Tesutul nervos

Neuronul

Ţesutul nervos este format din

celule (neuroni şi celule gliale) şi

matrice extracelulară în cantitate mică.

În neuronii se formează impulsul nervos şi tot aici are loc comunicarea între neuroni.

Neuronii se împart după funcţie în:• senzitivi• motori• integrativi (fac legătura între toate tipurile

de neuronii). La om neuronii integratori reprezintă aprox 99% din totalul neuronilor.

Celulele gliale se deosebesc după locul în care se găsesc:

in SNC se numesc nevroglii (neuroglii):

• astrocite• oligodendrocite• microglii• celule ependimarein SNP:• celulele Schwann• celulele satelite

• Neuronul este unitatea morfologică şi funcţională a sistemului nervos. Doar 10% dintre celulele din creier sunt neuroni, 90% fiind celule gliale.

• Neuronul este o celulă alcătuită din

corp celular sau pericarion şi

prelungiri: dendrite şi un axon (cilindrax

sau neurit) care are o porţiune metaterminală specifică presinaptică.

• Prin intermediul sinapselor, corpul neuronului şi dendritele recepţionează impulsurile de la alţi neuroni şi sumează informaţiile primite.

Dendritele sunt prelungiri ale corpului neuronal care conţin corpi Nissl şi celelate organitele celulare, care descresc de la baza dendritei spre vârf. Principala funcţie a denritelor este recepţia.

• Dendritele prezintă aşa numiţii muguri (spini) dedritici pe care se aşează sinapsele. Spinii au în constituţie microtubuli şi aparatul spinului (cisterne paralele unite între ele). Numarul spinilor de pe ficare dendrită variază. Numărul lor scade dacă li se taie aferenţele.

Prin axon se conduce impulsul nervos. Porţiunea iniţială a acestuia (zona conului axonal urmat de segmentul initial) declanşează potenialul de acţiune, fiind zona cu cel mai mic prag de excitabilitate. În zona conului axonului există canale ale ionului de Na, care au cel mai mic prag de excitabilitate.

• Declanşarea răspunsului este asociată şi cu deschiderea canalelor de Ca.

• Axonul poate fi mielinizat sau nu. Mielina creste viteza de transmitere a impulsului nervos. Prin portiunea terminală (sinapsă) se transmite impulsul la alte structuri.

Traseul impulsului nervos este următoarea:

• se declanşază la nivelul portiunii iniţiale a axonului;

• este condus prin segmente cu sau fără mielină;

• porţiunea terminală a axonului ia parte la formarea sinapselor.

• Impulsul nervos are doar un singur sens de înaintare, de la pericarion şi dendrită către axon.

• La suprafaţa neuronului se găseşte membrana plasmatică neuronală, numită şi neurilemă, formată din două foiţe, fiecare cu o grosime de 80Ǻ, separate printr-un spaţiu de 50 Ǻ.

• Membrana este formată dintr-un substrat proteic şi grupări lipidice.

• Membrana plasmatică permite datorită permeabilitătii selective formarea şi transmiterea influxului nervos.

• Polarizarea diferită de o parte şi alta a membranei în stare repaus sau activitate, duce la apariţia potenţialului de repaus şi a potenţialului de acţiune.

• Citoplasma neuronului conţine

structuri comune cu ale altor celule (reticul endoplasmatic, mitocondrii, aparat reticular Golgi), dar şi

elemente structurale proprii, necesare în conductibilitate şi excitabilitate, împărţite în două structuri:

neurofibrilele şi subsţanta tigroidă

(corpusculii Nissl).

Neurofibrilele sunt structuri particulare, bogate în proteine, reprezentate de filamente subţiri, de lungimi variabile, proprii neuronului.

Sunt vizibile doar la microscopul electronic, au diametrul de 100 – 500 Ǻ şi pătrund în prelungirile neuronului. Sunt formate din lanţuri de proteine (aşezate într-o reţea fibrilară), care strabat pericarionul şi axonul pe toată lungimea sa.

Corpusculii Nissl sunt granulaţii intens colorate, care dau neuronului un aspect tigrat. Structura lor chimică este asemănătoare cromatinei nucleare. Corpusculii Nissl formează substanţa cromatică numită tigroidul neuronului, care pătrunde în dendrite dar nu şi în axon.

• Mărimea şi dispoziţia corpilor Nissl este diferită în fucţiile de activitatea neuronului. Distrugerea lor poartă numele de tigroliză.

• Nucleul situat în centrul celulei este delimitat de o membrană dublă, de natură lipoproteică, care este străbătută de pori fini.

• Nucleul are 1 – 2 nucleoli.

• Neuronul nu posedă centrozom.

• Neuronul este in imposibilitatea de a se regenera şi astfel apare ireversibilitatea leziunilor sale.

Neuronii prezintă două tipuri de prelungiri ale pericarionului.

Dendritele sunt prelungiri celulare centripete, cu activitate convergentă, uneori ramificate, care au rolul de a primi impulsuri de la receptori şi a le conduce spre corpul celular.

