscópica o a cielo abierto. Se recomienda la rápida cirugía en pacientes que toman corticoides o inmunosupresores.

Hígado de sepsis Los pacientes sépticos con fracaso multiorgánico pueden presentar hígado de sepsis con un aumento de la bilirrubina a predominio de la bilirrubina directa, con aumento franco de la fosfatasa alcalina y aumento de las transaminasas. Se produciría por la liberación de citoquinas que acompaña al cuadro séptico. Se producirían además alteraciones de la excreción biliar en el canalículo biliar.

Hepatitis por Salmonella Es una hepatitis producida por Salmonella typhi y Salmonella paratyphi. Es más común en pacientes HIV positivos y en alcohólicos. El organismo invade y destruye a los hepatocitos, se forman agregados de células de Kupffer llamados nódulos tifoideos que

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representan la hiperplasia del sistema retículo endotelial y pueden provocar hepatomegalia. Clínicamente tienen fiebre alta y bradicardia relativa, con leucocitosis y desviación a la izquierda. La ictericia es poco frecuente la mayoría son anictéricas. La relación entre la ALT/LDH es mayor a 4, y hay un aumento leve de las transaminasas. El cuadro se puede complicar con sepsis, glomerulonefritis, abscesos hepáticos, encefalopatía, miocarditis, coagulación intravascular diseminada y rabdomiolisis. Se tratan con ciprofloxacina durante 10 días.

Tuberculosis hepática Se puede presentar de varias formas a) forma miliar (rara) b) hepatitis granulomatosa caseosa c) abscesos tuberculosos d) tuberculomas solitarios o múltiples. Se han descrito casos con evolución a la insuficiencia hepática masiva. En su presentación suelen tener fiebre de origen desconocido, dolor en hipocondrio derecho, disminución de peso, hepatomegalia, aumento marcado de la fosfatasa alcalina e ictericia a predominio de bilirrubina directa. En la radiografías simples de abdomen se pueden ver calcificaciones hepáticas y los abscesos y los tuberculomas se ven en la ecografía. Puede ser necesaria la biopsia laparoscópica, 35% son positivos para Mycobacterium tuberculosis. Se puede hacer PCR para tuberculosis de las lesiones encontradas. Se tratan con 4 drogas antituberculosas durante un año.

Sífilis En la sífilis secundaria suele haber hepatitis con ictericia, anorexia, hepatomegalia y disminución de peso con aumento de la fosfatasa alcalina. Suele coexistir con un síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranosa. En la sífilis terciaria hay gomas sifilíticos que pueden simular una cirrosis o enfermedad metastásica hepática. Evoluciona a un hígado lobulado (hepar lobatum) y a la cirrosis. El diagnostico es biópsico y la VDRL es positiva.

Candidiasis La candidiasis hepática es una complicación muy grave de los pacientes con fiebre y neutropenia (en general pacientes tumorales que recibieron quimioterapia). Se presentan con fiebre, leucocitosis, ictericia y aumento sostenido y progresivo de la fosfatasa alcalina. En la tomografía computada luego de algunas semanas aparecen lesiones “en ojo de buey”. La laparoscopía muestra un higado con lesiones punteadas blanco amarillentas en su superficie. Se trata con anfotericina B liposomal, y con fluconazol. El pronostico es reservado y la mortalidad alta.

Absceso hepático amebiano Es más frecuente en varones de 20 a 40 años, y en alcohólicos. Presentan fiebre alta, escalofrios y sudoración profusa, con dolor intenso y constante en hipocondrio derecho que irradia a la escápula y al hombre derecho. El dolor aumenta con la tos y al respirar. Si se localiza en el lóbulo izquierdo hay dolor epigástrico y del hombro izquierdo. Suelen presentar náuseas, vómitos y pérdida de peso con diarrea. Hay hepatomegalia dolorosa, con dolor a la percusión de las costillas inferiores del lado derecho. En 10% de los casos hay ictericia. Los abscesos hepáticos por amebas pueden ser únicos o múltiples. Como complicación pueden extenderse a la cavidad torácica provocando derrame pleural, derrame pericárdico y fistulas con bronquios (el paciente expectora material

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achocolatado). Tienen leucocitosis, aumento de la fosfatasa alcalina en 50% de los casos, y anemia. El 90% presenta anticuerpos antiamebianos positivos en la primera semana (dicha positividad puede durar años). La ecografía y la tomografía permiten visualizar la lesión. Se lo trata con metronidazol intravenoso 500 mg cada 6 horas u oral 1 g cada 12 hs durante 15 días. Puede ser necesario el drenaje quirúrgico sobre todo si hay abscesos complicados.

Hidatidosis Los quistes hidatídicos suelen ser asintomáticos, y contienen epitelios germinales que dan lugar a parásitos viables. La ecografia, la tomografia o la resonancia magnética permiten ver la formación de los quistes hijos, la calcificación de dichos quistes, la fibrosis periquística que afecta al parénquima hepático, y la presencia de comunicaciones anormales entre los quistes y la vía biliar. Pueden tener hipertensión portal La serología es positiva en 90% de los casos. Tienen eosinofilia Se trata con albendazol por su alta eficacia y letalidad para los quistes hijos, 10 a 50 mg/kg/dia divididos en tres tomas. A veces se requiere tratamiento quirurgico con inyección previa de sustancias para matar a los quistes hijos antes de efectuar la resección. Se pueden hacer en estos casos albendazol + laparoscopia y drenaje laparoscópico de los quistes.

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CAPITULO 24 LESIONES HEPATICAS SOLIDAS BENIGNAS Y FRECUENTES

HEMANGIOMA HEPÁTICO Es el tumor benigno más frecuente del hígado. Puede alcanzar gran tamaño y es más frecuente en mujeres, entre 30 a 50 años. Si mide más de 4 cm se lo denomina gigante. Se cree que los estrógenos influencian su desarrollo. Pueden trombosarse y fibrosarse. La lesión suele ser asintomática y se ubica en el lóbulo derecho. Los gigantes dan síntomas en el 40% de los casos y si miden más de 10 cm en todos los casos. Pueden producir molestias en hipocondrio derecho, saciedad precoz, anorexia y náuseas. Si sufren infarto y necrosis pueden provocar episodios dolorosos agudos. Puede detectarse una hepatomegalia con soplo a la auscultación. En el hepatograma hay aumento de la fosfatasa alcalina pero rara vez hay ictericia. Es raro que sufran ruptura espontánea. Los gigantes se pueden complicar con coagulación intravascular diseminada crónica. Pueden aumentar de tamaño en el embarazo o si hay ingesta de anticonceptivos.

Metodologia diagnóstica Ecografía: la lesión es hiperecoica en el 70% de los casos y homogenea en el 65% de los casos. Puede tener realce acústico posterior. Tomografía con contraste: permite ver una lesión hipodensa que realza con el contraste con un llenado centripeto progresivo.Tsarda 3 minutos en llenarse y permanece hiperdensa por lo menos durante una hora. La sensibilidad y la especificidad es del 60%. Puede verse calcificaciones en su interior. Tomografía helicoidal: tienen una sensibilidad y una especificidad del 86%, pero es menor en las lesiones pequeñas Resonancia magnética: tiene una sensibilidad mayor del 90%. Centellograma con hematíes marcados con Tc99m: tiene una sensibilidad y especificidad mayor del 70% para lesiones mayores de 2 cm. SPECT con hematíes marcados con Tc99m mejora la sensibilidad y la especificidad a un 80%. La angiografía hepática se reserva para los casos con dudas diagnósticas. El diagnóstico diferencial es con el cáncer hepatocelular y con las métastasis hepáticas. El tratamiento es conservador. Sólo se indica tratamiento quirúrgico si hay síntomas graves o hay alguna complicación (2% de los casos).

HIPERPLASIA NODULAR FOCAL Es el segundo tumor sólido benigno hepático. Es más frecuente en mujeres entre 20 a 50 años, hay 2% de casos infantiles. Los estrógenos influyen en su crecimiento y en su sangrado. Se produce como respuesta hiperplásica a la hiperperfusión hepática o por una lesión vascular de una arteria ocluida en el lugar donde se desarrolla una lesion (lesion vascular congénita). Se nutren de sangre portal. Están irrigados por una arteria anómala que se ramifica y lo abastece. La lesión es lobulada, delimitada pero no encapsulada. El tamaño medio es de 5 cm, rara vez miden más de 10 cm. Puede ser único o múltiple. La lesión

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suele ser subcapsular y se localiza en el lóbulo derecho. Rara vez producen malestar o dolor. La ruptura hemorrágica es poco frecuente. Puede presentar coagulación intravascular diseminada crónica, y hepatomegalia sensible a la palpación. En la ecografía las lesiones se ven claramente delimitadas de aspecto nodular, a veces puede detectarse una zona central de fibrosis. En la tomografía se observa una lesión hipodensa o isodensa que capta el contraste en forma homogénea, pero en pocos minutos recupera su aspecto anterior. En 55% de los casos tienen una cicatriz fibrosa central, y 2% pueden presentar calcificaciones. En la resonancia magnética se visualiza como una lesión homogenea isointensa o levemente hiperintensa en T2. Los márgenes de la lesión no están bien definidos y se puede ver una cicatriz central hiperintensa en 50% de los casos. La resonancia magnética con administración de partículas de óxido de hierro supermagnetico permite diferenciar esta lesión de una lesión tumoral. Estas partículas suelen ser fagocitadas por las células de Kupffer. El centellograma con sulfuro de tecnecio 99m permite visualizar la lesión en 60% de los casos. La colegammagrafia con tecnecio 99m disida (acido sido-propil-iminodiacético) tiene alta sensibilidad y especificidad para detectar estas lesiones. La angiografía permite en 40% de los casos detectar un patron irrigatorio con una arteria central y ramas vasculares como radios de una rueda. El diagnóstico diferencial es con el cáncer hepático, adenoma, hemangioma y metástasis. El tratamiento es la observación cada dos años. Suspender todo aporte de estrógenos. Si la lesión aumenta de tamaño o tiene síntomas severos se aconseja su resección, puede intentarse además su embolización con arteriografía.

ADENOMA HEPÁTICO Son tumores benignos estrógeno-dependientes. Son más comunes en mujeres que consumen anticonceptivos durante más de 5 años seguidos. Son raros en mujeres que no los consumen. Hay casos raros en pacientes con diabetes mellitus y con glucogenosis. Son tumores grandes, delimitados , con vasos de gran calibre en su superficie. Puede ser solitario o múltiple, pueden llegar a medir más de 10 cm y tener áreas de necrosis y de hemorragia en su interior. Las células que lo forman son similares a los hepatocitos normales. Tienen tendencia a sangrar porque sus sinusioides tienen paredes muy finas.

Cuadro clínico Dolor abdominal intenso en 52% de los casos localizado en epigastrio o en hipocondrio derecho, de aparición repentina, más común durante la menstruación. Shock por ruptura hepática con hemorragia intracapsular o intraperitoneal (6% de mortalidad) Hepatomegalia Dolor crónico en 30% de los casos Aumento de la fosfatasa alcalina, gamma GT y 5 nucleotidasa. Los pacientes con glucogenosis tipo I y tipo III suelen tener adenomas múltiples a edades precoces (menores de 20 años) Se habla de adenomatosis hepática cuando hay más de 10 adenomas (el diagnóstico diferencial es con las metástasis multiples). Se han descrito en diabéticos y en consumidores de andrógenos. Los adenomas hepáticos pueden sufrir malignización.

Metodologia diagnóstica

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La lesión se puede visualizar por ecografía , con una ecogenicidad interna variable. En la tomografía se observa una lesion hipodensa o isodensa muy vascularizada que capta irregularmente el contraste intravenoso. En la resonancia magnética el tumor muestra una señal debil o levemente hperintensa en T1 con realce heterogéneo en T2 La angiografía permite diferenciarlo de un hepatocarcinoma.

Tratamiento Debe ser resecado luego de un período de observación sin estrógenos. Se reseca si tiene sintomas, si aumenta la alfa feto proteina, si aumenta de tamaño, si tienen bordes irregulares o si hay alta sospecha de neoplasia. La cirugía programada tienen 1 % de mortalidad, pero la de urgencia un 5 al 8%. Los que tienen adenomas múltiples pueden requerir transplante hepático. La embolización permite evitar la hemorragia y disminuir el sangrado.

NODULOS REGENERATIVOS HEPÁTICOS. Son nódulos regenerativos sin borde fibrosos distribuidos por todo el hígado con un tamañó entre 0,1 a 1 cm. En ellos se encuentran hepatocitos hipertroficos e hiperplasicos que comprimen al tejido parenquimatoso circundante provocando congestion y dilatación sinusoidal. Pueden producirse por:

a) colagenopatías b) sindrome de Felty c) enfermedades mieloproliferativas d) luego de quimioterapia e) enfermedad de Rendu Osler f) cirrosis biliar primria g) necrosis masivas y subamasivas hepáticas h) en cirrosis cuando hay pérdidas celulares extensas (11% de los casos) i) como zona de compensación por atrofia de otras zonas hepáticos como ocurre con el lóbulo caudado atrófico en el Budd Chiari.

Estos pacientes pueden tener hepatomegalia y aumento de la fosfatasa alcalina. En la ecografia se visulizan lesiones hiperecoicas o isoecoicas, en la tomografia se ven como lesiones hipointensas e hipovasculares. En la resonancia magnética son isointensos o ligeramente hiperintensos. Requieren a veces biopsia para su diagnóstico diferencial.

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CAPITULO 25 MASAS MALIGNAS HEPÁTICAS FRECUENTES

CANCER HEPATOCELULAR Representa el 6% de los cánceres, es más frecuente en el sexo femenino. Un 76% de los casos ocurren en Asia y en Africa por la alta incidencia de hepatitis viral en dichas zonas. Las causas predisponentes son: Infección crónica por hepatitis B: los casos de transmisión perinatal pueden explicar la aparición de casos en menores. Se produciría por integración del genoma viral al hepatocito. Infección crónica por hepatitis C: el riesgo es de 1,7% si tiene hepatitis crónica y de 2,5 % si tiene cirrosis. El riesgo es mayor si la infección se produce a una edad tardía. La proteína central del virus C tendría potencial carcinogénico. Alcoholismo crónico: actuaria como acelerador de las lesiones en pacientes con hepatitis B o C no diagnósticadas. Cirrosis: por año la evolución a hepatocarcinoma es del 3% de las cirrosis. El riesgo es mayor si hay una proliferación celular hepatocitica alta. La presencia de nódulos grandes de regeneración hepática es también factor de riesgo. Aflatoxina B1: es una sustancia fabricada por hongos del género Aspergillus flavus y otros similares. Los humanos que consumen alimentos y cereales contaminados tiene mayor incidencia de carcinoma hepático sobre todo en Asia y en Africa. Hepatopatías metabólicas: se producen hepatocarcinomas en pacientes con hemocromatosis, déficit de alfa-1 antitripsina, porfiria cutánea tarda, tirosinemia, citrulinemia, glucogenosis tipo I y III, enfermedad de Wilson e intolerancia a la fructosa. Hepatopatías autoinmunes: sobre todo cirrosis biliar primaria, es más raro en la hepatitis autoinmune. Exposición al Thorotrast: (dióxido de torio) se utilizaba en estudios diagnósticos radiactivos: las lesiones tardan años en desarrollarse, el torio radiactivo queda atrapado dentro de las células de Kupffer. Se discute si predisponen o no a la aparición del tumor el tabaquismo y los anticonceptivos.

Clasificación histológica Se clasifica en nodular o masivo (difuso, infiltrante, más extenso puede tener nódulos satélites) Histológicamente se distingue:

a) Trabecular: los hepatocitos se disponen en cordones b) Acinar: los hepatocitos se disponen en acinos c) Compacto: los hepatocitos forman una masa solida sin sinusoides d) Escirro: tienen tejido conectivo abundante e) Fibrolamelar: está formado por células grandes eosinófilas, rodeadas de

bandas fibrosas con una organización laminar, son el 1% de los casos y se ven en adultos jóvenes.

Según su grado de diferenciación se clasifican en bien diferenciados, medianamente diferenciados y poco diferenciados.

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Cuadro clinico a) Dolor y molestia en hipocondrio derecho por la hepatomegalia b) Ictericia hepatocelular

Metodología diagnóstica a) Ecografia cada 6 meses en todo paciente con cirrosis o hepatitis crónicas b) Aumento de la alfa feto proteína en sangre mayor a 400 ng/ml c) Tomografia computada helicoidal: son masas hipervascularizadas d) Biopsia por laparoscopía o guiada por tomografía o ecografía

(pueden tener como complicación hemoperitoneo en 0,5% de los casos, y diseminación del tumor en el trayecto de la aguja en 3 al 5% de los casos.

e) Resonancia magnética

Clasificación por estadíos Estadio A: tumor solitario de menos de 5 cm, o hasta 3 nódulos menores de 3 cm. Con una insuficiencia hepática clase Child Pugh A o B, sin invasión vascular: a 5 años con la reseción están vivos el 51%, con el transplante hepático están vivos el 74% y con instilación de etanol en el tumor el 27%. Estadio B: tumor muy grande o multinodular con nódulos grandes. Con Child Pugh A o B . A cinco años están vivos solo el 16%, tratamientos paliativos Estadio C: con invasión vascular o diseminación extrahepática con estadío A o B de la clasificación de Child Pugh., a los cinco años no hay sobrevivientes. Estadio D: cualquier lesión con Child Pugh C es considerado terminal.

Tratamientos propuestos a) Resección del tumor, sobre todo si asienta en hígado normal o en hígado cirrótico

y estadio A . b) El transplante hepático es la mejor opción del estadio A pero debe efectuarse

rápido lo que no siempre es posible por la falta de donantes. Sino se puede efectuar resección segmentaria o subsegmentaria hepática.

c) En pacientes con tumores no operables las opciones son: 1) inyección de etanol o de ácido acético al 50% intratumoral 2) termoablación del tumor con láser, microondas o radiofrecuencia 3) quimioembolización por la arteria hepática 4) radioterapia paliativa.

COLANGIOCARCINOMA Es un cáncer de los conductos biliares intrahepáticos. Representa el 10% de los tumores hepáticos, el 90% siente en hígado normal y en 10% en hígado con patologia predisponente. Estos tumores son más comunes en ancianos y son muy frecuentes en Sur y Este de Asia. Las enfermedades que predisponen a su aparición son:

a) Fibrosis hepática congénita b) Enfermedad de Caroli c) Hígado poliquístico

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d) Complejo de von Meyenburg e) Atresia de la vía biliar f) Litiasis biliar y coledociana (por la presencia de hepatolitiasis en 10% de los

casos) g) Colangitis esclerosante (7% de los casos)ç h) Enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo colitis ulcerosa i) Parasitosis hepáticas por Clonorchis sinensis o Opisthorchis viverrini.

Histológicamente estos tumores se clasifican en perihiliares (derivados de los conductos hepáticos o tumor de la bifurcación o de Klatskin) y periféricos. Pueden diseminarse por vía intraductal. Son adenocarcinomas.

Cuadro clínico Se presentan con ictericia hepatocelular por obstrucción de la vía biliar con aumento de la fosfatasa alcalina, la 5 nucleotidasa y la gamma GT. Pueden producir aumento del Ca 19-9 y del antígeno carcinoembrionario. La lesión se detecta en la ecografía y en la tomografia con dilatación de la vía biliar intrahepática. En tumores pequeños el SPET es la técnica más sensible. La colangioresonancia y la colangiografía retrógrada endoscópica o transparietohepática por punción pueden ser útiles para visualizar la lesión. La biopsia bajo control ecográfico hace el diagnóstico en 70% de los casos.

Estadíos I- Invade sólo el conducto biliar II- Invade tejido periductal III- Invade ganglios linfáticos regionales IV- Ganglios u órganos alejados (metástasis peritoneales y hepáticas)

La invasión hiliar y portal y de la arteria hepática deben tenerse en cuenta ya que pueden contraindicar la resección.

Tratamiento Cirugía: a los cinco años la sobrevida es del 17% Tratamientos paliativos: responde poco a la quimioterapia y radioterapia.

METASTASIS HEPATICAS Son las lesiones hepáticas malignas más frecuentes. La mitad de los cánceres avanzados tienen metástasis hepaticas. Los tumores que más frecuentemente las provocan son:

a) Cáncer de colon y recto: 20% tienen metástasis en el momento del diagnóstico y 50% la desarrollan luego de la extirpación del tumor.

b) Tumor carcinoide c) Insulinomas, gastrinomas y glucagonomas d) Cáncer de páncreas y de estómago e) Cáncer de vesícula y vía biliar f) Cáncer de pulmón y de mama g) Melanomas oculares h) Estroma gastrointestinal i) Sarcoma retroperitoneal

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j) Cáncer de riñón.

Metodología diagnóstica a) La tomografía computada detecta el 95% de las lesiones de más de un

centímetro. Descarta otras lesiones que contraindican la cirugía b) SPET: Tiene alta sensibilidad y especificidad para su diagnóstico. c) Resonancia magnética: permite ver mejor si hay compromiso vascular d) Colangioresonancia.

Tratamiento En el cáncer colo rectal: Quimioterapia con fluorucacilo responde 15 al 30%, asociado a irinotecan responden el 40%. Resección quirúrgica con ecografía hepática en quirófano. Supervivencia a 5 años del 26 al 40%. Si recidivan nuevamente se pueden reoperar pero la sobrevida desciende a 15 al 40% a cinco años. Si son múltiples y de ambos lóbulos se puede plantear el transplante hepático. En tumores endócrinos el tratamiento es el transplante hepático. Existen tecnicas de manejo alternativas que son:

a) Criocirugía b) Ablación por rediofrecuencia por vía laparoscópica o percutánea c) Laser, ultrasonido, implantes radiactivos, microondas d) Quimioembolización por la arteria hepática e) Quimioterapia directa en la arteria hepática (permite administrar dosis superiores de quimioterapia).

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CAPITULO 26 EL PACIENTE CON VESICULA PALPABLE

La palpación de la vesícula biliar se efectúa con el paciente en el decúbito dorsal, con los miembros inferiores semiflexionados y el médico ubicado a su derecha. La mano semiflexionada en cuchara inicia el examen en la fosa ilíaca derecha y asciende progresivamente hasta el hipocondrio derecho en cada pausa espiratoria, hasta que percibe la conformación redondeada del borde de la vesícula. Si la vesícula está muy agrandada puede intentarse la maniobra del peloteo colocando una mano en la region lumbar derecha y otra en la cara anterior del abdomen, al hacer presión por detrás se percibe el peloteo vesicular por delante. Lo habitual es que la vesícula excursione con la respiración, pero dicha movilidad puede ser interferida por una inflamción perivesicular que la fije a las estructuras adyacentes. El agrandamiento vesicular puede comprobarse en dos situaciones clínicas.

Vesícula palpable con ictericia.

El hallazgo de una vesícula agrandada indica que la ictericia es provocada por una obstrucción de la vía biliar principal por debajo del cístico hasta la papila de Vater. En cambio, si el obstáculo al tránsito biliar está emplazado en el conducto hepático, la regla será la ausencia de una vesícula palpable. Tampoco se producirá la distensión vesicular, si la vesícula sufrió previamente algún proceso inflamatorio y se trata de una vesícula escleroatrófica. Existen dos causas de agrandamiento vesicular asociado a ictericia: a). Aquel que sufre variaciones de tamaño coincidentes con los cambios de la presión intracanalicular y que caracteriza obstrucciones transitorias de las vías biliares. Constituye la “vesícula en acordeón” de Mirizzi. Esta variedad puede hallarse en la litiasis coledociana y en cáncer de la ampolla de Vater. b). El aumento progresivo y permanente del volumen vesicular, que se observa en los obstáculos permanentes y definitivos Es característico del cáncer de cabeza de páncreas y se conoce como signo o ley de Courvoisier – Terrier ( o signo de Bard y Pic) Este signo puede ocurrir también en el cáncer del colédoco y en cáncer del confluyente colédoco-hepático-cístico.

Vesícula palpable sin ictericia.

a). Hidrocolecisto e hidropiocolecisto: la implantación permanente de un cálculo en el bacinete o su enclavamiento en el conducto cístico, origina hidropesía vesicular. El reservorio acumula un líquido blanquecino o ligeramente xantocrómico, denso por abundante cantidad de mucopolisacaridos debido a un proceso de transudación, y secreción mucosa (bilis blanca). Si sobreviene una hemorragia intravesicular, se establece un hemocolecisto. Si el contenido es purulento se trata de un hidropiocolecisto o empiema vesicular. b). Vólvulo de la vesícula. Es originado por la torsión alrededor del vestíbulo vesicular o del conducto cístico. Se produce en pacientes con vesícula péndula o colgante y los factores predisponentes, como visceroptosis y la multiparidad. El cuadro clínico se caracteriza por un dolor agudísimo; náuseas; vómitos; discreta distensión abdominal (por íleo paralítico); rápida agravación del estado general por gangrena de vesícula, debido al compromiso del pedículo vascular. Vesícula palpable a veces del tamaño de una cabeza de feto.

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c). Cáncer de vesícula. Se trata de un tumor de escasa movilidad, duro e irregular cuando ha invadido gran parte de la pared vesicular, cuyo volumen aumenta progresivamente.

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CAPITULO 28 FORMACIÓN DE LA BILIS Y LITIASIS BILIAR La bilis es fabricada en el hepatocito y es secretada hacia el canalículo biliar formado entre dos hepatocitos adyacentes unidos por uniones estrechas (en las colestasis dichas uniones estrechas se pueden romper y la bilis se vierte en el espacio intersticial y puede llegar a la sangre). La membrana del hepatocito que mira al canalículo biliar tiene microvellosidades. El canalículo biliar desemboca en los conductillos biliares más pequeños, los conductos de Hering, estos conductos sufren unas 12 ramificaciones hasta llegar a los hepáticos derecho e izquierdo y desembocar en el colédoco. Las células que revisten los conductos fabrican bicarbonato. La bilis es una solución acuosa isosmótica con el plasma, por lo cual tiene alta concentración de sodio. Los principales componentes de la bilis son el colesterol, y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada y las sales biliares. Se excretan por la bilis los metales divalentes como el cobre, hierro, manganeso y cinc. El epitelio de los conductos fabrica inmunoglobulina A. El flujo biliar tiene dos fases, una dependiente de la secreción de sales biliares y una independiente de ellas (esta última dependería de sustancias osmóticamente activas eliminadas por la bilis, como el glutatión). Cada sal biliar tiene un determinado potencial colerético (estimulante de la producción de líquido biliar) El ácido ursodexosicólico tiene una alta acción colerética que es mayor que el ácido taurocólico o taurodesoxicólico. La secreción de los conductos biliares esta estimulada por la secretina que se forma en el duodeno ante la llegada de ácidos grasos y sales biliares. La somatostatina frena la producción de los conductos biliares.

