thalassemia radiologi

53
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Thalassemia adalah kelainan bawaan dari sintesis hemoglobin. Presentasi klinisnya bervariasi dari asimtomatik sampai berat hingga mengancam jiwa. Dahulu dinamakan sebagai Mediterannian anemia, diusulkan oleh Whipple, namun kurang tepat karena sebenarnya kondisi ini dapat ditemukan di mana saja di seluruh dunia. Seperti yang akan dijelaskan selanjutnya, beberapa tipe berbeda dari thalassemia lebih endemik pada area geografis tertentu. 1 Pada tahun 1925, Thomas Cooley, seorang spesialis anak dari Detroit, mendeskripsikan suatu tipe anemia berat pada anak-anak yang berasal dari Italia. Beliau menemukan adanya nukleasi sel darah merah yang masif pada sapuan apus darah tepi, yang mana awalnya beliau pikir sebagai anemia eritroblastik, suatu keadaan yang disebutkan oleh Von Jaksh sebelumnya. Namun tak lama 1

Upload: ilsasalsabil

Post on 22-Jan-2016

49 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

bn n

TRANSCRIPT

Page 1: Thalassemia Radiologi

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Thalassemia adalah kelainan bawaan dari sintesis hemoglobin. Presentasi

klinisnya bervariasi dari asimtomatik sampai berat hingga mengancam jiwa.

Dahulu dinamakan sebagai Mediterannian anemia, diusulkan oleh Whipple,

namun kurang tepat karena sebenarnya kondisi ini dapat ditemukan di mana saja

di seluruh dunia. Seperti yang akan dijelaskan selanjutnya, beberapa tipe berbeda

dari thalassemia lebih endemik pada area geografis tertentu.1

Pada tahun 1925, Thomas Cooley, seorang spesialis anak dari Detroit,

mendeskripsikan suatu tipe anemia berat pada anak-anak yang berasal dari Italia.

Beliau menemukan adanya nukleasi sel darah merah yang masif pada sapuan apus

darah tepi, yang mana awalnya beliau pikir sebagai anemia eritroblastik, suatu

keadaan yang disebutkan oleh Von Jaksh sebelumnya. Namun tak lama kemudian,

Cooley menyadari bahwa eritroblastemia tidak spesifik dan esensial pada temuan

ini sehingga istilah anemia eritroblastik tidak dapat dipakai. Meskipun Cooley

curiga akan adanya pengaruh genetik dari kelainan ini, namun beliau gagal dalam

menginvestigasi orangtua sehat pada anak-anak yang mengidap kelainan ini.1

Di Eropa, Riette mendeskripsikan mengenai adanya anemia mikrositik

hipokromik ringan yang tak terjelaskan pada anak-anak keturunan Italia pada

tahun yang sama saat Cooley melaporan adanya bentuk anemia berat yang

akhirnya dinamakan mengikutinya namanya. Sebagi tambahan, Wintrobe di

1

Page 2: Thalassemia Radiologi

Amerika Serikat melaporkan adanya anemia ringan pada kedua orangtua dari anak

yang mengidap anemia Cooley. Anemia ini sangat mirip dengan kelainan yang

ditemukan Riette. Baru setelah itu anemia Cooley dinyatakan sebagai bentuk

homozigot dari anemia hipokromik mikrositik ringan yang dideskripsikan oleh

Riette dan Wintrobe. Bentuk anemia berat ini kemudian dilabelisasi sebagai

thalassemia mayor dan bentuk ringannya dinamakan sebagai thalassemia minor.

Kata thalassemia berasal dari bahasa Yunani yaitu thalassa yang berarti ‘laut’

(mengarah ke Mediterania), dan emia, yang berarti ‘berhubungan dengan darah’.

2

Page 3: Thalassemia Radiologi

BAB II

THALASSEMIA

2.1 Definisi Thalassemia

Thalassemia adalah sekelompok anemia hipokromik herediter dengan

berbagai derajat keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi

total atau parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi nukleotida.

Akibat dari berbagai perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya

mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan mRNA yang

cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis

rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan

mengakibatkan fenotip thalassemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik

untuk daerah geografi setempat. Pada umumnya, rantai globin yang disintesis

dalam eritrosit thalassemia secara struktural adalah normal. Pada bentuk

thalassemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer abnormal (β4

atau γ4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal.

Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi

mirip thalassemia.

