TIROIDA

Clasificarea OMS a tumorilor tiroidiene

Carcinoame tiroidiene Alte tumori tiroidieneCarcinom papilar TeratomCarcinom folicular Limfom primar şi plasmocitomCarcinom slab diferenţiat Timom ectopicCarcinom nediferenţiat (anaplazic) AngiosarcomCarcinom cu celule scuamoase Tumori de muşchi striatCarcinom mucoepidermoid Tumori de teacă a nervilor perifericiCarcinom mucoepidermoid sclerozant Paragangliom cu eozinofilie Tumoră fibroasă solitarăCarcinom mucinos Tumoră foliculară cu celule

dendriticeCarcinom medular Histiocitoză cu celule LangerhansCarcinom mixt medular şi folicular Tumori secundare (metastaze)Tumoră cu celule fuziforme cu diferenţiere timoidăCarcinom cu diferenţiere timoidă

Adenom tiroidian şi tumori înruditeAdenom folicularTumoră trabeculară hialinizantă

Clasificarea TNM a carcinoamelor tiroidiene

T – tumora primarăTx Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Nu există evidenţă a tumorii primare

T1 Tumoră ≤ 2cm, limitată la tiroidăT2 Tumoră > 2cm dar ≤ 4cm, limitată la tiroidăT3 Tumoră > 4cm, limitată la tiroidă sau tumoră cu minimă extensie extratiroidiană (ţesutul peritiroidian, SCM)T4a Tumoră de orice dimensiuni cu extensie în afara capsulei şi invazie în laringe, trahee, esofag sau nerv larigeal recurentT4b Tumoră cu invazia fasciei prevertebrale, artera carotidă sau vasele mediastinale

Toate tumorile anaplazice sunt clasificate T4.

N – ganglioni regionaliNx Ganglionii regionali nu pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze în ganglionii regionali

N1a Metastaze în ganglionii pretraheali, paratraheali, prelaringiani

N1b Metastaze în ganglionii cervicali unilaterali, bilaterali sau contralaterali sau în ganglionii mediastinali superiori

M – metastaze la distanţăMx Metastazele la distanţă nu se pot evaluaM0 Fără metastaze la distanţăM1 Metastaze la distanţă prezente

CARCINOMUL PAPILAR

Epidemiologie- reprezintă aprox. 70-75% din neoplasmele tiroidiene

- majoritatea apar la 20 – 50 de ani, cu frecvenţă mai mare la femei F:M=4 :1- rata de supravieţuire este de > 90%, în special la pacienţii sub 45 de ani

Clinic- se prezintă de obicei ca un nodul iodo-radioactiv rece sau ca o limfadenopatie

cervicală. In zonele cu deficienţă de iod : nodul distinct la nivelul unei guşi polinodulare

determinată de deficitul de iod În zonele cu aport adecvat de iod : nodul solitar palpabil într-o tiroidă relativ normală

- rareori carcinomul papilar interferă cu capacitatea funcţională a tiroidei- biopsia de aspiraţie cu ac fin – metodă eficientă de diagnosticare a carcinomului

papilar ; citologia benignă elimină 75% din pacienţii cu noduli solitari de la alte studii, investigaţii sau proceduri chirurgicale

- trebuie puncţionate şi adenopatiile laterocervicale întrucât 25% din pacienţii tineri cu carcinoma papilar, chiar şi nepalpabil, se prezintă cu metastaze ganglionare

Macroscopie- carcinomul papilar prezintă o varietate de aspecte macroscopice; cel mai frecvent se

prezintă ca o formaţiune tumorală alb-cenuşie cu margini neregulate sau cu infiltrarea parenchimului adiacent, cu dimensiuni de la sub 1 mm până la câţiva cm, frecvent cu multicentricitate

- uneori prezintă calcificări distrofice şi chiar zone de metaplazie osteoidă (semn al vechimii leziunii)

- numeroase tumori prezintă modificări modificări chistice; altele sunt tumori solide cu metastaze chistice

- invazia se produce predominant pe cale limfatică, de aceea în momentul prezentării mulţi pacienţi au metastaze ganglionare sau tumora este multicentrică (invazie limfatică intraglandulară)

- prognosticul tumorii se realizează pe baza : vârstei, prezenţei metastazelor, extensiei şi dimensiunilor tumorii

Citopatologie- numeroase celule grupate în structuri papiifere, ramificate, cu contur extern regulat

şi palisadare nucleară- celulele sunt de obicei cuboidale, dar pot fi şi cilindrice, poligonale, fuziforme sau

scuamoase

- nucleii sunt tipic măriţi şi neregulaţi, cu cromatină pulverulentă, creşteri şi pseudoincluzii nucleare

- frevent în aspiratele citologice nucleii nu au caractere tipice de carcinom papilar !!

Structuri papilare cu nuclei măriţi, uşor pleomorfi, cu creşteri nucleare

Histopatologie- trăsături nucleare tipice : nuclei mari, alungiţi, ovalari, suprapuşi, înghesuiţi, clari sau

cu aspect de “sticlă mată”, frecvent cu contur neregulat, şanţuri sau pseudoincluzii nucleare (îngroşare neuniformă a membranei nucleare, creşteri intranucleare). În tumorile fără structuri papilare, diagnosticul se bazează pe caracteristicile nucleare ce trebuie sa fie prezente într-o proporţie semnificativă a tumorii.

- arhitectura papilară   : este complexă, ramificată, ocazional cu papile marcat edemaţiate, tapetate de epiteliu cu polaritate modificată şi citoplasmă palidă/eozinofilă.

- metaplazia scuamoasă este frecventă- rareori se observă un pattern de creştere pur papilar, care cel mai frecvent coxistă şi

cu alte tipuri de structuri arhitecturale : foliculi de dimensiuni variate, dispoziţie solidă/trabeculară, structuri chistice.