Se denomina colestasis a una alteración en la formación y excreción de la bilis que puede ocurrir en el hepatocito o en los conductos biliares. Es un término amplio que incluye a cualquier situación que afecte la producción de la bilis, su transporte o su recirculación enterohepática.

La litiasis biliar afecta al 10% de los habitantes de occidente. Los cálculos biliares se dividen en 3 grupos.

a) Cálculos de colesterol b) Cálculos de pigmento negro c) Cálculos de pigmento marrón.

Las sales biliares se sintetizan en el hígado, se forman a partir de los ácidos biliares que químicamente derivan del colesterol, y en su síntesis participan la 7 hidroxilasa y la 27 hidroxilasa. Las sales biliares primarias son el trihidroxicolato y el quenodexosicolato. Luego ellas sufren un proceso de conversión por acción de las bacterias intestinales dando lugar a las sales biliares secundarias como los deoxicolatos, el ursodexocicólico, y el monohidroxilitocolato. El 95% de los ácidos biliares se reabsorben en el ileon y regresan por la sangre al hígado, siendo captados por los hepatocitos. Esta recirculación enterohepática ejerce un feedback negativo sobre la producción de sales biliares en el hígado. Las sales biliares, la bilirrubina y el colesterol se deben mantener en determinadas proporciones en la bilis y si dicha proporción se modifica se produce la precipitación de alguno de los componentes y la formación de cálculos.

Cálculos de colesterol

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El contenido relativo de colesterol de la bilis se expresa habitualmente como indice de saturación del colesterol. La supersaturación de colesterol de la bilis disminuye la motilidad de la vesícula, favoreciendo la formación de cálculos. Además la bilis sobresaturada de colesterol estimula la producción de mucina y su eliminación en la bilis, lo que favorece la formación de cristales de colesterol, y luego de cálculos. Ambos factores favorecen la precipitación de los cristales de colesterol y la formación de cálculos de tamaño grande. Las concentraciones elevadas de deoxicolato facilita la formación de cálculos de colesterol. Ello se debe a que esta sal biliar tiene una acción detergente muy intensa sobre las membranas de las células que forman el canalículo biliar, deprivándolas de colesterol. Factores predisponentes a la formación de cálculos

1- Estrógenos endógenos y exógenos, sobre todo en los años premenopáusicos. Ello se debe a la regulación en alza de los receptores LDL con aumento de la eliminación biliar de colesterol.

2- Embarazo: es un periodo de alto riesgo para la formación de cálculos por las cifras elevadas de estrógenos y porque la progesterona estimula la contractilidad de la vesícula biliar. Hasta 50% de las embarazadas pueden tener barro biliar y 10% desarrollan cálculos.

3- La obesidad por la mayor síntesis de colesterol y mayor excreción biliar. 4- El rápido descenso de peso ya que altera la contracción de la vesícula biliar y

aumenta la saturación de la bilis con colesterol. Ello ocurre por ejemplo en la cirugía bariátrica, se aconseja dar profilaxis con ácido ursodesoxicólico.

5- La hipertrigliceridemia porque se la ha relacionado con cálculos de colesterol, porque estos pacientes tienen una recirculación enterohepática de sales biliares reducida.

6- La hipercolesterolemia, sobre todo si hay niveles bajos de HDL colesterol. 7- Los fibratos y el ácido nicotínico aumentan la saturación biliar de colesterol. 8- La hiperinsulinemia con resistencia periférica a la acción de la insulina, y la diabetes

tipo II, por un vaciamiento vesicular disminuido y por aumento de la saturación biliar de colesterol.

9- Los pacientes con lesiones medulares 10- Los acromegálicos tratados con octeotride 11- Tratamientos prolongados de fístulas intestinales con octeotride.

En raros casos puede haber cálculos de colesterol que se forman directamente en las vías biliares y aún en las vías biliares intrahepáticas. Suele ocurrir ello en pacientes con mutaciones de la fosfatidilcolina lipasa y con una secreción biliar de fosfatidil colina alterada.

Calculos biliares de pigmento negro

Están formados por una sal cálcica de bilirrubina no conjugada. Ello se produce por la acción de una β glucuronidasa tisular y por degradación no enzimática de la bilirrubina conjugada. La mucina forma también la matriz estructural de estos cálculos . Se forman cuando aumenta mucho la excreción de bilirrubina por la bilis como ocurren en las anemias hemolíticas crónicas. Otras causas son:

a) la enfermedad de Crohn por una mayor absorción colónica de bilirrubina no conjugada.

b) Los pacientes que reciben nutrición parenteral durante varias semanas por mayor liberación de CCK y menor motilidad vesicular y mayor absorción de bilirrubina no conjugada a nivel intestinal.

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Cálculos biliares de pigmento marrón

En las sociedades occidentales los cálculos de pigmento marrón se forman en el colédoco, en pacientes que han sufrido colecistectomías previas (a veces precipitan sobre un pequeño cálculo retenido, o por material de sutura presente en el colédoco. La presencia de diverticulos duodenales o ligera estenosis del colédoco facilita su formación. En los países orientales son frecuentes los cálculos como secuela de la infección por el parásito Clonorchis sinensis, son cálculos de bilirrubinato de calcio, y suele haber bacterias en el corazón del cálculo.

Barro biliar

El barro biliar llamado también microlitiasis es un paso previo a la formación de cálculos tanto de colesterol como de pigmento negro, pero sólo una minoría de los que presentan barro biliar terminan desarrollando cálculos. El barro puede estar compuesto por cristales de colesterol o gránulos de bilirrubina en una matriz de mucina. Los pacientes que reciben alimentación parenteral prolongada y los que reciben tratamientos prolongados con ceftriaxona pueden tener barro biliar.

Clinica de la litiasis biliar Sólo un 15 al 20% de los pacientes con cálculos presentan síntomas, siendo el motivo de consulta más frecuente el cólico biliar. Pueden presentar por la presencia crónica de cálculo los siguientes molestias:

a) dispepsia, eructos frecuentes, flatulencia b) sabor amargo en la boca con asco al cigarrillo c) cefaleas frecuentes d) molestias crónicas en hipocondrio derecho e) intolerancia a los fritos y a las grasas con maladigestión

El cólico biliar se manifiesta con un dolor intenso en epigastrio e hipocondrio derecho que puede irradiar a la espalda, al hombro derecho o a la escápula derecha. El dolor se produce por la impactación de un cálculo en el conducto cístico o en la ampolla de Vater. El dolor es intermitente y acompañado de náuseas y vómitos. Las otras complicaciones de la litiasis biliar son:

a) Colecistitis aguda b) Colecistitis cronica: se produciria en pacientes con episodios recurrentes de

colecistitis leves lo que provocaría fibrosis, atrofia y perdida de función de la vesícula

c) Coledocolitiasis d) Colangitis bacteriana aguda e) Pancreatitis biliar f) Fístula vesículo-entérica con riesgo de ileo biliar

Otras patología de la vesícula

a) Cáncer de vesícula: es muy poco frecuente como complicación de una litiasis, es más común si hay cálculos de más de 3 cm por ello en dichos casos se aconseja la colecistectomía.

b) Vesícula de porcelana: es una vesícula en la cual hay una fina calcificación intramural difusa, que hace que la vesícula se vea toda blanca en la radiología. Tiene alta predisposición al cáncer vesicular y deben ser colecistectomizados.

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c) Pólipos vesiculares: el paciente debe sufrir colecistectomía ya que pueden malignizarse, se detectan en la ecografía.

Metodología de estudio del paciente con litiasis a) Rx de abdomen simple: sólo 25% de los cálculos tienen la cantidad de calcio

necesaria como para ser visto en la radiografía simple. La presencia de aire en la vesícula indica la presencia de una fístula vesículo-entérica.

b) Ecografía: es el método más barato de estudio de la vesícula biliar. Tiene una sensibilidad del 95% para la detección de cálculos mayores de 2 mm. Puede detectar la presencia de barro biliar, si hay cólico biliar pueden tener el signo de Murphy ecográfico positivo (dolor en hipocondrio derecho al comprimir con el transductor ecográfico). En cambio , solo detecta el 25-40% de los cálculos del colédoco. Detecta bien la dilatación de la vía biliar (se define cuando el colédoco mide más de 7 mm)

c) La tomografía computada abdominal es útil para descartar cáncer de páncreas, pancreatitis agudas y crónicas.

d) Colecistografía oral: sólo se usa en pacientes en quienes se planea la disolución de los cálculos biliares con tratamiento por vía oral, ya que permite evaluar la permeabilidad del cístico y el contenido de colesterol de los cálculos.

e) Gammagrafia vesicular: se efectúa con la administración intravenosa de ácido iminoacético marcado con TC 99m. Permite diagnosticar colecistitis aguda y evaluar la permeabilidad del cístico y detectar fugas postoperatorias luego de la cirugía de la vía biliar. Si no se visualiza la vesícula, tiene una sensibilidad del 92% para el diagnóstico de colescistitis aguda.

f) Colangioresonancia: es útil para el diagnóstico de la causa del síndrome coledociano, tiene una sensibilidad del 90% para la detección de cálculos coledocianos.

g) Ecografía endoscópica: tiene una sensibilidad del 95% es útil sobre todo en pacientes obesos y con cálculos muy pequeños o para detectar barro biliar.

h) Colangiografía retrógrada endoscópica: permite no sólo visualizar sino además extraer cálculos de la vía biliar. Si los cálculos son grandes antes de removerlos se pueden romper con el litotriptor mecánico o con pulsos de láser u ondas de choque.

i) Colangiografía transparietohepática: es útil sobre todo para visualizar los conductos hepáticos y su confluencia.

j) Aspirado duodenal luego de administración de CCK, permite obtener bilis con cristales de colesterol o de bilirrubinato de calcio.

Tratamiento de los cálculos Si el paciente está sintomático con cólicos o síntomas generales intensos y molestos se indica la colecistectomía laparoscópica, sólo 5% requieren cirugía a cielo abierto. La cirugía laparoscópica tiene una tasa de lesión de la via biliar del 0,2 al 0,5%. Las complicaciones más comunes son :

a) fuga de bilis con dolor postoperatorio y fiebre, se trata con colocación de endoprótesis mediante una colescistografía endoscópica retrógrada, lo que permite el cierre de la fístula.

b) Estenosis de la vía biliar: puede dilatarse por endoscopía con colocación de prótesis pero puede requerir cirugía reparadora.

En las colecistitis se prefiere el abordaje directamente en agudo, sobre todo en ancianos y en diabéticos. La colescistostomía se usa muy poco solo en pacientes muy inestables en terapia intensiva.

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Complicaciones a largo plazo de la colecistectomía a) Diarrea 5% de los casos por mayor circulación enterohepática de las sales biiares. Se

puede tratar con colestiramina. b) Leve aumento de la incidencia de cáncer de colon derecho sobre todo en mujeres.

Tratamientos alternativos de la litiasis a) Disolución con administración oral de acido ursodexosicólico. Este ácido reduce la

secreción biliar de colesterol inhibiendo la absorción intestinal de colesterol. Evita la cristalización del colesterol. Sólo es eficaz en 75% de los casos con cálculos de colesterol, pequeños de menos de 5 mm, con una vesícula funcionante constata mediante colescistografía oral. La dosis de la droga es de 8 a 12 mg/kg por día al acostarse,y requiere uno o dos años de tratamiento. Pueden reaparecer los cálculos en 50% de los casos al suspender la droga. El tratamiento disminuye los episodios de cólico biliar.

b) Litotricia extracorpórea con ondas de choque: permite fragmentar los cálculos grandes a cálculos de menos 5 mm, el riesgo es que los cálculos pequeños se pueden movilizar y producir colecistitis y pancreatitis.

c) Instilación de disolventes o detergentes en la vesícula. Se instila metil-ter-butil éter por un catéter transhepático por vía percutánea, lo que disuelve el 90% de los cálculos. Puede producir fístulas biliares persistentes como complicación.

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CAPITULO 28 CANCER DE VESICULA BILIAR Y VIA BILIAR-AMPULOMAS

CANCER DE VESÍCULA BILIAR El carcinoma de vesícula biliar es un tumor poco frecuente y de mal pronóstico. Su edad de aparición suele ser alrededor de los 70 años, siendo 3 veces más común en la mujer. El 95% de los pacientes con cáncer de vesícula tienen colelitiasis, y a veces hace su presentación con un cuadro concomitante de colecistitis. También los portadores de vesícula de porcelana tienen un 50% de probabilidad de malignización. El tumor tiende a extenderse e invadir localmente precozmente sobre todo a los segmentos IV y V del hígado que forman el lecho vesicular, y por vía linfática hacia el colédoco. Son muy pocos los pacientes con lesiones que pueden ser quirúrgicamente resecadas, ya que la invasión al hilio hepático suele ser precoz. Los pocos casos que se diagnóstican precozmente pueden operarse y efectuarse resección de la vesícula acompañadas de resección en cuña o resecciones segmentarias hepáticas, con extracción de ganglios para-duodenales y del hilio hepático. Los casos avanzados suelen mostrar a un pacientes con dolor en hipocondrio derecho, ictericia, náuseas, vomitos y pérdida de peso. Puede recurrirse a cirugías paliativas de drenaje biliar o duodenal, sólo para mejorar la calidad de la sobreviva. A veces se utilizan prótesis de drenaje de la vía biliar que se colocan mediante cirugía o endoscopias retrogradas. La sobrevida suele ser de pocos meses. No suelen responder a la quimio o a la radioterapia. CANCER DE LA VÍA BILIAR El cáncer de la vía biliar (colangiocarcinoma) es un tumor infrecuente y de mal pronóstico. Los pacientes suelen morir entre 4 a 6 meses de efectuado el diagnóstico. Pueden ser tumores papilares, nodulares y difusos. Los nodulares y difusos aparecen en los conductos hepáticos y en el colédoco superior, en cambio los papilares son más comunes en el coledoco distal. La colangitis esclerosante es un factor predisponente para la aparicion del cáncer de la vía biliar. La edad media de aparición es de 55 años y es más común en varones. El cancer de los conductos hepáticos que asienta en la unión entre ambos hepáticos se conoce con el nombre de tumor de Klatskin o tumor del carrefour (encrucijada), y representa el 50% de los tumores de la vía biliar. Para su diagnóstico se recurre a la colangioresonancia y a la colangiografia transparietohepática con aguja fina, que no solo permite precisar su localización sino además extraer bilis y efectuar una citología del material extraído para confirmar la malignidad en 75% de los casos. El tumor no es resecable si se extiende a ambos hepáticos con prolongación intrahepática, si hay invasión de la porta o de la arteria hepática. En caso del compromiso vascular puede intentarse aún la cirugía pero se deberan reconstruir los vasos afectados. En la cirugía se deberá resecar además el lóbulo caudado hepático. En los pocos casos en los que se reseca el tumor se repara la lesión con una hepatoyeyunostomía. El tumor no responde bien a la quimio ni a la radioterapia. En casos en que la resección es imposible se coloca una prótesis endoluminal como tratamiento paliativo. Los tumores del coledoco más cercanos al duodeno suelen ser resecables en un 80%. El mejor medio diagnóstico es la colangioresonancia y la colangiopancreato grafia retrograda endoscopica. En estos casos el tratamiento quirúrgico es la pancreatoduodenotomía. Si no puede resecarse se colocan prótesis intraquirúrgicas o por vía endoscópica para paliar la ictericia. No responde a la quimio ni a la radioterapia. A los 5 años sólo están vivos el 15%.

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AMPULOMAS Son tumores que surgen hasta 1 cm de la ampolla de Vater y pueden ser de origen duodenal, del páncreas, del colédoco o de la propia ampolla de Vater. Pueden ser benignos o malignos. El 80% ocurren en ancianos entre 60 y 80 años. El fumar cigarrillos ha sido relacionado con estos tumores. Pueden presentarse microscópicamente con protrusión intramural, con protrusión expuesta y a veces como tumor ulcerado. La mayoría son adenocarcinomas (se han descrito carcinoides, linfomas y sarcomas). Puede ser tumores benignos como el adenoma velloso, lipomas, fibromas y leiomiomas. A veces es difícil determinar precirugía si el tumor es benigno o maligno. En el cuadro clínico presentan un síndrome coledociano, con la carácterística de que la ictericia puede ser fluctuante ya que suelen sufrir necrosis parciales. Pueden sangrar y producir hemobilia con hemorragia digestiva alta, u oclusión de la vía biliar por coágulos. Pueden presentarse con dolor abdominal, pérdida de peso, náuseas y vómitos. En 20% de los casos pueden producir pancreatitis. Como síndrome paraneoplásico pueden tener trombopatía asociada a tumores. Pueden complicarse con colangitis infecciosa. Los estudios utilizados en su diagnóstico son : la ecoendoscopía, la tomografia computada abdominal con contraste oral e intravenoso, la colangio resonancia y la colangiografía endoscópica retrógrada para efectuar toma de biopsia y cepillado de la lesión. El tratamiento quirúrgico se efectúa en los casos con comprobación de malignidad o alta sospecha de malignidad, se puede efectuar la pancreatoduodenectomía completa, o en algunos casos la ampulectomía con derivación yeyunal de la vía biliar. En lesiones benignas se ha intentado el tratamiento endoscopico con stent, con la destrucción de la masa con laser o radioterapia con braquiterapia.

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CAPITULO 29 CANCER DE PANCREAS El cáncer de páncreas es en frecuencia el octavo tumor maligno en el sexo masculino y el séptimo en el femenino. Es de elevada mortalidad, ya que representa la cuarta causa de muerte por cáncer. En los últimos 30 años se ha incrementado la tasa de mortalidad un 12 % en hombres y un 26 % en mujeres. La edad media de aparición es de 67 años. Los varones tienen un riesgo 1,4 a 1,5 veces más alto que las mujeres. Se ha descrito mayor riesgo en raza negra, hawaianos, judios y polinesios. Es más común en individuos de grupos socioeconómicos bajos. Los químicos, obreros del coque, metalúrgicos y obreros de fábricas de gasolinas, tienen un riesgo quíntuple, debido a la exposición a solventes y compuestos del petróleo. El habito de fumar (por lo menos 2 atados por día) duplica el riesgo de carcinoma de páncreas. Se ha postulado su asociación con el consumo de café, alcohol y grasas. La pancreatitis crónica puede predisponer a la aparición de procesos malignos pancreáticos. Los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de sufrir cáncer de páncreas.

CUADRO CLINICO Los tumores localizados en la cabeza del páncreas concurren a la consulta por marcada pérdida de peso y de apetito, ictericia obstructiva por sindrome coledociano con aumento de la fosfatasa alcalina, la 5 nucleotidasa y la gammaglutamiltranspeptidasa, prurito, coluria y acolia. Otros motivos de consulta pueden ser dolor, náuseas, vómitos, malestar general por la compresión de la segunda porción del duodeno. Al examen físico pueden presentar el llamado signo de Courvoisier (vesícula palpable dilatada e indolora). Por la pérdida de las secreciones exócrinas pancreáticas por oclusión del conducto de Wirsung puede haber esteatorrea y sindrome de malabsorción. Los tumores localizados en el cuerpo y cola del páncreas producen pérdida de peso, dolor que puede localizarse en epigastrio o en la espalda en la zona lumbar a la altura de L1-L2 por invasión del plexo solar y las vértebras, debilidad, náuseas, vómitos, anorexia, hepatomegalia, constipación, masa abdominal palpable, ascitis, intolerancia a las grasas. El 20% de los tumores localizados en la cola presentan diabetes por destrucción de los islotes de Langerhans que se localizan preferencialmente allí. Es común que los tumores de la cola del páncreas invadan el bazo, la vena esplénica y obstruyan el ángulo de Treitz. Por la presencia de metástasis pueden tener hepatomegalia nodular, compromiso neurológico, nódulos pulmonares, invasión del ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio centinela de Virchow). Los sindromes paraneoplásicos más descritos con este tumor son: la tromboflebitis migratoria (signo de Trousseau) y el síndrome de paniculitis-artritis-eosinofilia o enfermedad de Webber-Christian que se presenta con episodios febriles recurrentes con eosinofilia, poliartritis y grupos de nódulos subcutáneos eritematosos. Se ha descrito la aparición de cuadros severos depresivos asociados con la aparición de esta neoplasia.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL En ocasiones puede ser difícil la diferenciación entre una pancreatitis crónica y un carcinoma. Aún con las tomas biopsias pueden a veces los resultados ser controvertidos, y muchas veces es la evolución ulterior del cuadro la que nos indica el diagnóstico adecuado. Otros diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son los pseudoquistes del

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páncreas, y los tumores benignos pancreáticos como el adenoma, cistoadenoma, fibroadenoma, lipoma, hemangioma y linfangioma. METODOLOGIA DE ESTUDIO La tomografía computada es el mejor estudio para la determinar la extensión de la enfermedad, permite evaluar la afectación ganglionar y la extensión a otros órganos abdominales. Ha demostrado tener una sensibilidad del 78% y una especificidad del 80% para la determinación de masas pancreáticas. La punción aspiración transabdominal con aguja guíada por tomografía permite tomar biopsias dirigidas y diagnosticar el 87-100% de los casos. Antígeno carcinoembrionario. Aumenta sus niveles plasmáticos un 80% en pacientes con alguna patología pancreática, pero es un hallazgo inespecífico, ya que aumenta en procesos benignos y malignos, aunque esta demostrado que el aumento por encima de los 10 ng/ml evidencia una patología pancreática maligna avanzada. Antígeno pancreático oncofetal. Es una glucoproteína (POA) que aumenta 77-90% en los casos de enfermedad pancreática maligna. Antígeno Ca 19-9. Es un antígeno asociado con tumor, aumenta un 80% en procesos malignos pancreáticos, pero solo el 8% en las patologías benignas y 1% en los sujetos normales. Ecografía abdominal. Representa un excelente método de screening para las masas pancreáticas, tiene una sensibilidad del 82% y una especificidad del 84% Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Permite visualizar el carcinoma periampollar, así como la infiltración o la obstrucción del conducto pancreático por el tumor, su precisión diagnóstica es del 85% y si se asocia a citología biliar puede llegar a ser del 90%.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CÁNCER DE PANCREAS En lo que respecta a su localización, los más comunes son los de la cabeza del páncreas (73%), el cuerpo representa el 20% y la cola solamente el 7%. Desde el punto de vista histológico 80% son adenocarcinomas, un 8% pueden ser carcinomas adenoescamosos o de células gigantes. Son tumores raros el cistoadenocarcinoma, el carcinoma de células acinares, el carcinoma papilar y quístico, el anaplásico, el microadenoma, el sarcoma y el linfoma (ver tumores raros pancreáticos) Al momento del diagnóstico hay metástasis en 50% de los casos. Por contiguidad las lesiones en la cabeza del páncreas invaden duodeno 19% y estómago 11%. Los tumores del cuerpo del páncreas comprometen bazo 14%, colon transverso 12%, estomago 5% y duodeno 5%. Las lesiones de la cola del páncreas afectan a la glándula suprarrenal izquierda 24%, bazo 14%, colon transverso 14%, estómago 5%, riñón izquierdo 5% y yeyuno 5%. Las células malignas se diseminan muy fácilmente a través de los conductos linfáticos a los ganglios pancreáticos superiores e inferiores, gástricos, pilóricos, mesentéricos y pancreaticoduodenales anteriores. Las células tumorales pueden desprenderse hacia la cavidad peritoneal e implantarse en la superficie de cualquier víscera intraabdominal o en el propio peritoneo produciendo ascitis tumoral o ileo. Las células malignas que acceden al torrente sanguíneo viajan a través de los vasos porta, portovertebrales y portosistémicos hacia órganos alejados. Los principales sitios de metástasis son: los ganglios linfáticos regionales 50-75%, hígado 70%, pulmones 15-30%, peritoneo 25%, glándulas suprarrenales 29%, duodeno 67%, estómago 25-40%, bazo 12-35%, vesícula biliar 10%, riñón 7%, intestino delgado 7%.

