therapie der chronisch entzündlichen darmerkrankungen ced · therapie der chronisch entzündlichen...

Therapie der

chronisch entzündlichen

Darmerkrankungen (CED)

Fabian Schnitzler

CED-Ambulanz Klinikum Großhadern

Management basierend auf Schweregrad

Chirurgie

Biologika &TNF-Blocker

Infliximab, Adalimumab,

Golimumab & Vedolizumab

Immunsuppressiva

(AZA/6-MP, MTX)

Steroide

5-ASA-Präparate, Antibiotika

5-Aminosalicylate (5-ASA)

PRO

• Rezidiv-prophylaktische Wirkung bei leichten Formen der

Colitis ulcerosa (CU)

• Gute Toleranz

• Verschiedene Applikations-Formen

(Tabletten/Klysmen/Suppositorien)

KONTRA

• Viele Tabletten über lange Zeit (Compliance)

• Preis

Bedeutung in der CED-Therapie

• Rezidiv-Prophylaxe bei CU

• Behandlung leichter Exazerbationen bei CU

Bressler B et al. Gastroenterology. 2015 May;148(5):1035-1058.

Perrotta C et al. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:456895.

Kortikosteroide

PRO

• Gute Ansprech-Rate (komplett 50%, partial 30%)

• Billig

• Verschiedene Applikationsformen

KONTRA

• Langzeit-Nebenwirkungen

• Kein Schutz vor Rezidiven (keine Dauermedikation)

• Steroid-Abhängigkeit (25-40% nach einem Jahr)

• Steroid-Resistenz (20% primär)


• Schubtherapie für mittel-/schwere Exazerbationen bei MC und CU

Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52:1431-1484.

Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:1276-1341.

Verlauf einer Steroidtherapie bei Colitis ulcerosa

über 1 Jahr

Faubion WA, et al. Gastroenterology 2001;121: 255-260.

Verlauf einer Steroidtherapie bei Morbus Crohn

über 60 Tage

Munkolm P, et al. Gut 1994; 35: 360-362.

Kortikosteroide

Früh einsetzende unerwünschte Effekte:

• Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen

• Hautveränderungen (z.B. Akne, Hautstriae)

• Bluthochdruck

• Erhöhtes Infektionsrisiko

Unerwünschte Ereignisse bei längerem Gebrauch:

• Osteoporose (dosisunabhänig!)

• Cushing-Syndrom (Ödeme, Gewichtszunahme)

• Diabetes mellitus

• Katarakt / Glaukom (dosisunabhänig!)

• Wachstumsverzögerungen bei Kindern

Panaccione R. & Fedorak R. In: Satsangi J et al., eds. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingsstone, 2003. p342‒343.

Yang YX, Lichtenstein GR. Am J Gastroenterol 2002;97:803‒23.

Kortikosteroide

Multivariate Analyse N = 2008 (1166 IFX)

Schwere Infektion

Behandlung (IFX vs. ST)

Hazard Ratio

p = 0,30

0,71 (0,37, 1,36)

Alter*

Hazard Ratio

p = 0,026

1,025 (1,003, 1,048)

Schweregrad der Erkrankung

(HB-Index < 8 vs. > 8)

Hazard Ratio

p = 0,024

0,488 (0,261, 0,911)

Prednison-Anwendung (ohne vs. mit)

Hazard Ratio

p = 0,009

0,421 (0,220, 0,806)

Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen:Sicherheitsanalyse von Infliximab bei M. Crohn;

Nichtrandomisiert, observativ, Parallelgruppen, postmarketing, safety surveillance Register

D’Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.