Ele sunt acoperite de o membrană care continuă membrana corpului celular şi are aceeaşi structură cu aceasta. În apropierea corpului celular dendritele sunt mai voluninoase şi se ramifică spre periferie.

Axonul este o prelungire unică a neuronului, cu lugime care poate ajunge chiar la 1 metru. Are activitate divergentă, transmiţând impulsuri centrifuge de la pericarion spre alte celule nervoase sau organe efectuare (muschii sau glandele). În citolasma sa numită axoplasmă se găsesc neurofibrile dar nu şi corpusculi Nissl.

• Axonul porneşte de pe corpul celulei prin conul de origine.

• După lungimea axonului, neuronii se împart în:

- neuroni cu axonul lung, motorii sau senzitivi, de proiecţie pe scoarta cerebrală (neuroni Golgi tip I).

- neuroni cu axonul scurt, de asociatie, de tip integrator (Golgi tip II).

În funcţie de învelişul axonului, neuroni se împart în

• mielinici, cu viteză mare de conducere, proporţională cu grosimea tecii şi fibrei şi

• amielinici, cu viteză mică de conducere.

Corpul neuronal are următoarele roluri:

• trofic,• de recepţie şi • de integrare.Axonii, adică fibrele

nervoase, pot fi • amielinici (inconjuraţi doar

de celule Scwann) sau • mielinici (înconjuraţi de

celule Schwann ce au format taeca de mielină).

Fibrele nervoase formează nervii.

• La capătul distal al axonului se găsesc butonii terminali.

• Axonul poate prezenta ramuri colaterale perpendiculare pe axul său.

• Pe lângă membrana celulară, axonul prezintă câteva învelişuri cu rol trofic, de susţinere, sau de conducere.

• Teaca Schwann cu rol trofic este constituită din protoplasmă cu nuclei din loc în loc.

• Teaca fibroasă Henle sau Key-Retzius are rol în susţinere.

• Teaca de mielină acoperă doar axonii de conducere mai rapidă, fiind situată intern în contact cu axonul.

• Teaca de mielină de natură lipoidică dă culoarea albă a ţesutului nervos. Este întreruptă la distanţă de 2 – 3 mm de strangulaţiile Ranvier.

• Teaca de mielină are o viteză mai mare în conducerea impulsului nervos faţă de fibrele amielinice din cauza faptului mielina nu permite scurgeri ionice în cursul trecerii potenţialului de acţiune.

• În fibrele amielinice conducerea impulsului se face din aproape în aproape, de-a lungul întregii membrane plasmatice, fapt care încetineşte scurgerea curenţilor locali Herman.

• La nivelul axonilor mielinici, singurele locuri unde au loc schimburi ionice sunt strangulaţiile Ranvier, teaca de mielină fiind impermeabilă schimburilor de ioni (nu permite transferuri transmembranare ionice) în timpul scurgerii potenţialului de acţiune.

• Ca urmare curenţii Herman se transmit saltatoriu, de la o strangulaţie la alta şi deci mai rapid.

• În aceste cazuri când energia consumată pentru conducere se face doar la nivelul strangulaţiilor Ranvier, energia consumată este de aproape 300 de ori mai mică decât în cazul fibrelor amielinice.

• Teaca Schwann se află la exteriorul tecii de mielină si înveleşte continuu teaca de mielină.

• Viteza de transmitere a fluxului nervos depinde proporţional de grosimea axonului şi structura învelişurilor sale.

După grosime fibrele nervoase se împart în trei grupe: A,B,C.

• Grupa A compusă din fibre mielinice are patru subgrupe:

α, β, γ, δ.

• Fibrele A α sunt cele mai groase (20 – 22 µ) au viteza cea mai mare de conducere (100 – 120 m/s). Aceste fibre sunt reprezentate de cele motorii destinate musculaturii şi fibrele aferente din muşchi şi tendoane.

• Fibrele A β au grosimea de 2 – 3 µ şi transmit cu 6 – 10 m/s durerea.

• Fibrele A γ sunt eferente, motorii.

• Fibrele A δ conduc senzaţiile tactile şi termice.

• Fibrele grupei B cu diametrul 3 – 5 µ şi viteză de 3 – 15 m/s sunt reprezentate de fibrele mielinice vegetative (sunt fibre vegetative eferente preganglionare) şi fibrele senzitive cu propagare lentă.

• Fibrele C sunt amielinice şi au diametrul de 0,4 – 1,2 µ, iar viteza de 0,6 – 2,3 m/s. Sunt reprezentate fibrele nervoase vegetative (sunt fibre vegetative postganglionare)

şi cele ale sensibilitătii protopatice.