- Corpii psamomatoşi – calcificări lamelare concentrice, se pot observa adiacent celulelor tumorale, în stromă sau în vasele limfatice

- Frecvent se întâlnesc scleroză şi infiltrat inflamator peritumoral

Structuri papilare, cu nuclei înghesuiţi, clari, pleomorfi, HEx100

HEx100

HEx200

HEx400

Carcinom papilar – arhitectură şi caracteristici nucleareImunohistochimie

- carcinomul papilar este pozitiv pentru citokeratine, tireoglobulină, TTF-1 (factor tiroidian de transcripţie) şi negativ pentru sinaptofizină şi cromogranină

- Markeri propuşi pentru confirmarea diagnosticului: S100, HLA-DR, receptorul pentru estrogen, CK 19, RET

- CK 19 este pozitivă şi în tiroiditele cronice şi ca răspuns la puncţia-biopsie- HMBE-1 şi galectina 3 sunt pozitive în numeroase cazuri de carcinom papilar, dar nu

sunt specifice

Variante histopatologice VARIANTA FOLICULARĂ

- carcinom micro-mezofolicular cu foliculi neregulaţi, tapetaţi de celule cu nuclei mari, clari cu şanţuri şi pseudoincluzii nucleare

- foliculii conţin o cantitate variabilă de coloid, frecvent hipereozinofil şi festonat

- frecvent se pot observa celule gigante multinucleate intrafoliculare şi ocazional fibroză stromală şi corpi psamomatoşi

- 1/3 dintre tumori sunt încapsulate- Puncţie-biopsie : celule discoezive sau uneori dispuse în foliculi, cu nuclei tipici

pentru carcinomul papilar, care permit stabilirea diagnosticului

Carcinom papilar varianta foliculară

VARIANTA MACROFOLICULARĂ- cea mai rară variantă, alcătuită din foliculi mari în peste 50% din masa tumorală- uneori foliculii sunt tapetaţi de celule cu nuclei tahicromi şi conţin coloid cu vezicule de resorbţie, astfel încât carcinomul se poate confunda cu adenoame macrofoliculare sau cu noduli hiperplazici

VARIANTA ONCOCITICĂ- carcinomul oncocitic se caracterizează printr-un aspect macroscopic caracteristic brun-mahon, iar microscopic poate avea un aspect papilar sau folicular (carcinom papilar varianta foliculară) :

Tumorile papilare sunt alcătuite din structuri papilare ramificate formate din axe conjunctivo-vasculare tapetate de celule oncocitice poligonale cu citoplasmă abundentă eozinofilă, granulară şi nuclei tipici de carcinom papilar

- frecvent este prezent marcat infiltrat inflamator cronic şi se asociază în multe cazuri cu tiroidita Hashimoto Tumorile cu arhitectură foliculară pot fi macro sau microfoliculare, cu o cantitate

variabilă de coloid intrafolicular ; ele pot fi bine delimitate sau chiar încapsulate, dar la o examinare atentă se observă un anumit grad de invazie capsulară. Unele tumori sunt larg invazive.- diagnosticul se stabileşte pe baza caracteristicilor nucleare

Carcinom papilar varianta oncocitară

VARIANTA CU CELULE CLARE- atât carcinoamele papilare tipice, cât şi variantele foliculare pot fi alcătuite

predominant din celule clare, în unele cazuri acestea fiind intercalate cu celule de tip oxifil

- diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza trăsăturilor nucleare

VARIANTA DIFUZĂ SCLEROZANTĂ- tinde să afecteze pacienţii tineri, cu implicarea difuză a unuia sau a ambilor lobi

tiroidieni, fără a forma o masă tumorală dominantă- aceste tumori se caracterizează prin: metaplazie scuamoasă extensivă numeroşi corpi psamomatoşi marcat infiltrat inflamator limfocitar fibroză stromală- când este prezent un nodul dominant, acesta este alcătuit din celule tipic papilare

sau din celule clare- multe cazuri asociază tiroidită cronică autoimună- se pot întâlni metastaze ganglionare masive, iar în 25% din cazuri se observă

metastaze pulmonare

VARIANTA CU CELULE ÎNALTE- variantă rară ce afectează în special pacienţii în vârstă de sex masculin şi au un

comportament clinic mai agresiv- sunt alcătuite din celule a căror înălţime este de cel puţin 3 ori mai mare decât

lăţimea- celulele au citoplasmă abundentă eozinofilă şi nuclei tipic papilari şi sunt dispuse în

structuri papilare, trabeculare şi în cordoane- necroza tumorală, mitozele şi extensia extratiroidiană sunt frecvente

VARIANTA CU CELULE CILINDRICE- variantă rară alcătuită dintr-o mixtură de structuri papilare, trabecule, foliculi alungiţi

fără coloid şi grupuri solide de celule tumorale cilindrice pseudostratificate, unele dintre ele cu vacuole citoplasmatice supra sau subnucleare, cu nuclei predominant tahicromi şi rari de tip papilar

- celulele tumorale sunt tipic pozitive pentru TTF-1 şi variabil pozitive pentru tireoglobulină

- prezintă frecvent extensie extratiroidiană şi o evoluţie mai agresivă

Carcinom papilar varianta cu celule cilindrice

MICROCARCINOAMELE PAPILARE- sunt reprezentate de carcinoamele papilare descoperite accidental şi care măsoară

sub 1 cm, fiind cele mai frecvente tipuri de carcinom papilar- majoritatea sunt localizate subcapsular, nu sunt încapsulate şi nu prezintă scleroză- tumorile mai mici de 1 mm prezintă frecvent un pattern folicular şi nu au arii de

scleroză, în timp ce microcarcinoamele mai mari, cu un diametru mediu de 2 mm, prezintă o stromă marcat desmoplazică

Modificări genetice

1. Rearanjamentele cromozomiale ale genelor ce codifică expresia receptorului pentri tirozin-kinază :

Rearanjamentele genei RET-PTC apar în 20-30% din cazuri la adulţi şi până la 60% la copii şi la populaţia expusă la iradiere (până la 80%)

Rearanjamentele genei TRK se întânesc în 10% din cazuri2. Mutaţiile punctiforme ale uneia din cele 3 oncogene RAS apar în mai puţin de

10% din carcinoamele papilare ; în unele studii s-au identificat mutaţii RAS în 43% din cazurile de carcinom folicular

3. Mutaţiile BRAF s-au identificat în până la 70% din cazurile de carcinom papilar şi nu au mai fost identificate şi în alte tipuri de carcinom papilar

Nu s-au înregistrat suprapuneri între carcinoamele papilare cu mutaţii RET/PTC, BRAF sau RAS.

