tidur dan irama sirkadian
DESCRIPTION
translateTRANSCRIPT
TIDUR DAN IRAMA SIRKADIAN : KOMPONEN UTAMA DALAM
REGULASI ENERGI METABOLISME
Aaron D. Laposkya,b,*, Joseph Bassb,c, Akira Kohsakac, Fred W. Tureka,b
a Northwestern University, Department of Neurobiology and Physiology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States
b Northwestern University, Center for Sleep and Circadian Biology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States
c Evanston Northwestern Healthcare and Research Institute, Department of Medicine, United States
Received 15 May 2007; accepted 16 June 2007Available online 14 August 2007
Edited by Peter Tontonoz and Laszlo Nagy
Abstrak
Dalam review ini, kami menampilkan beberapa bukti dari hasil penelitian pada
manusia dan hewan untuk mengevaluasi hipotesa bahwa tidur dan irama
sirkardian mempengaruhi metabolisme energi dalam tubuh, terutama pada
penyakit seperti diabetes dan obesitas. Bagian pertama akan membahas hubungan
antara kurangnya tidur seseorang dengan obesitas. Bagian kedua membahas
bahwa irama sirkardian mempengaruhi metabolisme hingga ke level behavioral
dan molekular.
Overview
Banyak aspek dalam kehidupan seseorang yang dipengaruhi oleh irama
sirkardian. Salah satunya adalah diuresis yang dipengaruhi siklus gelap:terang.
Beberapa ritme tubuh yang mudah dikenali adalah siklus tidur-bangun, aktivitas
lokomotor, dan perilaku makan.
Gen sirkardian pada mamalia pertama kali ditemukan pda tahun 1997 oleh
peneliti di universitas Northwestern dengan menggunakan tikus sebagai hewan
coba, diberi nama gen Clock (Circardian locomotor output cycles kaput). Sejak
saat itu telah banyak ditemukan gen-gen lain yang berpengaruh terhadap irama
sirkardian. Dua hasil penelitian utama dari tikus Clock adalah tikus homozigot
dengan mutasi Clock (C57B1/6J) mengaami peningkatan pada waktu terjaga dan
mengalami penurunan REM saat tertidur. Akhir-akhir ini telah ditemukan fakta
baru bahwa tikus dengan mutasi pada gen Clock akan mengalami perubahan
metabolisme, meliputi perubahan pola makan, aktivitas lokomotor, hiperfagi, dan
obesitas disertai gejala dari sindroma metabolik : hiperleptinemia, hiperlipidemia,
statosis hepatik, hiperglikemia. Fakta ini membuktikan bahwa irama sirkardian
mempengaruhi metabolisme energi hingga ke tingkat molekular. Terdapat
kemungkinan gen Clock ini mempengaruhi sistem fisiologi tubuh melalui jalur
sentral dan perifer. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa gen irama sirkardian
tidak hanya terdapat di otak, namun juga terdapat di jaringan lain yang juga
berperan dalam metabolisme energi dan kardiovaskular, seperti jantung, liver,
jaringan adiposa, dan pankreas. Oleh karena itu, gen Clock diduga memiliki peran
fungsional lain.
Dalam review ini, peneliti akan memaparkan fakta hasil penelitian yang
telah dilakukan pada manusia dan hewan bahwa irama sirkardian mempengaruhi
energi metabolisme dan diharapkan mampu menjelaskan fenomena merebaknya
penyakit obesitas dan sindroma metabolik di US dan beberapa negara berkembang
lainnya. Bagian pertama akan membahas hubungan antara kurangnya tidur
seseorang dengan obesitas. Bagian kedua membahas bahwa irama sirkardian
mempengaruhi metabolisme hingga ke level behavioral dan molekular.