• După numărul prelungirilor se deosebesc

neuroni unipolari, (celulele cu conuri şi bastonaşe din retină) se văd la nevertebrate şi în viaţa intrauterină, când neuronii migreaza, iar axonul este îndreptat în direcţia mişcării fiind folosit la deplasare.

neuroni pseudounipolari (doar cu o prelungire la adult, care în viaţa intrauterină au fost bipolari. Ulterior cele două prelungiri apropiându-se una de alta se unesc şi formează un trunchi comun care se ramifica apoi in “T”. Aceşti neroni au dendritele şi axonul care pleacă din acelaşi loc şi ulterior se despart, dendridele se îndreaptă spre periferie, iar axonul intră în măduva spinării).

Ex: neuronii din ggl spinali senzitivi, situati pe radacina posterioara a n. spinal.

bipolari (au prelungiri dispuse la cei 2 poli ai celulei) foarte rari, sunt senzitivi. Se găsesc în retină, neuronii olfactivi, neuronii cu sediul în ggl. acusticovestibulari VIII.

multipolari (au prelungiri multiple, pornind de pe întreaga suprafaţă a celulei). Corpul lor este stelat, sau cu numerose alte forme. Din acest grup fac parte:

- neuronii din coarnele anterioare ale maduvei spinarii

- neuronii din scoarţa cerebrală:– neuronii stelaţi – neuronii fusiformi din stratul

polimorf– neuronii piramidali din stratul

piramidal

- celulele Purkinje din scoarţa cerebeloasa. Au formă de pară, cu dendritele foarte ramificate, în formă de “corn de cerb”

- celulele mitrale din bulbul olfactiv

- celulele multipolare fară axon. Prelungirile sunt dendrite dar care pot functiona şi ca axon. Exemple: celulele amacrine din retină, celulele granulare din bulbul olfactiv.

• Neuronul este o celulă specializată, care are şi funcţie secretorie, sintetizând neurotransmitatori, unii şi neuromodulatori. Conexiunea dintre două regiuni este realizată de catre axon, membrana presinaptică putând fi la o distanţă de peste 1 m de locul unde are loc sintetiza neurotransmitatorilor. Prin axon are loc pasajul produşilor de secretie de la corpul celulei la butonul sinaptic, unde sunt eliberaţi.

• Unii neuroni (celulele neurosecretorii) întâlniţi în hipotalamus şi glanda pituitară au funcţia de secreţie direct în sistemul vascular.

După funcţie neuronii se împart în

motori, senzitivi, vegetativi şide asociaţie.

Sinapsa • Legătura dintre neuroni

cât şi cea dintre neuron şi organul receptor sau efector (muşchi, glandă) se face prin intermediul legăturilor de contact funcţional (contiguitate), situate la suprafaţa membranei celulare, numite sinapse.

• Transmiterea se realizează numai printr-un mecanism chimic. Sinapsa chimică este undirectională, permiţând trasmiterea impulsului numai de la neuronul presinaptic (depozitul mediatorului) la formaţiunea post sinaptică care conţine receptori specifici.

• Transmiterea impulsului nervos la om nu se poate realizeaza electric deoarece membrana postsinaptică nu este excitabilă electric.

• Sinapsa cuprinde membrana

presinaptică (butonul sinaptic sau terminal),

fanta sinaptică (spaţiul subsinaptic) de 100 – 300 Ǻ şi

membrana sau componenta postsinaptică (subsinaptică).

• Fanta sinaptică este un spatiu liber între membrana presinaptică si cea postsinaptică.

• În fanta sinaptică se gaseste lichid extracelular şi o reţea de filamente care asigură adeziunea celor două membrane care formează sinapsa.

• Butonul sinaptic prezintă o zonă de membrană îngroşată unde mielina dispare. Aceasta este denumită membrană presinaptică.

• În butonul presinaptic se găsesc veziculele care stochează mediatorii chimici sintetizaţi în pericarioni şi transportaţi la acest nivel prin mirotubuli.

• În terminaţia presinaptică se găsesc mai multe mitocndrii ca în alte zone ale neuronului, ca urmare a necesităţilor mari energetice.

• Toate terminaţiile prsinaptice ale unui neuron eliberează acelaşi neurotranmiţător.

• Cu toate acestea, neuronii adiacenţi pot elibera mediatori diferiţi.

• Mediatorul eliberat este rapid degradat de enzimele specifice.

• La nivelul sinapsei acţionează cel mai uşor agenţii farmacologici şi toxici.

• Dupǎ transmiţǎtor se descriu sinapse

acetilcolinice, adrenalitice şi dopaminergice.

• Funcţional, sinapsele sunt

excitatorii (mediatorul eliberat în spaţiul sinaptic determină o depolarizare) sau

inhibitorii (mediatorul determină hiperpolarizare),

aceeaşi sinapsǎ nu poate sǎ aibe ambele funcţii.

• În sinapsele inhibitorii, potenţialul de acţiune determină eliberarea din butonii terminali mediatori inhibitori (probabil GABA, glicocol, taurină).