Prognostic şi factori de predicţie- prognosticul este excelent, supravieţuirea la 10 ani este de peste 90%, iar pentru

tineri este mai mare de 98%- factori de predicţie negativi : invazia vasculară, atipii nucleare, varianta cu celule

înalte/cilindrice

CARCINOMUL NEDIFERENŢIAT (ANAPLAZIC)

Epidemiologie- carcinomul nediferenţiat se dezvoltă cu predilecţie la pacienţii în vârstă, de peste 60

de ani (75%)- reprezintă < 5% din carcinoamele tiroidiene- rata mortalităţii este de > 90%, cu o supravieţuire medie de 2,5-6 luni

Etiologie- cele mai multe cazuri de carcinom anaplazic prezintă dovezi histopatologice că se

dezvoltă prin dediferenţierea unor carcinoame tiroidiene bine/slab diferenţiate preexistente => se observă frecvent asocierea între carcinomul anaplazic şi un carcinom bine diferenţiat

- există şi cazuri de carcinom anaplazic de novo

Clinic- se prezintă de obicei ca o masă tumorală rapid extensivă situată la nivelul gâtului- simptome : disfonie, disfagie, paralizia corzilor vocale, dureri cervicale, dispnee- frecvent se produce invazia ţesuturilor adiacente : muşchi, trahee, esofag, nerv

laringeal, laringe- 40% din pacienţi se prezintă cu adenopatii cervicale şi 40% au metastaze :

pulmonare (50%), osoase (15%), cerebrale (10%) şi chiar cardiace.

Macroscopie- tumori voluminoase, cărnoase, alb-cenuşii, prezentând frecvent arii de necroză şi

hemoragie, infiltrative, cu înlocuirea întregului parenchim glandular- invazia ţesuturilor adiacente: ganglioni, laringe, faringe, trahee, esofag

Citopatologie- numeroase celule izolate sau dispuse în grupuri, cu marcat pleomorfism cellular şi

nuclear: celule fuziforme, celule epitelioide sau celule gigante cu unul sau mai mulţi nuclei bizari, cu cromatina grunjoasă şi nucleoli vizibili, numeroase mitoze

- fondul aspiratului este alcătuit din detritus necrotic şi polimorfonucleare

Histopatologie- tumori larg invazive alcătuite din celule fuziforme cu dispoziţie în fascicule sau

dispoziţie storiformă, arii de celule epitelioide, uneori cu trăsături scuamoide şi celule gigante, uneori de tip osteoid; aceste tipuri de celule se găsesc în proporţii variabile

- nuclei cu marcat pleomorfism, unii monstruoşi, tahicromi, excentrici, cu nucleoli vizibili şi frecvente mitoze

- arii întinse de necroză de coagulare, cu margini neregulate- frecvent se observă infiltrarea neoplazică a pereţilor vasculari cu obliterarea

lumenului- în unele cazuri se poate observa un marcat infiltrat inflamator cu PMN- frecvent se întâlnesc celule gigante de tip osteoclastic

Imunohistochimie

Carcinom anaplazic – aspect pleomorf, celule epitelioide şi celule fuziforme dispuse

în fascicule

Carcinom anaplazic – arii de celule epitelioide, arii de

carcinom papilar

Carcinom anaplazic – celule epitelioide şi celule

fuziforme

- citokeratinele sunt exprimate cel mai frecvent (40-100%) => markeri epiteliali: AE1/AE3 (cocktail de citokeratine) pozitiv în 80% din cazuri

- antigenul de membrană epitelială – pozitiv în 30-50% din cazuri- ACE pozitiv în < 10% din cazuri, mai frecvent în cazurile cutrăsături scuamoide- Tireoglobulina e negativă în aproape toate cazurile, iar când e pozitivă este

rezultatul izolării în cadrul tumorii a unor grupuri de celule bine diferenţiate- TTF-1 este rar pozitiv- Carcinomul anaplazic este puternic pozitiv pentru TP53

Imunohistochimia poate fi foarte utilă în diagnosticul diferenţial cu alte tumori cu morfologie asemănătoare:

- desmina, miogenina, Myo-D1 fac diagnosticul diferenţial cu rabdomiosarcomul- actina, desmina – diagnostic diferenţial cu leiomiosarcomul- Ag FVIII, CD31, CD34 – diagnostic diferenţial cu angiosarcoamele- S100, HMB-45, Melan A – diagnostic diferenţial cu melanoamele- CD45 – diagnostic diferenţail cu limfoamele cu celulă mare

Variante histopatologice – RARE!! Varianta osteoclastică – numeroase celule gigante multinucleate te tip osteoclastic,

puternic pozitive pentru CD68; au origine histiocitară Varianta osteosarcomatoasă – prezenţa de cartilaj/os Varianta paucicelulară – proliferare hipocelulară de celule fuziforme cu moderate atipii

şi moderat pleomorfism, dispuse într-o stromă densă fibroasă ~ tiroidita Riedel Varianta limfoepiteliomatoidă ~ limfoepiteliomul nazofaringian, dar nu se asociază cu

infecţie EBV

Modificări genetice- carcinoamele nediferenţiate se caracterizează prin alterări cromozomiale complexe

şi multiple, cu o medie de circa 10/caz, unele dintre ele putând fi asociate cu tranziţia de la carcinom slab diferenţiat în carcinom nediferenţiat