1. Obesitas dan sleep loss : epidemik yang saling berhubungan ?
Tren kesehatan yang sedang berkembang saat ini adalah meningkatnya
angka kejadian oebsitas dan sindroma metabolik, serta berkurangnya waktu tidur
seseorang yang berujung pada sleep loss. Data dari CDC pada tahun 1980
menunjukkan bahwa jumlah penduduk US yang mengakami overweight dan
obesitas tekah meningkat hingga dua kalinya pada orang dewasa, bahkan
meningkat hingga tiga kalinya pada anak-anak dan remaja, terjadi pada lebih dari
60% populasi pada beberapa negara bagian. Obesitas akan menyebabkan beberapa
komplikasi, seperti resistensi insulin, hiperglikemi, dislipidemi, hipertensi,
inflamasi, gangguan koagulasi. Obesitas dan sindroma metabolik juga merupakan
faktor risiko dari serangan jantungm stroke, diabetes, kanker, OSAS, arthritid, dll.
Pada orang-orang yang mengalami obesitas ditemukan bahwa mereka
mengalami pengurangan waktu tidur 1-2 jam. Pada tahun 2006, telah terdapat 35
studi epidemiologis yang meneliti tetntang hubungan sleep loss dengan obesitas,
diabetes, sindroma metabolik, dan penyakit kardiovaskuler. Pertanyaan berikutnya
adalah apakah faktor tersebut saling berpengaruh atau hanya berkorelasi tanpa
mempengaruhi satu dengan yang lain.
1.1 Human laboratory studies
Van Cauter dkk membuktikan bahwa telah terjadi perubahan regulasi
glukosa dan nafsu makan jika seseorang mengalami pengurangan waktu tidur.
Sebagai contoh, jika seseorang dibatasi hanya tidur 4 jam sehari selama 6 hari
berturut-turut akan mengalami peningkatan kadar glukosa dan berkurangnya
respon insulin dalam tubuh. Hal ini membuktikan jika sleep loss terjadi dalam
rentang waktu yang cukup lama merupakan faktor risiko terjadinya gangguan
homeostasis glukosa dan diabetes. Sleep loss juga terbuki menurunkan sekresi
hormon anorektik, leptin, dan meningkatkan sekresi hormon orixigenik, ghrelin,
dan peningkatan nafsu makan. Jumlah kalori yang diserap tubuh akan meningkat
350-500 l/cal per hari, diduga hal ini yang menyebabkan obesitas. Fungsi
fisiologis lain yang juga mengalami perubahan adalan peningkatan simpatovagal,
hiperkortisolemia, peningkatan fungsi hormon tiroid,peningkatan kadar CRP, dan
peningkatan mediator inflamasi sitokin.
1.2 Animal laboratory studies
Penelitian pada tikus dengan metode disk-over water (DOW)
menunjukkan bahwa sleep loss pada tikus selama 2 minggu mengakibatkan
hiperfagi, peningkatan BMR, hipotermia, peningkatan simpatis (peningkatan
kadar norepinefrin dan hipertrofi adrenal). Perubahan neuroendokrin laiinya
adalah penurunan satiety hormon, leptin, penurunan IGF-1, growth hormon, dan
prolaktin. Namun jika pembatasan waktu tidur dihilangkan, fungsiofunsi tersebut
akan kembali normal. Sleep loss juga dapat menyebabkan penuruna sekresi
insulin dan gangguan metaboksime glukosa.
Penelitian-penelitian yang telah dilakukan pada manusia dan hewan ini
menunjukkan bahwa sleep loss dapat mengebabkan meningkatnya jumalah asupan
makan dan nafsu makan seseorang, penurunan kadar leptin dan peningkatan kadar
ghrelin, peningkatan aktivitas simpati susunan saraf pusat, peningkatan kadar
kortikosteron, dan meningkatnya risiko terjadinya penyakit kardiovaskular.
Perbedaanya adalah sleep loss pada manusia akan mengakibatkan obesitas,
sedangkan pada hewan akan mengakibatkan penurunan berat badan. Hal ini
disebabkan oleh perbedaan metodologi penelitian.