• La nivelul membranei postsinaptice există două tipuri de canale,

unele cu diametru sub 5Ǻ şi

altele peste 5Ǻ. Prin canalele mai strâmte

pot trece doar Cl- şi K+, dar nu şi Na+ care are diametrul mai mare cu 1Ǻ decât celilalţi doi ioni. Na+ poate trece doar prin porii mai mari.

• Se crede că mediatorii inhibitori deschid selectiv doar porii mai mici. Aceşti mediatori produc mărirea permeabilităţii postsinaptice doar pentru K+ şi Cl- , care trec prin canale mai mici prin care nu pot trece ionii mai mari de Na+. Sinapsele inhibitorii se găsesc doar între axon şi corpul celular, nu şi pe dendrite.

• Ultrastructural, sinapsele chimice se împart în două clase majore.

Sinapsele de tip I sunt excitatorii, de tip axo-dendritice, cu fantă sianptică peste 300 Ǻ, mai asimetrice ca cele de tip II, cu membrană presinaptică îngroştă.

Sinapsele de tip II sunt inhibitorii, de obicei axo-somatice, cu fantă sinaptică mai mică, de 200 Ǻ, cu membrana presinapică îngroşată doar pe unele porţiuni.

• Porţiunea postsinaptică este regiunea receptoare a mediatorului chimic şi aparţine de

cel de-al doilea neuron, muşchi sau glandă.

• Aici există o porţiune mai îngroşată de membrană plasmatică numită densitate postsinaptică.

• Pe densitatea postsinaptică se găsesc receptorii pentru mediatorii chimici.

• Un buton presinaptic acoperă o zonă foarte mică din porţiunea postsinaptică.

• Neuronul poate fi

receptor, efector sau intermediar.

• Un neuron doar în cazuri excepţionale este în contact doar cu un buton sinaptic.

• 40 – 80 % din suprafaţa neuronului postsianptic este acoperită de un număr extrem de mare de neuroni.

• Neuronul efector sau intermediar are legături aferente cu un mare număr de alţi neuroni. Unii din aceşti neuroni efectori sau intermediari au până la 80% din suprafaţă somatică şi dendritică acoperită de sinapse care pot ajunge al 100.000 pentru celulele Purkinje din cerebel.

• Aceşti receptori sunt formaţi

dintr-o componentă care fixează molecula de mediator chimic şi

o componentă reprezentată de un canal ionic.

Canalele ionice se deschid sub acţiunea mediatorului chimic (neurotransmiţător chimic) specific şi produc depolarizarea celulei postsinaptice.

• În sinapsă transmiterea se realizează prin substanţe chimice specifice, denumite neurotransmiţător chimic.

• Un neuron sintetizează un singur transmiţător chimic sinaptic.

• Din punct de vedere al neurotransmitatorului sinapsele se clasifică în:

sinapse colinergice – acetilcolina; sinapse adrenergice - noradrenalina

(norepinefrina); sinapse dopaminergice – dopamina; sinapse serotoninergice – serotonina; sinapse gabaergice – GABA

Sinapsele colinergice (mediator acetilcolina) sunt extrem de numerose în

SNC (excepţie cerebelul nunde nu există),

sistemul nervos vegetativ (sinapsele simpatice şi parasimpatice preganglinare şi sinapsele parasimpatice postganglionare),

sistemul nervos periferic şi placa neuro-musculară.

Transmisia sinaptică chimică înlănţuieşte mai multe procese.

• sinteza mediatorului Mediatorul chimic, neurotransmiţătorul este sintetizat în axonul sau pericarionul neuronului eferent prin medierea unei enzime produse în pericarion.

• stocarea mediatorului Neurotransmiţătorul sintetizat este depozitat în veziculele sinaptice din butonii terminali. Impulsul nervos ajuns în terminaţiile axonale produce creşterea permeabilităţii membranei presinaptice pentru Ca2+.

• eliberarea mediatorului Calciul intrat în butonul sinaptic determină eliberarea unei mari cantităţi de mediator chimic din veziculele sinaptice.

• traversarea spaţiului sinaptic Mediatorul traversează membrana presinaptică şi ajunge în spaţiul sinaptic.

• acţiunea postsinaptică De aici ajunge pe receptorii de natură proteică a membranei postsinaptice. Se formează un complex neurotransmiţător – receptor, care produce modificări ale permeabilităţii membranei postsinaptice prin mărirea dimensiunilor porilor membranari.

Ca urmare a modificării permeabilităţii ionice a membranei este indusă

• depolarizarea sau

• hiperpolarizarea membranei postsinaptice.

• inactivarea mediatorului. După declanşarea potenţialului de acţiune, transmiţătorul se desparte de receptor şi are două posibilităţi.

Fie este recaptat în terminaţia axonală,

fie este descompus de o enzimă în spaţiul sinaptic.

• Mediatorii chimici eliberaţii la nivelul terminaţiilor presinaptice interacţionează specific cu membrana postsinaptică datorită specificităţii biochimice a mediatorului şi structurii şi stării membranei postsinaptice.

