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Module 6 Ŕ Hématologie - Thromboses

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Mercredi 13 Octobre 2010 14h à 15h Module 6 Mme Pouplard Omar et Nejm

Thrombophilie + Thrombose

THROMBOPHILIE :

Anomalie congénitale ou acquise de l’Hémostase qui expose à un risque de thrombose. Elle

survient le plus souvent à la suite d’une triade de Virchow :

Thrombose artérielle : surtout 1 et 3 Thrombose veineuse : surtout 2

THROMBOSES

Interaction anormale Sang / paroi vasculaire

Thrombose Artérielle : Rôle important des plaquettes et de l’endothélium Thrombose Veineuse : Rôle important des protéines et de la Coagulation

Mécanismes généraux des thromboses

Facteurs hémodynamiques

- interaction plaquettes / paroi vasculaire

- zones de stases ou de turbulence

- risque de lésion endothéliale si forces de cisaillement élevées


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Facteurs vasculaires : lésion vasculaire

- Endothélium

Anoxie, Stress, Hypertension, Homocystéine; Diabète

Agents infectieux, lésions mécaniques

- Interaction plaquettes/sous endothélium

Activation plaquettaire induite par la lésion de l’endothélium

Adhésion des plaquettes au sous endothélium

- modification des propriétés de thromborésistance de l’endothélium

Si lésions répétées : dépôts importants de fibrine.


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A partir de 10-20 ans des petits dépôts donnent des plaques fibreuses qui peuvent se calcifier

et donner un thrombus. Les thromboses artérielles touchent surtout le cœur, le cerveau et le

membre inferieur.

I) THROMBOSES ARTERIELLES

1) Physiopathologie

a)Paroi artérielle

Intima : monocouche de cellules endothéliales

Média : Cellules musculaires lisses

Adventice : enveloppe conjonctive

b) Formation de la plaque athéromateuse

1/ Dépôt lipidique (LDL Chol) sur intima (réversible)

2/ Recrutement de monocytes qui se transforment en macrophages. Il y a alors une

réaction inflammatoire locale, synthèse de cytokines qui favorisent la croissance de la plaque.

3/ Maturation de la plaque avec migration des cellules musculaires : plaque fibreuse

c) Evolution de la plaque athéromateuse stable

Progression du centre lipidique et de la chape fibreuse

Obstruction puis sténose artérielle puis ischémie

Angor

Dysfonction de l’endothélium due aux LDL oxydés

Vasoconstriction anormale des coronaires


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d) Rupture de la plaque

Survient au niveau de la plaque fibreuse et met en contact le sang avec les éléments

thrombogènes des vaisseaux athéromateux. Risque de thrombose artérielle

Mise à nu du sous endothélium thrombogène

activation plaquettaire

activation de la coagulation

2) Manifestations cliniques

Evolution lente sur plusieurs dizaines d’années

a) Manifestations cardiaques Angor stable (Angine de poitrine) : sténose des coronaires non compliquée de

thrombose artérielle.

Angor instable (Syndrome de menace) : sténose des coronaires associée à une

thrombose et lésions pariétales (rôle +++ des plaquettes)

Infarctus du myocarde

b) Manifestations Cérébrales

Accidents vasculaires cérébraux : 10 à 15% des décès après 25 ans. Conséquence

d’une Thrombose Artérielle développée sur une lésion pariétale

Accidents ischémiques transitoires

Accidents ischémiques constitués


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c) Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

Sténoses vasculaires d’origine athéroscléreuse ou occlusion au niveau des artères de

gros ou moyen calibre des membres inférieurs.

3) Facteurs de risque cardiovasculaires

a) Etats physiologiques

Age

Sexe masculin

Hérédité athéromateuse

Personnalité de type A (bons vivants)

b) Etats pathologiques

HTA

Dyslipidémie (Chol > 2.7 g/l)

Diabète sucré

c) Habitude de vie

Tabac (> 20 cigarettes /Jour)

Sédentarité

Aliments riches en graisses insaturées

4) Principes de traitement des Thromboses Artérielles

a) Recanaliser l’artère à la phase aiguë

Traitements thrombolytiques

Chirurgie vasculaire : angioplastie transluminale avec ou sans pose de stent.

b) Prévenir ou limiter l’extension de la thrombose et prévenir la récidive

Antiagrégants plaquettaires

Anticoagulants

c) Traitement des conséquences de la thrombose

Chirurgie vasculaire

Geste endoluminal

d) Prévenir la rupture de la plaque

Normolipémiants

Dilatation et pose de prothèses endoluminales


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II) THROMBOSES VEINEUSES

Touche surtout les membres inferieurs et les poumons (embolie pulmonaire) mais aussi plus

rarement les veines rénales, mésentériques et cérébrales.

On distingue 2 types de réseaux veineux : Profond et Superficiel

On distingue aussi 2 types de veines : Proximales et Distales

Proximales : entre le genou et l’aine

Distales : entre le genou et les pieds

La thrombose veineuse superficielle est moins grave que la profonde et la profonde proximale

est plus grave que la distale.

T.V.Superficielle < T.V.Profonde

T.V.Profonde Distale < T.V.Profonde Proximale

1) Signes Cliniques Sont la conséquence de la réaction inflammatoire et de l’obstruction par le caillot

Manque de sensibilité et de spécificité des signes cliniques

Douleur qui augmente lors de la palpation le long des trajets veineux

Œdème : n’est présent que si la thrombose entraîne une gêne du retour veineux

Ne jamais poser un diagnostic de Thrombose Veineuse sur les seuls

critères cliniques !!!!! 2) Examens complémentaires

D-Dimères

Echographie-doppler : examen non invasif réalisé en première intention

Phlébographie : « Gold standard » (veut dire examen de choix)

- jamais en première intention, uniquement si incertitude

- Nécessite une injection de produit iodé

Recherche de facteurs de risque : congénitaux ou acquis. Chez le sujet jeune on

retrouve des FDR congénitaux et acquis alors que chez le sujet âgé on ne retrouve que

des FDR acquis.