Gen thalassemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini

merupakan penyakit genetik manusia yang paling prevalen. Distribusi utama

meliputi daerah-daerah perbatasan Laut Mediterania, sebagian besar Afrika,

Timur Tengah, sub-benua India, dan Asia Tenggara. Dari 3% sampai 8%

orang Amerika keturunan Itali atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam

3

Page 4: Thalassemia Radiologi

Amerika membawa gen untuk thalassemia-β. Di beberapa daerah Asia

Tenggara sebanyak 40 % dari populasi mempunyai satu atau lebih gen

thalassemia.2

2.2 Epidemiologi

Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari

thalassemia. Fakta ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit

turunan yang terbanyak; menyerang hampir semua golongan etnik dan

terdapat pada hampir seluruh negara di dunia.

Beberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di

dunia. Thalassemia-β lebih sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam

seperti Yunani, Itali, dan Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti

Ciprus, Sardinia, dan Malta, memiliki insidens thalassemia-β mayor yang

tinggi secara signifikan. Thalassemia-β juga umum ditemukan di Afrika

Utara, India, Timur Tengah, dan Eropa Timur. Sebaliknya, thalassemia-α

lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika.3

2.2.1 Mortalitas dan Morbiditas

Thalassemia-α mayor adalah penyakit yang mematikan, dan

semua janin yang terkena akan lahir dalam keadaan hydrops fetalis

akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah mendeskripsikan adanya

neonatus dengan thalassemia-α mayor yang bertahan setelah mendapat

transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan

medis yang ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan

4

Page 5: Thalassemia Radiologi

terapi khelasi, sama dengan penderita thalassemia-β mayor. Terdapat

juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai neonatus dengan

thalassemia-α mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan

tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland,

yang merupakan Hb fungsional embrionik, diperkirakan sebagai

penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.4

Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-β, mortalitas dan

morbiditas bervariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan.

Thalassemia-β mayor yang berat akan berakibat fatal bila tidak diterapi.

Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah penyebab

tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau

komplikasi lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya

termasuk merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas pada bentuk

thalassemia yang berat.

Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita

yang tidak diterapi; mereka yang mendapat terapi yang dirancang

dengan baik tetap berisiko mengalami bermacam-macam komplikasi.

Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang kronis yang

dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti

katarak, tuli, atau infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.

2.2.2 Usia

Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia

saat timbulnya gejala bervariasi secara signifikan. Dalam talasemia,

5

Page 6: Thalassemia Radiologi

kelainan klinis pada pasien dengan kasus-kasus yang parah dan temuan

hematologik pada pembawa (carrier) tampak jelas pada saat lahir.

Ditemukannya hipokromia dan mikrositosis yang tidak jelas

penyebabnya pada neonatus, digambarkan di bawah ini, sangat

mendukung diagnosis.2

Gambar 1. Sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H pada neonatus

Namun, pada thalassemia-β berat, gejala mungkin tidak jelas

sampai paruh kedua tahun pertama kehidupan; sampai waktu itu,

produksi rantai globin γ dan penggabungannya ke Hb Fetal dapat

menutupi gejala untuk sementara.

Bentuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan

pada berbagai usia. Banyak pasien dengan kondisi thalassemia-β

homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis, elektroforesis

negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh)

mungkin tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama

beberapa tahun. Hampir semua pasien dengan kondisi tersebut

6

Page 7: Thalassemia Radiologi

dikategorikan sebagai thalassemia-β intermedia. Situasi ini biasanya

terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan.

2.3 Patofisiologi

Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari

gangguan produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih

rantai globin tertentu (α,β,γ,δ) akan menghentikan sintesis Hb dan

menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi rantai globin

lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu

sama lain dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan

terjadi produksi berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi

akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil

dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini merupakan

suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena alasan ini, pada

sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai hemoglobinopati

karena pada tipe-tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin normal

secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya

produksi dari rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi.