Kortikosteroide

Vergleich Steroide versus Anti-TNF Therapie (Infliximab)

Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit schwerwiegenden

Infektionen, nicht aber eine Anti-TNF Therapie mit Infliximab

Zusätzlich waren Alter und Krankheitsaktivität der Erkrankung mit

Auftreten von schweren Infektionen assoziiert

Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit

Kortikosteroiden einen Risikofaktor für Infektionen dar


Kortikosteroide

Kortikosteroid-Einnahme und schwere Infektionen – multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem TREAT-Register*:

Nichtrandomisiert, observativ, postmarketing,

Analyse von 5394 Patienten mit verfügbaren Baseline-Daten, bis Dezember 2009 beobachtet

Hazard Ratio P-Wert

Ethnische Zugehörigkeit: europäisch 0.8 0.19

Lokalisation der Erkrankung: Ileum 0.9 0.29

Lokalisation der Erkrankung: Kolon 0.7 0.046

Mäßige/schwere Erkrankung bei Baseline 2.2 <0.001

Immunmodulatoren 1.2 0.10

Narkotisierende Analgetika 2.0 <0.001

Prednison 1.6 0.002

Infliximab 1.4 0.006

Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7): 1409-1422.

Kortikosteroide

multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem

TREAT-Register

Ähnliche Mortalität in beiden Behandlungsregimen (Infliximab vs. alle

anders behandelten Patienten)

Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet,

wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder

narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten.


Kortikosteroide

Fazit I:

Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko

für schwerwiegende Infektionen, insbesondere im Rahmen einer Anti-TNF

Therapie

Ähnliche Mortalitätsraten für Kortikosteroide vs. Anti-TNF-Therapie (Infliximab

vs. alle anders behandelten Patienten, TREAT Registry)



Kortikosteroide

Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet,

wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder

narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten (TREAT Registry).

Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit Kortikosteroiden

einen Risikofaktor für Infektionen dar bzw. für Komplikationen wie zum

Beispiel Wundheilungsstörungen

Fazit II:



Azathioprin und 6-Mercaptopurin

PRO

• Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung (steroid-sparend)

• Gute Toleranz (80-90%)

KONTRA

• Langsamer Wirkungseintritt (2-3 Monate)

• Schwerwiegende Nebenwirkungen: Panzytopenie,

Pankreatitis, erhöhte Lymphomrate, erhöhtes Risiko für

NMSC


• Rezidiv-Prophylaxe bei MC und CU bei mittel- und hoher

Grundaktivität, bzw. steroid-refraktärem Verlauf




Bei 20% der Patienten kommt es aufgrund toxischer Reaktionen zu

Unterbrechungen der Thiopurin-Behandlung:

• Allgemeines Unwohlsein, Übelkeit (±11 %)

• Infektionen (viral, mykotisch, bakteriell) (5-7 %)

• Pankreatitis (1-5 %)

• Hepatitis (1-5 %)

• Leukopenie (1,5-11 %)

• Melanome, NMSC (SIR, Standardized Incidence Ratio =1,6-7,1)

• Lymphome (SIR= 3-4)

Carter MJ, et al. Gut 2004;53 (S5):V1‒16.

Imurek®-Fachinformation, November 2011.

Connell W, et al. Gut 1993;34:1081‒5.

Present D, et al. Ann Intern Med 1989;111:641‒9.

Kandiel A, et al. Gut 2005; 54:1121–25.

Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:1621–1628.


Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP

Standardized Incidence Ratios of NMSC According to Thiopurine Treatment Status at Cancer

Diagnosis

Patient-

years

Reported

cases

Expecte

d cases

Standardized

incidence ratio95% CI P value

all patients with IBD 49719 32 11.07 2.89 1.98-4.08 <.0001

Thiopurine therapy

Ongoing 16652 18 2.55 7.06 4.18-11.16 <.0001

Discontinued 9980 9 1.73 5.19 2.37-9.86 .0002

Never received 23087 5 6.79 0.73 0.24-1.72 .49

Discontinued or

never received33067 14 8.52 1.64 0.90-2.76 .10


Daten aus der CESAME-Studie: Beurteilung des nonmelanoma skin

cancer (NMSC) – Risikos von CED-Patienten unter Thiopurin-Exposition; Prospektive observative Kohortenstudie, 19.486 französische CED-Patienten

(ein Vergleich zum Risiko bei Biologika ist nicht erfolgt).


Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP

Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von

NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50

Jahren.

Diese Patienten sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges

dermatologisches Screening erhalten.



Erhöhtes NMSC-Risiko

Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:390-399.

Aber auch erhöhtes Risiko von Melanomen unter

Anti-TNF-Therapie Retrospektive Kohorten- und Fall-Kontroll-Studie zur Determinierung des Melanom- und NMSC-Risikos;

108.579 CED-Patienten, verglichen mit gesunder Vergleichspopulation


Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP und

unter Anti-TNF-Therapie:

Eine Immunsuppression bzw. eine Anti-TNF-Therapie erhöht das Risiko von

Melanomen und NMSC bei CED-Patienten.

Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht zu sein,

von NMSC durch die Anwendung von Thiopurinen.

CED-Patienten sollten aufgeklärt und auf Hautkrebs überwacht werden.

Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:390-399.


Erhöhtes Lymphomrisiko

Metaanalyse von 6 publizierten Studien zur Ermittlung des relativen Lymphomrisikos bei

CED-Patienten mit AZA/6-MP-Therapie n=3891

SIR 95% CI

CED-Patienten mit IS vs. SEER 4,18 2,07-7,51

CED-Patienten mit IS vs. ohne IS RR 2,92 1,05-8,13

IS = Immunsuppressiva (hier: AZA/6-MP), SEER = Surveillance Epidemiology & End Results, Cancer Registry

Kandiel A et al. Gut 2005; 54:1121–25.

Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie

mit Azathioprin/6-MP

Erhöhte Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der Krankheits-

aktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von beiden


Lymphomrisiko:

Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung

Kotlyar et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 14: 767-8.


Lymphomentstehung: Risikofaktoren

Bei 75% wurde EBV identifiziert

Fall-Kontroll-Studie (1980-2009; 1:2) Mayo Klinik

Rochester Diagnose-Index

Lymphome bei 80 CED-Patienten identifiziert

20 unter aktueller IS-Therapie

4 unter aktueller anti-TNF-Therapie

2 unter Kombi-Therapie

Alter – männliches Geschlecht –

Immunsuppressive Therapie

Afif W et al. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:1384-1389.


Zusammenfassung I:

Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von

NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50

Jahren

Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie

mit Azathioprin/6-MP

Erhöhtes Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der

Krankheitsaktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von

beiden


Zusammenfassung II:

Unabhängige Risikofaktoren für die Lymphom-Entstehung:

Alter, männliches Geschlecht

Die Behandlungsdauer ist assoziiert mit Lymphomrisiko

(v. a. Dauer > 4 Jahre)

CED-Patienten unter Thiopurin-Therapie sollten sich vor UV-

Strahlung schützen und ein lebenslanges dermatologisches

Screening erhalten

Anti-TNF-α-Therapien(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

PRO

• Exzellente Response-Rate als Schubtherapie (80% Ansprechraten)

• Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung

• Exzellente Erhaltung der Remission über viele Jahre

KONTRA

• Preis

• Nebenwirkungen wahrscheinlich nur bei Kombinationstherapie mit

anderen Immunsuppressiva


• Erstwahl-Medikamente bei hoher Grundaktivität und Versagen der

etablierten Therapien

• Infliximab/Adalimumab: bei MC und UC

• Golimumab: bei UC



Anti-TNF-α-TherapienSicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;

Burmester et al.

• Ausgewertet wurden 71 globale klinische Studien zu Adalimumabhinsichtlich unerwünschter Ereignisse bis November 2010

• Metaanalyse von Studiendaten aus 6 Indikationen:

RA: 36 Studien

Morbus Crohn: 11 Studien

AS: 4 Studien

JIA: 3 Studien

Psoriasis: 13 Studien

Psoriasis-Arthritis: 4 Studien

• Daten über 12 Jahre

• Daten von 23.450 Patienten (entspricht mehr als 36.000 Patientenjahren)

Größte veröffentlichte Datenbank zur Sicherheit von Anti-TNF-Therapien

Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.