• Se consideră că mediatori chimici sinaptici sunt doar acetilcolina şi norepinefrina la nivelul sinapselor periferice şi probabil dopamina la nivelul sinapselor centrale.

• Celelalte substanţe se presupune a fi implicate în transmiterea sinaptică. Ca urmare, principalaele tipuri de sinapse sunt cele colinergice, adremergice şi dopaminergice.

• În transmiterea sinaptică excitatoare au loc următoarele procese:

• depolarizarea membranei postsinaptice

• deschiderea canalelor de Na+

• creşterea excitabilităţii postsinaptice

• mediatori chimici excitatori: aceticolina, glutamatul

• În transmiterea sinaptică inhitorie au loc următoarele procese:

• hiperpolarizarea membranei postsinaptice

• se deschid canalele de Cl –

• scade excitabilitatea celulei postsinaptice

• mediatori chimici inhibitori: GBA, glicina

• Sinapsele colinergice

sunt cele mai numeroase sinapse.

Se găsesc • în sistemul nervos

central (exepţie cortexul cerebelos unde lipsesc),

• în sistemul nervos vegetativ (prezent

în sinapsele preganglionare parasimpatice şi simpatice şi

sinapsele postganglionare parasimpatice) şi

• în sistemul nervos periferic inclusiv placa neuromotorie.

Sinapsele colinergice au mediator chimic acetilcolina C7H16NO2 care se găseşte

• stocată în vezicule sinaptice

• dar se pare şi liberă în citoplasmă.

Acetilcolina are rol excitator pentru sistemul nervos vegetativ şi cel puţin pentru unele sinapse centrale (cortex cerebral, nucleu caudat).

• Etapele care duc la formarea şi exercitarea funcţiei acetilcolinei sunt următoarele:

sinteza, depozitarea, eliberarea, interacţiunea cu

mediatorul specific şi inactivarea.

Biosinteza acetilcolinei are loc prin reacţia de legare a colinei de acetil-CoA, catalizată de colinacetilază (colinacetiltransferază) care se găseşte în axoplasma butonilor terminali colinergici şi în citoplasma pericarionului, asociată ribozomilor şi neurofilamentelor.

• Colina plasmatică este captată din sânge de sistemul nervos printr-un mecanism de transport mediat, care funcţionează chiar şi la concentraţii scăzute de colină.

Captarea colinei este blocată de hemicolină care inlocuieste colina in procesul de sinteză, împingând-o spre metabolismul fosfolipidelor.

Reacţia poate fi scrisă astfel: Acetil-CoA + colină = Acetilcolină + CoA

Depozitarea acetilcolinei se face în veziculele sinaptice. Se pare că din membrana presinaptică se formează prin exocitoză nişte veziculele care captează acetilcolina secretată.

• Ulterior aceste vezicule cu pereţi netezi fuzionează formând veziculele sinaptice cu diametrul 100 – 160 Ǻ. Veziculele sinaptice sunt delimitate de o membrană groasă de 40 – 50 Ǻ, cu structură bistratificată.

• După eliberarea mediatorului în fanta sinaptică, vezicula devine parte a membranei presinaptice, după care se invaginează şi reia stadiile descrise anterior.

Eliberarea acetilcolinei are loc în cantităţi minime în mod continuu, chiar în repaus.

Eliberarea acesteia se intensifică datorită impulsului nervos, care depolarizează membrana presinaptică.

• Acesta deschide canalele calcice şi astfel are loc un influx de Ca2+, care ajunge pe partea internă a mebranei.

• Calciul pare a fi intermediarul între depolarizarea membranei şi eliberarea de acetilcolină, împiedicând respingerea între veziculele sinaptice şi membrana presinaptică, proces care permite fuziunea celor două membrane şi eliminarea acetilcolinei în fanta sinaptică.

• Studii mai recente acreditează ideea că acetilcolina liberă este de fapt cea care trece prin membrana presinaptică în spaţiul sinaptic şi activează receptorii postsinaptici. Acetilcolina veziculară ar reprezenta numai forma de rezervă a mediatorului chimic, reprezentând stocul de urgenţă în caz de nevoie.

• Receptorii colinergici sunt situaţi pe membrana postsinaptică.

Receptorii au structură lipoproteică formată din subunităti, cu o configuraţie chimică şi geometrică complementară acetilcolinei. Sinapsele colinergice se diferenţiază prin structura biochimică a receptorului.

• La ora actuală se deosebesc două tipuri de receptori acetilcolinici:

muscarinici şi nicotinici.Aceştia diferă

după legătura ester şi metilii colinei.

• Împărţirea receptorilor colinergici:

- Receptori nicotinici (nAChR), cunoscuți sub denumirea de receptor "ionotropic" au ca mediator alcaloidul nicotină. Receptorii nAChR sunt formați din 5 subunități proteice : α,α,β,γ,δ. .Subunitățile au o suprafață externă mai largă, în care se va fixa acetilcolina.