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ESTADIFICACIÓN Estadio tumoral Tx. Tumor primario no pasible de evaluación. T0. No hay evidencia de tumor primario. T1. Tumor limitado al páncreas. T1a. Tumor menor de 2 cm de diámetro T1b. Tumor mayor de 2 cm de diámetro. T2. Tumor que se extiende directamente al duodeno, conducto biliar o los tejidos peripancreáticos. T3. Tumor que se extiende a estómago, bazo, colon o vasos

Estadio de ganglios linfáticos Nx. Ganglios linfáticos regionales no pasibles de evaluación. N0. Ausencia de mtts en los ganglios linfáticos regionales. N1. Presencia de mtts en los ganglios linfáticos regionales. Ganglios linfáticos regionales comprenden: peripancreáticos, hepáticos, retroperitoneales, mesentéricos superiores y aórticos laterales. Los infrapilóricos, subpilóricos y celíacos se incluyen sólo en los tumores de cabeza. Los pancreáticoesplénicos y esplénicos sólo en los tumores de cuerpo y cola. Estadio metastático Mx. Mtts a distancia no pasibles de evaluación. M0. Ausencia de mtts a distancia. M1. Presencia de mtts a distancia. TRATAMIENTO La resección quirúrgica continúa siendo la única probabilidad de curación para los pacientes con carcinoma de páncreas. Alrededor de 75% de los pacientes son candidatos a la cirugía, sin embargo solo el 20% de las lesiones son en definitiva resecables. Se debe efectuar una duodenopancreatectomía (procedimiento de Whipple). Consiste en resecar la parte distal del estomago, el duodeno, la vesícula biliar, el segmento distal del colédoco, la cabeza del páncreas (hasta el nivel de la vena mesentérica superior) y la porción proximal del yeyuno. La pancreatectomía distal con esplenectomía se utiliza en los tumores de cuerpo o cola del páncreas, que no requieren un procedimiento de Whipple. En casos con carcinoma localmente avanzado y metastásico se puede efectuar una cirugía paliativa con derivaciones de la vía biliar y anastomosis gastroentéricas. En la misma cirugía se efectúa un bloqueo intraoperatorio del nervio celíaco para evitar el dolor dorsal y abdominal que puede ser terrible en los estadíos avanzados de este tumor. La colocación percutánea transhepática o endoscópica de catéteres y stents biliares permite el drenaje biliar sin recurrir a la cirugía. Estas técnicas se pueden practicar en un 70-90% de los pacientes con una morbilidad menor al 3% y una mortalidad que oscila entre el 2-5%. Los stents y catéteres se deben cambiar cada tres meses, de todos modos la mayoría de los pacientes no requieren más que un cambio de catéter por su corta sobrevida.. La radioterapia preoperatoria: puede permitir la resección demorada hasta en el 33% de los pacientes con enfermedad localizada pero irresecable. La administración intraoperatoria de 2.000 cGy inmediatamente después de la resección pancreática puede

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preservar tejidos normales radiosensibles, y prolonga la supervivencia 20 meses contra 12 meses sin radioterapia. La radioterapia por haz externo después de la resección de un carcinoma de páncreas (4000 cGy por 6 semanas) junto con la administración de fluouracilo mejoró significativamente la supervivencia a los 2 años, aproximadamente 21 meses contra 11 sin radioterapia. La radioterapia puede usarse además como tratamiento paliativo para aliviar el dolor Quimioterapia: se evaluaron muchos agentes, aunque ninguno ha mostrado un efecto sobresaliente, los mas destacados son, fluouracilo (26%), ifosfamida (26%), epirrubicina (22%), mitomicina-c (21%), lomustina (16%) y la estreptozotocina (11%). PRONOSTICO La supervivencia global a los 2 años es de alrededor del 10% y la supervivencia a los 5 años es del 1-5%. Un caso de mejor pronostico es el del cistoadenocarcinomas, que se ubican en la cola del páncreas el cual tiene una supervivencia a los 5 años de hasta 30-60% en caso de resección completa.

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CAPITULO 30 FARMACOLOGÍA DE LOS ÁCIDOS BILIARES

FISIOLOGIA DE LOS ÁCIDOS BILIARES

Los ácidos biliares cumplen en el organismo las siguientes funciones:

1) Inducen el flujo de bilis por efecto osmótico, inducen la secreción de lípidos biliares y solubilizan el colesterol en la bilis 2) Regulan su propia biosíntesis a partir del colesterol a través de una retroalimentación negativa 3) Al ser los productos terminales hidrosolubles del metabolismo del colesterol contribuyen a su eliminación 4) Promueven la absorción intestinal de lípidos y son esenciales para la absorción de las vitaminas liposolubles (A,D,E,K) 5- Fijan iones metálicos polivalentes como el hierro y el calcio aumentando su absorción intestinal 6- Regularían el proceso de desecación que sufre la materia fecal en el colon y promoverían la secreción de moco lo que lubricaría al mucosa colónica favoreciendo el transporte de la masa fecal. Así cuando la concentración de ácidos biliares en colon disminuye hay constipación y cuando aumenta hay diarrea.

Sus usos terapéuticos son tres: 1) reducir la secreción de colesterol de la bilis y disolver los cálculos de colesterol. Se emplean para ello el ácido quenodesoxicólico y el ácido ursodesoxicólico 2) reducir los efectos deletéreos de la colostasis sobre los hepatocitos y canalículos biliares. Se usa para ello el ácido ursodesoxicólico. 3) reponer ácidos biliares si están ausentes. Durante el ayuno, la mitad de los ácidos biliares secretados por el hígado ingresan a la vesícula biliar, se acumulan en ella y dentro de ella sufren un proceso de concentración. Luego de la ingesta, la vesícula se contrae en forma lenta y los libera hacia el intestino. En el intestino proximal se absorben en forma pasiva los ácidos biliares conjugados lipofílicos, la mayor parte de la absorción ocurre en el ileon. Luego de la reabsorción son transportados por el sistema porta al hígado donde son extraídos y de nuevo secretados a la bilis. Las moléculas de ácido biliar que escapan a dicha captación pasan a la circulación general, pero en sus subsiguientes pasajes hepáticos sufren un eficiente proceso de extracción por parte del hepatocito. La biosíntesis hepática a partir del colesterol de los ácidos biliares estaría regulada por una retroalimentación negativa, dado por la concentración de ácidos biliares en el interior del hepatocito. El vago y la colecistoquinina estimulan la contracción vesicular y la somatostatina la inhibe. Los ácidos biliares que participan en la circulación enterohepática son los primarios formados en el hígado a partir del colesterol y los secundarios formados en el intestino a partir de los primarios por acción de las bacterias. El hígado forma dos ácidos biliares a partir del colesterol 1) el ácido quenodesoxicólico y 2) el ácido cólico. Dichos ácidos son conjugados con taurina o glicina con una union N-ácido formando los 4 ácidos biliares conjugados . La conjugación aumenta significativamente su hidrosolubilidad, y evita que sean absorbidos en el intestino alto. La mayoría de los ácidos biliares excretados (75%)

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se reabsorbe en el ileon sin sufrir modificaciones, pero el 25% restante sufre desconjugación por las bacterias del intestino delgado y colon, una fracción de estos nuevos ácidos deconjugados es absorbida en el ileon terminal. Los ácidos biliares no absorbidos allí, ingresan al colon donde las enzimas bacterianas oxidan a los grupos hidroxi en las posiciones 3,7, 12. Se forma allí el ácido desoxicólico y litocólico. El ácido desoxicólico se absorbe en colon el 50%, el litocólico es absorbido en colon en un porcentaje menor. El deoxicólico por circulación enterohepática llega al hígado y se conjuga con glicina o taurina y es excretado por la bilis en los adultos, representa un 20-40% del total de ácidos biliares excretados. El litocólico puede conjugarse con glicina o taurina o puede ser además sulfatado. Estos conjugados se absorben mal en el ileon terminal y son eliminados con rapidez de la circulación enterohepática, sólo representan menos del 5% de todos los ácidos biliares. El ácido ursodesoxicólico es una forma 7 beta del quenodesoxicólico y representa 1 al 3% del pool de ácidos biliares en un adulto. La biosíntesis diaria total de ácidos biliares es de 0,2 a 0,4 g/día. La absorción activa de los ácidos biliares en el ileon requiere la participación de un cotransportador acoplado con el sodio en la membrana apical, una proteína trasportadora intracelular y una de intercambio basolateral. La captación hepática requiere un cotransportador acoplado al sodio y una proteína intracelular con actividad de deshidrogenasa esteroidea que fija a los ácidos biliares en el hepatocito. La salida del hepatocito se produce por la membrana canalicular por una o más proteínas transportadoras específicas. Una de las cuales es una ATPasa. Citotoxicidad de los ácidos biliares endógenos La citotoxicidad de los ácidos biliares se correlaciona con su lipofilia y el tiempo de contacto con la célula. De los ácidos biliares habituales el desoxicólico y el quenodesoxicólico son citotóxicos a una concentración de 0,5 a 1 mM o más. El ursodesoxicólico en cambio no es citotóxico. Se denomina colestasis a la retención de ácidos biliares y puede ser provocada por 1) transporte canalicular defectuoso 2) difusión retrógrada de la bilis por las uniones a el epitelio de los canalículos 3) obstrucción al flujo biliar. En ella la retención excesiva de quenodesoxicóllico y desoxi cólico puede inducir lesiones en el hepatocito. Ello se explica porque a) en la colestasis temprana hay aumento de la circulación enterohepática, lo que contribuye a agravar la retención de ácidos biliares b) no se forman los ácidos biliares secundarios. Usos terapéuticos de los ácidos biiares Se emplea el ursodesoxicólico, el quenodesoxicólico o una combinación de ambos para reducir la saturación de colesterol en la bilis en pacientes con cálculos vesiculares de colesterol. El resultado es la disolución gradual de los cálculos a una velocidad promedio de 0,8 mm por mes. La eficacia global es del 30% de los casos pero puede llegar al 70%. si se seleccionan con cuidado los pacientes y se suministra el tratamiento completo. El quenodesoxicólico es un inhibidor potente de la HMG-Coa reductasa y quizás este sea su principal mecanismo de acción. El uso del ursodesoxicólico es más complejo inhibe la absorción intestinal del colesterol de la dieta y de la bilis, además bloquea la respuesta compensatoria en la biosíntesis hepática de colesterol, que se observa luego de una disminución de la absorción intestinal de colesterol. En el tratamiento de pacientes con colostasis (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante) se utiliza el ácido ursodesoxicólico. Provoca mejoría del cuadro colostásico con disminución de la fosfatasa alcalina y de la gammaGT. Se cree que su acción es el

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desplazamiento del desoxicólico y quenodesoxicólico que son más tóxicos en su contacto con el hepatocito. No se sabe si disminute la destructividad en los conductos biliares y si retarda el desarrollo de insuficiencia hepática, ni si actúa sobre los mecanismos inmunes puestos en juego en la cirrosis biliar primaria y en la colangitis esclerosante. En casos raros de defecto congénito de la biosíntesis de ácidos biliares se utiliza una combinación de quenodesoxicólico y ácido cólico con una mejoría notable. Se cree que en concentraciones elevadas los ácidos biliares pueden producir liberación de histamina de los mastocitos o que estimulan la liberación de opioides endógenos y por esos mecanismos se produciría prurito. Ursodexosicolico: Solutrat ® comp. 150 y 300 mg UDCA comp. 150 y 250 mg Dosis 6 a 12 mg/kg/dia en la litiasis 13 a 15 mg/kg /dia en la cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante. 2- COLAGOGOS Y COLERÉTICOS Se utilizan con tal fin derivados vegetales que se extraen fundamentalmente de la carqueja y de la alcachofa. La carqueja es el nombre vulgar de varias especies de Baccharis (trimera, articulata, creispa), es una planta herbácea originada en América del Sur. Se utiliza su parte aérea en infusión, cocimiento y tintura (extracto hidroalcohólico al 70%). Se la utiliza como hepatoprotectora, estimulante del apetito, colagogo, colerético y antihelmíntico. El aceite esencial de carqueja contiene alfa y beta pineno, terpenos como el carquejol y acetato de carquejilla, y tambien están presentes flavonoides como la eupatorina y la hispidulina. A ésta última se debe sobre todo el efecto hepatoprotector. Tendría cierta actividad antiulcerosa. Se comercializa como monodroga en comprimidos y gotas La alcachofa es el nombre vulgar de la Cynara scolymus, se emplea su extracto seco o hidroalcohólico obtenido de hojas secas de esta planta. Es un arbusto de 80 a 150 cm de alto (alcaucil) cuyas bracteas carnosas se utilizan como alimento. Sus principales componentes químicos son la cinarina, el cinerósido, el scolinósido, el ácido clorogénico y cafeico. Sus acciones farmacológicas: actúa como colagogo, colerético, diurético, hepatoprotector, disminuye las concentraciones plasmáticas de colesterol y tiene acción laxante. Carqueja CARQUEJA TROP ® gotas Alcachofa CHOFITOL ® comp y gotas, CYNAREX ® comp y gotas, DIOXICOLAGOL ® gotas, HEPACHOFA ® gotas, HEPATALGINA ® gotas, NOVO HIGAFITOL ® gotas, BAGOHEPAT ® comp ) FARMACOLOGÍA PANCREÁTICA En la insuficiencia pancreática crónica está indicado el uso de enzimas pancreáticas para reemplazar a aquellas que el organismo es incapaz de secretar. Se utilizan a tal fin preparados de páncreas de animales que contienen una mezcla de tripsina, amilasa y lipasa enzimas que permiten la digestión de glúcidos, lípidos y proteínas. Existen dos preparados, la pancreatina y la pancreolipasa ( ésta última con una mayor actividad de la lipasa como indica su nombre). Estos fármacos no se absorben en el tubo digestivo y en dosis elevadas pueden producir náuseas y diarrea y pueden producir hiperuricemia. Se utilizan preparados con capa entérica para evitar la inactivación de las enzimas por la

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acidez gástrica. No deben usarse enzimas pancreáticas en el tratamiento de pacientes que se quejan de dispepsias ya que su uso en estas indicaciones no está avalado por estudios científicos serios Pancreatina PANCREOZYM ® (14000 U FIP de lipasa, 11000 U FIP de amilasa, y 750 U FIP de proteasa) Prolipasa ® lipasa 4000 U, amilasa 20000 U y proteasas 25000 U

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LO COMPLEJO EN PATOLOGIA HEPATOBILIOPANCREATICA.

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CAPITULO 1 HEPATITIS NO-A, NO-B Y NO-C Se calcula que un 12% de los casos de hepatitis post-transfusional no pueden ser atribuidos a virus hepatitis clásicos como el A, B, C. Ello ha llevado a los investigadores a profundizar en estos casos para tratar de aislar nuevos virus responsables. Los virus aislados hasta ahora a los que se les atribuyen estos casos son: el virus de hepatitis G, el virus TT y el virus SEN

HEPATITIS POR VIRUS G Este virus fue descubierto en 1950, se lo llamó entonces GB por las siglas del nombre del cirujano afectado por hepatitis en donde fue hallado. Recién en 1990 se identificaron tres grupos Gba, GBb, GBc. Otros investigadores buscando nuevos virus que produzcan hepatitis hallaron el virus al que llamaron hepatitis G (que sería aparentemente un GBc). Desde entonces el virus fue llamado de Hepatitis G. Es un Flaviviridae, un virus ARN monocatenario, se han aislado 5 genotipos. El único medio para su detección es el PCR, se pueden detectar anticuerpos contra una proteína de su cubierta llamada E2, y dichos anticuerpos aparecen cuando el paciente se ha recuperado dela infección. Se transmite por vía parenteral y quizás también percutánea en adictos, y pacientes en diálisis. Puede ser transmitido por la madre en el momento del parto. Puede transmitirse por vía sexual pero ello es raro. Se cree que podría producir hepatitis agudas pero en un porcentaje bajo. También podría evolucionar a la hepatitis crónica y al hepatocarcinoma.

VIRUS TT Fue descubierto en 1977 en Japón. Pertenece a la familia Circoviridae. Tiene un genoma circular con ADN, y no tiene cubierta. El diagnóstico se efectúa con PCR. Tiene alta prevalencia en Africa, Sudamérica y Oriente. La transmisión sería intravenosa, pero además se podría transmitir por vía fecal-oral. Puede haber portadores crónicos del virus. El virus se replica en los hepatocitos, en la médula ósea y en los tejidos linfoides. Clinicamente se discute aún si produce hepatitis aguda, crónica e insuficiencia hepática fulminante.

VIRUS SEN Es un virus ADN, monocatenario y circular, es también miembro de la familia Circoviridae. Se detecta por PCR. Se transmite por vía parenteral. Sólo 6% de los casos de infección aguda son seguidos de hepatitis clínica. Puede haber portadores crónicos pero no produciría ni hepatitis crónica ni cirrosis.

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CAPITULO 2 EL HIGADO EN EL PACIENTE HIV POSITIVO Los pacientes HIV positivos pueden tener actualmente una sobre vida prolongada por el uso de los nuevos tratamientos antivirales combinados. Por ello están más propensos a sufrir enfermedad hepática o biliar a lo largo de su evolución.

a) Infección concomitante con virus de hepatitis B: 10 al 15% de los pacientes HIV positivos son portadores crónicos de virus B. Por la misma inmunodepresión el virus tiene una mayor replicación y un bajo porcentaje de seroconversión espontánea. Pero tienen menor daño histológico y niveles más bajos de transaminasas por la menor respuesta inmune. Por ello el tratamiento del HIV al mejorar el estado inmunitario puede provocar exacerbación de las lesiones y aún casos de muerte por falla hepática. Los HIV positivos tienen mayor riesgo de cirrosis y de hepatocarcinoma. Se aconseja tratar con antivirales a la hepatitis de estos pacientes.

b) Coinfección hepatitis B con hepatitis delta: el virus delta esta presente en 80% de los HIV postivios adictos. Tiene un efecto citopático sobre los hepatocitos, con 80% de evolución a la cirrosis

c) Infección concomitante con hepatitis C: un tercio de los HIV positivos tiene virus de hepatitis C. Tienen mayor daño hepatocitario. Tienen mayor fibrosis y necrosis y mayor evolución a la cirrosis. Algunos estudios sugieren que acelera la mala evolución del paciente con SIDA. Se recomienda el tratamiento de la hepatitis C,

d) Hepatitis por otros virus: se han descrito hepatitis por citomegalovirus (40% de los casos HIV positivos) por herpes simple (puede producir insuficiencia hepática masiva) por Epstein Barr, varicella-zoster y adenovirus

e) Tuberculosis hepática f) Infección por micobacterias atípicas sobre todo las varieades M. xenopi, M.

kansassi, y M. genovense. g) Infección hepática por Micobacteirum avium se encuentra en 20 al 55% de las

necropsias y en 10 al 30% de las biopsias. h) Infecciones por hongos: Criptococo, Cándida, Aspergilus, Histoplasma,

Sporothrix schenckii i) Infección por Pneumocystis jirovecci: produce hepatitis con aumento de la

fosfatasa alcalina, en la tomografia se observan calcificaciones hepáticas difusas punteadas.

j) Por parasitosis: se han descrito lesiones por Toxoplasmosis, Microsporidios, Schistosoma, Leishmania, Amebas.

k) Sarcoma de Kaposi: los pacientes presentan dolor abdominal con hepatomegalia y aumento de la fosfatasa alcalina. En la tomografía se observan lesiones hipointensas pero que realzan con el contraste. Tienen frecuentes zonas de necrosis y hemorragia. Puede ocluir la vía biliar.

l) Peliosis hepática: es producida por Bartonella Henselale y Bartonella Quintana. El paciente tiene fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal y hepatoesplenomegalia. Hay lesiones cutáneas de angiomatosis bacilar, tienen aumento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. En la tomografia se observan múltiples lesiones hipointensas. La biopsia muestra espacios quísticos intrahepáticos llenos de sangre, el germen se observa con tinciones especiales. Se trata con macrólidos o doxiciclina durante 3 meses.

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m) Colecistitis alitiásica: se produce en los pacientes con SIDA por Criptosporidios , Microsporidios, Micobacterium avium y Citomegalovirus.

n) Colangiopatía por SIDA: se trata de una inflamación periductal en los conductos biliares intra y extra hepáticos, con obstrucciones parciales de la vía biliar, pueden afectar a la papila de Vater, tienen dolor, fiebre, náuseas, vómitos, aumento de la fosfatasa alcalina pero sin ictericia. El diagnóstico se confirma por colangiografía retrógrada endoscópica. Puede producir pancreatitis a repetición con evolución a pancreatitis crónica. Puede ser producida por Microsporidios, Criptosporidios, Citomegalovirus.

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CAPITULO 3 PATOLOGIA QUISTICA HEPATICA Las patologías que se pueden manifestar con quistes intrahepáticos son:

a) enfermedad poliquística hepática b) quistes hepáticos simples c) fibrosis hepática congénita d) Complejos de von Meyenburg e) Cistoadenoma hepático f) Quiste hidatídico hepático

ENFERMEDAD POLIQUISTICA HEPÁTICA Se la define por la presencia de 4 o más quistes de paredes delgadas en el seno del hígado. Puede ser aislada o estar asociada a poliquistosis renal (50% de los casos). Los quistes se forman poco después del comienzo de la pubertad. Las mujeres suelen tener mayor número y quistes de mayor tamaño. Cuando la enfermedad se asocia a poliquistosis renal es producida por un trastornos en 3 genes del cromosoma 16 (85% de los casos) y menos comúnmente del cromosoma 4 (15% de los casos). Las formas exclusivamente hepáticas se relacionan con daño en el cromosoma 19. Los quistes pueden presentarse en forma difusa o pueden concentrarse en una zona del parénquima hepático. Su tamaño varía de 1 cm a 10 cm. Están revestidos por epitelio plano o cúbico tipo biliar y contienen líquido biliar en su interior. La mayoría son asintomáticos. Pueden producir hepatomegalia nodular y molestias en hipocondrio derecho. A veces tienen dolor abdominal y es más raro que produzcan ictericia e hipertensión portal, o disnea por elevación del diafragma. La hipertensión portal se produce por obstrucción de la vena suprahepática por la compresión directa ejercida por los quistes. La infección de los quistes ocurre en 1 al 3% de los casos. Dicho diagnóstico se confirma por la hipercaptación centellográfica en un estudio con Indio radiactivo. Existe una relación entre la presencia de poliquistosis renal y hepática y la presencia en el 20% de los casos de aneurismas cerebrales. Se aconseja efectuar estudio angiográfico cerebral para su detección. En lo que respecta al tratamiento, las opciones quirúrgicas son la decorticación abierta por vía laparoscópica del quiste, la resección hepática parcial y el transplante hepático para los casos más severos con insuficiencia hepática. Estas cirugías pueden complicarse con hemorragias, fugas biliares, infecciones y ascitis. Se puede intentar con menor eficacia esclerosar los quistes con inyecciones de alcohol o con clorhidrato de minociclina.

QUISTE HEPÁTICO SIMPLE Se produce por defectos congénitos de los conductos biliares. Están presentes en el 2,5% de la población. Aparecen como hallazgos en la tomografia computada o en la ecografía. Son zonas aneicoicas de pared fina y lisa con densidad acuosa en su interior. No requieren tratamiento, cuando son sintomáticos se producen síntomas compresivos y se los trata con esclerosis o con cirugía como los anteriores.

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FIBROSIS HEPÁTICA CONGÉNITA Se produce por una destrucción fibrosa de los conductos biliares interlobulillares, es una enfermedad muy rara. Hay dilatación de los conductos biliares de los espacio porta. Se asocia a enfermedad poliquística, a enfermedad de Caroli, a quistes del colédoco y complejos de von Meyenburg. También se asocia a diversos sindromes genéticos infantiles. Clinicamente el 70% de los casos tienen hepatoesplenomegalia e hipertensión portal. A veces pueden presentarse con colangitis a repetición.

COMPLEJOS DE VON MEYENBURG Son microhamartomas biliares que se observan en 5% de los adultos. Constan de un número variable de conductos biliares dilatados inmersos en un estroma fibroso. En su interior los conductos pueden tener concreciones biliares condensadas y pólipos intraluminales. Pueden desarrollar a partir de dichos pólipos un colangiocarcinoma.

CISTOADENOMA HEPÁTICO Es un tumor benigno quístico del hígado. Es un único quiste de gran tamaño lleno de líquido. En el 85% de los casos aparecen en mujeres de edad media. Presentan dolor epigástrico y en hipocondrio derecho, e ictericia. Por compresión gástrica pueden tener náuseas, vomitos, distensión abdominal y anorexia. Sus complicaciones más frecuentes son la infección, la hemorragia y la ruptura. Es rara la transformación maligna. Suele ser un quiste multiloculado con paredes gruesas con tabicaciones o proyecciones papilares. El tratamiento es la resección quirúrgica.

QUISTE HIDATÍDICO La hidatidosis es producida por el Equinococcus granulosus, y puede producir quistes hepáticos en el 70% de los casos. El paciente se presenta con dolor en epigastrio o en hipocondrio derecho, a veces con fiebre, náuseas y dispepsia. La ruptura del quiste puede producir ictericia, colangitis, pancreatitis aguda y cuadros anafilácticos. Las pruebas serológicas son positivas para el 90% de los casos. El tratamiento es quirurgico con resección y drenaje por laparoscopía. Se puede tratar además con punción percutánea con aspiraciòn de su contenido e instilación de fármacos contra el parásito dentro del quiste. Los antiparasitarios de elección son el mebendazol o en albendazol, pero con el uso aislado de las drogas sólo se cura el 30%.

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CAPITULO 4 GRANULOMAS HEPÁTICOS Hay una serie de enfermedades hepáticas que en la biopsia hepática se manifiestan con granulomas hepáticos. Se encuentra dicho hallazgo en 2 al 10% de las biopsias hepáticas. Clinicamente el pacientes puede presentar:

a) Hepatomegalia b) Aumento de la fosfatasa alcalina y leve aumento de las transaminasas. c) Dolor en hipocondrio derecho d) A veces fiebre

Las causas principales que pueden producirlo son:

a) Sarcoidosis: si no es diagnosticada puede evolucionar a la hepatitis crónica y a la cirrosis. Puede producir hipertensión portal y colestasis. Pueden ocurrir oclusiones tromboticas de las venas suprahepáticas.

b) Tuberculosis: sobre todo en las formas miliares c) Lepra: sobre todo en la forma lepromatosa d) Fiebre Q: producida por la Coxiella burnetti e) Brucelosis f) Micosis profundas g) Esquistosomiasis h) BCGitis i) Micobacterium avium j) Toxoplasmosis k) Cirrosis biliar primaria l) Hepatitis A m) Hepatitis C crónica n) Secundario a transplante hepático o) Enfermedad de Hodgkin p) Enfermedad de Crohn q) Beriliosis r) Intoxicación con sulfato de cobre s) Por sustancias extrañas t) Por drogas: allopurinol, carbamazepina, diltiazem, amoxi-clavulánico, alfa metil

dopa, hidralazina, quinidina y sulfas.

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CAPITULO 5 INFECCIONES HEPATO-BILIARES POCO FRECUENTES

Brucelosis El compromiso hepático ocurre en las infecciones por Brucella abortus o Brucella melitensis. Pueden presentar hepatitis con granulomas hepáticos con aumento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. En las formas crónicas pueden aparecer abscesos hepáticos con depósitos cálcicos en el hígado. Las formas agudas se tratan con rifampicina + tetraciclinas. En las formas crónicas se aconseja el drenaje del absceso.

Tularemia El germen vive en conejos y liebres y es transmitido por garrapatas o moscas sobre todo a cazadores. Puede producir aumento de las transaminasas con ictericia obstructiva con fiebre y abscesos hepáticos. Se tratan con estreptomicina o con gentamicina.

Listeriosis Produce una hepatitis en inmunocomprometidos con ictericia y puede provocar hepatitis fulminantes. Tienen fiebre alta, leucocitosis y a veces provoca la aparición de abscesos hepáticos.