- studiile efectuate pe cazuri în care coexistă un carcinom bine diferenţiat cu carcinom nediferenţiat, studii în care s-a realizat o genotipare moleculară a genelor tumorale supresoare implicate în procesul de carcinogeneză au demonstrat că în majoritatea cazurilor există anumite mutaţii conservate în ambele tipuri de carcinom. Componenta nediferenţiată demonstrează în mod tipic o rată crescută a mutaţiilor, în concordanţă cu teoria carcinogenezei în mai multe etape

Prognostic şi factori de predicţie- carcinomul nediferenţiat este o tumoră înalt agresivă cu o rată de supravieţuire la 5

ani de 0-14%, cu o durată medie de 2,5-6 luni din momentul diagnosticului- factorii de prognostic sunt reprezentaţi în principal de extensia tumorii la momentul

prezentării

CARCINOMUL FOLICULAR

Epidemiologie- reprezintă 10-15% din neoplasmele tiroidiene- afectează mai frecvent persoanele de 50-60 de ani, predominant de sex feminin;

varianta oxifilă apare de regulă după 60 de ani- incidenţa e crescută în ariile geografice cu deficit de iod

Etiologie- atât deficitul de iod din alimentaţie, cât şi expunerea la radiaţii au fost incriminate în

dezvoltarea carcinomului folicular

Clinic- cel mai frecvent se prezintă ca o formaţiune tumorală asimptomatică, de obicei cu

dimensiuni mai mari în momentul prezentării decât carcinomul papilar- disfonia, disfagia şi dispneea sunt simptome rare în momentul prezentării, dar se pot

observa la pacienţii cu carcinoame foliculare larg invazive- adenopatiile ipsilaterale sunt mai puţin frecvente decât la pacienţii cu carcinom

papilar- metastazele la distanţă se pot observa în 20% din cazuri, cel mai frecvent în plămâni

şi în os

Macroscopie- carcinomul folicular se prezintă în general ca o tumoră solidă rotund-ovalară,

încapsulată, de regulă cu dimensiuni de peste 1 cm- pe secţiune aspectul este compact, variind în culoare de la galben-cenuşiu la brun- capsula este mai groasă şi mai neregulată decât în cazul adenoamelor foliculare- carcinoamele larg invazive prezintă o zonă întinsă de perforare a capsulei- în mod caracteristic, tumorile nu sunt multifocale şi nu prezintă metastaze în

ganglionii regionali

Citopatologie- aspiratele sunt hipercelulare, cu dispoziţie microfoliculară, dispersată a celulelor

tumorale şi o cantitate redusă de coloid- microfoliculii sunt alcătuiţi din grupuri de 6-12 celule - !! diagnosticul de carcinom folicular se bazează pe demonstrarea invaziei capsulare

sau vasculare, care se poate realiza doar pe preparatele histopatologice şi nu pe cele citopatologice

Histopatologie- sunt tumori invazive ce nu prezintă trăsăturile nucleare specifice din carcinomul

papilar- prezintă aspecte HP diferite ce variază de la foliculi bine delimitaţi cu conţinut coloid

la o dispoziţie solidă/trabeculară; frecvent coexistă în cadrul aceleiaşi tumori mai multe tipuri arhitecturale

- nici tipul dispunerii celulelor tumorale şi nici atipiile citologice nu sunt criterii certe de malignitate deoarece acestea se pot întâlni şi în adenoamele tiroidiene şi în guşa polinodulară

- în funcţie de extensia invaziei, carcinoamele foliculare se împart în 2 categorii: carcinoame foliculare minim invazive – invazie capsulară şi/sau vasculară limitată,

focală carcinoame foliculare larg invazive - penetrarea capsulei şi extensia tumorii în ţesuturile

adiacente şi/sau în vasele capsulareInvazia capsulară – penetrarea capsulei fără a se asocia cu sediul unei puncţii-biopsii anterioare

Carcinom microfolicular cu

conţinut colid

Invazia vasculară – prezenţa de celule tumorale intravascular fie acoperite de endoteliu, fie asociate cu un tromb; vasele trebuie să fie situate intracapsular sau în exterioarul capsulei

- probabilitatea unui comportament agresiv creşte odată cu extinderea invaziei capsulare: tumorile cu invazie capsulară/vasculară minimă prezintă un risc minim de recidivă sau metastazare, în timp ce tumorile cu invazie vasculară extinsă au risc crescut de metastazare

Imunohistochimie- carcinomul folicular este pozitiv pentru: tireoglobulină, TTF-1, citokeratine cu Gm

mică, galectină 3, HBME-1, CD 15 şi CD 44- prezintă de obicei imunoreactivitate membranară pentru E-caderină şi β-catenină, ca

şi tiroida normală, leziunile foliculare benigne şi carcinomul papilar varianta foliculară- în carcinomul folicular are un fenotip Bcl-2+ şi TP53-

Variante histopatologice

VARIANTA ONCOCITARĂ- sunt alcătuite în proporţie de peste 75% din celule de tip oxifil- vârsta medie la momentul diagnosticului este de 61 de ani, mai frecvent la femei- carcinoamele tind să fie mai mari decât adenoamele de tip oxifil; spre deosebire de

carcinoamele folicularede tip convenţional, varianta oxifilă se asociază cu metastaze ganglionare în aproximativ 30% din cazuri; ocazional, pacienţii pot prezenta metastaze la distanţă

- Macroscopie: se caracterizează printr-un aspect brun-mahon; are tendinţa de a se infarctiza după puncţia-biopsie, asociază hemoragii, transformări chistice, arii de scleroză

- Microscopie: carcinomul folicular varianta oxifilă prezintă o varietate de tipuri arhitecturale, de la foliculi bine delimitaţi cu conţinut colid la o dispoziţie solidă/trabeculară cu coloid redus/absent; când există coloid, acesta tinde să fie bazofil, frecvent cu calcificări concentrice asemănătoare cu corpii psamomatoşi; citoplasma celulelor tumorale este intens eozinofilă şi granulară