Burmester et al.

Rheumatoid

Arthritis

Psoriatic

Arthritis

Ankylosing

Spondylitis

Juvenile

Idiopathic

Arthritis

PsoriasisCrohn’s

Disease

N 14,109 837 1684 212 3010 3606

Exposure (PYs) 23,942.6 997.5 1985.6 604.9 5061.8 4138.0

Serious Infections 4.6 2.8 1.4 2.0 1.7 6.7

Tuberculosis 0.3 0.2 0 0 0.1 <0.1

Opportunistic Infections <0.1 0 0 0 0 <0.1

Malignancies excluding

lymphoma and NMSC0.9 0.2 0.2 0 0.6 0.5

Lymphoma 0.1 0.2 <0.1 0 <0.1 <0.1

NMSC 0.2 0.1 0.3 0 0.1 <0.1

Melanoma <0.1 0 <0.1 0 0.2 0

Demyelinating Disorder <0.1 0 <0.1 0 0 0.1

Lupus-like syndrome <0.1 0 0.1 0 0 <0.1

CHF 0.2 0 0.1 0 <0.1 0

New/worsening psoriasis <0.1 0.1 <0.1 0 <0.1 <0.1

Any AE leading to death 0.8 0.3 <0.1 0 0.2 0.1

Ereignisse pro 100 Patientenjahre, PYs, patient years; NMSC, nonmelanoma skin cancer, CHF, congestive heart failure


Auswertung von 11 Studien mit insgesamt 3606 Patienten

(entspricht 4140 Patientenjahren)

Quadrate entsprechen der Anzahl

von unerwünschten Ereignissen pro

100 Patientenjahre.

Schwerwiegende Infektionen

Nicht-melanomer Hautkrebs

Maligne Erkrankungen

Demyelinisierende Erkrankungen

Lymphom


Burmester et al.


Das Risiko für maligne Erkrankungen sowie die Mortalitätsrate waren

im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht.

Auftreten von 29 Lymphom-Fällen bei über 23.000 Patienten.

Ausschließlich unter RA-Patienten eine höhere Lymphomrate als

erwartet. In allen anderen Indikationen kein erhöhtes Risiko.


Burmester et al.



Burmester et al.

Durch Screening und Prophylaxe gelingt die Minimierung des

Auftretens einer aktiven Tuberkulose.

Ein Anstieg der Rate von schwerwiegenden Infektionen gegenüber

der Normalbevölkerung wurde festgestellt, mit den höchsten Raten

bei RA und Morbus Crohn. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen bei Crohn-Patienten waren Abszesse

(1,6/100 PYs).

72% der Patienten mit schwerwiegenden Infektionen konnten die Behandlung fortsetzen.

Die Rate für schwerwiegende Ereignisse – insbesondere für RA-

Patienten – war über die Jahre konstant.


Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund von Infektion

All Adalimumab

(N=3,160)

n (%)

Abszess 80 (2,5)

Gastrointestinale Infektionen außer Abszess 32 (1,0)

Infektionen der Lunge 27 (0,9)

virale Infektionen 16 (0,5)

Sepsis 13 (0,4)

Harnwegsinfektionen oder Nierenbeckenentzündungen 12 (0,4)

Tuberkulose 3 (<0,1)

andere Infektionen 19 (0,6)

Insgesamt 182 (5,8)

Auswertung aller Patienten, die in klinischen Studien bei M.Crohn

Adalimumab erhalten haben.

Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):1308–19.

Anti-TNF-α-TherapienAdalimumab-Sicherheitsdaten aller

Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al.

Data as of April 15, 2008. / SMR = Observed/expected deaths.