- Receptorii muscarinici sunt polipeptide cu masa de circa 80000 daltoni. Ei sunt de mai multe tipuri: M1, M2, M3, M4, M5. Acești receptori atunci cînd sunt stimulați de acetilcolină sau agoniștii farmacologici ai acesteia au un efect stimulator.

• Legătura dintre acetilcolină şi receptor este de tip electrostatic, între centrul anionic al receptorului şi azotul cuaternar al esterului.

• În urma formării complexului acetilcolină-receptor are loc deschiderea canalelor ionice.

• Inactivarea acetilcolinei începe cu eliberarea în fanta sinaptică şi fixarea pe receptorii colinergici.

Inactivarea acetilcolinei are loc în două moduri.

O parte mai mică din acetlcolina eliberată în fanta siaptică se întoarce în terminaţia presinaptică de unde a plecat.

• Cea mai mare parte din acetilcolina eliberată în fanta sinaptică este hidrolizată rapid de acetilcolinesterază, care se găseşte într-o concentraţie de cinci ori mai mare decât necesarul. Hidroliza acetilcolinei este necesară pentru repolarizarea de repaus a membranei postsinaptice şi reluarea ciclului.

• Sinapsele adrenergice au ca mediator chimic norepinefrina. Acesta este mediatorul chimic în terminaţiile postsinaptice simpatice, dar apare şi în unele sinapse din SNC.

• Catecolaminele acţionează asupra celulelor efectorii prin interacţiunea cu receptori specifici de pe suprafaţa celulelor. După stimularea de către catecolamine, receptorii adrenergici iniţiază mai multe modificari membranare, urmate de o cascadă de evenimente intracelulare, care se termină printr-un raspuns măsurabil.

• Biosinteza norepinefrinei se face atât în pericarion şi apoi este transportată prin axon în butonii terminali, cât şi la nivelul terminaţiilor sinaptice.

• Procesul de sinteză începe cu tirozina (sau chiar fenilalanina) care este transportată din sânge în neuron şi transformarea acesteia în norepinefrină, epinefrină sau dopamină.

• Biosinteza catecolaminelor se face în mai multe etape în care intervina mai multe enzime. L-tirozina se oxidează în l-dopa sub acţiunea enzimei tirozinhidroxilaza. Activitatea optimă a enzimei asupra substratului are loc în prezenţa O2, Fe2+ şi a unui cofactor (tetrahidropteridină).

• Acest proces este mai lent decât următoarele reacţii, fiind etapa limitantă a procesului de formare a norepinefrinei.

• A doua etapă este conversia L-dopa în dopamină sub influenţa enzimei

L-dopadecarboxilază, în prezenţa vitaminei B6 (piridoxalfosfat) drept cofactor.

• În a treia etapă, enzima dopamin-β-hidroxilază (conţine două molecule de Cu), localizată în membrana veziculelor de stocaj, transformă dopamina în norepinefrină.

• Enzima nu are specificitate de substrat şi poate acţiona asupra altor amine (ex fenilalanina), care produc analogi structurali care pot înlocuii noradrenalina în terminaţiile nervoase, dar care nu determină potenţial de acţiune postsinaptic, funcţionând ca nişte falşi mediatori.

• Enzima feniletanolamin-N-metiltransferaza găsită în medulosuprarenală şi în ariile implicate în olfacţie, transformă norepinefrina în epinefrină. Catecolaminele sintetizate în pericarion sunt transportate de-a lungul axonului până în butonii terminali unde sunt depozitate în veziculele sinaptice.

• Stocajul norepinefrinei se face în veziculele terminaţiilor nervoase adrenergice printr-un proces de chelare cu ATP în rapoprt 4/1 catecolamine/ATP.

• Chelarea are loc prin intermediul complexului Mg2+ – ATP sau Cu2+ – ATP. Se disting două tipuri de depozite de catecolamine.

Un depozit este mai mic, mai labil, format din granule tinere, cu dimensiuni mai mari, cu posibilitatea de eliberare mai uşoară a catecolaminelor. În acest tip de vezicule începe depozitatrea mediatorului.

Cel de al doilea depozit este mai voluminos şi mai stabil ca primul, format din granule mai mici. Acest depozit se încarcă lent din primul.

Catecolaminele se găsesc intra- şi extra-neuronal.

Intraneuronal catecolaminele sunt.distribuite astfel:

40% sub formă „liberă” şi 60% sub formă „legată”,

în vezicule.

• Eliberarea norepinefrinei se face sub influenţa impulsului nervos de depolarizare, care modifică permeabilitatea pentru Ca2+ care intră în celulă şi realizează cuplarea excitaţiei cu eliberarea mediatorului, ralizând fuziunea membranei veziculare cu cea presinaptică.

• Sub comanda stimulului nervos, veziculele se apropie de membrana presinaptică cu care fuzionează, iar conţinutul vezicular iese în spaţiul sinaptic.

• După ce se goleşte, membrana veziculară se desparte de membrana butonului terminal şi dă naştere câtorva vezicule mai mici. Vezicula este refolosită după golire de circa trei ori, iar proteinele eliberate în procesul de transmitere sinaptică sunt recaptate.