- Diagnosticul pozitiv al carcinomului folicular oxifil se bazează pe demonstrarea invaziei capsulare şi/sau vasculare

- IHC – carcinomul folicular varianta oxifilă e tipic pozitivă pentru tireoglobulină şi TTF-1 şi frecvent e pozitiv pentru citokeratina 7 şi negativ pentru citokeratina 20

- FNAB – aspiratele din puncţia-bbiopsie sunt în general imposibil de diferenţiat de adenoamele oxifile, sunt hipercelulare şi sunt alcătuite din celule oxifile cu coloid redus/absent

Carcinom folicular cu invazie capsulară

VARIANTA CU CELULE CLARE- carcinoamele foliculare pot fi alcătuite predominant din celule ce conţin glicogen,

mucină, lipide sau mitocondrii dilatate

Diagnostic diferenţial Carcinomul folicular minim invaziv – poate fi greu de diferenţiat de adenomul folicular

sau de guşa polinodulară datorită evidenţei limitate a invaziei capsulare sau vasculareCând nu există certitudinea invaziei se poate utiliza termenul de tumoră foliculară cu potenţial malign incert. Carcinomul folicular se poate diferenţia cu dificultate uneori de carcinomul papilar

varianta foliculară. Într-un număr redus de tumori foliculare cu invazie capsulară certă, unii nuclei pot prezenta modificări sugestive pentru carcinomul papilar; în aceste cazuri se poate utiliza termenul de carcinom bine diferenţiat.

Carcinom folicular larg invaziv - ocazional poate fi greu de separat de carcinomul slab diferenţiat

Carcinomul folicular varianta oxifilă – trebuie diferenţiat de adenomul folicular varianta oxifilă; numai Ki67 s-a dovedit util în diagnosticul carcinomului folicular, în special cel larg invaziv.

- poate fi confundat cu carcinomul medular oxifil, care are în acest caz o arhitectură insulară/trabeculară, iar celulele sunt mai degrabă poligonale decât fuziforme; nucleii carcinomului medular sunt rotund-ovalari, cu cromatina cu dispoziţie în „sare şi piper”. Diagnosticul carcinomului medular se confirmă prin imunoreactivitatea la cromogranină, calcitonină şi ACE şi prin demonstrarea absenţei reacţiei pentru tireoglobulină

Carcinomul folicular varianta cu celule clare – trebuie diferenţiat de adenomul cu celule clare, adenomul sau carcinomul de paratiroidă sau metastaze din carcinoame cu celule clare, în special de origine renală.

Modificări genetice- Rearanjamentele PPARγ (γ – receptor activat proliferator de peroxizom) se întâlnesc

în 25-50% din cazurile de carcinom folicular, unde induc apoptoza celulară şi promovează proliferarea celulelor foliculare; ocazional au fost identificate şi în unele adenoame.

- Mutaţiile punctiforme – mutaţiile genei RAS se întâlnesc în 25-50% din carcinoamele foliculare.

Mutaţiile RAS şi rearanjamentele PPARγ constituie căi independente în carcinogeneza foliculară.

Prognostic şi factori de predicţie- în general, carcinoamele foliculare minim invazive au o rată foarte scăzută a

mortalităţii pe termen lung, de 3-5%, în timp ce carcinoamele larg invazive au o mortalitate de 50%, iar probabilitatea metastazării este considerabil mai mare decât în cazul tumorilor minim invazive.

- În general, carcinoamele foliculare oxifile au un comportament clinic mai agresiv decât carcinomul folicular convenţional, cu o frecvenţă mai mare a invaziei extratiroidiene, recidivelor locale şi metastazelor ganglionare.

CARCINOMUL MEDULAR

Epidemiologie- carcinomul medular reprezintă 5-10% din totalul cancerelor tiroidiene, până la ¼ din

cazuri fiind moştenite genetic, cauzate de mutaţii ale liniei germinale în protooncogenele RET (în cadrul sindromului MEN=neoplazie endocrină multiplă); transmiterea este autozomal dominantă.

- În cazurile sporadice, vârsta medie în momentul diagnosticului este de 50 de ani cu o uşoară predominanţă la femei

Etiologie- etiologia este necunoscută pentru cazurile sporadice ; ocazional, carcinomul

medular se poate dezvolta în asociere cu tiroidita Hashimoto, dar aceasta poate fi probabil o coincidenţă

- incidenţa carcinomului medular nu e crescută la pacienţiicu istoric de iradiere la nivelul capului/gâtului

Localizare- carcinomul medular este localizat în mod tipic în 1/3 medie sau cea superioară a

lobului tiroidian, care reprezintă aria cu cea mai mare densitate a celulelor C ; nu se dezvoltă în 1/3 inferioară a lobului sau la nivelul istmului

Clinic- majoritatea pacienţilor cu carcinom medular sporadic se prezintă cu un nodul

tiroidian nedureros rece ; până la 50% pot prezenta metastaze ganglionare şi până la 15% pot avea metastaze la distanţă

- creşterea locală extensivă poate determina obstrucţia CRS şi disfagie- teoretic, în toate carcinoamele medulare nivelurile serice de calcitonină sunt tipic

crescute ; tumorile mari se asociază frecvent cu diaree şi roşeaţă datorate nivelului înalt de calcitonină

- se pot dezvolta sindroame paraneoplazice datorate secreţiei unor substanţe peptidice ex. : sd. Cushing, determinat de producerea de adrenocorticotropină

Variante de carcinom medular1. CM papilar /pseudopapilar2. CM glandular (tubular sau folicular)3. Varianta cu celule gigante4. Varianta cu celule fuziforme5. Varianta cu celule mici6. CM paragangliom-like7. CM cu celule oxifile8. CM cu celule clare9. CM angiosarcom-like10.CM cu celule scuamoase11.CM cu producere de melanină12.CM amficrin

In ultimii ani a crescut frecvenţa microcarcinoamelor medulare (<1cm) descoperite accidental la pacienţii cu niveluri serice crescute de calcitonină.