Reduksi bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama

sekali (complete absence). Sebagai contoh, apabila rantai β hanya sedikit

diproduksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai thalassemia-β+,

7

Page 8: Thalassemia Radiologi

sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa pada tipe tersebut rantai β

tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi rantai

globin mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah

(hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih

kecil, yang mengarah ke gambaran klasik thalassemia yaitu anemia

hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir pada semua bentuk anemia

yang disebabkan oleh adanya gangguan produksi dari salah satu atau kedua

komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini tidak terjadi pada silent

carrier, karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah

berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2)

biasanya meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan

rantai δ oleh rantai α bebas yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya

kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen δ, tidak seperti

gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam kemampuannya

untuk memproduksi rantai δ yang stabil; dengan berpasangan dengan rantai α,

rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari

rantai α yang berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya

(rantai α) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel,

mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga

terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan

oleh rantai yang berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri

8

Page 9: Thalassemia Radiologi

(misalnya toksisitas dari rantai α pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan

toksisitas rantai β pada thalassemia-α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia

Cooley, berlaku patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial

yang berlebihan. Kelebihan rantai α bebas yang signifikan akibat kurangnya

rantai β akan menyebabkan terjadinya pemecahan prekursor sel darah merah

di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

2.3.1 Produksi Rantai Globin

Untuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu

mengenali dengan baik proses fisiologis dari produksi rantai globin

pada orang sehat atau normal. Suatu unit rantai globin merupakan

komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme,

rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai

globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya.

Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan

dua rantai globin non-α. Bermacam-macam tipe Hb terbentuk,

tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya. Masing-masing

tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen,

biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap

perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.3

Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ(rantai mirip-α)

berkombinasi dengan rantai γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan

dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2). Selanjutnya,

9

Page 10: Thalassemia Radiologi

ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan

dengan rantai ε (α2ε2). Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa

primer (Hb A) dibentuk dari α2β2. Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2,

dibentuk dari rantai α2δ2.

Gambar 2. Gen rantai α yang berduplikasi pada kromosom 16

berpasangan dengan rantai-rantai non-α untuk memproduksi bermacam-

macam Hb normal.

2.3.2 Patofisiologi seluler

Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah

ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun, konsekuensi

akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda

pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-β, rantai α yang

berlebihan, tidak mampu membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di

dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai cara,

menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma

thalassemia-β; situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-α.

10

Page 11: Thalassemia Radiologi

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia-α adalah rantai γ

pada tahun-tahun pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih

dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif bersifat larut sehingga mampu

membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu

tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb

Bart (γ4) dan Hb H (β4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini

mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat

keparahan dari penyakit ini.

Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah

bersifat tidak larut (insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi

dengan membran sel (mengakibatkan kerusakan yang signifikan), dan

mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya destruksi

intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel

yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan

intracellular inclusion bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami

hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun eritropoesis

inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-β.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan

produksi dari rantai γ, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian

rantai α yang berlebihan untuk membentuk Hb F, adalah suatu hal yang

menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan

lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb

tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.

11

Page 12: Thalassemia Radiologi

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap

anemia berat, menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah

merah pada penderita dengan thalassemia-β. Peningkatan level Hb F

akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan terjadinya hipoksia,

dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi

produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid

yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas.

Baik penyerapan besi dan laju metabolisme akan meningkat,

berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi

laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah

besar akan diproses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya

hematopoesis sebagai respon dari anemia yang tidak diterapi, akan

menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan

terjadinya hipersplenisme.

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi

darah secara teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat

eritropoesis inefektif dapat dicegah atau dikembalikan seperti semula.

Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan lebih

merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya,

karena penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis

inefektif dan jumlah besi pada penderita yang bersangkutan.

Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan peningkatan absorpsi

besi karena adanya downregulation dari gen HAMP, yang

12

Page 13: Thalassemia Radiologi

memproduksi hormon hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama

pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi besi oleh makrofag. Hal ini

terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif

dapat diperbaiki, dan terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin;

sehingga penyerapan besi akan berkurang dan makrofag akan

mempertahankan kadar besi.2

Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis),

absorpsi besi menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun,

hal ini tidak terjadi pada penderita thalassemia-β berat karena diduga

faktor plasma menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah

terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung

meskipun penderita dalam keadaan iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja

hormon lain bernama ferroportin, yang mentransportasikan besi dari

enterosit dan makrofag menuju plasma dan menghantarkan besi dari

plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah penyimpanan

besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa

penderita dengan thalassemia-β yang memiliki jumlah besi yang sama

memiliki jumlah ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka

mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai contoh, penderita

thalassemia-β intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah

memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan

13

Page 14: Thalassemia Radiologi

penderita yang mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun

keduanya memiliki jumlah besi yang sama.

Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan

kuat dengan protein pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron

overload, seperti pada thalassemia berat, transferrin tersaturasi, dan besi

bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena memiliki

material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan

terakumulasi pada organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan

hati, mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut

(organ damage).

2.3.3 Hipotesa Malaria

Pada tahun 1949, Haldane menyatakan adanya suatu keuntungan

selektif untuk bertahan hidup pada individu dengan trait thalassemia

pada daerah endemik malaria. Hardane berpendapat bahwa penyakit sel

darah merah letal seperti pada thalassemia, anemia sel sabit, dan

defisiensi G6PD terdapat hampir secara eksklusif pada daerah tropis

dan subtropis. Insidens dari mutasi genetik ini pada populas tertentu

merefleksikan adanya keseimbangan antara kematian dini pada

penderita homozigot dengan peningkatan kesehatan pada penderita

heterozigot.

Mekanisme proteksi terhadap malaria pada penderita trait

thalassemia belum jelas. Sel Hb F telah didemonstrasikan dapat

menghambat pertumbuhan parasit malaria, dan, berdasarkan tingginya

14

Page 15: Thalassemia Radiologi

level Hb F tersebut pada bayi dengan trait thalassemia-β, malaria

serebral fatal yang diketahui dapat menyebabkan kematian pada bayi

tersebut dapat dicegah. Sel darah merah pada penderita Penyakit Hb H

juga memiliki semacam efek supresif terhadap pertumbuhan parasit.

Namun efek ini tidak ditemukan pada penderita dengan trait

thalassemia-α.

2.4 Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya

Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia; masing-masing

melibatkan penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang

membentuk bermacam-macam jenis Hb yang ditemukan pada sel darah

merah. Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindrom yang

mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.6

2.4.1 Thalassemia-α

Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis

globin-α banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania,

dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian

besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu normal,

dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai

dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.

15

Page 16: Thalassemia Radiologi

Tabel 1. Thalassemia-α

Genotip Jumlah gen α Presentasi KlinisHemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulanαα/αα 4 Normal N N-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N

--/αα atau –α/-α

2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N

--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

a. Silent carrier thalassemia-α

o Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum,

biasanya ditemukan secara kebetulan diantara populasi, seringnya

pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya,

terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16

menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita

sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah

eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam beberapa

pemeriksaan.

o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan

pemeriksaan elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain

yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan

hematologi pada anggota keluarga ( misalnya orangtua) untuk

mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu

orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis

tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat

menuju diagnosis thalasemia.

16

Page 17: Thalassemia Radiologi

b. Trait Thalassemia-α

o Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel

darah merah yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya

2 gen α pada satu kromosom 16 atau satu gen α pada masing-

masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia

Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4)

dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan,

Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas

normal.

Gambar 3. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

c. Penyakit Hb H

o Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α,

merepresentasikan thalassemia-α intermedia, dengan anemia

17

Page 18: Thalassemia Radiologi

sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah

merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang

diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah

merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak

stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan

gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz

bodies.

Gambar 4. Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit

Hb H yang menunjukkan Heinz-Bodies

d. Thalassemia-α mayor

o Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua

gen globin-α, disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali.

o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka

tidak satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada

bayi yang menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang

tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga

18

Page 19: Thalassemia Radiologi

mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2),

yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen.

o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi

yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat

hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat.

Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya

akan sangat bergantung dengan transfusi.

e. Thalassemia-β

Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari

thalassemia-β; antara lain :

1) Silent carrier thalassemia-β

a) Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai

eritrosit yang rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan

merepresentasikan suatu thalassemia-β+.

b) Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan

yang dapat diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk

keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk

thalassemia-β°, menghasilkan sindrom thalassemia intermedia.

19

Page 20: Thalassemia Radiologi

Gambar 5. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

2) Trait thalassemia-β

Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan

elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb

A2, Hb F, atau keduanya

Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah

sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak

tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90%.

20

Page 21: Thalassemia Radiologi

individu dengan trait thalassemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2

yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai

sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang

benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar

dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe δβ. Thalassemia-

β yang terkait dengan variasi struktural rantai β.

Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media

hingga seberat thalassemia-β mayo. Ekspresi gen homozigot

thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia Cooley yang tidak

terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet dan

hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka

biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi. Kebanyakan bentuk

thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar Hb khas

sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis,

ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin

juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk

thalassemia. MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26

pg). Penurunan ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat

diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi

serum normal atau meningkat. Thalassemia-β° homozigot (Anemia

Cooley, Thalassemia Mayor).

21

Page 22: Thalassemia Radiologi

Bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama

6 bulan kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada

penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal

jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita

meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan.

Ada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang

menerima transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan

eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-

tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi

masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk

wajah yang khas.

Gambar 6. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor

(Facies Cooley)

22

Page 23: Thalassemia Radiologi

Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan

coklat kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis

ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa

mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan

ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

Gambar 7. Splenomegali pada thalassemia

Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua, pubertas

terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder.

Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin

terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung

kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering

merupakan kejadian terminal.

Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β°

homozigot yang tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping

hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang

23

Page 24: Thalassemia Radiologi

terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit

yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi

intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai α, juga

terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5

gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan

saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran

biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi

dalam eritrosit.

2.5 Stadium Thalassemia

Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan

jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk

menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk

memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan

thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi

tiga kelompok, yaitu :

2.5.1 Stadium I

Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit

Packed Red Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada

echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit penebalan pada

dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam

normal.

2.5.2 Stadium II

24

Page 25: Thalassemia Radiologi

Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit

PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan

penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan

pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam

2.5.3 Stadium III

Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif,

menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam

ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular.

2.6 Pemeriksaan Penunjang

2.6.1 Darah Tepi :

Hb rendah dapat sampai 2-3 g%, Gambaran morfologi eritrosit :

mikrositik hipokromik, sel target, anisositosis berat dengan

makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basophilic stippling,

benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih

kurang khas. Retikulosit meningkat.

2.6.2 Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)

Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis

asidofil. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat.

2.6.3 Pemeriksaan khusus :

a. Hb F meningkat : 20%-90% Hb total

b. Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb .

2.6.4 Pemeriksaan pedigree

25

Page 26: Thalassemia Radiologi

Kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait

(carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total).

2.6.5 Pemeriksaan lain :

a. Foto Ro tulang kepala : gambaran hair on end, korteks menipis,

diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

Thalassemia. Lateral skull radiograph. Widening of the calvarium is

present; the outer table overlying the frontal region is obliterated and

new bone formation can be seen in the diploë, producing a "hair-on-

end" appearance. Note that the occipital bone is uninvolved. The

impressions of the calvarial vessels are enlarged.

26

Page 27: Thalassemia Radiologi

Thalassemia. Overgrowth of the marrow in the facial bones and

calvaria has impeded the pneumatization of the paranasal sinuses and

mastoids. Only the ethmoidal sinus are well developed.

b. Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum

tulang sehingga trabekula tampak jelas.

27

Page 28: Thalassemia Radiologi

2.7 Terapi

Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan

lanjut setelah diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak

diberikan kecuali memang dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera

dihentikan apabila nilai Hb yang potensial pada penderita tersebut telah

tercapai. Diperlukan konseling pada semua penderita dengan kelainan

genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga yang berisiko

untuk terkena penyakit thalassemia berat.

Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen

transfusi darah merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup.

Transfusi darah harus dimulai pada usia dini ketika anak mulai mengalami

gejala dan setelah periode pengamatan awal untuk menilai apakah anak dapat

mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa transfusi.

2.7.1 Transfusi Darah

a. Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap

pada level 9-9.5 gr/dL sepanjang waktu.

b. Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka

dibutuhkan suatu studi lengkap untuk keperluan pretransfusi.

Pemeriksaan tersebut meliputi fenotip sel darah merah, vaksinasi

hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan hepatitis.

c. Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg

PRC dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu biasanya

28

Page 29: Thalassemia Radiologi

merupakan regimen yang adekuat untuk mempertahankan nilai Hb

yang diinginkan.

d. Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin

sebelum transfusi untuk mencegah demam dan reaksi alergi.

2.7.2 Komplikasi Transfusi Darah

Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan

transmisi bahan infeksius ataupun terjadinya iron overload. Penderita

thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi

dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi.

Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi

terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens

tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan

penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan

thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan

demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya

mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO).

Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan

Gentamisin dan Trimetoprim-Sulfametoksazol.

2.7.3 Terapi Khelasi (Pengikat Besi)

a. Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi khelasi

dapat menunda onset dari kelainan jantung dan, pada beberapa

pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung tersebut.