• Receptorul adrenergic determină efectele la nivelul ţesuturilor postsinaptice. Sunt descrişi patru tipuri de receptorii adrenergici:

• Receptorii α se găsesc mai ales în membranele fibrelor musculare netede, mai ales din arteriole.

• Stimularea lor produce contracţia musculaturii netede

din pertele vascular, musculatura din

peretele uterin şi musculatura

pilomotorie.

–Receptorii alfa-adrenergici postsinaptici de la nivelul celulelor efectorii sunt denumiţi alfa -1.

•R. alfa-1 din vasele sanguine, prin stimulare, au efect vasoconstrictor;•R. alfa-1 din pereţii

intestinali, prin stimulare, au efect miorelaxant.

• Receptorii alfa-adrenergici prejonctionali de la nivelul terminatiilor nervoase simpatice sunt denumiţi alfa-2. Receptorii alfa-2 sunt autoreceptori şi au localizare presinaptică. Ei determină autocontrolul secreţiei de noradrenalină în fanta sinaptică.

Receptorul alfa-2 mediaza inhibarea presinaptica a eliberarii NE din terminatiile nervoase adrenergice.

Şi activităţi non-neurale postsinaptice sunt mediatede receptorii alfa2, precum inhibarea eliberarii AC din terminatiile nervoase colinergice, inhibarea lipolizei in adipocite, inhibarea secretiei insulinice, stimularea agregarii plachetare.

• Receptorii β se găsesc în muşchiul cardiac. Aceştia sunt de două feluri.

Receptorii β1 acţionează

asupra inimii crescând forţa şi viteza de contracţie miocardică,

asupra musculaturii netede intestinale producând relaxarea sa,

asupra metebolismului producând lipoliză şi

asupra termogenezei pe care o stimulează.

Receptorii β2 determină vasodilataţie, bronhodilataţierelaxarea musculaturii uterine şi efecte metabolice: hiperlactacidemie, hiperglicemie.

• Receptorii γ cresc glicemia

• Receptorii δ inhibă activitatea musculaturii netede intestinale.

• Noradrenalina se leagă de receptorii adrenergici la nivelul grupărilor SH ale proteinei receptoare.

• Inactivarea noradrenalinei se face pe două căi.

O parte din mediatorul aflat în sinapsă este inactivată de două enzime (MAO şi COMT),

celaltă parte de norepinefrină este captata sau chiar recaptata în neuronul simpatic care l-a secretat printr-un proces activ membranar.

• Noradrenalina este captată împotriva gradientului de concentraţie printr-un proces activ de transport consumator de energie, activat de ATP-ază, prin membrana axonului.

• Inactivarea norepinefrinei este mai lentă decât cea a acetilcolinei.

• Sinapsele dopaminergice se găsesc doar în centrii nervoşi superiori (nucleii caudat şi putamen, tuberculul olfactiv, ganglionii bazali, terminaţiile nervoase din nucleul arcuat din hipotalamus).

• Mediatorul sinaptic dopamina, care este precursorul imediat al noradrenalinei. Dopamina nu mai ajunge norepinefrină datorită lipsei enzimei dopamin-β-ozidaza care catalizează transformarea. Dopamina se găseşte în vezicule şi parţial în neuroplasmă.

• Inactivarea sa este realizată de MAO (monoaminooxidază) şi COMT (catecol-O-metiltransferază). Dopamina are rol în activitatea sistemului motor extrapiramidal.

• Scăderea dopaminei a fost remercată în boala Parkinson. Administrarea de DOPA, precursor al dopaminei, ameliorează boala.

• Substanţe presupuse a fi mediatori sinaptici. Din această grupă fac parte:

Serotonina: se pare cu rol inhibitor în iniţierea impulsurilor la nivelul neuronilor vegetativi medulari

• (1 – 2 % se găseşte în SNC – coarnele laterale ale măduvei spinării, nucleii suprachiasmatici hipotalamici, ganglionii bazali, mezencefal –,

• 8 – 10% în plachetele sanguine şi în cea mai mare parte

• 90% în celulele enterocromafine din peretele tubului intestinal) care ca precursor triptofanul,

histamina, substanţa P, prostaglandinele.

• O altă substanţă care se pare că ar fi un mediator sinaptic cu acţiune inhibitorie este GABA (acidul γ-aminobutiric). Este responsabil cu inhibiţia postsinaptică din măduva spinării.

• Se pare totuşi că ar fii mai mult un moderator al excitabilităţii decât un mediator sinaptic. El se formează în prezenţa unui cofactor derivat din vitamina B6 care catalizează transformarea acidului glutamic în GABA. Alte substanţe cu rol de mediator inhibitor sunt: glicina, taurina.

• Transmiterea sinaptică se poate altera prin afectarea uneia dintre etape.