Anzahl

PatientenPatientenjahre

beobachtete

Todesfälle

erwartete

Todesfälle*

3160 3401.9 4 9.1

SMR = 0,44 (95% KI = 0,12–1,12)

* Estimate based on patient-years of treatment multiplied by 2003 age-adjusted mortality rate from WHO

Keine erhöhte Mortalitätsrate mit Adalimumab bei Crohn-Patienten






– Insgesamt 34,4 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse /

100 Patientenjahre → d. h. ca. 0,3 schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse pro Patient u. Jahr

– 182 Patienten (5,8%) mit 225 schwerwiegenden Infektionen

• Rate: 6,6 Ereignisse /100 Patientenjahre

• Abszesse die häufigste schwerwiegende Infektion (40% aller

schwerwiegenden Infektionen)


– Unter Adalimumab 1,8% mit opportunistischen Infektionen

– Standardized Incidence Rate (SIR) für maligne Erkrankungen

(einschl. Lymphome oder nicht-melanome Hauttumoren) mit 1,56

[KI: 0,94-2,43]* etwas erhöht

– Niedrige Standardized Mortality Rate (SMR) unter Adalimumab

mit 0,44

* SIR >1 = Anzahl Ereignisse größer als erwartet (als in der „matched population“); KI = Konfidenzintervall.





Die am meisten gemeldeten schwerwiegenden Ereignisse sind

schwerwiegende Infektionen, wobei Abszesse die größte Gruppe

darstellen.

Die Daten zum Risiko eines Lymphoms sind uneinheitlich, doch

steigt das Risiko für maligne Erkrankungen unter Kombination

mehrerer immunsuppressiver Arzneimittel.

Fazit Sicherheitsprofil I


Fazit Sicherheitsprofil II

Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht

zu sein

CED-Patienten unter Anti-TNF-Therapie oder/und Thiopurin-Therapie

sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges

dermatologisches Screening erhalten

Neuere Biologika: Vedolizumab

Der humanisierte IgG1-Antikörper Vedolizumab bindet an dem

Integrin α4β7, das von einer bestimmten Untergruppe von

Gedächtnis-T-Zellen exprimiert wird. Die Zellen benötigen das α4β7-

Integrin, um an den Endothelzellen anzudocken und die Blutgefäße

zu verlassen (=Migration).

Verhinderung einer Einwanderung von Lymphozyten in die

Darmwand = Verhinderung einer Entzündungsreaktion

Anders als Natalizumab (Tysabri) bindet Vedolizumab nur an Integrin

alpha4beta7 und nicht an das Integrin α4β1 und wirkt daher nur

peripher

Ein Auftreten einer PML (progressive multifokale

Leukenzephalopathie) ist unwahrscheinlich und unter Vedolizumab

noch nicht beobachtet worden

Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:699-710.

Zulassung im Mai 2014 für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, mit

moderater oder schwerer Krankheitsaktivität, die entweder auf eine

konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha

(TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr

darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine

entsprechende Behandlung aufweisen.

Dosierung: 300mg i. v. zu Woche 0 und zu Woche 2 bzw. zu Woche

6 (Induktionstherapie) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit

Vedolizumab alle 8 Wochen

Gute Wirksamkeit bei CU und Morbus Crohn

Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:699-710.

Neuere Biologika: Vedolizumab

Vedolizumab: Sicherheitsprofil

In den GEMINI-Studien stellten Abzesse die am häufigsten schweren UEs bei

MC-Patienten dar

Darminfektionen (u.a. C. diff) wurden ebenfalls häufiger bei Patienten

beobachtet, die VDZ erhielten, als in Placebo behandelten Patienten

FDA Advisory, Dec. 9, 2013

Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.; 699-710.

Vedolizumab: Sicherheitsprofil

Die bisher häufigsten unter VDZ beobachteten Nebenwirkung sind:

Übelkeit Nasopharyngitis

Infektion der oberen Atemwege Arthralgien

Fieber Müdigkeit

Kopfschmerzen Husten

Infusions-Reaktionen

Es wurden keine Fälle von PML beobachtet, einer schweren Infektion des

Gehirns, assoziiert mit 41 -Integrin Inhibitoren (Natalizumab)

14 Todesfälle innerhalb des klinischen Studienprogramms, 5 infektionsbedingt

FDA Advisory, Dec. 9, 2013

Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.; 699-710.