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Les D-dimères n’ont pas d’intérêt lorsque leur dosage est effectué chez des personnes en

postopératoire, des malades du cancer et les femmes enceintes ou en post partum car leur taux

est anormal dans ces situations.

Résumé des Thromboses :


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II) Thrombophilie

Définition : Histoire personnelle et/ou familiale documentée de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) particulière par le caractère récidivant des thromboses, ou leur survenue avant 45 ans, ou leur localisation inhabituelle autre que les membres inférieurs. ET Mise en évidence d’au moins un facteur de risque bien identifié : déficit en antithrombine, protéine C, protéine S, facteur V Leiden, facteur II 20210A (FDR congénitaux).

A) FACTEURS DE RISQUES CONGENITAUX

1) Déficits en antithrombine, Protéine C et Protéine S :

Facteurs influencent les dosages

PC PS ATIII

AVK

Héparine

Insuf Hépatique

Grossesse

Inflammation


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La protéine S étant très difficile à doser on ne confirme le déficit qu’après 2 dosages.

TMIIa

PC PCaPCa PS

Ca++

Fva

FVIIIa

Fragments inactivés

Inhibiteurs

Mécanisme d ’action du

système de la protéine C

A1 A2 B A3 C1 C2

Facteur VThrombine Thrombine

Xa

Thrombine

Ser-Leu-Asp-Arg-Arg-Gly-Ile

506Facteur Va

Pr C activée

Ca++

A3 C1 C2A1 A2

TM : thrombomoduline

2) Les mutations

a) mutation du facteur V Leiden

Substitution sur le gène en position 1691 de G en A : mutation pro

thrombotique : le facteur V possède alors une Guanine à la place d’une Arginine

en position 506 et ne peut plus être inhibé par la protéine C. L’individu est dit facteur

V résistant. On recherche la mutation par analyse moléculaire (génotypique) ou plus

simplement par la méthode coagulante (phénotypique) grâce au TCA (temps de

céphaline avec activateur) qui est allongé en cas de résultat normal et non allongé en

cas de

mutation.


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Mutation F V Leiden

Gène du FV

C G1691 A

Facteur V

ARGININE 506

GLUTAMINE 506

Mutation ponctuelle du gène du Facteur V

Transmission autosomique dominante.

site d’inhibition du

FV par la PCa

Inhibition du

FV par la PCa ralentie

C A1691 A

F V Leiden : Phénotype

Ralentissement de l’inhibition du

FVa par la PCa

In vivo :

Augmentation de la génération de thrombine

Risque augmenté de développer une thrombose

In vitro :

l’addition de PCa au plasma n’entraîne pas

d’allongement du TCA

Concentration de PCa (nM)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 100

TCA

seco

ndes

Sujet TémoinPatient

Résistance à la Protéine C activée

b) Mutation du facteur II Leiden (prothrombine) G20210A

Elle induit des taux circulants de facteur II plus élevés chez les porteurs de la

mutation. Elle ne peut être mise en évidence que par analyse moléculaire.


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Mutation F II Leiden (G20210A)

Phénotype

Mutation

absente

100

150

200%

pro

thro

mbi

ne

Mutation

présente

hétérozygote

Mutation

présente

homozygote

Les facteurs II et V Leiden sont des polymorphismes et non des anomalies génétiques car ils

sont présents chez 5% de la population caucasienne pour le facteur V et 2% pour le facteur II.

Chez les patients avec MTEV, les explorations biologiques retrouvent


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Interprétation des résultats

A la phase aiguë d’une thrombose :

PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome

inflammatoire.

Sous AVK :

Taux abaissés de PS et PC

En cas d’anomalie :

• confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l’OP, relais

par une CO progestative)

• certificat ou carte attestant de l’anomalie

• étude familiale

B) Facteurs de risque Acquis

Anticoagulants Antiphospholipides (LA, ACA, anti b2GP1)

Hyper Homocystéinémie

Cancer

CONCLUSIONS :

1/ On suspecte un facteur de risque héréditaire si :

Accident thrombotique spontané avant 45 ans

et/ou provoqué par Oestroprogestatif, Grossesse

et/ou caractère récidivant

et/ou localisation inhabituelle

d’autant plus qu’ ’il existe des antécédents familiaux documentés

2/ Aucune urgence au diagnostic étiologique en dehors de rares cas de

déficits« profonds » en Protéine C, ou Antithrombine.

3/Tenir compte des différents facteurs influençant les dosages (traitements +++) avant la

prescription.

4/Orienter vers une consultation spécialisée :

Typage des déficits,

Durée traitement, enquête familiale ……….


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Exemple de Question d’examen :

Bilan d’une thrombose veineuse ?

NFS (numération formule sanguine) car on a parfois des maladies néoplasiques

(cancers) qui peuvent modifier la formule sanguine et provoquer des thromboses.

Facteurs de risques acquis

Anti coagulants circulants (si le sujet est sous AVK on ne dosera pas la PS et la PC)

Anticardiolipides antiB2 PG1

Localisation de la thrombose

Homocysteine

Age de la survenue de l événement

Contexte familiale

Spontanée ou provoqué (immobilisation prolongée/ chirurgie/ long voyage/

grossesse/ post-partum)

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