Macroscopie

- tumora are consistenţă crescută, cu aspect de la alb-cenuşiu la gălbui, bine circumscrisă, dar neîncapsulată, cu un diametru ce variază de la sub 1 cm la câţiva cm

- tumorile sporadice sunt în mod tipic unilaterale, în timp ce cazurile familiale sunt în mod caracteristic multiple şi bilaterale

- carcinomul medular tinde să metastazeze repede, particular în ganglionii cervicali- metastazele la distanţă se întâlnesc la cca. 20% din pacienţii cu CM palpabil- metastazele pe cale hematogenă survin în ficat, os, plămân, ocazional în creier,

ţesuturile moi de la nivelul gâtului şi în măduva osoasă- metastazele la distanţă reprezintă cel mai probabil cauza hipercalcitoninemiei

peristente după tiroidectomie totală şi disecţie limfatică

Citopatologie- aspiratele din carcinomul medular sunt în mod tipic hipercelulare, cu celule

discoezive, variabile ca formă – poligonale, ovalare, fuziforme.- Nucleii sunt în mod tipic tahicromi cu cromatină grunjoasă şi grade variate de

plemorfism, frecvent excentrici, conferind astfel un aspect plasmacitoid celulelor- Depozitele de amiloid se observă în 50-70% din cazuri

1. Carcinom medular – aspect macroscopic2. Carcinom medular (FNAB) – celule tumorale discoezive cu aspect plasmacitoid cu

nucleu excentric şi granule intracitoplasmatice

Histopatologie- aspectul HP este variabil ; se caracterizează prin plaje, cuiburi sau trabecule de

celule poligonale, rotunde sau fuziforme, separate de o cantitate variabilă de stromă fibrovasculară, dând astfel naştere unui aranjament mai mult sau mai puţin lobular sau trabecular

- cuiburile de celule epiteliale variază în dimensiuni şi configuraţie - celulele tumorale conţin nuclei regulaţi, uniformi, rotund-ovalari, cu cromatină

grunjoasă (aspect « sare şi piper ») ; nucleolii nu sunt de obicei vizibili, cu excepţia variantei oxifile, iar mitozele sunt rare

- citoplasma este granulară, eozinofilă – amfofilă şi nu are margini bine delimitate- discoezivitatea celulară este frecventă- necroza şi hemoragia se observă rar, de obicei în cadrul tumorilor mari- deşi pot exista şi tumori încapsulate, celulele tumorale infiltrează de obicei ţesutul

tiroidia adiacent, izolând frecvent foliculi tiroidieni normali

- apectul stromei este de asemenea variabil : în unele cazuri este bogat vasculară şi conţine frecvent arii de sclerohialinizare

- depozitele de amiloid de la nivelul stromei se observă în 80% din cazuri, asociindu-se uneori cu o reacţie granulomatoasă de corp străin cu celule gigante şi calcificări

Insule, cuiburi şi trabecule de celule tumorale dispuse într-o stromă amiloidă

Imunohistochimie- celulele tumorale sunt în general pozitive pentru calcitonină ACE şi pentru numeroşi

markeri neuroendocrini precum cromogranina A, sinaptofizina- carcinomul medular este pozitiv pentru TTF-1 şi citokeratine cu Gm mică- celulele tumorale pot de asemenea conţine o varietate de substanţe

neuroendocrine : somatostatina, neurotensina, histamina, serotonina, catecolamine

Diagnostic diferenţial- diagnosticul de carcinom medular trebuie luat în considerare în toate cazurile de

tumoră tiroidiană cu trăsături neobişnuite. Se face diagnostic diferenţial cu: paragangliom tiroidian, carcinom folicular cu dispoziţie trabeculară, tumoră trabeculară hialinizantă, carcinom slab diferenţiat cu dispoziţie solidă, trabeculară sau solidă, tumori oxifile, tumori de glandă paratiroidă intratiroidiene, metastaze tiroidiene din carcinoame neuroendocrine de la nivelul altor organe.

- Pe de altă parte, carcinomul medular cu metastaze în ganglioni, fără o dovadă a existenţei tumorii primare, poate fi confundat cu melanomul malign metastazat sau carcinomul neuroendocrin

- Caracteristicile citomorfologice ale celulelor tumorale, prezenţa septurilor fibrovasculare delicate, absenţa necrozei extensive şi imunoreactivitatea pentru calcitonină, ACE şi citokeratine cu Gm mică sunt utile în diagnosticul pozitiv al carcinomului medular

Leziuni precursoareHiperplazia celulelor C parafoliculare reprezintă precursorul carcinomului medular

familial cu transmitere genetică.Hiperplazia celulelor C cuprinde 2 condiţii patologice diferite cu potenţial malign diferit:

Hiperplazia neoplazică – vizibilă pe preparatele HE Hiperplazia reactivă – necesită de obicei teste IHC pentru identificare

Hiperplazia neoplazică a celulelor C (carcinom medular in situ) reprezintă leziunea precursoare a carcinomului medular cu transmitere genetică, asociat cu mutaţii ale liniei germinative ale pretooncogenelor RET.

Hiperplazia cu celule C neoplazică se dezvoltă de obicei în 2/3 superioare ale lobilor tiroidieni, adiacent unui carcinom medular invaziv moştenit genetic, fie se descoperă în tiroidectomia profilactică la pacienţii asimptomatici purtători ai mutaţiilor de linie germinală ale protooncogenelor RET.

În aceste cazuri, hiperplazia de celule C (focal, difuză sau nodulară) se caracterizează prin grupuri intrafoliculare de celule C atipice, care pot circumscrie foliculii şi pot conduce la obliterarea parţială/totală a lumenelor foliculare.

Se observă o creştere progresivă a indexului de proliferare concomitent cu o creştere a alterărilor moleculare, conducând la dezvoltarea carcinomului medular.