Leptospirosis Es transmitida por ratas (L. icterohemorrágica) o por perros (L. canicola). La espiroqueta ingresa al humano por piel y mucosas. Suelen tener dolor abdominal que simula un cólico biliar e ictericia. Se diagnóstican por examen de sangre en campo oscuro. Pueden detectarse en orina y en liquido cefalorraquideo. Se tratan con doxiciclina.

Fiebre Q Es producida por la Coxiella burnetti, además de neumonía atipica, produce hepatitis, con fiebre de origen desconocido por granulomas hepáticos multiples, un tercio de los afectados tiene ictericia. Se trata con tetraciclinas.

Histoplasma Un 10% de los casos tienen compromiso hepático. Pueden tener granulomas y fiebre de origen desconocido. A veces hay colestasis con fiebre, cansancio y gran pérdida de peso por infiltración del hígado por los hongos.

Actinomicosis La actinomicosis produce en 5% de los casos abscesos hepáticos o masas hepáticas ocupantes de espacio que pueden simular una neoplasia, El diagnóstico se hace con biopsia, y se trata con penicilina G y con drenaje.

Coccidiodomicosis Produce hepatitis anicterica o granulomatosa con fiebre de origen desconocido, a veces provoca colostasis con aumento de la fosfatasa alcalina.

Paludismo

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En las infecciones producidas por Plasmodium falciparum puede ocurrir una necrosis hepatica submasiva que contribuye intensamente a la gravedad del cuadro.

Leishmaniasis La leishmaniasis visceral o kala azar es producida por la L. donovani en las zonas tropicales. Se difunde por moscas, o por contactos con sangre infectada y por vía sexual. Produce hepatomegalia con aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de las transaminasas y disminución de la albúmina. En el hígado se producen granulomas, y fibrosis intralobular grave, pero sin nódulos de regeneración. Se diagnostica por examen y cultivo de médula osea o biopsia hepática. Puede afectar a pacientes HIV positivos e inmunosuprimidos. Se la trata con estibo-gluconato sódico una inyección por día intramuscular durante 3 semanas, Como segunda elección anfotericina B y azoles.

Esquistosomiasis Los casos hepáticos son producidos por el S. mansoni en Africa y Sudamerica y por el S. Japonicum en Asia. Los huevos del parásito quedan atrapados en los vasos portales provocando la aparición de granulomas y fibrosis portal severa con evolución cirrótica. Los pacientes tienen hipertensión portal, hepatoesplenomegalia, várices esofágicas. En el 1% de los casos se complica con linfoma folicular del bazo. Pueden presentar coenfermedad con los abscesos hepáticos y con las infecciones por Salmonella. La coinfección con hepatitis B o C empeora mucho el pronóstico. El diagnóstico se confirma por la detección de huevos eliminados por materia fecal. El 90% se cura con praziquantel 20 mg/kg cada 8 horas.

Fascioliasis Los humanos se contagian por la ingesta de berro o al beber aguas contaminadas. La forma aguda presenta fiebre, dolor en hipocondrio derecho y hepatomegalia. Hay necrosis hepática con eosinofilia, pueden desarrollar pequeños abscesos múltiples. La forma crónica se produce por invasión de la vía biliar con fibrosis de la vía biliar e ictericia obstructiva. El diagnóstico serólogico es positivo. El tratamiento de elección es el bitional en ciclos de 10 a 30 días, como segunda elección se usa el triclabendazol.

Clonorquiasis y opistorquiasis Son enfermedades producidas por los parásitos Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini y Opisthorchis ferineus que crecen en los conductos biliares. Son adquiridos al consumir pescado crudo. Viven en los conductos biliares intrahepáticos. Favorecen la aparición de colangiocarcinoma, aumentan la incidencia de litiasis biliar, y aumentan el tamaño vesicular. Se los trata con praziquantel.

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CAPITULO 6 CAUSAS RARAS DE MASAS INTRAHEPÁTICAS

MASAS INTRAHEPÁTICAS BENIGNAS

ADENOMA DE LOS CONDUCTOS BILIARES INTRAHEPÁTICOS Son lesiones adenomatosas de los conductos biliares de localización subcapsular de 0,5 a 1 cm. HAMARTOMA BILIAR O COMPLEJO DE VON MEYENBURG Es una proliferación anormal de múltiples conductillos biliares de aspecto irregular en un estroma fibroso hialino. Suelen ser lesiones múltiples y pueden dilatarse y formar quistes. Se los detecta en 6% de los adultos. HAMARTOMA MESENQUIMATOSO Se observa en niños de 3 años, raro en adultos. Son grandes únicos y bien delimitados, pueden pesar hasta un kilo. Está formado por espacios quísticos que contienen material gelatinoso. Es un tejido conectivo mixomatoso con vasos sanguíneos y linfáticos llenos de mucopolisacárido con islotes de hepatocitos. Puede producir hepatomegalia y dolor abdominal, la lesión es hipovascular o avascular en la angiografia. Se los extirpa. HEMANGIOENDOTELIOMA HEPATICO INFANTIL Es un tumor de lactantes con hepatomegalia e insuficiencia cardíaca por múltiples comunicaciones arteriovenosas intratumorales (insuficiencia cardiaca de alto gasto). Puede producir ictericia y coagulopatía por coagulación intravascular diseminada crónica. Pueden malignizar a un angiosarcoma. Se resecan o se embolizan. ANGIOMIOLIPOMA Son lesiones raras, en mujeres de tamaño variable, pueden producir hepatomegalia y dolor abdominal. Tienen captación de grasa en la tomografía computada y la resonancia magnética permite confirmar el diagnóstico. Son lesiones hipervasculares. INFILTRACION GRASA HEPÁTICA Se presenta como lesiones únicas o múltiples. Pueden confundirse con metástasis. Se producen en pacientes con hígado graso. En la ecografia son hiperecoicas con borde mal definido. En la tomografia computada se observa una lesión subcapsular con densidad grasa. El centellograma con coloide de sulfuro de Tc99m confirma su causa. En la resonancia magnética tienen una intensidad elevada en T1. A veces es necesario la biopsia para confirmar el diagnóstico. Desaparecen con el tratamiento del hígado graso. PSEUDOTUMOR INFLAMATORIO HEPATICO Puede aparecer a cualquier edad, es más frecuente en mujeres (8:1) Está formado por tejido fibroso y células plasmáticas puede ser solitario o múltiple y están encapsulados. Los pacientes tienen fiebre, pérdida de peso, hepatomegalia y dolor abdominal. En la tomografía no capta el contraste y tiene aspecto irregular. Solo se los observa ya que tienden a desaparecer. PSEUDOLIPOMA

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Es una masa encapsulada de tejido adiposo que aparece en la superficie del hígado, por debajo de la cápsula de Glisson, que se presenta calcificada en dicha zona. Se origina a partir de epiplon intestinal que se desprende del intestino y se adhiere al hígado. NODULO NECROTICO Puede ser únicos o múltiples, miden hasta 2,5 cm y se localizan en la region subcapsular anterior del hígado. Se producen por degeneración de un hemangioma o por infestación parasitaria.

LESIONES HEPATICAS MALIGNAS POCO FRECUENTES

HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELOIDE Es un tumor raro de gente añosa 50 a 70 años. Es más común en mujeres. Se lo ha relacionado con anticonceptivos, con trauma hepático y exposición a cloruro de vinilo. Son pequeños y afectan ambos lóbulos. Suelen tener una sobrevida prolongada aunque tengan metástasis a distancia. Requiren biopsia para su diagnóstico. Se los trata con resección, quimio y radioterapia. LINFOMA PRIMARIO HEPÁTICO Son raros pueden ser Hodgkin o no Hodgkin (este último más común) deriva de los linfocitos periportales y de las células de Kupffer. Se asocia a HIV, virus Herpes, virus Epstein Barr y virus hepatitis. Ocurren en pacientes de mediana edad, más común en varones. Tienen dolor abdominal, fiebre, disminución de peso, sudoración, náuseas y vómitos. Hay hepatomegalia con ictericia en 20%. Pueden producir insuficiencia hepática. El diagnóstico es por biopsia. El 65% son por células B. El tratamiento quimioterapia, cirugía y radioterapia.

ANGIOSARCOMA PRIMARIO HEPÁTICO Es un tumor raro. Más común en pacientes de 60 a 70 años. Tienen antecedentes de haber trabajado con cloruro de vinilo o haber estado expuesto a estudios con Thorotrast. También pueden aparecer en pacientes expuestos crónicamente a arsénico. Tienen ictericia hepatocelular, anemia, aumento de la fosfatasa alcalina y deterioro del tiempo de Quick. Pueden tener hepatomegalia dolorosa. Da metástasis a bazo y a pulmón. Mueren en 6 meses de ruptura hepática o de insuficiencia hepática. Se confirma con tomografía o biopsia a cielo abierto. Suelen ser bilobulares y multifocales. No tiene tratamiento. Con transplante hepático recidiva el 64%.

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CAPITULO 7 TRASPLANTE HEPATICO El trasplante hepático es el tratamiento de última elección para pacientes con falla hepática terminal. Además de las técnicas usuales de trasplante se está usando el trasplante de higado con donante vivo, en el cual se le quita al donante sólo el lóbulo hepático derecho. (la mortalidad del donante es muy baja del 0,25%). Las patologías que más frecuentemente son sometidas a trasplante hepático son:

a) Insuficiencia hepática masiva: el 75% muere si no son trasplantados, se incluye dentro de ellos a la enfermedad de Wilson de presentación fulminante.

b) Cirrosis : se los considera candidatos a trasplante a los que alcanzan una puntuación Child-Pugh-Turcotte mayor o igual a siete puntos, o que presentan manifestaciones de enfermedad avanzada como plaquetopenia, enfermedad metabólica ósea, prurito grave, mal estado nutricional y mala calidad de vida, sindrome hepatopulmonar

c) Cirrosis biliar primaria: se usan además de los criterios citados en las otras cirrosis los niveles de bilirrubina, cuando tienen bilirrubina mayor de 10 mg/dl mueren en un año.

d) Colangitis esclerosante primaria: la presencia de cirrosis, colangitis a repetición o obstrucción biliar no accesible a tratamientos requiere de trasplante hepático

e) Hepatocarcinoma: (ver capitulo correspondiente) f) Hepatocarcinoma fibrolamelar (ver capítulo correspondiente) g) Hemangioendotelioma hepático h) Hemocromatosis con cirrosis (la sobrevida a cinco años es menor que con los

otros transplante hepáticos sólo llega al 50%) i) Déficit de alfa-1-antitripsina con cirrosis j) Sindrome de Budd Chiari

CONTRAINDICACIONES PARA EL TRANSPLANTE a) Abuso activo de drogas o alcohol b) Psicosis o disfunción psicosocial grave c) Cardiopatía isquémica sintomática d) Hipertensión pulmonar grave (se encuentra en 3% de las cirrosis) e) Cáncer activo f) Sepsis g) Infección por HIV con mala respuesta al tratamiento h) Alteraciones anatómicas de la irrigación hepática i) Son contraindicaciones relativas la insuficiencia renal crónica y la diabetes.

CARACTERISTICAS OPTIMAS DEL HIGADO DEL DONANTE a) menor de 50 años b) sin neoplasias c) sin HIV d) sin hepatitis B o C e) sin esteatosis hepática severa f) con tiempo de conservación en frío del órgano menor de 12 hs.

INMUNODEPRESIÓN POST-TRASPLANTE Se usa por lo general ciclosporina o tacrolimus asociados a corticosteroides. Como drogas de segunda línea se usan azatioprina y mofetil micofenolato.

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COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE a) Disfunción del injerto: se presentan con insuficiencia hepática masiva aguda y

fracaso multiorgánico, requiere retrasplante. b) Rechazo hepático agudo: en el 50% de los casos ocurre en las primeras semanas

que siguen al trasplante. Un 20% de pacientes sufren dos episodiios, y 4% hasta tres episodios. El riesgo es mayor en trasplantados jóvenes. Para su diagnóstico se requiere de una biopsia hepática que revela inflamación portal con infiltrado mixto y daño del epitelio biliar y endotelio vascular. Se lo trata con pulsos de metilprednisolona y tratamiento con globulina anti-linfocito o anti-timocito.

c) Hepatitis B recidivante: puede recidivar la hepatitis en el injerto, cursa como una hepatitis asintomática o aguda o una forma colestásica fibrosa que puede llevar a la pérdida del injerto. Se usa lamivudina como profilaxis para evitarla.

d) Hepatitis C recidivante e) Hemorragia postquirúrgica ocurre en 10 al 15% de los pacientes y deben ser

reoperados para su control f) Trombosis de la arteria hepática: aparece en 6% de los casos es más frecuente en

los niños. A veces ocurre una estenosis progresiva sin trombosis que puede requerir angioplastia. Se diagnostica con ecodoppler y con angiografía. El cuadro se presenta con fiebre y aumento de las enzimas hepáticas. Puede requerir una revascularización de urgencia.

g) Trombosis de la vena porta: aparece en 2% de los casos y produce insuficiencia hepática , hipertensión portal.

h) Oclusión de la vena suprahepática o de la vena cava inferior: ocurre en 2% de los casos.

i) Complicaciones del tracto biliar: se produce fugas de bilis y estenosis biliares en 15% de los casos, suelen ocurrir en los tres primeros meses puede ser secundaria a una isquemia arterial. Se diagnostica mediante gammagrafía biliar o colangiografía transparietohepátíca. Las estenosis suelen ocurrir en las zonas de anastomosis o estar relacionadas con isquemia.

j) Complicaciones infecciosas: en el primer mes predominan las complicaciones bacterianas biliares, abdominales, de la herida, las neumonías e infecciones por catéteres. Luego aparecen las complicaciones virales: --- Citomegalovirus: produce hepatitis, colitis, gastritis, enteritis, neumonitis, infección de la médula osea y corioretinitis. El sindrome del citomegalovirus presentan anorexia, artralgias, mialgias, cefaleas, fiebre y leucopenia. Si recibieron un hígado de un paciente portador el 50% va a desarrollar la enfermedad. Se puede hacer profilaxis con ganciclovir y tratamiento con ganciclovir y foscarnet. --- Virus Epstein Barr produce mononucleosis o hepatitis Otras infecciones del inmunosuprimido como Pneumocystis jirovecci, Candidiasis, Aspergilosis, Mucormicosis, Nocardiosis, Listeriosis y tuberculosis.

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CAPITULO 8 PILEFLEBITIS DE LA PORTA Es la trombosis séptica de la porta o de alguna de sus ramas tributarias, usualmente secundaria a la supuración de cualquier area drenada por el sistema venoso portal. Se produce por las siguientes causas:

a) Diverticulitis aguda b) Apendicitis aguda c) Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enf. de Crohn) d) Trombosis de la vena esplénica, secundaria a pancreatitis aguda e) Secundaria a intervención quirúrgica abdominal

Se ha descrito una forma de pileflebitis de la porta, intrahepática pura que se observa en cirrosis hepática, hepatocarcinoma, traumatismos hepáticos, estados de diátesis trombótica y en paciente con SIDA. La combinación de trombosis e infección genera émbolos sépticos que pueden viajar por la vena porta e impactar en el hígado provocando la aparición de múltiples abscesos hepáticos, más comunes en el lóbulo hepático derecho. El cuadro clínico presenta fiebre, dolor en hipocondrio derecho. En el laboratorio tiene leucocitosis con neutrofilia y eritrosedimentación aumentada. Pueden presentar alteraciones del hepatograma, de la coagulación y más raramente ictericia. La complicación más temida es la sepsis sistemica y la enfermedad tiene una mortalidad del 35%. La metodología diagnóstica incluye hemocultivos y cultivo de material de los abscesos hepáticos obtenido por punción bajo control ecográfico o tomográfico. La ecografía permite la visualización del trombo en la luz de la vena porta y de la vena mesentérica o esplénica y los abscesos hepáticos. El ecodoppler permite ver si hay flujo permeable en los vasos afectados. La tomografia computada permite la visualización de los abscesos hepáticos. Tratamiento Se los trata con antibióticos contra gram negativos y anaerobios durante un mes. Se utiliza una cefalosporina de 3era generación + metronidazol. Con respecto a anticoagular a estos pacientes, es una medida discutida, no hay un consenso, la mayoría anticoagula a las trombosis portales extensas. Tampoco hay consenso en el uso de trombolíticos para destapar la vena ocluída. Se puede realizar el drenaje bajo control ecográfico o tomografico de los abscesos. En algunos casos puede ser necesario el drenaje quirúrgico de los abscesos y aún la colocación de un drenaje en el lecho de la porta para facilitar la salida del material purulento.

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CAPITULO 9 SINDROME DE OCLUSION SINUSOIDAL Antes se llamaba a esta afección enfermedad veno oclusiva hepática, pero se vió que en el 25% de los casos los pacientes no presentaban oclusión venosa. La enfermedad ocurre luego de una quimioterapia ablativa medular severa preparando al paciente para un transplante medular, y es más común si en dicho tratamiento se ha usado ciclofosfamida o busulfan. Suele aparecer dentro de los 30 dias de realizado el transplante. Por la acción de las altas dosis de citostáticos, se produce un daño tóxico que afecta al endotelio sinusoidal con compromiso de los hepatocitos centrilobulillares, proliferación de las células estrelladas, y obstrucción de los sinusoides hepáticos. El paciente se presenta con hepatomegalia con dolor en hipocondrio derecho, retención de Na+ y agua con aumento de peso y luego hiperbilirrubinemia. Predomina la clínica de hipertensión portal sobre la de insuficiencia hepática. En el laboratorio tienen aumento de las transaminasas (si superan las 750 UI implica mal pronóstico). En la ecografía se detecta un hígado aumentado de tamaño, ascitis, esplenomegalia, aumento de diámetro de la vena porta, visualización de las venas paraumbilicales y en casos graves flujo portal reverso y aún trombosis de la porta. Se puede efectuar biopsia hepática transyugular con medición de las presiones portales para confirmar el diagnóstico. El 75% se recupera espontáneamente pero el 25% fallece. La muerte suele ocurrir no por insuficiencia hepática sino por falla renal y pulmonar. Son signos de mal pronóstico las transaminasas muy altas, gran aumento de la presión portal, trombosis portal, aumento de la creatinina y la disminución de la saturación de oxígeno. En su tratamiento se utiizan:

a) trombolíticos con heparina b) defibrótido: es una sustancia con propiedad antitrombótica, antiisquemica y

trombolitica. c) N acetil cisteína 50 a 150 mg/kg por dos a 4 semanas.

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CAPITULO 9 DISFUNCION DEL ESFINTER DE ODDI El esfínter de Oddi es una estructura formada por músculo liso que rodea la zona final del colédoco, el conducto de Wirsung en su desembocadura y la ampolla de Vater. Su rol es regular el flujo de la bilis y del jugo pancreático hacia el duodeno y evitar el reflujo del contenido duodenal al páncreas y a la vesícula biliar. Las anomalias en su contractilidad pueden afectar a su porción biliar o pancreática o a ambas. Se habla de disfunción del esfínter cuando por causas estructurales o funcionales hay una dificultad en el pasaje del líquido biliar o pancreático. Es más común en mujeres de edad media y le corresponde el 20% de los pacientes con dolor en la zona vesicular postcolecistectomía y un 10 al 20% de los pacientes con pancreatitis recurrente. Desde el punto de vista anatómico se distingue un esfínter del colédoco superior, otro del colédoco inferior, uno pancreático y uno de la ampolla de Vater. Dichos tejidos musculares contribuyen a crear una zona de alta presión, Hay un ritmo de contracciones fásicas que alcanza 130 mmHg con una frecuencia media de 4 por minuto, y la mayoría de dichas contracciones se dirigen hacia el duodeno. Durante el ayuno el esfínter está contraído, facilitando el llenado de la vesícula. Durante las comidas, se relaja por la influencia de la colescistoquinina y la secretina. Habría también una regulación autonómica de dicha relajación que estaría mediada por el VIP como neurotransmisor. La disfunción del esfínter de Oddi es un sindrome pobremente definido. Incluiría a dos cuadros clínicos:

---la estenosis del esfinter de Oddi por pancreatitis, por migración de cálculos por el colédoco, por trauma intraoperatorio, o adenomiosis de la ampolla de Vater. ---La disquinesia del esfínter de Oddi que se produciría por un espasmo funcional del músculo liso de esfínter.

La disfunción del esfínter de Oddi es más común en mujeres de edad media. Produce dolor en la zona biliar persistente o recurrente. Se pude asociar a náuseas y vómitos. Es común que estas pacientes sean colecistectomizadas y que luego de la cirugía persistan con dolor en hipocondrio derecho, lo que lleva a investigar posteriormente al esfinter de Oddi como causante de su cuadro clínico. Se ha descrito además su aparición en paciente trasplantados hepáticos, en pacientes HIV positivos y en pacientes con hiperlipidemias. El dolor puede tener la característica de un dolor biliar o pancreático. Si se sospecha disfunción del Oddi en un paciente que aún tiene la vesícula, se puede estudiar la fracción de eyección vesicular (si es anormal se efectuará la colecistectomia) y la respuesta de dilatación del colédoco frente a una comida grasa (si es anormal el paciente se puede beneficiar de la esfinterectomía endoscópica). De aquellos a los que se les realiza el procedimiento sobre el Oddi, igualmente el 60% requieren posteriormente colecistectomía para mejorar sus sintomas.

Metodología diagnóstica --Prueba de provocación de Nardi: consiste en la inyección intramural endoscópica de 10 mg de morfina y de 1 mg de prostigmina. La morfina induce espasmo del Oddi y la prostigmina estimula la producción exocrina del páncreas. Se considera a la prueba

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positiva si reproduce el dolor que usualmente tiene el paciente, o si hay aumento de la amilasa y la lipasa en sangre. --Ecografía: la presencia de un colédoco dilatado en un paciente colecistectomizado es sugestivo de la afección. Se puede observar mejoría de la dilatación o no luego de la administración de colecistoquinina o secretina. --Centellograma hepatobiliar: hay un retardo en la eliminación de la sustancia radiactiva del arbol biliar --Colangioresonancia --Colangiografía endoscópica retrógrada con manometria del esfínter de Oddi, se considera a esta prueba el gold standard para hacer el diagnóstico.

Tratamiento Farmacológico: se ha utilizado bloqueantes cálcicos como la nifedipina para lograr la relajación del músculo liso biliar. Se ha descrito además el uso de octeotride y de inyecciones de toxina botulinica aplicadas en el propio esfinter de Oddi por vía endoscopica. Esfinterotomía endoscópica: produce mejoría de los síntomas en 70% de los casos. Cirugía: se realiza la esfinteroplastia transduodenal y la septectomia transampular. Se ha descrito alivio sintomático en 60% de los casos, pero con mayor morbilidad que con el procedimiento endoscópico.

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CAPITULO 10 DUCTOPENIA HEPÁTICA El sindrome de desaparición de los conductos biliares o ductopenia se caracteriza por la desaparición progresiva de los conductos biliares interlobulillares y septales proximales CAUSAS

1- Rechazo de injerto hepático: cursa con una colangitis eosinófila, si se cronifica puede tornarse irreversible y provocar la pérdida del hígado trasplantado. Suele aparecer luego de meses o años del trasplante. Se cree que una isquemia crónica de los conductos o una infección crónica por citomegalovirus podría generarla.

2- Enfermedad injerto contra huésped 3- Cirrosis biliar primaria 4- Colangitis autoinmune con anticuerpo contra la anhidrasa carbónica tipo II 5- Colangitis esclerosante 6- Colestasis granulomatosa destructiva por sarcoidosis 7- Ductopenia de la infancia 8- Ductopenia por fármacos (amoxicilina-clavulánico) 9- Colangitis isquémica 10- Colangitis por sida (Criptosporidium, Microsporidium, citomegalovirus, y

Cándida) 11- Linfoma 12- Histiocitosis 13- Ductopenia idiopática del adulto

En la biopsia hepática el diagnóstico se confirma si al evaluar 20 espacios porta por lo menos en el 50% hay ausencia de conductos. El laboratorio es de una colestasis intrahepática.

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CAPITULO 11 COLANGIOPATIA ISQUEMICA Esta afección afecta a los conductos biliares extrahepáticos y puede extenderse a los intrahepÁticos de mayor calibre. Se produce por trombosis o embolia de la arteria hepática que es la que alimenta al plexo peribiliar. Las causas más frecuentes de dicha obstrucción son el postoperatorio del transplante hepÁtico, y el cuadro cursa con constricciones biliares y fugas de bilis con bacteremia y sepsis. Puede producir un síndrome coledociano. El diagNostico se confirma por colangiografía retrógrada endoscópica o transparietohepática. Se ve una imagen arrosariada de los conductos biliares con extravasación de la bilis. El tratamiento es la dilatación de las estricturas con colocacion de endoprótesis para tapar las fugas.

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CAPITULO 12 PANCREATITIS CRONICA Es una inflamación crónica que evoluciona en forma progresiva e irreversible hacia la destrucción anatómica del páncreas y a la insuficiencia funcional, tanto exócrina como endócrina a lo largo de años. Hay necrosis focal de las células acinares, que son reemplazadas por fibrosis (colágeno), con formación de "complejos tubulares", con o sin calcificaciones del parenquima y de los conductos. Puede evolucionar a la estenosis del conducto pancreático principal. CAUSAS

1- Alcoholismo (desarrollarán la enfermedad aproximadamente un 5-15% de la población con alcoholismo crónico).