Fazit

Immunsupprimierende Substanzen führen zu einer grundsätz-

lichen Einschränkung der Abwehrmechanismen, was das

Infektionsrisiko steigert und die Vermehrung und Verbreitung

maligner Zellen im Organismus erleichtert.

Biologika / TNF-Inhibitoren sind derzeit die am

selektivsten wirkenden -

am umfangreichsten untersuchten Immunsuppresiva

Fazit

Unerwünschte Effekten von CED-Therapeutika

können minimiert werden durch:

Leitliniengerechte Therapie (inkl. Prädiagnostik,

Impfempfehlungen)

Beachtung d. Warnhinweise u.

Vorsichtsmaßnahmen

Ausgiebige Nutzen-Risiko-Abwägung

Adäquates Screening u. Monitoring

Sensibilisierung und Aufklärung der Patienten für

Anzeichen von UAW

Pro und Contra

einer Kombinationstherapie:

Anti-TNF-α-Therapie

±

Azathioprin

Pro:

Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer

Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin

17

30

44

0

20

40

60

80

100

Ante

il der

Patiente

n (

%)

AZA + Plazebo IFX + Plazebo IFX+ AZA

P<0.001

P=0.023 P=0.055

18/109 28/93 47/107

SONIC

Colombel JF, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1383-95.

Komplette Mukosale Heilung zu Woche 26

Pro:

Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer


UC SUCCESS

Mukosale Heilung Mayo-Endoskopie-Subcore 0 oder 1

Pannacione R, et al. ECCO 2011 Abstract 13.

Contra:

Erhöhtes Lymphom-Risiko im Rahmen einer Kombinationstherapie

mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin

Dokumentation jeder malignen Erkrankung während einer Adalimumab-Behandlung

(mind.1 Injektion) bis 70 Tage nach letzter Adalimumab-Gabe

Ostermann MT, et al. Gastroenterology 2014;146:941–949.

NMSC Malignome exklusive NMSC

5-fach höheres Risiko für NMSC3-fach höheres Risiko für Malignome

exkl. NMSC+

Contra:

Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen im Rahmen einer

Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin,

insbesondere in Kombination mit CS

0

2

4

6

8

10

12

14

ADA ADA + IMM

Patients

with s

erious

infe

ctio

ns (

%)

ADA + IMM + CSADA + CS

5.7

9.9

11.6

8.9

P=0.005

P=0.034

P=0.064

30/528 33/370 29/293 31/268

Sandborn WJ, et al, P721 ACG 2010.

Proportion of Patients with Serious Infections by Baseline Concomitant Therapy

Contra:

Erhöhtes Risiko für T-Zell-Non Hodgkin-Lymphom (T-NHL)

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL) im Rahmen

einer Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin

Deepak P, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:99-105

• FDA Adverse Event Reporting System (AERS)

• 3.130.267 Berichte von der FDA AERS heruntergeladen (2003 - 2010)

• 91 Fälle von T-NHL mit TNF-Inhibitoren identifiziert (38 RA; 36 CD; 11PS; 9UC; 6AS;

68% TNF-Inhibitor + IMM)

• Häufigster Sub-Typ: HSTCL 30 Fälle (29 in Kombinationstherapie (TNF-Inhibitor + IMM))

Contra:

Erhöhtes Risiko für Lymphome

im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit einer


General population = 1.9 per 10,000 pt years

CD pt on IMM = 4.0 per 10,000 pt years

CD pt on IMM + anti-TNF = 6.1 per 10,000 pt years

Siegel, et al. Clin Gastro Hep 2009; 7: 874-881.

Kombination: Anti-TNF-α-Therapie + Azathioprin

Individuelles Abwägen zwischen erwünschter Wirkung und

potentiellem Nebenwirkungspotential

Anti-TNF + AZA

Anti-TNF

AZA

Optimale Wirkung mit

minimalem

Nebenwirkungspotential

Maximale Wirkung mit

hohem


Geringste Wirkung mit

moderatem


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