Rolul hiperplaziei celulelor C în dezvoltarea cazurilor sporadice de carcinom medular este încă necunoscut, deşi s-au semnalat asocieri cu acestea.

Diagnosticul diferenţial al hiperplaziei neoplazice de celule C include: invazia intraglandulară a carcinomului medular, cuiburile de celule C interfoliculare şi tiroidita de palpare. Diferenţierea de carcinomul medular microinvaziv poate fi dificilă; prezenţa fibrozei în jurul insulelor tumorale poate fi utilă în acest sens.

Hiperplazia reactivă a celulelor C - O creştere ca număr şi mărime a celulelor C se asociază cu o serie de condiţii, printre care: vârsta înaintată, hiperparatiroidismul, tiroidita limfocitară. Potenţialul malign al acestei hiperplazii reactive a celulelor C nu a fost demonstrat.Hiperplazia reactivă a celulelor C se caracterizează printr-un număr crescut de celule C cu aspect normal; în mod ocazional se poate asocia cu obliterarea foliculilor.

Modificări genetice- se cunosc puţine date referitoare la etiologia cazurilor sporadice de carcinom

medular- mutaţiile RET se întâlnesc în 20-80% din cazurile sporadice de carcinom medular- diagnosticul diferenţial al carcinom medular forma familială se face numai cu

neoplazia endocrină multiplă (MEN)

Prognostic şi factori de predicţie- supravieţuirea şa 5, respectiv 10 ani este de peste 80%, respectiv 70%. Vârsta

înaintată, sexul masculin, invazia tumorală extinsă, precum şi prezenţa metastazelor la distanţă sunt factori ce s-au asociat cu o durată redusă a supravieţuirii

Prognosticul în cazurile familiale- pacienţii cu MEN 2A operaţi înaintea vârstei de 5 ani au o evoluţie mai bună decât

cei la care se intervine chirurgical între 6 şi 20 de ani- metastazele la distanţă au fost asociate cu simptome sistemice – diaree, dureri

osoase, roşeaţă, iar aproximativ 1/3 dintre aceşti pacienţi mor în decurs de 5 ani

- în studiile efectuate, vârsta, sexul, stadializarea TNM, statusul sporadic/familial, metastazele la distanţă şi extensia tiroidectomiei sunt factori de prognostic semnificativi, din care numai vârsta şi stadializarea s-au dovedit a fi cei mai importanţi. Această observaţie subliniază faptul că screeningul şi tratamentul precoce prin tiroidectomia cu disecţie limfatică centrală se asociază cu o rată de curabilitate de 100%

- pacienţii cu hipercalcitoninemie persistentă fără dovezi clinice sau radiologice de tumoră reziduală după intervenţia chirurgicală se pot bucura de o supravieţuire de lungă durată în prezenţa unui carcinom medular ocult

Criterii histopatologice- necroza tumorală şi metaplazia scuamoasă sunt principalii factori cu un prognostic negativ- prezenţa într-un procent de <50% a celulelor imunoreactive la calcitonină şi imunoreactivitatea la ACE în absenţa calcitoninei reprezintă de asemenea factori de prognostic negativ

ADENOMUL FOLICULAR

Epidemiologie- frecvenţa adenomului folicular este greu de analizat datorită absenţei unor criterii

certe de diferenţiere între adenomul folicular şi nodulul hiperplazic ; mulţi preferă să nu stabilească diagnosticul de adenom în cadrul unei guşi polinodulare, încadrând toate leziunile ca noduli

- baza biologică pentru diagnosticul diferenţial este dependentă de clonalitatea acestora

- nodulii tiroidieni solitari apar la 4-7% din adulţi în zone cu aport suficient de iod ; în ariile deficitar, incidenţa nodulilor, de obicei multipli, poate ajunge până la 50%, cu o afectare mai crescută a femeilor

- rata transformării maligne este similară pentru nodulii solitari şi cei din cadrul guşii polinodulară, fiind mai crescută la bărbaţi

Etiologie- factorii implicaţi în dezvoltarea adenomului folicular sunt comuni cu cei ai

carcinomului folicular, cu o asociere mai mare cu expunerea la radiaţii şi o perioadă foarte lungă de latenţă

Clinic- adenoamele foliculare mici sunt de obicei asimptomatice, fiind diagnosticate la o

examinare palpatorie atentă ; hemoragia spontană determină un episod dureros acut

- adenoamele foliculare se descoperă de obicei ecografic, majoritatea sunt mici- scintigrafia cu iod radioactiv identifică de obicei hipofuncţie în cazul nodulilor solitari

Macroscopie

- adenoamele foliculare sunt de obicei tumori solitare rotund-ovalare, înconjurate de o capsulă fină ; pe secţiune sunt albicios-cenuşii (pattern de creştere solid/trabecular) sau gălbui-brune (pattern folicular, cu conţinut coloid)

- se pot observa hemoragii, transformări chistice- dimensiunile frecvente sunt de 1-3 cm- adenoamele se pot dezvoltta ocazional pe un fond polinodular, de care se

deosebesc prin aspectul adenomatos sau prin capsulă

Citopatologie- aspiratele sunt celulare, cu numeroase celule foliculare şi coloid redus/absent- de obicei, celulele foliculare sunt dispuse într-un pattern microfolicular, cu

microfoliculi alcătuiţi din 6-12 celule, uneori cu o picătură de coloid central- adenoamele macrofoliculare conţin coloid abundent, cu grupuri de celule foliculare

dispuse într-un singur strat- nu se poate face diagnostic diferenţial între adenomul şi carcinomul folicular pe

praparatele citologice

Histopatologie- adenomul folicular este în mod tipic delimitat de o capsulă fibroasă cu grosime

variabilă- poate prezenta aspecte histopatologice variate, cel mai frecvent folicular