2- Enfermedad de Sjogren 3- Pancreatitis crónica autoinmune 4- Hiperparatiroidismo 5- Fibrosis quística 6- Déficit de alfa-1 antitripsina 7- Pancreatitis crónica tropical 8- Pancreatitis crónica hereditaria

La pancreatitis crónica se produce más frecuentemente en sujetos que consumen diariamente dosis elevadas de alcohol e ingieren una dieta normal o aún rica en proteínas (pancreatitis crónica alcohólica). La pancreatitis crónica puede ser relacionada con la desnutrición (pancreatitis crónica tropical). Se considera que la lesión inicial de la pancreatitis crónica es la precipitación en los conductos pancreáticos de tapones proteicos y cristales cálcicos. La lesión microscópica inicial es la inflamación del epitelio canalicular al contacto con los tapones proteicos precipitados. Luego, los conductos se obstruyen por la fibrosis y el sistema ductal se atrofia. Todas estas lesiones presentan inicialmente una distribución lobulillar multicéntrica y progresan desde la periferia hacia el conducto pancreático principal. Debido a la obstrucción, el sistema ductal se dilata inicialmente y luego puede quedar incluído en la fibrosis, desarrollar quistes de retención (seudoquises retencionales) o dilatarse aún más en forma progresiva. En las hipótesis etiológicas hay dos en pugna: a) el evento inicial sería tubular desencadenado por inflamación persistente o autoinmunidad b) el evento inicial sería acinar y provocaría activación de la cascada de la inflamación y la producción de citoquinas lo que terminaría provocando la aparición de células esteladas pancreáticas que fabricarían colágena provocando la fibrosis del páncreas. En la pancreatitis alcohólica, el alcohol aumenta la secreción acinar rica en proteínas y disminuye la producción de líquido y bicarbonato a cargo de las células de los conductos. Ello provoca una secreción pancreática viscosa, que tiende a precipitar dentro de los conductos produciendo obstrucción de los mismos y luego fibrosis con atrofia acinar. Existiría una proteína anormal llamada litostatina que favorece la aparición de los cálculos. El alcohol provocaría además un aumento del estrés oxidativo en el páncreas, lo que llevaría a mayor daño tisular. Se han encontrado una serie de mutaciones genéticas en pacientes con pancreatitis crónica. En la llamada forma hereditaria en 70% de los casos hay mutaciones del gen PRSS1 (serina proteasa tipo 1). También hay casos con mutaciones en el inhibidor de la

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serina proteasa 1 (SPINK 1) y ello se ha encontrado en pacientes con pancreatitis crónica tropical, y también en 33% de los casos de pancreatitis autoinmune. Se ha descrito que ciertos factores ambientales podrían influir en la aparición de la enfermedad como el consumo de cigarrillos (acelera la progresión del cuadro y aumenta el riesgo de calcificaciones), la infección por virus Cocksakie B y el alto consumo de grasas. En la pancreatitis crónica autoinmune los hallazgos biópsicos compatibles son: el infiltrado linfoplasmocitario, la presencia de venulitis y la presencia de fibrosis. Se produce en estos casos un aumento difuso de tamaño del páncreas y títulos aumentados de IgG4. Se asocia con enfermedad de Sjögren, Cirrosis biliar primaria y acidosis renal tubular. La llamada pancreatitis crónica idiopática se divide en dos formas clínicas:

a) una de comienzo temprano con lenta progresión a la insuficiencia pancreática exócrina y calcificaciones. Tiene pocos episodios dolorosos de menos de 10 días de duración con intervalos largos libres de dolor.

b) Una de comienzo tardío con mayor número de episodios dolorosos, con intervalos de 1 a 2 meses entre ellos.

ETIOLOGIA Entre los mecanismos patogénicos se considera que la hiperproducción de proteínas por las células acinares pancreáticas, en ausencia de un incremento en la secreción acuosa y de bicarbonato por las células de los conductos, origina la precipitación de proteínas en los conductos pancreáticos, formándose verdaderos tapones de material proteico y de restos celulares que dificultan el flujo pancreático y producen aumento de la presión intraductal y en los acinos pancreáticos. Al depositarse calcio en estos depósitos intraductales se forman cálculos intrapancreáticos. La pancreatitis crónica calcificante se produce con mayor frecuencia en relación con la ingesta alcohólica y en casos de pancreatitis tropical, siendo inhabitual en la pancreatitis idiopática. Otros mecanismos patogénicos involucrados son el aumento de presión en los conductos pancreáticos.

CUADRO CLÍNICO Existen a grandes rasgos tres formas de presentación clínica. Tipo 1: En la más frecuente, en ella la enfermedad comienza con dolor por un ataque de pancreatitis aguda. El dolor es epigástrico, a menudo irradiado al dorso , y se presenta a intervalos variables que se acortan progresivamente durante la evolución de la enfermedad. Las crisis dolorosas pueden aparecer espontáneamente o ser precipitadas por ingesta de alcohol o de comida. A menudo el enfermo alivia parcialmente el dolor flexionando su abdomen (posición de plegaria mahometana) o incluso evita el crisis suprimiendo la ingesta oral.

El dolor suele iniciarse en el epigastrio o en todo el hemiabdomen superior e irradiar a la espalda. Otras veces se puede originar en el hipocondrio o la fosa lumbar izquierdos. El enfermo intenta aliviarse adquiriendo la posición fetal. En los pacientes bebedores este síntoma se inicia a las 12-48 h de una ingesta alcohólica importante. Otras veces el dolor aparece en relación con la ingesta, en cuyo caso el paciente evita ingerir alimentos y se produce un adelgazamiento progresivo. Las primeras crisis son intensas y obligan a acudir a centros hospitalarios. Posteriormente los ataques suelen ser menos fuertes y de duración más corta.

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Tipo 2: Otra forma de presentación clínica es a través de las complicaciones locales: colestasis por obstrucción de la vía biliar, ascitis o fístula pancreaticopleural por perforación de un seudoquiste o de un conducto pancreático, hemorragia por hipertensión portal segmentaria, vómitos por estenosis duodenal. En menos de 10% de los pacientes la pancreatitis crónica se presenta con diabetes y esteatorrea. La ictericia colostática es secundaria al englobamiento del tercio distal del colédoco por el proceso inflamatorio de la cabeza pancreática, o su compresión por un seudoquiste o exudados. La elevación de la fosfatasa alcalina durante más de 4 semanas hará sospechar dicha complicación. En otras ocasiones pueden aparecer vómitos alimentarios de retención debido a la compresión de alguna de las porciones duodenales (en general la segunda). La ascitis es una complicación infrecuente de la pancreatitis. Se manifiesta por pérdida ponderal y distensión abdominal progresiva Tipo 3: En estos casos la enfermedad ha evolucionando en forma asintimática durante el largo periodo que demanda la destrucción de más de 70% de la glándula, condición indispensable para que ocurra insuficiencia endócrina y/o exócrina. En la insuficiencia exocrina leve o moderada la esteatorrea puede pasar clínicamente inadvertida, pero cuando es grave aparecen diarrea, pérdida ponderal y diversas deficiencias nutricionales. La cantidad de grasa fecal contenida en las heces de los pacientes pancreáticos crónicos rebasa en exceso la encontrada en la esteatorrea provocada por otras causas (>20 g/24 h). La aparición de diabetes indica un estadio avanzado de la enfermedad y ocurre en el 28-40% de los casos

METODOLOGIA DE ESTUDIO Durante los ataques agudos pueden estar elevadas la amilasa, la lipasa y la bilirrubina séricas. La amilasa normal no excluye el diagnóstico. Es posible encontrar hiperglucemia y glucosuria. Puede haber exceso de grasa fecal en análisis de las heces (test de van de Kamer anormal). Se ha señalado en casos avanzados la disminución de la elastasa 1 en materia fecal como marcador de la enfermedad, y la disminución de la tripsina sérica. La detección de déficit de la función exócrina pancreática se efectúa mediante de la clásica prueba de estimulación con secretina. Consiste en recolección por sonda de líquido duodenal para determinar su volumen y concentración de bicarbonato en respuesta a la inyección intravenosa de secretina. Para ello la intubación duodenal se efectúa con un tubo especial que permite separar el jugo gástrico del pancreático. En la pancreatitis crónica, la concentración de bicarbonato es < de 90 mEq/L (N= 90-130 meq/L) y el volumen es menor de 2 ml/kg/80min (N= 2-4 ml/kg/80 min). Esta prueba puede realizarse también con estimulación ulterior con CCK (colecistoquinina) que aumenta la liberación de enzimas pancreáticas en el paciente normal, o luego de estimulación con una comida de pruebaa (test de Lundh). Las pruebas de estimulación pueden realizarse canulando el Wirsung por endoscopía para recoger el material pancreático secretado. En radiografía simple de abdomen el hallazgo de calcificaciones sobre el área pancreática tiene 95% de especifidad para el diagnóstico de pancreatitis crónica. En la ecografía, y aún mejor la ecografía endoscópica permiten la visualización de un conducto de Wirsung dilatado, de trayecto irregular y paredes ecogénicas, es muy específico para la pancreatitis crónica. La dilatación en rosario o cadena de lagos del conducto de Wirsung es signo característico de pancreatitis crónica. La presencia de cálculos en el interior del conducto es un signo patognomónico. Se puede ver la presencia de pseudoquistes (10% de los casos)

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En caso de obstrucción biliar, la lesión coledociana típica en pancreatitis crónica es una estenosis regular y uniforme de uno o más centímetros de longitud o una estenosis corta en reloj de arena.

Ecotomografía abdominal : alta sensibilidad en demostrar calcificaciones, y colecciones líquidas. Con menor sensibilidad se puede detectar alteraciones del parenquima, dilatación del conducto pancreático.

Tomografia computada abdominal: diagnóstico exacto en aproximadamente 90% de los casos, mostrando dilataciones de conducto, alteraciones del parénquima, aparte de las complicaciones y calcificaciones.

ColangioResonancia nuclear magnética (RM), permite la visualización adecuada de los conductos pancreáticos y biliares. Su imagen es comparable a la colangiografía endoscópica retrógrada pero no es un procedimiento invasivo.

Colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE): con la inyección de medio de contraste en el conducto pancreático, se visualiza el conducto principal y conductos colaterales, pequeños. Es posible detectar una pancreatitis crónica incipiente. Sigue todavía siendo el "gold standard" en el diagnóstico precoz con una sensibilidad de aproximadamente 85 - 90% en diagnóstico diferencial entre pancreatitis crónica y tumor de páncreas. Sin embargo, es un método invasivo, que puede producir pancreatitis aguda como complicación, en 3% de los casos.

COMPLICACIONES Y PRONÓSTICO Entre las complicaciones es común estos pacientes se vuelvan adictos a los derivados de los opiáceos necesarios para controlar su dolor crónico, dicho riesgo en mayor en los alcohólicos. Otras complicaciones frecuentes incluyen diabetes sacarina, seudoquiste o absceso pancreático, afección hepática colestática con ictericia o sin ella, esteatorrea, desnutrición y úlcera péptica. La sobrevida a los 10 años es del 70%, y de 45% a los 20 años. Tienen mayor riesgo de contraer cáncer de páncreas. (el diagnóstico diferencial entre estas dos afecciones suele ser bastante dificultoso) TRATAMIENTO

1- Abandonar el alcohol y el cigarrillo 2- Utilizar la ingesta de enzimas pancreáticas para manejar la esteatorrea. 3- Derivados de los opiáceos para el dolor, se pude recurrir en casos severos

a l bloqueo del ganglio celíaco con alcohol o con esteroides. 4- Inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol para frenar la

secreción gástrica. 5- Dieta con bajo contenido en grasas (menor de 20g por día) 6- Suplementos de vitaminas liposolubles A-D-E-K 7- Octeotride 200 µg dos veces por día (mejora el dolor en 66% de los casos) 8- Procedimientos endoscópicos para aliviar el daño del Wirsung:

---Papilotomía para facilitar el drenaje del Wirsung --- Dilatación de las zonas de estenosis con colocación de stents intrapancreáticos. La complicación es que los stents pueden ocluirse. --- Litotricia extracorpórea para romper los litos de mayor tamaño y facilitar su extracción endoscópica --- Drenaje endoscópico de los pseudoquistes.

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9) Tratamientos quirúrgicos --- Drenaje del conducto pancreático principal con anastomosis entre el Wirsung y el yeyuno. Mejora el dolor en el 75% de los casos pero no cambia la evolución global de la enfermedad. --- Extirpación total, subtotal o parcial del páncreas

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CAPITULO 13 TUMORES RAROS DEL PÁNCREAS TUMOR BENIGNO INHABITUAL DEL PANCREAS Dentro de los tumores benignos, se ha descrito el cistoadenoma seroso microquístico de 5-10 cm de diámetro multicavitado de contenido acuoso. Afecta a mujeres de edad avanzada, es asintomático y de crecimiento lento. TUMORES MALIGNOS INHABITUALES DEL PÁNCREAS. Dentro de los tumores malignos distinguimos: a) el cistoadenocarcinoma mucinoso o los cistoadenomas mucinosos (este es benigno desde el punto de vista histológico, pero se comporta como un tumor agresivo). Son multiloculados. Predominan en mujeres entre 40 a 60 años, son tumores voluminosos y localizados en la cabeza o en la cola produciendo malestar o dolor epigástrico. La supervivencia a 5 años es de alrededor del 50%. b) el tumor sólido quístico o papilar quístico es una neoplasia de bajo grado de malignidad que aparece en adolescentes mujeres o en mujeres jóvenes. Presentan en su interior zonas de necrosis y hemorragias. Producen dolor abdominal y masa abdominal palpable c) tumor de células gigantes: son células gigantes de aspecto osteoclástico con células tumorales fusiformes de aspecto sarcomatoso. Tienen mal pronóstico. d) El tumor de células acinares es de consistencia blanda, aparece en ancianos y presentan elevación de la lipasa, con paniculitis no supurada asociada. e) carcinoma anaplásico f) linfomas o sarcomas. LIPOMATOSIS PANCREATICA Es una rara alteración que se caracteriza por la sustitución de los acinos del páncreas por tejido adiposo maduro lo que conduce a una insuficiencia pancreática con diarrea crónica y esteatorrea. Se han descrito una forma idiopática, asociada a anomalías congénitas, secundaria a fibrosis quística, kwashiokor y obstrucción del conducto pancreático por carcinoma, cálculos o quistes.

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CAPITULO 14 TUMORES MALIGNOS DEL PÁNCREAS ENDOCRINO Los tumores del páncreas endÓcrino son raros. Comprenden el insulinoma, el gastrinoma, el glucagonoma, el somatostatinoma, el tumor secretor de polipéptidos pancreático (PPoma) y el tumor secretor de polipéptido intestinal vasoactivo (VIPoma). Dentro de su rareza, el más frecuente es el gastrinoma. La ubicación intrapancreática de estos tumores se distribuye así:

Cabeza Cuerpo Cola

Gastrinoma 30% 10% 30%

Insulinoma 30% 35% 30%

Glucagonoma 10% 40% 50%

Somatostatinoma 50% 9% 9%

VIPoma 25% 37% 30%

PPoma (muy infrecuente)

INSULINOMA Este tumor produce y libera gran cantidad de insulina con lo cual provoca hipoglucemia la que se manifiesta con confusión, irritabilidad, somnolencia, apatía, alteraciones visuales, cefaleas, sincopes e inclusive puede llevar hasta convulsiones y coma. Las hipoglucemias reiteradas suelen provocar una descarga de secreción de catecolaminas y glucagón y ello produce palpitaciones, diaforesis, taquicardia y ansiedad. Los pacientes pueden referir en ocasiones síntomas gastrointestinales como, hambre, náuseas o vómitos, que aparecen después de 2-3 horas de las comidas, aunque también pueden ser desencadenados por el ayuno o el ejercicio. Por las manifestaciones neuropsiquiátricas muchos de estos pacientes son considerados y tratados como psiquiátricos al no comprender los médicos la etiología de sus manifestaciones. Se debe efectuar en caso de sospecha la prueba de la hipoglucemia durante el ayuno. Cualquier paciente en el que se sospeche un insulinoma debe ser observado en el hospital mientras ayuna durante 24-72 horas, en el 98% de los casos se observa un nivel sérico de glucosa inferior a 50 mg/dl, con un aumento simultaneo del nivel de insulina a más de 5 mcU/ml o una relación insulina-glucosa mayor de 0,3. El 90% de los insulinomas son benignos y curables mediante la cirugía, el único propósito del tratamiento es prevenir la hipoglucemia severa. Para ello se puede usar: El acetato de octreotide que es actualmente la terapia de primera línea. Normaliza la glucemia en el 50-60% de los casos, reduce el nivel sérico de la insulina en un 47% y amortigua la respuesta de insulina a los estímulos provocadores. También el agente antihipertensivo diazóxido, suprime la liberación de insulina y controla la hiperinsulinemia en la mayoría de los pacientes. GASTRINOMA La hipersecreción de ácido gástrico debida a un exceso de producción de gastrina, determina síntomas idénticos a los de la úlcera péptica, es decir, dolor abdominal (95%), acidez, dispepsia, náuseas, vómitos pero se suele agregar al cuadro diarrea ya que el exceso de ácido lesiona la mucosa del intestino e inactiva las enzimas pancreáticas (28-50% de los casos), pudiendo ser el único síntoma de presentación . En ocasiones, las

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lesiones ulcerosas pueden producir hemorragia o perforación. A todo este cortejo sintomático se lo conoce con el nombre de sindrome de Zollinger – Ellison. Se lo debe sospechar en todo paciente con úlceras más allá de la segunda porción del duodeno, o úlceras gigantes que no curan con el tratamiento antiulceroso habitual o que recidivan con mucha facilidad. Los gastrinomas se localizan en el páncreas, duodeno y los ganglios linfáticos ubicados dentro del triangulo del gastrinoma. Esta área se define como la confluencia de los conductos cístico y colédoco (por arriba), la segunda y la tercera porción del duodeno (por abajo) y el cuello y el cuerpo del páncreas. El gastrinoma puede ser multicéntrico en el 30-40% de los casos Una concentración sérica de gastrina en ayunas mayor a 500 pg/ml, confirma el diagnóstico de gastrinoma. Prueba de estimulación con secretina: se utiliza para confirmar un gastrinoma. Tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 94%. Debe ser indicada en cualquier paciente en el que se sospeche un gastrinoma y tenga un nivel de gastrina en ayunas menor a 500 pg/ml. Se administra secretina (2mg/kg) intravenosa y se analiza la gastrina en muestras de sangre obtenidas 2, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después de la administración. Un aumento mayor de 200 pg/ml en el término de 2-5 minutos es diagnóstico. Prueba de infusión de calcio. Una infusión de calcio de 15 mg/kg en 4 horas, aumenta los niveles de gastrina en los pacientes con gastrinoma, pero no en los individuos normales, si bien su sensibilidad es del 77% y su especificidad es del 100%, hoy en día su empleo esta muy discutido debido al riesgo cardíaco que presenta. Se efectuará una endoscopía digestiva alta en todos los pacientes con gastrinoma, con el fin de comprobar la severidad de la enfermedad ulcerosa y determinar la secreción ácida gástrica basal. En el tratamiento hasta lograr la extirpación del tumor, para controlar la hipersecreción hormonal se utiliza acetato de octeotride que disminuye la gastrinemia en un 80%. Se utilizan altas dosis de bloqueantes de la bomba de protones tipo omeprazol para controlar la hiperacidez gástrica. GLUCAGONOMA La hiperproducción de glucagÓn provoca: intolerancia a la glucosa leve (83%), o aún diabetes franca. Tienen anemia (85%), estomatitis (34%), anorexia, hipoaminoacidemia, desnutrición calórico-proteica, diarrea y pérdida de peso por la pérdida de aminoácidos. La hipoaminoacidemia causa una dermatitis necrolÍtica migratoria (68%) con placas eritemato-escamosas, de diseminación serpiginosa en intertrigos, boca, vagina, ano, tronco y cara. Se tornan confluentes, sobreelevadas, vesiculosas y necróticas en 2 a 3 semanas y luego curan centralmente. Un 30% de estos pacientes presentan fenómenos trombóticos con riesgo de tromboembolismo pulmonar, por lo que hay mantenerlos con una anticoagulación crónica. Niveles circulantes de glucagón mayores de 1000 pg/ml son sugestivos en presencia de masa pancreática. Como la mayor parte de los glucagonomas son malignos e irresecables, es importante el alivio sintomático. Se emplea el acetato de octreotide, quien puede reducir el nivel de glucagon en un 61%, amortiguar las respuestas provocadoras, aliviar los síntomas y promover la resolución de la dermatitis asociada. SOMATOTASTINOMA La inhibición de las secreciones peptÍdicas intestinales, de la producción de enzimas digestivas y de la motilidad de la vesÍcula biliar por producción excesiva de somatostatina

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provoca: diabetes mellitus (90%), esteatorrea (20%) y colelitiasis (25-65%). Además puede haber dolor abdominal (35%), diarrea (25%), anorexia (13%), pérdida de peso (35%) y anemia. Niveles circulantes de somatostatina por encima de 150 pg/ml son sugestivos en presencia de tumoración pancreática. PPOMA (TUMOR SECRETOR DE POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO) La secreción de polipéptido pancreático puede causar, dolor en el hemiabdomen superior, hemorragia del tracto gastrointestinal, pérdida de peso, diarrea, rash eritematoso, pruriginoso, escamoso que afecta la cara, manos, tórax, abdomen y periné. El acetato de octreotide puede disminuir la secreción de polipéptido pancreático en mas del 90% de los casos. VIPOMA (TUMOR SECRETOR DE PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO) El exceso de VIP provoca diarrea secretora severa con deshidratación e hipopotasemia, debilidad y letargo Puede haber aclorhidria por inhibición de la secreción ácida gástrica. Se ha descrito además dolor abdominal cólico, hipofosfatemia, hipercalcemia, rubor, intolerancia a la glucosa y litiasis renal. Niveles circulantes de péptido intestinal vasoactivo por encima de 250 pg/ml son sugestivos si hay masa pancreÁtica concomitante. El acetato de octreotide controla el volumen de la materia fecal y las perdidas de electrolitos, disminuye los niveles séricos de VIP y calcio e inhibe la secreción de hormonas gastrointestinales asociadas en el 70% de los casos. Se utilizan como coadyuvantes los esteroides, la indometacina (disminuye los niveles elevados de prostaglandinas E que tienen estos pacientes) y el carbonato de litio ya que inhibe al AMPc y disminuye la intensidad de la diarrea. METODOLOGIA DIAGNOSTICA EN GENERAL La tomografía computada abdominal es el mejor estudio diagnóstico para visualizar los tumores primarios del páncreas endocrino y las metástasis hepáticas (salvo los insulinomas quienes deben evaluarse mediante angiografía). Ecografía endoscópica transduodenal. Se pueden emplear pequeñas sondas ecográficas colocadas por vía endoscópica para detectar pequeños tumores localizados en la cabeza del páncreas, la región periduodenal y la submucosa del duodeno (gastrinoma y somatostatinoma). Muestreo percutáneo transhepático de la vena porta. Si bien este procedimiento es muy complejo y no se realiza en todo el mundo, permite detectar un aumento marcado de los niveles de hormonas peptídicas en el efluente venoso que drena regiones específicas del páncreas en el 50-90% de los casos. Biopsia percutánea con aguja. La aspiración percutanéa con aguja guiada por tomografía computada puede ayudar a diferenciar los grandes tumores del páncreas exocrino de las neoplasias endocrinas.

Estos tumores pueden extenderse a órganos contigüos como el bazo, el estómago, el colon o el retroperitoneo. Por vía linfática comprometen los ganglios linfáticos periduodenales, coledocianos y celíacos. Es raro que metastaticen a distancia, siendo las metástasis más comunes las hepáticas. TRATAMIENTO

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La cirugía representa el único tratamiento potencialmente curativo y se recomienda en cualquier paciente que no presente enfermedad metastÁsica extensa. El tipo de procedimiento quirúrgico depende de la localización del tumor, el tipo celular, el tamaño, la multiplicidad y el grado de invasión local. Las 2 importantes categorías quirúrgicas de los tumores pancreáticos endocrinos son, los que se localizan hacia la derecha de la arteria mesentérica superior y los que se localizan hacia la izquierda. Los que se localizan hacia la derecha en más del 50% de los casos, requieren pancreatectomía subtotal o duodenopancreatectomía (gastrinoma, somatostatinoma, VIPoma, PPoma), mientras que los localizados hacia la izquierda en más del 50% de los casos requieren pancreatectomía distal (insulinoma, glucagonoma). A veces debido a su dificil localización se puede utilizar a la laparotomía exploradora para localizar el tumor. Durante el acto quirúrgico se puede recurrir a la ecografía intraoperatoria, a la transiluminación duodenal endoscópica intraoperatoria (permite identificar pequeños gastrinomas, somatostatinomas y Ppomas); la duodenotomía con palpación intraluminal. Este es un procedimiento riesgoso, por lo que solo esta indicado en pacientes que no presentan evidencia de enfermedad pancreática ni ganglionar, pese a una exhaustiva búsqueda intraoperatoria. Pancreatectomía subtotal. Esta indicada la resección del 90% del páncreas (subtotal), en presencia de lesiones localizadas en la cabeza del páncreas (gastrinoma, somatostatinoma, VIPoma) que no son pasibles de resección local. Se prefiere este método, de ser posible, ya que tiene una morbimortalidad mucho menor que la pancreaticoduodenectomía, además la pancreatectomía “a ciegas”, puede curar el 75% de los VIPomas, mas del 50% de los insulinomas y el 35% de los glucagonomas. Pancreaticoduodenectomía (procedimiento de Whipple). Dada su alta morbimortalidad, sólo esta justificada en pacientes con lesiones malignas grandes u obstructivas localizadas en la cabeza del páncreas.

Si la resección completa es imposible, la resección subtotal de los depósitos tumorales primarios y metastásicos, puede brindar un alivio importante en casos de tumores pancreáticos endocrinos de crecimiento lento pero funcionalmente activos.

Los pacientes con gastrinoma no controlado y enfermedad ulcerosa péptica fulminante, que no responden a las medicaciones antisecretoras, se pueden beneficiar con una gastrectomía total, aunque este procedimiento conlleva una tasa de mortalidad del 6-15%. Teniendo en cuenta la velocidad de crecimiento y la falta de sensibilidad clínica, nunca esta indicada la radioterapia en el tratamiento de los procesos malignos del páncreas endocrino sea cual fuere su histología. Quimioterapia: la estreptozotocina es el más activo de los agentes quimioterapicos: induce una tasa de respuesta global de 30-40% y una tasa de respuesta completa del 10%, que persiste de 12 a 17 meses. Dentro de los efectos colaterales se mencionan náuseas, vómitos (100%), insuficiencia renal y proteinuria (65%), disfunción hepática (60%) y leucopenia (20%). En la actualidad se esta desarrollando la clorozotocina, es similar pero menos nefrotóxico. El agregado de fluorouracilo o doxorrubicina a la estreptozotocina prácticamente duplica las tasas de respuesta global y completa observadas con la estreptozotocina sola. El interferón alfa ha inducido una tasa de respuesta del 77% (reducción mayor al 50% del tamaño o de los marcadores tumorales). Pronóstico Estos tumores suelen ser indolentes y los pacientes sobreviven con frecuencia 10 años, incluso con metástasis hepáticas. La recurrencia del gastrinoma es del 77%, del insulinoma del 11%, del glucagonoma del 70% y del somatostatinoma del 25%. Los

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pacientes deben ser controlados cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante otros 3-7 años y anualmente de ahí en adelante.