29

Page 30: Thalassemia Radiologi

b. Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang merupakan

kompleks hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute

pemberiannya sangat penting untuk mencapai tujuan terapi, yaitu

untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih banyak diekskresi

dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di usus, maka

rute pemberiannya harus melalui parenteral (intravena,

intramuskular, atau subkutan).

c. Dosis total yang diberikan adalah 30-40mg/kg/hari diinfuskan

selama 8-12 jam saat pasien tidur selama 5 hari/minggu.

2.7.4 Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)

TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk

thalassemia yang saat ini diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH

berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi

khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Prognosis bagi

penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan

pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun

transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan,

individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk

menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang optimal untuk

memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis

jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui.

Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada

30

Page 31: Thalassemia Radiologi

biaya transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus

dipertimbangkan.

2.7.5 Terapi Bedah

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang

digunakan pada pasien dengan thalassemia. Limpa diketahui

mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi

penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah

dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan

sebelum memutuskan melakukan splenektomi.. Limpa berfungsi

sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi

seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini

dapat membahayakan.

Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi

hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang

berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi

darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan

lebih dari 200-250 mL / kg PRC per tahun untuk mempertahankan

tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah

merah sampai 30%.

31

Page 32: Thalassemia Radiologi

Gambar 8. Splenektomi

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak

prosedur sekarang dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur

ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih.

Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk

setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah

Aspirin® setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi

lebih dari 600.000 / μL pasca splenektomi.

2.7.6 Diet

Pasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen

sebagai berikut : asam folat, asam askorbat dosis rendah, dan alfa-

tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan makanan yang kaya

32

Page 33: Thalassemia Radiologi

akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu

mengurangi penyerapan zat besi di usus.

2.8 Skrining

Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree.

Atau bisa juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar

ras, melalui ukuran eritrosit, kadar Hb A2 (meningkat pada thalassemia-β).

Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis rantai

α.

2.9 Prognosis

Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia.

Seperti dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat

bervariasi dari ringan bahkan asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.

33

Page 34: Thalassemia Radiologi

SIMPULAN

Thalassemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan.

Thalassemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah,

India sampai Asia Tenggara. Thalassemia memiliki dua tipe utama berdasarkan

rantai globin yang hilang pada hemoglobin individu yaitu Thalassemia-α dan

thalassemia-β, yang nantinya akan dibagi lagi menjadi beberapa subtipe

berdasarkan derajat mutasi (secara genetik) ataupun berat ringannya gejala.

Thalassemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan.

Heterozigot biasanya tanpa gejala, sedangkan homozigot atau gabungan

heterozigot gejalanya lebih berat dari thalassemia α dan β. Terapi thalassemia

antara lain adalah terapi transfusi, terapi pengikat besi (khelasi), splenektomi, dan

transplantasi sumsum tulang. Masing-masing terapi memiliki kriteria dan efek

samping tertentu sehingga perlu dipertimbangkan secara seksama. Konseling

mengenai thalassemia sangat diperlukan untuk skrining dan pemahaman terhadap

penderita. Sampai saat ini, penderita thalassemia yang berat biasanya tidak dapat

bertahan hingga mencapai usia dewasa normal meskipun kemungkinan ini tidak

tertutup sama sekali.

34

Page 35: Thalassemia Radiologi

DAFTAR PUSTAKA

1. Behrman, Kliegman, Arvin. Nelson : Ilmu Kesehatan Anak Volume 2. Edisi

ke-15. Jakarta : EGC ; 1996

2. Erythropoesis. November 4, 2009 (cited December 6, 2009) Available at

http://en.wikipedia.org/wiki/Erythropoiesis

3. Hemoglobine. December 9, 2009 (cited December 12, 2009). Available at

http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin

4. Hay WW, Levin MJ. Current Diagnosis and Treatment in Pediatrics. 18th

Edition. New York : Lange Medical Books/ McGraw Hill Publishing

Division ; 2007

5. Permono B, Sutaryo, dkk. Buku Ajar Hemotologi-Onkologi Anak Cetakan

Kedua. Jakarta : Ikatan Dokter Anak Indonesia ; 2006

6. Yaish HM. Thalassemia. July 29, 2009 (cited December 5, 2009). Available

at : http://emedicine.medscape.com/article/958850-followups

35