. Kesimpulannya, efek sleep loss pada manusia dan hewan hampir sama
dalam aspek perubahan neuroendokrin, sehingga penelitian dengan menggunakan
hewan coba diharapkan mempunyai hasil yang cukup valid
1.3 Effects of altered metabolism on sleep-wake patterns
Telah diketahui bahwa tidur berperan penting dalam metabolisme energi,
telah ditemukan beberapa interaksi jalur metabolisme dengan regulasi sleep-wake.
Salah satunya adalah nafsu makan diregulasi oleh neuropeptida, oresin-1 dan
orexin-2 yang juga termasuk dalam regulasi sleep-wake. Kerusakan pada orexin-2
akan menyebabkan gangguan tidur pada manusia, yang disebut narkolepsi. Pada
pasien dengan narkolepsi biasanya juga disertai dengan obesitas. Sehinggan
orexin sistem berperan dalam koordinasi waktu tidur, konsumsi makanan, dan
penyimpanan energi.
Hormon metabolik lain juga mempengaruhi pola tidur-bangun, seperti
histamin dan serotonin. Penambahan sejumlah leptin akan menurunkan waktu
tidur REM pada tikus dan meningkatkan fase NREM. Sitokin, TNF alfa, dan
interleukin yang dibentuk di jaringan adiposa juga meningkat pda orang dengan
obesitas dan juga berefek saat tidur. Sehingga dapat disimpulkan bahwa regulasi
neuropeptidan dan neurotransmiter yang berperan dalam homeostasis energi
dalam tubuh dipengaruhi oleh kondisi tubuh saat terjaga dan juga tidur.
1.4 A novel model of chronic partial sleep loss : allostasis
Salah satu faktor yang berperan dalam regulasi tidur-bangun adalah sleep
homeostasis. Jika waktu tidur seseorang dibatasi, maka tubuh akan
mengkompensasi dengan meningkatkan intensitas tidurnya, ditandai dengan
meningkatnya gelombang delta (1-4Hz) NREM EEG dan juga NERM dan REM
waktu tidur. Pada penelitian yang dilakukan dengan tikus, sleep loss yang
berlangsung lama akan menyebabkan tikus kehilangan kemampuan homeostatis
sleep, yang mengakibatkan terjadinya allostasis. Kondisi allostasis ini yang akan
mengakibtakan perubahan sistem tubuh lainnya dalam upaya mengkompensasi
keadaan tubuh yang kurang tidur.
2. Irama sirkardian dan metabolisme energi
Penemuan beberapa gen yang berpengaruh terhadap irama sirkardian dan
juga telah baanyak penelitian yang dilakukan baik pada manusia dan hewan telah
menjelaskan bahwa irama sirkardian berpengaruh terhadap berbagai fungsi
fisiologis tubuh, tidak hanya berperan sebagai time keeper saja. Salah satu
penemuan penting adalah gen Clock terdapat tidak hanya pada otak, namun juga
terdapat di berbagai jaringan tubuh. Sehingga gangguan pada gen Clock ini juag
dapat dijadikan etiologi dari berbagai macam penyakit seperti obesitas dan
sindroma metabolik. Selanjutnya akan dibahas komponen anatomis dan molekuler
dari sistem Clock dan membahas peran irama sirkardian dan gen Clock dalam
metabolisme energi.
2.1 The circardian clock : external and internal synchronization
Peran utama dari irama sirkardian adalah meregulasi organisme sesuai
dengan kondisi lingkungan, seperti siklus gelap-terang (sinkronisaso eksternal).
Fungsi ini juga memungkinkan organisme memprediksi perubahan yang terjadi di
lingkungan luar, seperti senja dan fajar, suhu, cuaca, ketersediaan pangan, dsb.