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CAPITULO 15 QUISTES DE LA VÍA BILIAR Hay dos teorías para explicar su formación a) serían congénitos b) son adquiridos por desembocadura anormal del colédoco en el Wirsung con reflujo de jugo pancreático a la vía biliar y activación de las enzimas pancreáticas en el interior de la vía biliar. c) se han sugerido otros factores predisponentes como el espasmo anormal del esfínter de Oddi y la falta de plexos colinérgicos en la porción distal del colédoco. Predisponen a la aparición de tumores malignos de la vía biliar. La clínica puede ser de dolor abdominal tipo cólico biliar recurrente, pancreatitis a repetición y colangitis e ictericias intermitentes. Son más comunes en mujeres jóvenes y en japoneses. La ruptura de los quistes de cualquiera de los tipos es más común durante el embarazo o el parto. Se los clasifica en los siguientes tipos:

1-quistes simples (80% ) 2-divertículo único del colédoco(2-3%) 3-coledococeles (4%) predominan en mujeres colecistectomizadas con sindrome postcolecistectomía. Es frecuente la asociación con pancreatitis recurrente en 50% de los casos. La ampolla de Vater puede terminar dentro del coledococele. 4-quistes múltiples en los conductos intra y extrahepáticos (20% de los casos) o múltiples quistes aislados en el extrahepático. 5-quistes en los conductos intrahepáticos exclusivamente único o múltiples: (enfermedad de Caroli), con una forma simple asociada en el 70% de los casos con riñon con médula en esponja y una forma con fibrosis periportal con evolución cirrótica. En ambos puede haber colangitis recurrente, abscesos hepáticos, e hipertensión portal. La incidencia de malignización es del 7%. Afectan por igual a hombres que a mujeres, en general, menores de 30 años.

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LO AGUDO EN LA ENFERMEDAD HEPATOBILIOPANCREATICA

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CAPITULO 1 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA El término encefalopatía hepática engloba todos los síndromes neuropsiquiátricos que pueden presentarse en el curso de una hepatopatía por insuficiencia hepatocelular. El concepto de encefalopatía hepática abarca desde los más leves síntomas iniciales hasta las situaciones conocidas como precoma o coma hepático, representando éste último el grado extremo de encefalopatía. Dado que la encefalopatía hepática es inicialmente un trastorno funcional, en los casos agudos no suele existir lesiones orgánicas cerebrales. En nuestro texto distinguimos una forma aguda, una forma crónica persistente y una forma mínima, latente o subclínica.

Fisiopatología Se produce por sustancias que son normalmente detoxificadas por el hígado, y que al producirse la insuficiencia hepática alcanzan la circulación sistémica y atraviesan la barrera hematoencefálica. Las sustancias implicadas han sido:

a) amoníaco: en parte es producido por las bacterias colónicas y parte por la desaminación de la glutamina en el intestino delgado. En el primer paso hepático se extrae normalmente un 80% y es transformado en urea en el ciclo de la urea en los hepatocitos periportales. El músculo participa también de la captación de amoníaco de la sangre (eliminan un 50%) pero durante el ejercicio moderado o intenso el músculo lo libera a la circulación. El riñón sintetiza amoníaco pero sólo una cantidad pequeña pasa a la circulación.

b) Sustancias tóxicas de origen intestinal con actividad simil benzodiacepinas: ejercerían sus efectos actuando sobre los receptores GABA cerebrales. Podrían actuar directamente sobre el GABA o actuar sobre las mitocondrias de los astrocitos estimulando la síntesis de neuroesteroides que luego provocarían efectos sobre los receptores GABA. Ello explicaría la mejoría de los síntomas de la encefalopatía con flumazenilo que es un antagonista del receptor de las benzodiacepinas. (solo es eficaz en 30% de los pacientes).

c) Manganeso: esta elevado en los pacientes con insuficiencia hepática y se acumula en los ganglios de la base provocando la aparición de síntomas extrapiramidales.

d) Mercaptanos y ácidos grasos de cadena corta. e) Aumento de los aminoácidos aromáticos (tirosina, fenilalanina y triptofano)

con una disminución de los aminoácidos ramificados. A partir de los aminoácidos araomáticos se fabrican falsos neurotransmisores.

ALTERACIONES ANATOMOPATOLÓGICAS Las células más afectadas por la encefalopatía hepática son los astrocitos. Se presentan con aumento de tamaño, núcleo pálido y nucléolo prominente con edema celular. El astrocito desintoxica el amoníaco transformando al glutamato en glutamina. Los altos niveles intracelulares de glutamina provocan aumento de la osmolaridad celular y edema cerebral. Así la encefalopatía hepática sería en verdad una gliopatía. El edema de los astrocitos interfiere con la liberación de iones y de neurotransmisores. Habría una disminución de la recaptación sináptica de glutamato con trastornos de la neurotransmisión glutamatérgica. Se han descrito en la insuficiencia hepática alteraciones del glutamato, GABA, serotonina, dopamina, opioides endogenos e histamina.

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Se ha descrito en estos pacientes alteraciones en el consumo de oxígeno y de glucosa a nivel cerebral y disminución del flujo sanguíneo cerebral. El edema cerebral puede producir hipertensión endocraneana y muerte por enclavamiento. Factores precipitantes de la insuficiencia hepática

1- Dietas con alto contenido proteíco 2- Hipokalemia 3- Alcalosis metabólica 4- Depresores del sistema nervioso central (psicofármacos y opiaceos) 5- Constipación 6- Hemorragia digestiva. 7- Sepsis 8- Uremia 9- Deshidratación 10- Derivación porto sistémica 30% de los casos.

CUADRO CLINICO Se lo divide en tres fases:

a) Fase incipiente: el paciente presenta alteraciones sutiles de la personalidad (a veces solo advertidas por sus familiares), hiperventilación con alcalosis respiratoria, inversión del ritmo del sueño (están excitados durante la noche y somnolientos durante el día), y pueden tener flapping o asterixis: se produce por una alteración de los núcleos motores diencefálicos que regulan a los músculos agonistas y antagonistas para el mantenimiento de la postura. El paciente puede tener además apraxia de construcción (si le hacemos dibujar una casita en una hoja es incapaz de efectuar normalmente dicho dibujo simple)-

b) Fase intermedia: presenta obnubilación, confusión o estupor mental. Pueden aparecer hiperreflexia, signo de Babinski, signos de foco neurológico. Fetor hepaticus (aliento hepático característico)

c) Fase grave: paciente en coma, severo edema cerebral, hipertensión endocraneana, convulsiones, rigidez de descerebración, enclavamiento y muerte

d) Forma crónica persistente: aparece en pacientes que tienen episodios recidivantes de encefalopatía aguda, o que no se recuperan totalmente de una forma aguda a pesar del tratamiento efectuado. Suelen presentar un aumento crónico del tono motor, enlentecimiento mental y motor, disartria, hipomimia, dificultad en la atención, apraxias, evoluciona a la demencia con un parkinsonismo intenso, pueden tener además un síndrome atáxico por meolopatía con paraparesia espástica progresiva.

e) Forma mínima o latente o subclínica: son pacientes con disfunción cerebral leve que sólo se pone en evidencia al efectuar pruebas cognitivas psicométricas. Se recomienda realizar estas pruebas a los pacientes cirróticos asintomáticos que desarrollan actividades que requieren atención y capacidad motora.

METODOLOGIA DE ESTUDIO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA

A) Pruebas neuropsicológicas cognitivas

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B) EEG: se observa en él un retraso en la frecuencia en la zona frontal y central que progresa hacia la zona posterior. Es típico ver frecuencias bajas con ondas trifásicas de voltaje alto.

C) Potenciales evocados cerebrales D) Resonancia magnética: muestra una hiperintensidad típica en el núcleo pálido en

T1, que se relaciona con mayores manifestaciones parkinsonianas y se debería al depósito de manganeso.

En el LCR puede haber un aumento de las proteínas, del ácido glutámico y de la glutamina.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Encefalopatía alcohólica, abstinencia alcohólica, encefalopatía de Wernicke –Korsakoff, encefalopatía séptica. TRATAMIENTO --Restricción de la ingesta proteica durante tiempo corto, dieta a predominio de vegetales que favorecen por las fibras la eliminación de las sustancias nitrogenadas. Lactulosa es metabolizada por las bacterias del colon con formación de lactato y acetato lo que disminuye el pH fecal y aumenta la excreción fecal de nitrógeno y disminuye las concentraciones plasmáticas de amoníaco. 30 a 50 ml cada 1 a 2 hs o en enemas 300 ml en 1 a 3 litros de agua, luego 15 a 30 ml cada 6 hs,o enemas cada 8 horas. El enema permite su administración aunque esté en ileo. La dosis de mantenimiento a elegir es la que induce 2 a 3 deposiciones blandas por día. Como efectos adversos produce gases, gusto dulce, calambres abdominales. Neomicina, es un antibiótico aminoglucósido, 3 a 6 g por día durante 3 días, luego 1 a 2 g por día reduce la flora intestinal Metronidazol 250 mg cada 12 hs (se han usado además la vancomicina y la rifaximina) Flumazenilo: es un antagonistra selectivo del receptor benzodiacepínico central 0,4 a 2 mg intravenoso Ornitina /aspartato: facilita la síntesis de la urea y de la glutamina lo que disminuye el amoníaco en la sangre. Sulfato de Cinc 600 mg por día: actua como cofactor de las enzimas del ciclo de la urea Bromoergocriptina: mejora los síntomas extrapiramidales. Enemas evacuantes reglados para eliminar restos de melena y evitar el estreñimiento. En las formas más graves el paciente pasa a terapia intensiva y es puesto en asistencia respiratoria mecaníca con medición de la presión intracraneana. Comienza protocolo de insuficiencia hepática masiva (vide infra)

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CAPITULO 2 EL PACIENTE CON INSUFICIENCIA HEPATICA MASIVA La insuficiencia hepática masiva o fulminante es un cuadro clínico en el cual el paciente llega a una situación insuficiencia hepática en pocas horas a pocos días. El cuadro tiene alta mortalidad y muchas veces requiere de transplante hepático agudo. En la fase terminal de las cirrosis encontraremos un cuadro clínico similar ETIOLOGIA

a) Intoxicación con paracetamol: representa el 70% de los casos, en general como consecuencia de intentos de suicidio. En hepatópatas severos previos, una dosis no tan elevada de paracetamol puede desencadenar el cuadro. Los que consumen drogas antiepilépticas o tratamientos antibióticos con rifampicina e isoniacida tienen mayor riesgo. Muchas veces se asocia a ingesta alcohólica. El antídoto de esta intoxicación es la N-acetilcisteína.

b) Hepatitis A aguda : representa el 10% de los casos, sobre todo en mayores de 40 años.

c) Hepatitis B fulminante: puede ocurrir por reactivación de una hepatitis crónica al retirar un tratamiento quimioterápico o inmunosupresor.

d) Coinfección hepatitis B con Hepatitis D, o sobreinfección con virus D de un paciente portador de virus B.

e) Hepatitis E aguda: es más frecuente en el sureste asiático donde es responsable del 50% de los casos, con mayor prevalencia entre mujeres embarazadas.

f) Hepatitis C aguda: es frecuente en paises orientales e infrecuente en los occidentales. Este virus en portadores crónicos puede sufrir exacerbaciones al suspender una quimioterapia o una inmunoterapia.

g) Virus Sen: es un nuevo virus que produce hepatitis en drogadictos y se puede transmitir por transfusiones.

h) Hepatitis por otros virus: citomegalovirus, Epstein Barr, varicela zoster, enterovirus, parvovirus B19, adenovirus, herpes simple, togavirus, virus del papiloma, paramixovirus, virus de la fiebre hemorrágica.

i) Hepatitis medicamentosas j) Hepatitis por extasis k) Hepatitis autoinmune hiperaguda l) Enfermedad de Wilson m) Intoxicación alimentaria por Bacilus cereus n) Hígado graso agudo del embarazo o) Síndrome Hellp del embarazo p) Intoxicación con hongos del tipo Amanita Phalloides q) Hígado de shock r) Síndrome de Budd Chiari agudo s) Linfoma con invasión hepática t) Síndrome de Reye (desencadenado por virosis más administración de aspirinas en

niños)

CUADRO CLINICO El cuadro clínico esta dominado por un fracaso de múltiples parénquimas:

a) Encefalopatía hepática que puede producir hipertensión endocraneana y muerte por enclavamiento

b) Hipoglucemia

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c) Hemorragia digestiva por gastritis erosiva o várices esofágicas d) Coagulación intravascular diseminada e) Síndrome hepatorrenal (llega al 70% en la intoxicación con paracetamol) f) Sepsis sobre todo a gram negativos y candida g) Hipofosfatemia, hipomagnesemia e hipokalemia h) Vasodilatación sistémica con circulación hiperdinámica con disminución de la

diferencia arteriovenosa de oxígeno por lesiones microtrombóticas en la microcirculación.

TRATAMIENTO Plan de hidratación amplio con coloides y cristaloides Uso de vasopresores como la dopamina Infusión de N acetilcisteína y prostaciclinas para mejorar el aporte y consumo de oxígeno. Infusión de vasopresina si la vasodilatacion es muy intensa. Para controlar la hipertensión endocraneana: cabecera de la cama a 30º, Asistencia respiratoria mecánica con hiperventilación. tiopental intravenoso, medición de la presión intracraneana. Difenilhidantoína para prevenir convulsiones y disminuir el edema cerebral Flumacenilo Hemofiltración venovenosa continua Profilaxis antibiótica con ceftazidime + ciprofloxacina, fluconazol si se sospecha Cándida. Alimentación enteral, dextrosa al 25% para evitar hipoglucemia Trasplante hepático

Soporte hepático extracorpóreo --- Hemoperfusión con columnas de carbon vegetal: se basa en la capacidad del carbón vegetal para captar toxinas (pero no elimina el amoníaco) --- Plamaféresis de gran volumen: permite remover mucha cantidad de amoníaco --- Dispositivo Mars: es una hemodiálisis con un filtro de polisulfona impregnado con albúmina. Compite por las toxinas que circulan unidas a las proteínas plasmáticas, sobrevive el 55% --- Soporte hepático bioartificial: consiste en que la sangre pase por un dispositivo revestido por hepatocitos de cerdo en una columna de carbón vegetal. En otros dispositivos se usaron células de hepatoblatoma humano. Trasplante de hepatocitos o de celulas precursoras Se administran 2 al 15% de la masa hepatica normal en inyección intraperitoneal, intraesplénica o intraportal, los hepatocitos son integrados al hígado al llegar a los sinusoides. Puede provocar insuficiencia respiratoria, trombosis portal e infarto de bazo. Requiere de inmunosupresión para evitar el rechazo. La idea es efectuarlo con celulas progenitoras hepáticas.

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CAPITULO 3 CUANDO INDICAR UNA DERIVACIÓN PORTOSISTEMICA INTRAHEPATICA TRANSYUGULAR Consiste en la colocación intrahepática por vía transyugular de una prótesis expandible (similar a un stent) que permite la apertura de una vía preferencial para el pasaje de la sangre en el interior del hígado en su ruta hacia la vena cava inferior, en un paciente con fibrosis hepática por cirrosis, con hipertensión portal. La prótesis se coloca bajo control radioscópico. Requiere antes de la colocación la realización de un ecodoppler para medir el flujo de la arteria hepática y de la vena porta. En las primeras 48 hs se controlará al paciente para descartar complicaciones hemorrágicas o infecciosas. Se hará luego un ecodoppler de control a la semana para evaluar si la prótesis continúa permeble. La colocación es exitosa en más del 90% de los casos. Las compliciones más importantes de su colocación son:

g) Trombosis endoprótesis h) Estenosis de la prótesis por hiperplasia de la pseudointima que reviste a la

protesis que proviene de la proliferación de células endoteliales que provienen de los sinusoides hepáticos. Ocurre en 18 al 70% de los casos, produce la reaparición de la hipertensión portal, para detectarla se efectúa ecodoppler cada tres meses.

i) Fístulas bilio-vasculares j) Hemólisis por ruptura de los glóbulos rojos al pasar por el interior de la

prótesis en el 13% de los casos k) Infecciones endoprótesis l) Puede provocar la aparición o empeorar una encefalopatía hepática en

25% de los casos. INDICACIONES PARA SU COLOCACIÓN

A) Hemorragia aguda por ruptura de várices esofágicas Se la indica en pacientes que no responden al tratamiento convencional con fármacos, endoscopía, colocación de sonda balón y corrección de las alteraciones de la coagulación) Suelen ser pacientes muy graves. A los 40 días han muerto el 40% a pesar de la colocación.

B) Hemorragia recurrente por várices esofágicas por fallas en la profilaxis farmacológica o endoscópica.

C) Hemorragia por várices gástricas o de localización atípica (duodeno, recto) D) Gastropatía hipertensiva portal E) Ascitis refractaria al tratamiento diurético F) Hidrotoráx secundario a ascitis que requiere toracocentesis reiteradas G) Sindrome hepatorrenal (es una indicación que está en estudio) H) Sindrome de Budd Chiari para descomprimir la congestión hepática.

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CAPITULO 4 INFECCIONES Y LÍQUIDO ASCITICO La complicación infecciosa del líquido ascítico puede ser un cuadro muy grave y poner en peligro la vida del paciente. La clasificamos en las siguientes categorías:

CATEGORÍA ANÁLISIS DEL LÍQUIDO ASCÍTICO

Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) PMN >=250/mm3 + cultivo (+) para 1 germen

Neutrascitis PMN >= 250/mm3 + cultivo (-)

Bacteriascitis monomicrobiana PMN <250/mm3 + cultivo (+) para 1 germen

Bacteriascitis polimicrobiana PMN <250/mm3 + cultivo (+) para más de un germen

Peritonitis bacteriana secundaria (PB2) PMN >=250/mm3 + cultivo (+) para más de un germen

PERITONITIS ESPONTÁNEA DEL CIRRÓTICO Es una infección del líquido ascítico que se produce sin que existan focos intraperitoneales o circunstancias exógenas (paracentesis, laparoscopías) que la justifiquen. La llegada de los gérmenes a la cavidad peritoneal se produciría por translocación a partir de las asas intestinales. Por ello los gérmenes más comunes son los gram negativos, el más frecuente es la E. coli y la Klebsiella pneumoniae. El cuadro es muy común, se calcula que está presente en el 25% de los ingresos por ascitis y cirrosis (uno de cada cuatro pacientes). En la mayoría de los casos la clínica no es de peritonitis. Los enfermos suelen presentarse febriles o subfebriles, con molestias abdominales vagas. No hay signos de irritación peritoneal en la mayoría de los casos (Blumberg negativo). Se observa con frecuencia el debut del cuadro directamente con signos de sepsis sistémica y la presencia de descompensación del manejo de su ascitis que se vuelve súbitamente refractaria al tratamiento diurético. Es por esta presentación tórpida que se aconseja que todo cirrótico con ascitis que es internado sea punzado y su líquido ascítico cultivado. Una minoría de pacientes pueden tener signos peritoneales francos, fiebre elevada y escalofríos, con dolor a la palpación abdominal, dolor a la descompresión brusca del abdomen y a veces diarrea en su presentación. Pueden tener deterioro de la función hepática, encefalopatía y aparición de una insuficiencia renal aguda por síndrome hepatorrenal. A veces la presentación es directamente con shock séptico. El diagnóstico de certeza se basa en la demostración de más de 250 neutrófilos por mm3 en el líquido ascítico . La positividad del cultivo del líquido ascítico no es una condición indispensable para el diagnóstico ya que el 20% de los casos presentan un cultivo negativo. El porcentaje de positividad de los cultivos de líquido ascítico es superior al 80% si se cultivan 10 ml de líquido ascítico directamente en frascos de hemocultivo en la misma cabecera del enfermo. Son significativos además el hallazgo de una disminución del pH del líquido ascítico menor de 7,35 y un aumento de los niveles de lactato del líquido ascítico mayor de 32 mg/dl. La combinación de neutrofilos elevados en el líquido ascítico con un gradiente elevado entre el pH de la sangre arterial y el líquido ascítico >0.10 o bien la disminución del pH en líquido ascítico tiene una precisión diagnóstica del 91-97 % para hacer el diagnóstico

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El tratamiento es con antibióticos y debe instaurarse en forma inmediata, el antibiótico de elección es la ceftriazona 1 g cada 12 hs por via intravenosa por 14 días. Se evitán los aminoglucósidos por el riesgo de falla renal. Los pacientes con peritonitis espontánea primaria, habitualmente responden dentro de las 48 horas al tratamiento antimicrobiano adecuado, observándose un descenso progresivo del número de leucocitos del líquido ascítico. La peritonitis espontánea del cirrótico es una infección altamente recidivante, la probabilidad de tener un nuevo episodio es de más del 70% dentro del primer año, siendo más frecuente en pacientes con proteínas en el líquido ascítico menores de 10 g/l. Ello se debe a que estos pacientes tienen una menor actividad bactericida en su líquido ascitico. Se recomienda por ello que los enfermos que superaron una peritonitis espontánea reciban antibioticoterapia permanente profiláctica, se utiliza a tal fin un comprimido diario de norfloxacina o ciprofloxacina oral La mortalidad de la peritonitis bacteriana espontánea en su primer episodio es del 12% y un 20 % de los afectados se cura pero con deterioro de su función hepática y renal

BACTERIASCITIS Bacteriascitis monomicrobiana: se diagnostica con un cultivo positivo de líquido ascítico para un solo germen y un recuento de neutrófilos menor a 250/mm3. Quizás una de las explicaciones para la no presencia de abundantes neutrófilos en el líquido ascítico sería que el paciente tiene una defensa inmune intraperitoneal más eficiente a cargo de los macrófagos o que tiene cierta incapacidad para opsonizar adecuadamente a las bacterias, lo que implica menor estimulación para el pasaje de neutrófilos a la cavidad peritoneal. Si el paciente presenta bacteriascitis y está asintomático no se les administra tratamiento. Pero si presentan síntomas similares a la peritonitis espontánea deben ser tratados de inmediato ya que un 60% progresan a la peritonitis espontánea del cirrótico Bacteriascitis polimicrobiana: tienen un recuento de neutrófilos menor de 250 por mm3 de líquido ascítico y un cultivos positivo para más de un germen, sin una fuente de infección intraabdominal evidente que requiera tratamiento quirúrgico. La bacteriascitis polimicrobiana se diagnostica esencialmente por una perforación intestinal inadvertida por la aguja de la paracentesis. La perforación del intestino por una aguja es muy bien tolerada; sólo el 18% de los pacientes a los que se les perfora el intestino de esta manera desarrollan peritonitis, y sólo el 0,07% de las paracentesis causan peritonitis. Tendrían un mayor riesgo de peritonitis los pacientes con proteínas totales bajas en el líquido ascítico, mientras que los que tienen un valor adecuado, la capacidad opsonisante mantendría libre de gérmenes al mismo. Si se tratan, debe cubrirse empíricamente con Ceftriaxona más Metronidazol; otra conducta sería repetir las paracentesis esperando el viraje del líquido y si esto sucediera, iniciar tratamiento antibiótico de inmediato.

PERITONITIS BACTERIANA SECUNDARIA Se diagnostica cuando el cultivo de líquido ascítico es positivo usualmente para múltiples organismos gram negativos, el recuento de neutrófilos es mayor de 250/mm3 (habitualmente > 1000/mm3) y hay una fuente de infección primaria intraabdominal identificada. La peritonitis bacteriana secundaria a perforación visceral debe ser tratada con antibióticos y cirugía, a diferencia de la peritonitis espontánea del cirrótico que se trata

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solamente con antibióticos. La peritonitis secundaria puede ocurrir en cualquier paciente con ascitis, incluso en aquellos con ascitis de causa no cirrótica. Estos pacientes infectados con ascitis aunque tengan perforación visceral no suelen desarrollar un cuadro clásico de abdomen agudo, debido a que los signos peritoneales requieren el contacto de la víscera inflamada con la superficie del peritoneo parietal, cosa que no sucede cuando hay ascitis de gran cuantía interpuesta.. La peritonitis secundaria por perforación de víscera hueca debe ser sospechada cuando se tiene un líquido ascítico con dos de los tres siguientes criterios:

Proteínas totales > 1 g% Glucosa <0.5 g/l LDH > al límite superior sérico normal (habitualmente 225 mU/ml).

Todos los líquidos de las perforaciones demuestran la presencia de múltiples organismos en los cultivos (100% polimicrobianos en la peritonitis secundaria contra 12% en la PBE); excepto en la ruptura de la vesícula biliar. Si en la tinción de Gram (de alta utilidad diagnóstica en la peritonitis secundaria), se ven múltiples bacterias y gran cantidad de PMN, la probabilidad de perforación es muy alta. Un líquido ascítico marrón con una concentración de bilirrubina mayor de 6 mg% y más elevada que el nivel sérico es indicativa de perforación biliar o intestinal, especialmente de intestino superior. El análisis del líquido ascítico es de gran utilidad para determinar cuales pacientes probablemente presenten perforación intestinal: estos pacientes necesitan una evaluación radiológica de emergencia y tratamiento quirúrgico. La cobertura antibiótica será con ceftriazona + metronidazol.