(micro/macro/mezofolicular) sau trabecular- celulele tumorale sunt cuboidale, cilindrice sau poligonale şi frecvent prezintă nuclei

monomorfi, rotunzi, tahicromi ; mitozele sunt rare- stroma dede obicei redusă, bogat vascularizată de capilare delicate ce pot fi mai

puţin vizibile în coloraţiile uzuale- în regiunea subcapsulară se pot observa modificări mixoide ; pot apărea la nivelul

stromei edem, fibroză, hialinizări, hemoragie, calcificări, metapazie cartilaginoasă, transformare chistică, infarctizare

Adenom folicular cu arii epiteliale microfoliculare şi trabeculare

Imunohistochimie- adenomul folicular este imunoreactiv pentru citokeratine, tireoglobulină, TTF-1, dar

nu şi pentru CK 19, calcitonină sau markeri panneuroendocrini

Diagnostic diferenţial- diagnosticul diferenţial cu nodulul adenomatoid (nodul coloid solitar) poate fi uneori

arbitrar ; în general, nodulii adenomatoşi sunt multipli, fără a avea o capsulă fibroasă netă şi sunt alcătuiţi din foliculi morfologic similari cu cei din ţesutul tiroidian înconjurător

- singura trăsătură prin care se diferenţiază de carcinomul folicular o reprezintă invazia capsulară/vasculară ; invazia capsulară trebuie diferenţată de sediul unei puncţii-biopsii, care cel mai frecvent are aspectul unor tracturi lineare perpendiculare pe capsulară

Proliferarea endotelială vasculară poate fi diferenţiată de invazia vasculară prin utilizarea markerilor endotelialiDe obicei, capsula fibroasă este mai subţire decât la carcinomul folicular

- carcinomul medular trebuie exclus atunci când o tumoră presupusă a fi adenoma follicular prezintă trăsături histologice neobişnuite precum septuri fibrovasculare proeminente, creştere solidă sau celule fuziforme

- adenomul de paratiroidă dezvoltat intratiroidian poate mima un adenom folicular de tip oxifil sau cu celule clare

Variante histopatologice

Adenomul oxifil – se caracterizează printr-un aspect distinct brun-mahon , frecvent cu arie de fibroză cicatriceală centrală ; este predispus la infarctizare după puncţia-biopsie, dar acest fenomen se poate pruduce şi spontan

- tumora e alcătuită din celule cu citoplasmă abundentă granulară eozinofilă şi nuclei mari cu nucleoli vizibili

- se pot întâlni numeroase patternuri de creştere, de la foliculi bine-delimitaţi la o dispoziţie solidă şi/sau trabeculară

- coloidul este frecvent dens şi poate forma structuri asemănătoare cu corpii psamomatoşi

- focal se poate observa formarea de structuri papilare- diagnostic diferenţial :

carcinomul papilar varianta oxifilă – se exclude prin absenţa nucleilor de tip papilar carcinomul folicular – lipsa invaziei vascular sau capsulare nodulii adenomatoizi oxifili – se întâlnesc frecvent în asociere cu tiroidita Hashimot, se

diferenţiază cu greu de adenomul oxifil

Adenomul folicular cu hiperplazie foliculară- de obicei tumora e încapsulată şi parţial transformată chistic ; tumora este alcătuită

din papile delicate ramificate şi din foliculi tapetaţi de celule columnare cu nuclei uniformi, rotunzi şi tahicromi, aliniaţi regulat la polul bazal al celulei

- tumora se dezvoltă în special la copii şi adolescenţi şi poate fi multifocală

Adenomul folicular cu celule în « inel cu pecete »- se caracterizează prin celule tumorale în « inel cu pecete » conţinând o vacuolă

citoplasmatică discretă ce împinge nucleul la periferia celulei- vacuolele sunt imunoreactive la tireoglobulină

Adenomul folicular mucinos- se caracterizează prin acumulare abundentă de mucus extracelular, frecvent însoţită

de o dispoziţie microchistică, reticulară sau multichistică

Lipoadenomul - este adenomul folicular cu celule adipoase mature dispersate la nivelul întregii

tumori

Adenomul folicular cu celule clare

- se caracterizează prin celule tumorale cu citoplasma clară fie datorită balonizării mitocondriilor, fie acumulării de lipide/glicogen sau depozite intracelulare de tireoglobulină ; imunoreactivitatea pentru tireoglobulină şi TTF-1 este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu metastazele din carcinomul renal

Adenom folicular cu celule clare

Adenomul toxic (hiperfuncţional)- este un adenom folicular asociat cu simptome de hipertiroidism datorat producţiei

autonome de tiroxină ; foliculii sunt tapetaţi de celule înalte, frecvent prezentând proiecţii papilare intraluminal, similar foliculilor din boala Graves

- tumora are aspectul unui nodul cald la scintigrafia cu iod radioactiv

Adenomul atipic- se referă la tumorile foliculare cu celularitate crescută, atipii nucleare sau

caracteristici histologice neobişnuite (precum fascicule de celule fuziforme), dar fără semne de invazie capsulară/vasculară

- în ciuda aspectului atipic, tumora are o evoluţie benignă

Adenomul follicular cu nuclei bizari- se caracterizează prin prezenţa de grupuri mici sau izolate de celule tumorale

monstruoase cu nuclei mari tahicromi în cadrul unui adenom folicular de altfel tipic

Adenom cu nuclei bizari, monstuoşi

Modificări genetice- aberaţiile citogenetice clonale au fost detectate în cca. 45% din adenoamele

tiroidiene, cele mai frecvente fiind trisomia 7, singură sau în asociere cu alte trisomii- mutaţiile genelor RAS au fost identificate în adenoamele foliculare, în guşile

polinodulare, dar nu şi în adenoamele toxice – în aceste cazuri au fost descrise mutaţii ale genelor receptorului TSH

- varianta oxifilă prezintă alteraţii cromozomiale ; mutaţiile somatice şi variante secvenţiale ale ADN-ului mitocondrial se găsesc atât în leziunile benigne şi maligne şi chiar în ţesuturile nontumorale adiacente tumorilor oxifile