Peranan penting lain dari sistem irama sirkardian adalah mempertahankan
beberapa faktor internal seperti sistem fisiologis dan memastikan bahwa masing-
masing proses, mulai dari siklus tidur-bangun, ritme sekresi hormon traskripsi
gen, telah berjalan selaras. Irama sirkardian mempunyai ritme yang saling
berhubungan satu dengan yang lain, misalnya periode awal tidur pda malam hari
ditandai dengan gelombang lambat dalam pemeriksaaan EEG, peningkatan kadar
growth hormon, dan peningkatan kadar glukosa dalam darah. Peningkatan kadar
glukosa ini akan memicu pelepasan insulin dari sel beta pankreas dan peningkatan
glukoneogenesis hepatik sehingga kadar glukosa dapat dipertahankan dalam
kondisi normal selama kita tidur. Sedangkan saat menjelang seseorang bangun,
kadar kortisol akan meningkat dan mengakibatkan peningkatan fungsi
kardiovaskular dan intake glukosa. Sistem lain yang juga berpengaruh adalh
sistem kekebalan tubuh, fungsi kognitif, sistem homeostasis, pertumbuhans el,
dan juga efektivatas pengobatan (chronopharmacology). Contoh dari
desinkronisasi sirkaridan adalah bekerja dengan sistem shift, dimana seseorang
harus bekerja, makan, melakukan aktivitas fisik di saat seharusnya seseorang
beristirahat, meningkatkan risiko terkena gangguan gastrointestinal, penyakit
kardiovaskuler, dan diabetes.
Berat badan, diabetes, penyakit kardiovaskuler, serta perubahan waktu
ekspresi gen sirkaridan dalam nukleus paraventrikuler, sebuah area di dalam
hipotalamus yang berperan dalam intergrasi metabolisme dan sistem saraf.
Menariknya, Bujis dkk menunjukkan bahwa faktor predisposisi diabetes tipe-2
adalah karena ketidakseimbangan dalam regulasi simpatik di lobus temporal
dengan parasimpatis dengan tarhet organ endokrin, seperti liver, kelenjar adrenal,
dan jaringan adiposa. Saat ini telah diketahui bahwa penyakit kardiovaskuler
seperti hipertensi, PJK, aritmia, dan infark miokard juga mengganggu irama
sirkardian.
2.2 Nukleus suprachiamatic : pacemaker utama irama sirkardian
Nukleus suprachiasma terletak di chiasma optikus hipotalamus anterior.
Struktur ini merupakan pacemaker utama irama sirkardian dan mengatur ritme
tubuh. Kerusakan pada nukleus ini akan menghilangkan berbagai ritme tubuh
seperti siklus bangun tidur, aktivitas lokomotor, kadar kortikosteroid dan leptin,
serta perilaku makan dan minum. Neuron pada SCN juga mengandung hormon
dan neurotransmiter yang disintesis dan dilepaskan dengan cra sirkardian,
termasuk TGF alfa, prokinetic-2, GABA, dan vasopresin. Meskipun demikian,
belum dapat dijelaskan bagaimana aktivitas SCN dapat diterjemahkan menjadi
sinyal yang berperan mengatur berbagai perilaku dan sistem fisiologis tubuh.
2.3 Anatomical model of SCN out signalling
SCN menerima masukan cahaya dari mata melalui sel ganglion
fotoreseptif di retina. Sel ini mengandung melanopsin. SCN bekerja sesuai siklus
gelap terang. Saper dkk telah melakukan studi untuk menentukan target proyeksi
eferen SCN di hipotalamus, Mereka berpendapat bahwa proyeksi SCN mengarah
ke ventral dan dorsal zona subparaventricular (SPZ) hipotalamus. SPZ berperan
mengirimkan sinyal antara SCN dan hipotalamus, mengirimkan proyeksi untuk
bidang-bidang seperti : daerah preoptik ventrolateral (VLPO) yag penting dalam
kontrol tidur-bangun, nukleus paraventrikuler, yang berisi neuron yang
mensintesa CRH, dan hipotalamus bagian lateral.
Kemampuan organisme untuk beradaptasi dengan lingkuan sekitarnya
menunjukkan bahwa irama sirkardian mempunyai peranan yang sangat penting.
Gangguan pada irama sirkardian dapat dapat merubahan fungsi metabolik tubuh,
seperti jaringan adiposa, homeostasis glukosa, keseimbanagn simpatis dan
parasimpatis, dan perilaku.