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CAPITULO 5 SINDROME DE BUDD CHIARI Esta enfermedad comprende a los pacientes que tienen oclusión de las venas suprahepáticas o la vena cava inferior. Las causas que la producen son:

a) Oclusión membranosa de la vena cava inferior: es común en Oriente, Sudafrica e India, se asocian el 50% a hepatocarcinoma.

b) Oclusión trombótica de las venas suprahepáticas o la vena cava inferior Ella puede deberse a un sindrome de diátesis trombótica (ver tomo de enfermedades Hematológicas), por compresión extrínseca de las venas suprahepáticas o de la vena cava inferior por tumores gástricos, hepáticos, renales, suprarrenales, pulmonares o pancreáticos. o por leiomiomas o sarcomas de los vasos suprahepáticos o la vena cava inferior. CAUSAS PRINCIPALES DE SINDROME DE BUDD-CHIARI

1) policitemia vera y sindromes mieloproliferativos 2) hemoglobinuria paroxística nocturna 3) cáncer de riñón, de hígado y de suprarrenal 4) mixoma de aurícula derecha 5) quiste hidatídico o absceso amebiano 6) aspergilosis 7) anticonceptivos, embarazo y postparto 8) red membranosa en la vena cava inferior 9) diátesis trombóticas 10) LES, Sjögren, enfermedad mixta y Behçet 11) Sarcoidosis 12) idiopático 13) Sifilis

Cuadro clínico Forma aguda: el paciente se presenta con hepatomegalia masiva de aparición brusca, insuficiencia hepatica masiva, ascitis de rápida aparicion , dolor abdominal en hipocondrio derecho y aumento de las transaminasas por la isquemia hepática. Forma subaguda o crónica: se presentan con molestias vagas en hipocondrio derecho, hepatomegalia, hipertensión portal, ascitis e insuficiencia hepática. Puede evolucionar con necrosis centrolobulillar a la cirrosis

Hallazgos anatomopatológicos Forma aguda: hepatomegalia congestiva con higado de color rojo purpura. En la histologia hay congestión centrolubilillar con dilatacion sinusoidal y necrosis hepatocitaria centrolobulillar. Forma subaguda o crónica: hígado cirrótico atrófico pero con hipertrofia del lóbulo caudado (drena sangre directamente a la vena cava inferior para tratar de compensar la oclusión de la suprahepática). Histológicamente hay cirrosis con oblitaración completa de las venas centrolobulillares.

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METODOLOGIA DIAGNOSTICA Laboratorio: En el laboratorio la ictericia no es frecuente, y hay elevación de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina en 40% de los casos. En los casos hiperagudos puede haber transaminasas mayores de 1000, con un líquido ascítico con proteínas mayores de 2 g/dl. Interconsulta a hematología para estudiar la coagulación. En muchos casos se requiere que el paciente sea anticoagulado. Ecodoppler hepático: tiene 90% de sensibilidad para efectuar el diagnóstico, se ven la oclusión de la suprahepática y la vena cava inferior y la hipertrofia del lóbulo caudado. A veces permite ver trombo, membrana o tumor que comprime los vasos. Tomografía computada con contraste: se puede ver la falta de visualización de la suprahepática o la obstrucción por trombos y las membranas, o compresión tumoral y la hipertrofia del caudado. Resonancia magnética: permite ver los mismos hallazgos que la tomografía Angiografía: es el gold standard, las venas suprahepáticas se observan estrechadas e irregulares con trombos en su interior con una imagen en “telaraña” por la recanalización parcial. Biopsia hepática: para detectar los cambios cirróticos

EVOLUCIÓN CLINICA Sin tratamiento mueren dentro de los tres años de su diagnóstico

TRATAMIENTO Se puede intentar en agudo lisar el trombo con trombolÍticos y anticoagulantes Se puede intentar destapar el vaso con angioplastÍa con balon inflable y colocación de stent. CirugÍa de descompresión para disminuir la hipertensión portal: se puede efectuar una derivación porto cava latero-lateral, una derivación mesentérica superior-cava o una derivación cava-auricula si lo que está tapado es la vena cava inferior. En las forma agudas y fulminantes: trasplante hepático

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CAPITULO 6 HIGADO DE SHOCK (HEPATITIS ISQUEMICA) Es una lesión aguda que ocurre luego de una hipoperfusión aguda y severa hepática. Las causas que pueden producirla son:

Shock Sepsis Golpe de calor Politrauma Crisis drepanocítica Oclusión de la arteria hepática luego del transplante hepático Oclusión de la arteria hepática para el pasaje de quimioterapia.

En el laboratorio tienen un aumento masivo de la LDH y de las transaminasas. Puede aumentar la bilirrubina y levemente la fosfatasa alcalina. Las transaminasas suelen descender después de 3 días y se normalizan en 10 días. Puede tener una mortalidad elevada sobre todo en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca derecha, pericarditis constrictiva o en pacientes con cirrosis previa de cualquier etiología. INFARTO HEPÁTICO El infarto hepático suele ocurrir por el compromiso oclusivo de una sola de las ramas intrahepáticas de la arteria hepática. Es más común en el lóbulo derecho. Histológicamente hay necrosis de hepatocitos acompañada de necrosis de los espacios porta y de las venas centrales del acino. Las causas más comunes son:

Ligadura accidental de la arteria hepática durante una colecistectomía laparoscópica. Trombosis por trasplante hepático Trombosis por estados de hipercoagulabiidad (diátesis trombótica) Embolias por endocarditis, embolia tumoral o embolización por la realización de quimioterapia. Oclusión por aterosclerosis grave Oclusión por crisis drepanocítica Oclusión por eclampsia Oclusión por disección de la aorta. Consumo de cocaína Vasculitis como la panarteritis nodosa o el lupus eritematoso sistémico con vasculitis. Consumo de anticonceptivos.

El infarto en la eclampsia suele acompañarse de hemorragia intrahepatica con distensión y ruptura ulterior de la cápsula de Glisson y hemorragia intraabdominal catastrófica. El cuadro clínico del infarto hepático suele ser de:

a) Asintomático b) Fiebre, dolor en hipocondrio derecho y epigastrio, dolor en espalda u hombro

derecho.

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c) Ictericia d) Náuseas y vómitos.

En el laboratorio hay aumento de las transaminasas. El diagnóstico se confirma con la tomografía computada con contraste intravenoso, donde se observa una lesión con forma de cuña. También se puede poner en evidencia en la resonancia magnética. El ecodoppler permite ver si la arteria hepática esta permeable y también se puede hacer una angiografía del tronco celíaco. El diagnóstico diferencial es con el absceso de hígado. (los infartos a veces pueden secundariamente infectarse).

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CAPITULO 7 ENFERMEDAD HEPÁTICA ASOCIADA AL EMBARAZO Durante el embarazo pueden producirse severas patologías hepáticas: Sindrome Hellp: Se caracteriza por la presencia de hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y plaquetopenia. Puede ser un hallazgo de laboratorio o la paciente puede presentarse con dolor abdominal en epigastrio o en hipocondrio derecho, con náuseas y vómitos, asociado a hemólisis con esquistocitos y aumento de la LDH. Las transaminasas y la bilirrubina están elevadas. Es raro que haya CID. Hay depósitos de fibrinógeno en los sinusoides hepáticos. Tienen un riesgo de recurrencia en ulteriores embarazos del 25%. Debe interrumpirse inmediatamente el embarazo. Infarto hepático, hematoma intrahepático y ruptura hepática: Son cuadros catastróficos pero raros. El infarto cursa con anemia y leucocitosis con transaminasas mayores de 3000 y gran aumento de la LDH. En la TAC hay zonas hepáticas de diferente densidad de aspecto “geográfico” por la presencia de los infartos. El hematoma intrahepático produce shock hipovolémico con dolor en hipocondrio derecho, y puede complicarse con ruptura hepática con hemoperitoneo. Se trata con cirugía o embolización de la arteria hepática. Hígado graso agudo del embarazo: aparece en el tercer trimestre, en un contexto de preeclapsia. con necrosis hepática masiva con ictericia, coma, hemorragia digestiva y síntomas propios de eclampsia. En el laboratorio hay parámetros de insuficiencia hepática con gran elevación de las transaminasas. Pueden desarrollar CID. Los hepatocitos muestran vacuolización sobre todo centrizonal por grasa microvesicular. El embarazo debe ser terminado de inmediato por su alta mortalidad.

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CAPITULO 8 COLICO BILIAR Y COLECISTITIS

COLICO BILIAR El cólico biliar es el síntoma más frecuente de enfermedad vesicular. Se produce por la obstrucción brusca del cístico o del colédoco con aumento de la presión intraluminal, y distensión de la vesícula que no puede ser vencida a pesar de contracciones repetidas de ella. Ello produce dolor en hipocondrio derecho o epigastrio de aparición brusca con duración de 1 a 4 horas y suelen ir acompañado de náuseas y vómitos con signo de Murphy positivo. El cólico biliar es a menudo, de comienzo nocturno o postprandial, de localización epigástrica, pudiéndose irradiar a hipocondrio derecho o a ambos hipocondrios y a la región lumbar o subescapular derecha. Generalmente de comienzo intenso de duracion variable de minutos a horas, a diferencia de otros tipos de cólico es un dolor constante en aumento que alcanza una meseta para luego descender gradualmente pudiéndose acompañar de náuseas y vómitos. Si el cálculo es movilizado de su posición, el cuadro puede ceder luego de unas horas, si persiste impactado en la vía biliar la clínica evoluciona a una colecistitis aguda si está impactado en el cístico o a un sindrome coledociano si está impactado en el colédoco. El manejo terapéutico del cólico biliar incluye:

a) Nada por boca b) Colocación de vía intravenosa c) Administración de anticolinérgicos derivados de la atropina para disminuir el dolor. d) Está contraindicado la administración de opiáceos o sus derivados ya que

aumentan la contracción de la vía biliar. e) Si hay vómitos colocación de sonda nasogástrica f) Efectuar una ecografía de inmediato para evaluar si hay cálculo impactado en el

bacinete de la vesícula o en la ampolla de Vater.

COLECISTITIS AGUDA Es la inflamación y distensión de la vesícula con engrosamiento de la pared vesicular. El cuadro clínico está caracterizado por dolor abdominal en hipocondrio derecho que no alivia con antiespasmódicos comunes (a diferencia del cólico biliar), signo de Murphy positivo, defensa en hipocondrio derecho, puede haber reacción peritoneal, hay fiebre y leucocitocis. Es una de las urgencias abdominales mas frecuentes, se presenta en el 10 a 20% de los pacientes que presentan litiasis sintomática. Es más frecuente en mujeres y en la edad media de la vida. Fisiopatologia: Distinguimos dos tipos de colecistitis: Colecistitis litiásica: en ella la etiología de la dilatación e inflamación vesicular está dada por el enclavamiento de un lito en el bacinete de la vesícula. Colecistitis alitiásica: en ella la etiología no está en relación a un lito enclavado, son producidas por compromiso de la vasculatura de la vesícula con gangrena vesicular. Se las observa en pacientes diabéticos, en sépticos y en enfermos con fracaso multiorgánico y en las vasculitis. Atención: estos pacientes pueden tener cálculos intravesiculares, lo que se expresa con el término alitiásico es que la colecistitis no es producida por el enclavamiento de un cálculo.

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En la colecistitis litiásica la inflamacion aguda de la vesícula puede producirse por la obstrucción del conducto cístico por un cálculo. La respuesta inflamatoria suele producirse por tres factores:

1) La inflamacion mecánica producida por el aumento de la presión intraluminal y la distención que origina isquemia de la mucosa.

2) La inflamación quimica producida por la liberacion de lisolectina (debido a la acción de la fosfolipasa sobre la lecitina de la bilis) y por otros factores tisulares locales.

3) La inflamacion bacteriana que puede existir en un 50 a 85% de los pacientes con colecistitis aguda. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia son: E. Coli, Klebsiela, Streptococus del grupo D, anaerobios intestinales (bacteroides) en pacientes diabéticos o mayores de 60 años.

Grados o estadios de la colecistitis: Grado I: Hidrópica aguda: sin contenido purulento . Liquido seroso, ya no contiene bilis en su interior por la obstruccion del cístico. Grado II

Aguda catarral Aguda edematosa Aguda exudativa Supurada simple Aguda necrotica y/o gangrenosa.

Clínica. El cuadro clínico puede ser la primera manifestación de la enfermedad biliar u ocurrir en enfermos con antecedentes de dispepsia o de cólicos biliares. El dolor en la zona vesicular (hipocondrio derecho), con irradiación hacia el dorso o el hombro derecho, no difiere del dolor del cólico vesicular y constituye un dolor visceral resultante de la distención de la vesícula. Puede manifestarse como epigastralgia. Cuando el proceso inflamatorio progresa e invade la superficie peritoneal, el dolor es más intenso y se agrega defensa o contractura. Al examen físico se comprueba exacerbación del dolor durante la palpación subcostal que detiene la respiración (signo de Murphy), o ante la percusión del hipocondrio derecho o de la fosa lumbar homolateral. En un tercio de pacientes puede palparse la vesícula distendida. Normalmente la vesícula biliar no se palpa aunque sobresalga del reborde hepático, debido a la escasa consistencia del reservorio que contiene bilis a escasa tensión.

La palpación es posible en condiciones patológicas cuando existe obstrucción de la vía biliar, inflamación vesicular o neoplasias de ese órgano.

La palpación de punto doloroso, punto vesicular o cístico puede despertar un dolor en un punto fijo, llamado vesicular. Para encontrar el punto vesicular se traza en los límites del cuadrante superior derecho un ángulo recto cuyo vértice pase por el ombligo, el lado vertical corresponde a la línea media y el lado horizontal a la línea umbilical. Se traza otra línea que parta el vértice del ángulo y alcance el pliegue de la axila derecha. El punto en que esta última cruza el reborde costal, constituye el punto cístico o vesicular.

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La investigación del punto vesicular se realiza de diferentes maneras. La palpación uni o bidigital se efectúa en decúbito dorsal, profundizando oblicuamente en dirección cefálica hasta alcanzar el fondo del reservorio. La maniobra de Murphy facilita la búsqueda del dolor vesicular. El médico se coloca a la derecha del paciente y coloca la extremidad de los dedos de mano derecha bajo el reborde condrocostal. Se indica al paciente que inspire profundamente. En el momento en que la vesícula enferma toca el dedo explorador, el paciente interrumpe la respiración y acusa intenso dolor. Una variante de esta maniobra consiste en colocar los dedos pulgares adosados, con el pulpejo en la región vesicular y los restantes dedos de las dos manos afirmados en las bases hemitorácicas, para inmovilizarlas. Al hacer respirar al enfermo, se reproduce la interrupción de la respiración por el intenso dolor. Al dolor se asocian fiebre con escalofríos, vómitos y en algunas oportunidades íleo reflejo. Solamente en el 10% de los casos hay ictericia porque la vesícula muy distendida puede ejercer cierta compresión del colédoco (síndrome de Mirizzi) METODOLOGIA DE ESTUDIO En el 75% de los pacientes hay leucocitosis con neutrofilia. El aumento de bilirrubina se observa en el 10% de los casos y no siempre implica la presencia de litiasis coledociana, cuya incidencia asociada a la colecistitis aguda es cerca de 10%. En el 40% de los pacientes puede existir un ligero aumento de las transaminasas y en el 15% la fosfatasa alcalina está elevada, aún en ausencia de cálculos en la vía biliar principal. Diagnóstico por imágenes. La radiografía simple puede demostrar en el 20% de los casos los cálculos de calcio. En algunos casos puede demostrar el íleo que acompaña a la colecistitis. La ecografía es el método de elección y no tiene contraindicaciones. Primeramente puede demostrar la litiasis. Los signos ecográficos característicos son el aumento de espesor de la pared vesicular, aumento del diámetro transversal mayor de 4,5 cm y una ecotransparencia rodeándola. La presencia de gas intramural es sugestivo de colecistitis enfisematosa. La presencia de barro biliar es otra característica observada en las colecistitis alitiásicas.

Signos ecograficos caracteristicos

1) Presencia de un cálculo en el bacinete 2) Aumento del diámetro transversal, máximo hasta 4.5 cm

3) Pared engrosada, mínimo hasta 3mm 4) Edema de la pared. 5) Colecciones paravesiculares. 6) Vesicula hepatizada: es cuando hay abundante pus y la ecogenicidad es similar a la hepática

La tomografía computada abdominal tiene valor limitado. Los signos son el aumento del grosor parietal (con contraste endovenoso) y la distensión vesicular. La colangiografía radioisotópica mediante inoculación de derivados del ácido iminodiacético marcados con Tc99m permite, por su excreción a través de bilis, diagnosticar la obstrucción del cístico, que está presente en todas las colecistitis agudas. Se considera positivo para colecistitis cuando no se consigue la imagen vesicular después de una hora de inyección y hay radioactividad en el duodeno. Su utilidad fundamental es para descartar una colecistitisaguda cuando se observa el llenado vesicular que demuestra permeabilidad del conducto cístico.

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COMPLICACIONES Empiema vesicular: Es una complicación de la colecistitis en la cual la luz de la vesícula biliar se llena con material purulento, cuyo drenaje está impedido por la presencia de un cálculo en el cístico. También puede ocurrir en la colecistitis alitiásica y en el cáncer vesicular. Dejado a su evolución produce sepsis, necrosis y perforación vesicular con peritonitis biliar, y fistulas vesico-intestinales. La perforacion vesicular temprana puede producir una peritonitis biliar. Fistula bilio-entérica: A veces al perforarse la vesícula se forma un plastrón inflamatorio que contiene y obtura la perforación. En otros casos, se producen adherencias con otras visceras huecas como duodeno, estómago, colon con aparición de fístulas bilioentéricas, detectadas por el hallazgo en la radiografía simple de abdomen de aire en la vesícula o en la vía biliar. A través de dichas fístulas puede ocurrir el pasaje de los litos al intestino, donde son movilizados por el peristaltismo pero pueden quedar impactados en la válvula ileocecal provocando un ileo biliar. Diagnostico diferencial:

Colestasis.

Oclusión biliar.

Pancreatitis aguda:

Ulcera perforada:

Colico renal:.

Absceso hepatico.

Apendicitis aguda.

Neumonia de base derecha

Infarto agudo de miocardio de cara inferior

TRATAMIENTO DE LA COLECISTITIS a) Nada por boca b) Colocación de vía intravenosa y plan de hidratación c) Colocación de sonda nasogástrica si hay vómitos d) Manejo del dolor con anticolinérgicos derivados de la atropina e) Contraindicado el uso de opiáceos para el dolor por estimular la contracción

de la vía biliar f) Antibióticos:

1era opción: ceftriazona 1 g cada 12 hs 2da opción: gentamicina 80 mg cada 8 horas Si se trata de paciente mayor de 60 años, diabético o de colecistitis alitiásica: agregar metronidazol 500 mg cada 12 hs por mayor frecuencia de gérmenes anaerobios. g) Solicitar ecografía de urgencia para confirmar diagnóstico h) Cirugía colecistectomía laparoscópica, si hay dificultad técnica se efectúa

colecistectomía a cielo abierto. Sólo en paciente muy grave en Terapia Intensiva con colecistitis alitiásica en el contexto de fracaso multiorgánico se puede efectuar colecistostomía (consiste en abocar la vesícula biliar al exterior y extraer los cálculos).

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CAPITULO 9 SINDROME COLEDOCIANO Y COLANGITIS AGUDA El síndrome coledociano se desarrolla como consecuencia de una colestasis extrahepática y corresponde a una ictericia posthepática. Desde el punto de vista clínico se trata de una ictericia con elevación de ambas bilirrubinas pero neto predominio de la bilirrubina directa. El paciente se presenta con color amarillento verdoso de piel y mucosas (ictericia verdínica). Tiene acolia (materia fecal de color masilla ya que no se forma esternobilinógeno por la no llegada de la bilis al intestino) y coluria porque la bilirrubina directa es filtrada por los glomérulos (orina color Coca-Cola). Los pacientes presentan intenso prurito ya que la bilirrubina directa tiende a depositarse en la piel y estimula los neuroreceptores cutáneos. El prurito es un síntoma frecuente en la colestasis, independientemente de la causa. Puede ser generalizado o presentarse fundamentalmente en las palmas de las manos y plantas de los pies. Su intensidad puede ser mínima, moderada o severa, invalidante. La no llegada de la bilis al colédoco provoca la aparición de una esteatorrea con sindrome de malabsorción de las grasas y dificultad en la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E, K. El déficit de vitamina K puede provocar trastornos de la coagulación por interferir con la síntesis de los factores de la coagulación sobre todo el II-VII-IX y X. La intensidad de la ictericia es variable. La coluria generalmente precede a la ictericia y, en casos de colestasis crónica, puede desaparecer al producirse una unión covalente entre la albúmina y la bilirrubina que impide el filtrado glomerular de esta última. La acolia se produce si la obstrucción biliar es completa, pero si es incompleta hay hipocolia. El prurito suele ser más intenso por la noche y dificulta el sueño. A menudo es más intenso en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Se atribuye a la retención de sales biliares y, en general, es paralelo al grado de colestasis, aunque desaparece en fases terminales. La inspección de la piel puede revelar lesiones por rascado. Los pacientes con colestasis prolongada suelen tener una hiperpigmentación melánica, probablemente secundaria al rascado, xantelasmas y xantomas, en relación con el incremento de los niveles de colesterol. La ausencia de sales biliares en el tubo intestinal dificulta la absorción de grasas y vitaminas liposolubles y ocasiona esteatorrea. La hipovitaminosis A se acompaña de hemeralopía y de sequedad cutaneomucosa; la hipovitaminosis D, de osteoporosis y osteomalacia, con el consiguiente riesgo de aplastamientos vertebrales y otras fracturas. La hipovitaminosis K se asocia a coagulopatía, con alargamiento del tiempo de protrombina (que se corrige con la administración parenteral de vitamina K). La hipovitaminosis E puede causar afección neuromuscular degenerativa en niños caracterizada por arreflexia, oftalmoplejía, ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y degeneración cordonal posterior, que más raramente puede afectar a adultos. La acumulación de cobre debida a su deficiente eliminación biliar no provoca lesión hepática ni neurológica, aunque puede verse un anillo de Kayser-Fleischer. En la colestasis se produce una situación hemodinámica similar a la de la cirrosis hepática, con circulación hiperdinámica, disminución de las resistencias periféricas, menor reactividad cardiovascular, bradicardia relativa e hipotensión. Estos trastornos son más notorios cuando el paciente es intervenido quirúrgicamente. También existe vasoconstricción renal, al menos cortical, así como disfunción tubular, que ocasiona un incremento en la natriuresis y una incapacidad para concentrar la orina. Estas alteraciones funcionales del riñón en la colestasis explican su sensibilidad a la hipotensión y la hipoxia y la frecuencia con que se produce insuficiencia renal en el postoperatorio de las colestasis obstructivas.

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Toda obstrucción total de la vía biliar debe resolverse dentro de las 72 horas ya que si no comienzan a aparecer las complicaciones

COMPLICACIONES DE LA COLANGITIS SI NO ES TRATADA

a) Colangitis: es la infección de la bilis acumulada en el colédoco. Se comporta como si fuera un absceso no drenado produce fiebre intermitente y séptica con escalofríos y si no es resuelta puede evolucionar a una sepsis y a la presencia de múltiples microabscesos hepáticos. Se la trata con antibióticos para cubrir los gram negativos, ceftriazona 1 g cada 12 hs + metronidazol y drenaje quirúrgico o endoscópico de la vía biliar.

b) Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda se produce porque la bilirrubina directa es tóxica para los túbulos renales.

c) Si la obstrucción no es solucionada en 6 semanas el hígado evoluciona progresivamente a una cirrosis biliar secundaria a la obstrucción.

d) El depósito de lípidos en la piel en forma de xantomas (xantelasmas) guarda relación con la concentración de lípidos y colesterol. Aparecen sólo en las formas prolongadas de colestasis.

Etiología de la colestasis extrahepática.

Procesos benignos.

- Litiasis coledociana y/o de los hepáticos - Estenosis benigna de la vía biliar primaria postquirúrgica - Colangitis esclerosante primaria - Tumores benignos de la vía biliar principal - Quistes de colédoco - Disfunción del esfinter de Oddi - Quistes de las vías biliares extrahepáticas (Caroli) - Quiste hidático abierto en la vía biliar - Ascaris - Fasciola hepática - Clonorchis sinensis - Ulcera duodenal penetrante - Pancreatitis aguda y crónica - Hemobilia con hematomas en el colédoco - Atresia de la vía biliar en lactantes - Enfermedad duodenal (Crohn de duodeno, divertículo, gastroenteritis

eosinófila) - Colecistitis (sindrome de Mirizzi)

Procesos malignos

- Carcinoma de la cabeza del páncreas - Carcinoma de la ampolla de Vater (ampuloma) - Carcinoma de la vía biliar principal - Carcinoma de los hepáticos - Carcinoma de vesícula

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- Compresión de la vía biliar principal por ganglios neoplásicos o por linfomas

Hemobilia: se produce secundariamente a trauma hepático, ruptura de aneurisma hepático, ascaridiasis, neoplasias de la vía biliar, coledocolitiasis o ruptura de absceso hepático. Producen obstrucción de la vía biliar con hemorragia digestiva alta. Estrictura de la vía biliar luego de transplante hepático: Se producen en 15% de los pacientes, por trombosis de la arteria hepática o vena portal con isquemia o fenómenos inmunológicos de rechazo o por una preservación pretransplante prolongada con daño por isquemia y reperfusión. Compresión coledociana por causas benignas pancreáticas: puede verse por tumores benignos, quistes, pancreatitis agudas y crónicas (en estas ultimas en 7% de los casos) Espasmo del esfínter de Oddi: presentan altas presiones en la manometría del esfínter con respuestas enérgicas anormales ante la comida grasa o la CCK. Puede asociarse a dilatación coledociana, retardo del vaciamiento del contraste luego de la colangiografía retrógrada endoscópica, y elevación de las enzimas hepáticas. Pueden presentar dolor cólico o dolor postcolecistectomía. Se los trata con esfinterectomía endoscópica. Parasitosis intracoledociana: Puede producirse por Fasciola hepática, Clonorchis sinensis y Ascaris lumbricoides. Clonorquiasis: es producida por el Clonorquis sinensis, la forma aguda aparece una semana después de comer pescado mal cocido. Tienen fiebre, hepatomegalia, eosinofilia y aumento de la fosfatasa alcalina. Hay infiltrados en los espacios porta con proliferación de los parásitos en los conductos biliares con cálculos intrahepáticos y colangitis supuradas recurrentes. Si los parásitos migran hacia el conducto pancreático puede producir pancreatitis aguda. Se diagnostica en materia fecal y en material aspirado de la bilis. La colangiografía retrograda puede ser patológica. Fascioliasis: es un parásito común del tracto biliar de ovejas y vacas. La forma aguda produce dolor abdominal, hepatomegalia, fiebre, vómitos, ictericia, leucocitosis y eosinofilia. En la fase crónica, proliferan en la vía biliar produciendo obstrucción y colecistitis, a largo plazo puede evolucionar a una cirrosis biliar. Si anida en faringe y laringe genera cuadros asfícticos. En piel y en tejido celular subcutáneo, puede producir nódulos migratorios de 2 a 5 cm. Es raro que anide en pulmón, peritoneo, músculos, ojos y cerebro. El examen fecal revela la presencia de los huevos. Se puede examinar la bilis y el contenido duodenal y la colangiografía retrógrada es patológica. METODOLOGIA DE ESTUDIO Los hallazgos de laboratorio comunes a todas las formas de colestasis son el aumento de la bilirrubina total a predominio de la bilirrubina conjugada, y la elevación de la fosfatasa alcalina (ALP), la gama-glutamil-transpeptidasa (GGT), la 5´- nucleotidasa. Las transaminasas pueden estar ligeramente aumentadas, muy aumentadas o normales, según la etiología.