• La nivelul neuronului presinaptic poate fi afectată una din următoarele etape:

• sinteza mediatorului; • stocarea mediatorului; • eliberarea

mediatorului; • receptarea

mediatorului. • La nivel postsianptic

poate fi afectată: formarea complexului mediator receptor;

• inactivarea mediatorului chimic.

• Sinteza mediatorului chimic poate fi afectat în două moduri:

fie prin împiedicarea intrării precursorului neurotransmiţătorului în neuron în competiţie cu un alt produs asemănător (ex: hemicolina împiedică intrarea în neuron a colinei, precursor al acetilcolinei şi astfel se opreşte sinteza acetilcolinei),

fie prin afectarea enzimei care sintetizează mediatorul chimic

(ex: colinacetilaza care sintetizează acetilcolina este inhibată prin administrarea de aceticoline halogenate.

Enzima care sintetizează norepinefrina este inhibată prin administrarea de alfa-metil-p-tirozină, etc).

• Stocarea mediatorului chimic produs în neuron este afectată de unele toxine animale. Acestea blochează procesul de formare a veziculelor sinaptice.

• Reducerea stocului de norepinefrină şi dopamină este produs şi de rezerpină. Aşa se explică sindromul parkinsonian medicamentos rezerpinic. Tulburări de stocare a norepinefrinei apar şi în feocromocitom

• Eliberarea mediatorului chimic este afectată când veziculele sinaptice şi receptorii postsianptici sunt normali.

• Aceată afectare este posibilă când creşte Mg2+ (în competiţie cu Ca2+ care reduce sau suprimă efectul Mg2+ ) care blochează eliberarea acetilcolinei.

• Toxina botulinică împiedică Ca2+ să participe la excitaţie, blocând astfel mecanismul de eliberare a acetilcolinei.

• În acest caz veziculele sinaptice sunt normale iar membrana postsinaptică este sensibilă la acetilcolină.

• În sindroamele miastenice presinaptice apare un bloc presinaptic cu deficit de eliberare a acetilcolinei.

• Norepinefrina se acumulează în veziculele sinaptice prin scăderea eliberării sub influenţa imipraminei şi amitriptilinei. Blocarea eliberării sinaptice a norepinefrinei apare şi sub tratamentul cu guanetidina.

• Formarea complexului mediator-receptor este blocată prin acţiunea unor substanţe care inactivează membrana postsinaptică la mediatorii chimici eliberaţi din butonii presinaptici, care nu mai declanşează potenţial de acţiune. Există mai multe tipuri de receptori care sunt blocaţi de anumite substanţe specifice.

• Receptorii acetilcolinei sunt de două feluri: nicotinici şi muscarinici.

Receptorii nicotinici se găsesc în

neuronii ganglionilor vegetativi şi

în muşchii striaţi. Nicotina în doză mică stimulează şi în doză mare inhibă transmisia efectuată de aceşti receptori.

Receptorii muscarinici se găsesc în muşchii netezi, miocardici şi în glande

• Muscarina are acelaşi efect cu acetilcolina asupra acestor receptori, iar

• atropina îi blochează.

Receptorii acetilcolinici din SNC sunt de ambele tipuri.

• Receptorii nicotinici sunt blocaţi reversibil de d-tubocirarina şi curară (care blochează şi receptorii plăcii neuromusculare), bromura de decametoniu, succinil-colina. Toxina animală din veninul de şarpe, alfa-bungarotoxina, blochează ireversibil receptorii nicotinici. Receptorii muscarinici ai muşchilor netezi sunt blocaţi de atropină.

• Receptorii noradrenergici se diferenţiază în patru tipuri:

alfa, beta, gama şi delta. Receptorii alfa se găsesc în

musculatura netedă. Stimularea lor determină contracţia fibrelor musculare netede. Fenoxibenzamina blochează aceşti receptori.

Receptorii beta se găsesc în cord şi musculatura netedă. Recptorii beta sunt blocaţi de propranolol.

• Inactivarea mediatorului chimic poate fi blocată reversibil sau ireversibil, prin blocarea enzimei inactivatoare a mediatorului. Din acest grup fac parte antiacetilcolinesterazele: ezerina şi neostigmina (blochează colinesteraza şi deci descompunerea acetilcolinei), precum şi antimonoaminoxidazele (amfetaminele care blochează monoaminoxidaza şi împiedică descompunerea adrenalinei şi dopaminei, având ca rezultat acumularea acestora.

• Din grupa substanţelor sinaptomimetice, care activează receptorii postsinaptici fac parte mai multe substanţe care se fixează pe receptorii postsinaptici şi mimează efectele transmiţătorilor fiziologici.

• Nicotina acţionează colinomimetic pe receptorii muşchilor striaţi şi ai neuronilor vegetativi. Metacolina acţionează colinomimetic pe receptorii muşchilor netzi, ai cordului şi ai glandelor. Fenilefrina acţionează noradrenomimetic pe receptorii alfa noradrenergici, iar izoproterenolul pe receptorii beta noradrenalinici.