2.4 The molecular basis of circardian rhythms : circardian clock genes
Kemampuan SCN untuk berkativitas sesuai siklus terang gelap dan
menghasilkan ritme endogen didasarkan pada peristiwa molekuler yang
melibatkan sistem terpadu pada neuron-neuron SCN. Pada mamalia gen Clock
dan BMAL1 yang berperan dalam feedback positif (gambar 3). GEn ini juga
mengaktifkan trnaskripsi Rev-erb alfa dengan mengaktifkan Bma11 sehingga
terbentuk secondary feedback loop. Peranan gen ini menunjukkan bahwa irama
sirkardian berperan hingga tingkat molekuler.
2.5 Clock controoled genes and clock metabolic gene interplay
Kemampuan jaringan non SCN untuk menghasilkan ekspresi gen clock
terlihat pada hasil kultur retina tikus dan sel fibroblas rat-1. Beberapa clock
controlled genes (CCGs) merupakan kompnen jalur metabolik sehingga terdapat
kemungkinan koregulasi antara gen metabolik dan gen sirkardian. Sehingga dapat
disimpulkan kerusakan pada gen Clock menyebabkan berbagai gangguan dan
penyakit, seperti obesitas, diabetes, dan sindroma metabolik. Penelitian terbaru
menunjukkan sirkardian clock mengatur metabolisme lipid dan glukosa, serta
megatur fungsi kardiovaskuler. CCGs berikatan dengan gen Clock pada promoter
D-element binding protein (Dbp), orphan nuclear receptors (NRs), peroxisome
proliferator-activated receptor alfa (PPAR alfa), dan palsminogen activator
inhibition type 1 (PAI-1).
Jenis NRs yaitu Rev-erb alfa dan Ror alfa yang berikatan dengan
CLOCK:BMAL1 merupakan basis dari terbentuknya irama sirkardian. NRs juga
berperan dalam metabolisme lipid, karbohidrat, dan respon inflamasi dalam tubuh.
Sebagai contoh Rev-erb alfa berperan dalam diferensiasi adiposa, regulasi respon
inflamasi sitokin-mediated pada sel otot polos, dan juga regulasi ekspresi dari
PAI-1. Peningkatan kadar PAI-1 menghambat tissue plasminogen activator (tPA),
yang mengakibatkan penurunan fibrinolisis dan peningkatan risiko terjadinya
gangguan trombolitik. NRs lain, seperti PPAR alfa berperan dalam metabolisme
lipid dan glukosa. Fakta tersebut dapat disimpulkan bahwa NRs menunjukkan
hubungan antara irama sirkardian dengan komponen sindroma metabolik, seperti
adiposity, hipertensi, dan hiperlipidemi.
Diabetes tipe 2 merupakan salah satu sindroma metabolik yang
berhubungan dengan irama sirkardian. Gen irkardian seperti Dbp dan Rev-erb alfa
disekeresi oleh sel beta pankreas sesaui dengan irama sirkardian. Penelitian yang
dilakukan pada tikus coba yang diinduksi diabets menunjukkan perubahan pola
sekersi dari gen tersebut. Kerusakan gen Clock pada sel beta pankreas merupakan
etiologi utama dari diabetes tipe 2 dimana terjadi perubahan pola sekresi insulin.
Kesimpulan
Dalam review ini telah dipaparkan berbagai fakta bahwa sleep loss,
perubaha irama sirkaridan, atau perubahan gen sirkaridan itu sendiri dapat
menyebabkan perubahan dari dungsi kardivaskuler dan homeostasis energi dalam
tubuh. Fakta bahwa gen sirkardian secara langsung terlibat dalam jalur
metabolisme lipid dan glukosa, respon inflamasi, dan regulasi tidur-bangun telah
membuka kerangka baru bagaiman gangguan irama sirkardian dapat
menyebabkan berbagai jenis penyakit lainnya. Penelitian mengenai tidur dan
irama sirkardian telah memberika kontribusi dalam memahami mekanisme
perilaku, fisiologi, dan molekelar yang berperan dalam terjadinya penyakit seperti
obesitas, diabetes, dan sindroma metabolik.