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Ecografía. La presencia de un árbol biliar dilatado hace el diagnóstico de colestasis extrahepática ya que esta dilatación no ocurre en las colestasis intrahepática. Se la observa como una típica imagen tubular tortuosa, en ocasiones de aspecto estrellado. El diámetro normal del colédoco es entre 2 y 4 mm, y se considera que está dilatado cuando excede los 8 mm. Un diámetro entre 5 a 8 mm debe ser considerado sospechoso. Cuando existe dilatación del colédoco y más aún cuando se dilatan los conductos hepáticos, se suele ver el signo del doble canal o en escopeta de doble caño. Este signo se construye por la superposición de la imagen de la dilatación de la vía biliar con la imagen de la vena porta. La dilatación de ambos hepáticos con dilatación de la vía biliar intrahepática en ambos lóbulos, con un hepatocolédoco y una vesícula biliar no dilatada, indica una obtrucción en la bifurcación, de los hepáticos. La dilatación de la vía biliar intrahepática en un solo lóbulo orienta a una obstrucción a nivel del hepático correspondiente. La identificación ecográfica de los cálculos se logra con más frecuencia cuando el colédoco está dilatado que cuando su calibre es normal. La visualización de cálculos en la vía biliar principal se logra en 60% de los casos. El diagnóstico de coledocolitiasis por ecografía no se basa únicamente en la visión directa del cálculo, sino también en algunos signos indirectos resultantes de su migración transpapilar, de los cuales el más importante es la variación del diámetro de los conductos biliar y pancreático. También se ha descrito un engrosamiento reversible por edema de la pared del colédoco, provocado aparentemente por la descompresión brusca de la vía biliar después del pasaje transpapilar de un cálculo. La presencia de tumores de cabeza de páncreas, la dilatación y las características del conducto de Wirsung (regular en el carcinoma y en obstrucción litiásica de papila e irregular en la pancreatitis crónica), los seudoquistes y las calcificaciones en pancreatitis crónicas son fácilmente observables en ecografías si el paciente es delgado y no hay gran interposición de grasa o gases. Los ampulomas y los tumores del colédoco son pobremente visualizados en ecografías convencionales (transparietal) pero son accesibles al diagnóstico mediante la ecografía endoscópica. Ecografía endoscópica. Combina la endoscopia y la ecografía en un solo instrumento. Proporciona una excelente visualización del páncreas, el colédoco distal hasta la bifurcación, la región papilar y las estructuras adyacentes. Tomografía computada abdominal: Permite una mejor diferenciación de los tumores del páncreas, y de la pancreatitis crónica. Permite ver la dilatación de la vía biliar intrahepática. Su capacidad diagnóstica es menor que la de ecografía para detectar cálculos, barro biliar o lesiones mucosas de vesícula. Los equipos helicoidales tienen mayor definición que la TC convencional y permiten una excelente visualización del árbol biliar empleando contraste venoso, pero esta opacificación es pobre cuando la cifra de bilirrubina supera los 2 mg/dL. Colangio-Resonancia magnética nuclear: consiste en una resonancia que se efectúa con un contraste que se elimina por la vía biliar. Permite muy buena evaluación de la patología de la vía biliar. Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP): es un estudio endoscópico que se efectua con un aparato que permite la visualización lateral. Al llegar a la segunda porcion del duodeno permite localizar la papila de Vater (permite el diagnóstico y biopsia de los ampulomas). La papila puede ser canalizada y se inyecta con contraste lo que permite ver todo el colédoco y el Wirsung. El estudio permite asi la visualización directa de las estenosis de coledoco y de Wirsung por neoplasias o causas beningnas. El estudio puede además ser terapéutico, ya que se puede realizar una incisión de la papila (papilotomia) e introducir en ella una canastilla para pescar los cálculos que pueden estar

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flotando en el colédoco, evitando asi una cirugía. El procedimiento tiene como complicación que en el 3% de los casos puede producir pancreatitis. Colangiografía transparietohepática: este procedimiento se usa cada vez menos, es útil para visualizar los tumores altos de la vía biliar que afectan a los hepáticos (tumores del carrefour o bifurcación o tumor de Klaskin) Consiste en ubicar bajo control ecográfico o tomográfico un conducto biliar dilatado intrahepático, al cual se lo punza y a través de él se inyecta sustancia de contraste, que va a ser conducida hacia la vía biiar superior. Biopsia hepática. Debe realizarse cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o una colestasis intrahepática. COLANGITIS INFECCIOSA El estasis biliar predispone a la aparición de infección de la vía biliar (colangitis). Es t[ípica de ella la llamada triada de Charcot con ictericia obstructiva, fiebre y escalofríos y en el laboratorio la presencia de leucocitosis con desviación a la izquierda de la fórmula leucocitaria. La fiebre es héctica o séptica en picos, propia de un proceso infeccioso no drenado con escalofríos y signos de bacteremias recidivantes. Si dicha infección asciende a través de la vía biliar y llega al hígado se producirán múltiples microabscesos hepáticos y el paciente puede evolucionar a la sepsis. La bilirrubina directa elevada es eliminada por filtrado glomerular y puede inducir lesiones tubulares renales con necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. En la presencia de sepsis la aparición de necrosis tubular renal es más común. Los gérmenes que producen el cuadro séptico son gram negativos entéricos y en pacientes añosos y diabéticos se agregan los anaerobios bacteroides. En las colangitis además del tratamiento antibiótico con alguna cefalosporina de 3era generación asociada a metronidazol, se debe efectuar el drenaje de la vía biliar a la brevedad para evitar la aparición de complicaciones. Dicho drenaje puede efectuarse:

a) Drenajes externos por tubo de Kehr b) Anastomosis quirúrgicas colédoco/intestinales c) Papilotomia endoscópica con apertura del esfinter de Oddi d) Drenaje percutáneo de la vía biliar hepática dilatada e) Colocación de stents en la vía biliar por vía endoscópica.

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CAPITULO 10 EL PACIENTE CON PANCREATITIS AGUDA La pancreatitis aguda es una respuesta inflamatoria inespecífica del páncreas a injurias muy diversas. Se produciría por la activación intrapancreátaica de las enzimas acinares, lo que desencadena un proceso de auto-digestión pancreática de gravedad variable. Distinguimos una pancreatitis aguda edematosa, que es una forma más benigna, que suele resolverse satisfactoriamente en unos 7 a 10 días y una pancreatitis necrohemorrágica muy grave, que puede dar aún cuadros fulminantes y deja secuelas pancreáticas irreversibles en el paciente que consigue sobrevivir. Patogenia La activación de las enzimas pancreáticas en el interior de la glándula es el acontecimiento que desencadena la inflamación pancreática. Este fenómeno, es común en todas las etiologías de pancreatitis aguda. Según la hipótesis de la autodigestión a partir de conversión del tripsinógeno en tripsina, se activan en cascada las enzimas proteolíticas y lipolíticas del páncreas. Estos productos digerirán localmente al páncreas y la lesión puede extenderse a los tejidos peripancreáticos y luego, por invasión sistémica, a órganos distantes. Además se considera que la respuesta inflamatoria pancreática activa una cascada de mediadores de la inflamación que producen una respuesta inflamatoria sistémica que puede culminar en un cuadro de fracaso multiorgánico. Etiología

Litiasis coledociana Alcoholismo crónico Hipertrigliceridemia Hipercalcemia Anomalías congénitas del páncreas Tumores de papila, via biliar distal, duodeno y páncreas Virosis (parotiditis, virus ECHO, virus Cocksakie, Hepatitis, Mononucleosis, Citomegalovirus) Parasitosis que ocluyen la vía biliar Otras infecciones: Micoplasma y Salmonella Medicamentos (estatinas, tiazidas, asparaginasa, drogas antiretrovirales, pentamidina, sulfazalazina, anticonceptivos con estrógenos) Secundaria a cirugía abdominal alta (estómago, vía biliar, páncreas) Secundaria a colangio-pancreatografía endoscópica retrógrada (3% de los estudios) Por trauma pancreático con ruptura del Wirsung Vasculitis (panarteritis nodosa, lupus eritematoso sistémico) Picadura de escorpión. Divertículo duodenal Enfermedad de Crohn

En Argentina la causa más común es la litiasis coledociana, ella desencadena pancreatitis cuando un cálculo queda enclavado durante algún tiempo en la ampolla de Vater favoreciendo el reflujo biliar hacia el conducto de Wirsung y ello estimularía la activación intrapancreática de las enzimas.

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La pancreatitis alcohólica se observa en bebedores que consumen alta cantidad de alcohol y sobre todo ingesta de bebidas blancas como vodka o whisky, no es frecuente en Argentina. El etanol y el acetaldehido, actuarían por acción tóxica directa sobre la célula pancreática. El alcohol provocaría hipersecreción, aumento de presión en el conducto pancreático por espasmo o edema del esfínter de Oddi e incluso por obstrucción debida a precipitados proteicos, mecanismos que causarían la disrupción de los conductillos pancreáticos y el paso de enzimas al intersticio glandular. Las alteraciones de los lípidos secundarias al alcoholismo darían lugar a altas concentraciones en el páncreas de ácidos grasos libres que lesionarían las células por acción tóxica directa. En lo que respecta a la hipertrigliceridemia cuando los niveles de triglicéridos superan los 500 mg/dl se producen reiterados episodios de dolor abdominal provocados por brotes de pancreatitis aguda. La hipercalcemia puede desencadenar una pancreatitis, ello se observa sobre todo en el hiperparatiroidismo. Las anomalías congénitas del páncreas o del duodeno, como el páncreas anular o el páncreas divisum favorecen la aparición de pancreatitis agudas. Las pancreatitis virales por lo general son benignas y autolimitadas, siendo las más comunes las producidas en adultos por virus de la parotiditis. Causas raras de pancreatitis aguda: Consideramos un primer grupo de causas representado por alteraciones estructurales del duodeno, de la vía biliar o del propio páncreas. Incluimos allí 1) la estenosis fibrosa del esfínter de Oddi, 2) las estenosis duodenales producidas por fibrosis al curar una úlcera péptica 3) grandes divertículos intraduodenales 4) pinza aortomesentérica 5) páncreas anular 6) carcinoma duodenal 7) estenosis postraumáticas del Wirsung 8) páncreas divisum. Se ha observado pancreatitis agudas luego de una colangiografía retrógrada esdoscópica (1-3,5%), asociada a cirugía sobre el estómago y la vía biliar, y luego de transplante renal y traumatismo abdominal. Aproximadamente el 7% de los pacientes con hiperparatiroidismo pueden desarrollar pancreatitis aguda. Otros factores de riesgo que se han descrito como relacionados con la etiología de la pancreatitis aguda son: la aterosclerosis grave, la hipertensión severa, la hipotermia prolongada, vasculitis y agentes infecciosos (virus parotiditis, ECHO, rubeola, citomegalovirus; esquistosomiasis y ascaris). Se han descrito pancreatitis asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo la enfermedad de Crohn. Siempre se deberá tener en cuenta a las pancreatitis por drogas. Las drogas que se relacionan con pancreatitis aguda en forma comprobada son: la azatioprina, la hidroclorotiazida, los estrógenos (anticonceptivos), furosemida, las sulfamidas, las tetraciclinas y la pentamidina. Hay un grupo de drogas con una relación probable con pancreatitis aguda que incluye: l-asparaginasa, clortalidona, glucocorticoides, fenformina, procainamida, metildopa, ácido valproico y la didanosina. Finalmente hay pancreatitis agudas hereditarias, autosómicas y dominantes, aparecen en varios miembros de la familia, desde edades tempranas y en el 50% de los casos se asocian a aminoaciduria.

Cuadro clínico. El dolor epigástrico y las náuseas con vómitos son los síntomas más frecuentes al ingreso. La intensidad de dolor es muy variable; en la mayoría de los casos es intenso y requiere analgesia. El dolor puede ser tan intenso que se tendrán en cuenta como diagnósticos diferenciales la perforación de víscera hueca, el infarto de miocardio de cara inferior y la disección de la aorta. En ocasiones es de comienzo brusco, pero en otras

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oportunidades está precedido por crisis dolorosas iterativas de intensidad veriables. La irradiación al dorso no es constante, aunque su presencia sugiere fuertemente el origen pancreático del dolor. Es frecuente la irradiación hacia ambos hipocondrios (“en cinturón”) La presencia de vómitos es casi la regla, por lo general biliosos. Dentro de los factores que pueden desencadenar un ataque se tendrán en cuenta: la ingesta reciente copiosa de alcohol o comidas copiosas y la administración de drogas. En el 10 % de los casos existe ictericia al ingreso. En los ataques leves su causa más frecuente es la obstrucción litiásica de la papila; en los ataques graves es el resultado de una falla hepática temprana, sobre todo cuando la etiología del ataque es el alcohol. Habitualmente cuando ocurre una pancreatitis aguda hay una acumulación importante de líquido en el páncreas inflamado que puede ser de 3 a 5 litros, dicho líquido proviene del compartimento intravascular y ello puede condicionar la presencia de hipovolemia con tendencia a la hipotensión e hipotensión ortostática y shock. En el examen del abdomen es común encontrar un abdomen blando sin defensa y sin signos peritoneales. Es frecuente la distensión abdominal con predominio supraumbilical por la presencia de un ileo reflejo regional que por lo general se debe a una dilatación segmentaria del colon transverso y en raras ocasiones a una dilatación gástrica. En las formas graves necrohemorrágicas hay dos signos muy específicos por la extravasación retroperitoneal de sangre. Se presentan en 3% de los casos. El signo de Cullen que es una coloración rojo-azulada de la piel periumbilical, causada por la difusión de sangre desde el retroperitoneo hacia el ombligo a través del ligamento redondo y el signo de Grey-Turner es la coloración rojo-azulada del dorso y eventualmente de los flancos, por la difusión de sangre al espacio retroperitoneal. Pueden presentar el signo de Mayo-Robson (dolor a la palpación del ángulo costo lumbar posterior izquierdo)

Laboratorio Las manifestaciones características son: En el hemograma hay aumento del hematocrito por la pérdida de líquido al espacion extravascular retroperitoneal. Suelen presentar leucocitosis. Es común que tengan hipocalcemia sobre todo en las formas necrohemorrágicas ello se produce porque la lipasa activada libera grasas a nivel pancreático que se unen al calcio formando jabones provocando la disminución del calcio sérico. En las primeras horas de la pancreatitis suele haber hiperglucemia con aumento de bilirrubina sérica. En la orina se ha descrito la presencia de proteinuria, cilindruria, y glucosuria. Las pruebas diagnósticas más específicas son: Dosaje de Amilasa sérica total, especialmente la isoamilasa P está elevada, hasta 3 veces del valor máximo normal. Sin embargo su elevación no es específica ya que puede haber causas extrapancreáticas de elevación como ser : Abdominales: colecistitis aguda; coledocolitiasis con o sin colangitis aguda; obstrucción intestinal; infarto mesentérico; úlcera perforada; apendicitis aguda; embaraxo ectópico; disección de aneurisma aórtico; trauma abdominal; insuficiencia hepática; insuficiencia renal. Extraabdominales: parotiditis, trauma cerebral, quemaduras, insuficiencia renal, alcoholismo crónico, shock.

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AMILASA URINARIA: su elevación es más persistente que la amilasa sérica (7-10 días). Se suele pedir mediciones en orina de 24 hrs. Es más sensible que la amilasa sérica.

AMILASA EN LÍQUIDO PERITONEAL O PLEURAL: su especificidad es similar a la amilasa sérica.

La lipasa sérica está elevada (más de tres veces el nivel normal) y permanece así más tiempo (7días) que la amilasa (4días). Se considera a este hallazgo como más específico para hacer el diagnóstico El aumento de la proteína C-reactiva sugiere el desarrollo de necrosis pancreática.

Métodos por imágenes En la radiografía directa de abdomen pueden apreciarse dilataciones segmentarias del colon transverso, estómago y yeyuno (íleo regional). La presencia de calcificaciones en el área pancreática en ocasiones puede sugerir una pancreatitis crónica alcohólica previa. También puede verse en ella cálculos biliares; una “asa centinela” (un segmento de intestino delgado lleno de aire que se encuentra en el cuadrante superior izquierdo); el signo de “interrupción del colon” (un segmento lleno de gas de colon transverso que termina abruptamente en el área de inflamación pancreática). En la radiografía de tórax puede observarse atelectasias lineales del lóbulo inferior del pulmón izquierdo y puede acompañarse de un pequeño derrame pleural tipo exudado rico en amilasa y lipasa. En la ecografía se puede observar una dilatación marcada pancreática sólo si el paciente es delgado y si no hay gran interposición de gases. Un signo muy específico es la separación neta del páncreas con respecto a los tejidos circundantes ya sea por diferencias marcadas de ecogenicidad o por imposición de una lámina líquida. La ecografía puede poner en evidencia la presencia de cálculos en la vesícula y colédoco. Se solicitará un tomografia computada abdominal con contraste intravenoso en todos los casos Este estudio nos permite discriminar entre la pancreatitis edematosa y la necrohemorrágica: En la forma edematosa se observará un páncreas aumentado de tamaño, de bordes más regulares, de aspecto homogéneo grisáceo por la presencia de edema. En la forma necrohemorrágica se observará un páncreas aumentado de tamaño, con bordes más irregulares, y extensión a estructuras vecinas del retroperitoneo. Es heterogéneo con áreas de color gris que corresponden a edema, áreas oscuras necróticas y áreas blancas por extravasación del contraste por las hemorragias.

COLANGIOPANCREATOGRAFÍA RETRÓGRADA (CPRE): Su principal valor es en las etapas iniciales de una P.A. biliar ya que permite la remoción de cálculos coledocianos a través de la realización de una papilotomía dejando expedita la vía biliar.

Tratamiento inicial

1) nada por boca 2) colocación de sonda nasogástrica 3) Plan de hidratación amplio para evitar hipovolemia y shock

por secuestro de líquido en páncreas y asas intestinales en ileo.

4) Opiáceos sólo si el dolor es muy intenso (recordar que aumentan la presión en el esfínter de Oddi)

5) Imipenem intravenoso 500 mg cada 8 hs, para evitar las infecciones precoces.

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6) En las formas necrohemorrágicas se comenzarán en dos o tres dias la alimentación parenteral.

Valoración de la gravedad Los llamados signos clínicos de gravedad (taquicardia mayor de 140 lat/min; presión arterial menor de 90 mm Hg; signo de Cullen o de Grey-Turner) tienen escaso valor pronóstico. Los criterios de Ranson combinan 11 datos recogidos al ingreso y durante las primeras 48 horas. Cuando están presenctes 3 o más de los siguientes criterios en el momento de la admisión, puede predecirse un curso grave, complicado por necrosis pancreática. Al ingreso:

1. Mayor de 55 años 2. Leucocitosis > 16.000/mm3 3. Glucemia >200 mg/dL 4. Déficit de bases > 4 mEq/L 5. LDH sérica >350 UI/L 6. AST >250 UI/L

En las primeras 48 horas:

1. Caída de hematocrito > 10% 2. Aumento de urea > 5 mg/dL 3. pO2 arterial < 60 mm Hg 4. Cálcio sérico < 8 mg/dL 5. Secuestro de líquido > 6 L

La presencia de:

0 – 2 signos – ataque leve; 3 – 6 signos – ataque grave; 7 signos – ataque fulminante.

Tasa de mortalidad:

- 0 a 2 – 1% - 3 a 4 – 16% - 5 a 6 – 40% - 7 a 8 – 100%

Evolución ulterior Pancreatitis edematosas En estos pacientes se mantiene en reposo el tubo digestivo, se coloca un plan de hidratación amplio. El cuadro se va atenuando con el correr de los días, desaparece el dolor y la amilasa y la lipasa se normalizan. Si hay litiasis biliar se aconseja la operación laparoscópica (colecistectomía) luego del 7mo día para evitar que ocurran nuevos episodios ulteriores de pancreatitis. No requieren alimentación parenteral y suelen irse de alta luego de probar la tolerancia oral a los 9 a 10 días de su ingreso.

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Pancreatitis necrohemorrágica Esta es una pancreatitis grave y de muy mal pronóstico sobre todo en mayores de 50 años. Forma fulminante: un grupo de pacientes alrededor del 10% presentan desde el comienzo una evolución grave y catastrófica que los lleva a la muerte en pocas horas. El deceso ocurre por fracaso de múltiples órganos desencadenado por la activación de mediadores inflamatorios sistemicos a partir del cuadro pancreático. Se produce distress respiratorio del adulto, encefalopatía pancreática, insuficiencia renal aguda oligúrica y coagulación intravascular diseminada. Es común la digestión de la pared anterior del retroperitoneo con volcado del material pancreático al peritoneo (ascitis pancreática). La absorción sistémica del material inflamatorio y enzimatico acelera el pronóstico ominoso. El 90% restante que no tiene una forma fulminante tiene sin embargo cierto toque o compromiso leve de múltiples órganos que se manifiesta en elevación de la uremia y de la creatininemia, disminución de la PaO2, alteraciones de las pruebas de coagulación. Ello retorna a la normalidad luego de 7 días. A partir de allí sobreviene un periodo de calma durante el cual el paciente persiste en Terapia Intermedia y se coloca una vía central para alimentación parenteral. El paciente no tiene más dolor, se normalizan las enzimas y se siente bien y tiene apetito, sin embargo se le debe explicar que esta calma aparente sufrirá modificaciones luego de dos semanas por lo cual debe permanecer internado. A partir de este punto dividimos a los pacientes en dos grupos: a) Grupo con evolución satisfactoria: luego de dos semanas el magma de necrosis e inflamación pancreático comienza a organizarse formando pseudoquistes con una pared que contiene al material enzimático y necrótico. Los pseudoquistes pueden ser uno o múltiples y tienden a acumular líquido y aumentar de tamaño. Su evolución no es pareja en el tiempo, puede madurar un pseudoquiste más que los otros. La aparición de los pseudoquistes va asociada a la reaparición del dolor abdominal y a la nueva elevación de las enzimas. Los riesgos que corre el paciente al formarse los pseudoquistes son: a) que se perfore al peritoneo y se produzca una reactivación aguda b) que se pegue a órganos intraabdominales y se forma una fistula pancreática a dichos organos (colon, intestino, estómago) c) que se infecte y se forme un absceso con fiebre, y leucocitosis. Para la detección y para el seguimiento de los pseudoquistes el paciente debe ser tomografiado cada 3 días. Cuando el pseudoquiste alcanza un tamaño considerable o cuando está infectado debe ser drenado, el drenaje puede efectuarse mediante una cirugía o bajo control tomográfico. Como la maduración de los pseudoquistes no es sincrónica pueden requerir varios procedimientos de drenaje en el tiempo; Todo el proceso suele extenderse por uno a dos meses. Puede producirse pseudo aneurismas pancreáticos cuando se produce la erosión de un vaso sanguíneo importante por la compresión de un pseudoquiste. Las más afectadas son la arteria hepática y la esplénica. Puede producirse shock por hemorragia en el pseudoquiste y dolor por su dilatación brusca; y si éste tiene comunicación con el conducto pancreático puede producirse una hemorragia digestiva alta de origen pancreático (hemosuccus pancreático) También son manifestaciones tardías de la enfermedad las necrosis grasas subcutáneas a distancia, generalmente en extremidades inferiores, con aspecto similar al eritema nudoso o a la paniculitis supurada. Mientras tanto el paciente continúa siendo alimentado por alimentación parenteral y puede presentar complicaciones sépticas por el catéter a permanencia. Si todo el proceso anterior es superado (muchos pacientes sucumben por sepsis) finalmente llegamos a una situación de un páncreas destruído, con destrucción de los

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islotes de Langerhans, y el paciente se torna diabético requiriendo insulina de por vida. Además la falta de enzimas pancreáticas provoca un síndrome de malabsorción con esteatorrea que debe ser tratado con enzimas pancreáticas orales. Cuando el paciente retoma la alimentación oral se retira la alimentación parenteral y puede ser externado. Grupo con evolucion no satisfactoria: en este grupo lo que puede ocurrir es que un germen invade el magma pancreático de necrosis, hemorragia y enzimas antes de que se formen los pseudoquistes. Ello provoca un proceso séptico retroperitoneal descontrolado y sin límites claros ya que el páncreas carece de cápsula. La infección se extiende hacia atrás, abajo y arriba por el retroperitoneo y no puede ser controlada con antibióticos y difícilmente con cirugía. Estos enfermos fallecen casi todos. Para evitar esto se utilizan actualmente en las pancreatitis necrohemorrágica antibióticos como el imipenem 500 mg cada 8 hs que brinda buena cobertura contra gram negativos y anaerobios. La otra complicación mortal es que el magma pancreatico en su avance puede digerir la pared de un vaso sanguíneo de gran calibre y provocar una hemorragia interna severa con shock hipovolémico y muerte.

Pancreatitis severa aguda Tipo y frecuencia de bacterias en pancreatitis necrotizante E. Coli 26% Pseudomonas spp 16% Staph. Aureus 15% Klebsiella spp 10% Proteus spp 10% Streptococcus faecalis 4% Enterobacter spp 3% Anaerobios 16%

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