terapia orale pah

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1 CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHE DOTT. SALVATORE MAZZUCA S.O.C. DI MEDICINA INTERNA AZ. OSP. PUGLIESE-CIACCIO DIRETTORE: Dr. D. GALASSO CATANZARO

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Page 1: Terapia orale pah

11

CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHE

DOTT. SALVATORE MAZZUCA

S.O.C. DI MEDICINA INTERNAAZ. OSP. PUGLIESE-CIACCIODIRETTORE: Dr. D. GALASSOCATANZARO

Page 2: Terapia orale pah

PAHLV Systolic or DiastolicDysfunction↑LAP

ILDPVOD

IPERTENSIONE POLMONAREIN CONNETTIVITI

Page 3: Terapia orale pah
Page 4: Terapia orale pah

44

IPERTENSIONEIPERTENSIONE POLMONARE IN SSc POLMONARE IN SSc

Prevalenza: 7-15%Prevalenza: 7-15% Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi Ipertensione Isolata o secondaria alla Fibrosi

PolmonarePolmonare

La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening La diagnosi è spesso misconosciuta per carenza di screening e per la sintomatologia del tutto aspecificae per la sintomatologia del tutto aspecifica

Page 5: Terapia orale pah
Page 6: Terapia orale pah

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene.polmone, cuore e rene.

RODNAN 1979RODNAN 1979

Page 7: Terapia orale pah

Vasculopatia marker delle complicazioni in SSc Iperplasia intimale

fibrotica Proliferazione dell’intima Fibrosi dell’avventizia Obliterazione del lume

APAH CRISI RENALEArter. digitale

Page 8: Terapia orale pah

ANATOMIA APAHANATOMIA APAH

Caratteristicamente sono colpite Caratteristicamente sono colpite tutte le arterie muscolari di ≤ 500 tutte le arterie muscolari di ≤ 500 µm di diametro, vale a dire le arterie µm di diametro, vale a dire le arterie subsegmentarie.subsegmentarie.

Page 9: Terapia orale pah

Gaine S. Jama 2000; 284: 3160 - 8

Page 10: Terapia orale pah

Processi che portano all’occlusioneProcessi che portano all’occlusione

-Proliferazione Proliferazione delle cellule delle cellule endotelialiendoteliali - Proliferazione ed - Proliferazione ed ipertrofia delle ipertrofia delle cellule muscolari cellule muscolari liscieliscie

- Aumento nella - Aumento nella deposizione della deposizione della matrice matrice extracellulareextracellulare

-Inspessimento Inspessimento delle pareti vasali delle pareti vasali

-Diminuzione del Diminuzione del lume vasalelume vasale

- Trombosi in situ- Trombosi in situ

Page 11: Terapia orale pah

COSA CONOSCIAMOCOSA CONOSCIAMO Il profilo autoanticorpale di ogni paz. Il profilo autoanticorpale di ogni paz.

ha un ruolo significativo nel ha un ruolo significativo nel determinare il coinvolgimento degli determinare il coinvolgimento degli organi interni.organi interni.

Il genotipo determina l’espressione Il genotipo determina l’espressione dello specifico autoanticorpo.dello specifico autoanticorpo.

La cellula alveolare epiteliale ed il La cellula alveolare epiteliale ed il compartimento cellulare endoteliale compartimento cellulare endoteliale appaiono essere il sito dell’iniziale appaiono essere il sito dell’iniziale processo di danno. processo di danno.

Page 12: Terapia orale pah

COSA NON CONOSCIAMOCOSA NON CONOSCIAMO

La fibrosi polmonare nella SSc è realmente La fibrosi polmonare nella SSc è realmente una malattia autoimmune una malattia autoimmune ??

Come lo stato autoimmune provoca il danno Come lo stato autoimmune provoca il danno polmonare e la fibrosi polmonare e la fibrosi ??

Come l’espressione autoanticorpale Come l’espressione autoanticorpale causa,scatena,modula la malattia polmonare causa,scatena,modula la malattia polmonare ??

Page 13: Terapia orale pah

AECAAECA

AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoriaL’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare

Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007

Page 14: Terapia orale pah
Page 15: Terapia orale pah
Page 16: Terapia orale pah

PATOBIOLOGIAPATOBIOLOGIA La patogenesi e la fisiopatologia di La patogenesi e la fisiopatologia di

APAH sono simili a quelle di IPAH, APAH sono simili a quelle di IPAH, con evidenza di disfunzione con evidenza di disfunzione endoteliale ( con coinvolgimento endoteliale ( con coinvolgimento della produzione ed attività di ossido della produzione ed attività di ossido nitrico,endotelina e prostaciclina), nitrico,endotelina e prostaciclina), presenza di miofibroblasti presenza di miofibroblasti attivati,ipertrofia della parete attivati,ipertrofia della parete arteriosa e fibrosi.arteriosa e fibrosi.

Page 17: Terapia orale pah
Page 18: Terapia orale pah
Page 19: Terapia orale pah

Endothelin-1Angiotensin II

serotonin

NOPGI2ANP

Adrenomedullin

Vasoconstrictors = vasodilators

NormalEndothelin-1Angiotensin II

serotoninNOPGI2

Vasoconstrictors > vasodilators

Pulmonary hypertension

ANPAdrenomedullin

Minimal resting tone Increased toneVascular remodelling

LO SQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI E LO SQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI E VASODILATATORI CONTRIBUISCE ALLA PAHVASODILATATORI CONTRIBUISCE ALLA PAH

Page 20: Terapia orale pah

VASCULOPATIA

FIBROSI

SSc

INFIAMMAZIONE

Page 21: Terapia orale pah

Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e

collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione

Collagene colorato al Rosso Sirio

Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET

Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003

Page 22: Terapia orale pah

L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria

ET1

Alterazioni immunologiche

PCR

TNFα, IL1, IL6, IL8; INFγ

ICAM1, VCAM1

Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665

Page 23: Terapia orale pah

EndothelinEndothelin

ETAA receptors -Smooth Muscle Cells

ETB receptors Endothelial Cells (EC) Smooth Muscle Cells (SMC)

TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys

CysCys Ser

Glu

SerSerLeuMetAsp

Lys

NC

ET ConvertingET ConvertingEnzyme (ECE)Enzyme (ECE)

ETET

Big ETBig ET

ECSMC SMCVasodilatationDown-regulated in pathology

VasoconstrictionUp-regulated in pathology

Vasoconstriction

Page 24: Terapia orale pah

Distribuzione dei recettori Distribuzione dei recettori ETETAA ed ET ed ETBB nei vasi polmonari nei vasi polmonari

Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995

Fisiologica

ETAETA

ETBETBETB

Cellula muscolare lisciaCellula endoteliale

Patologica

ETB

ETA

ETA

ETB

ETB

ETB

Page 25: Terapia orale pah

ENDOTELINA: “CITOCHINA PLURIPOTENTE” NELLA SSCCUTOLO M. Reumatismo , 59(2): 129-134; 2007

Page 26: Terapia orale pah

IstopatologiaIstopatologia

Espressione recettori endotelina

Lesioni plessiformiLesioni plessiformi

Giaid et al. – N. Engl. J. Med. 1993

Page 27: Terapia orale pah
Page 28: Terapia orale pah

2828

Ipertensione polmonare in SSc Ipertensione polmonare in SSc (APAH)(APAH)

Ipertensione polmonare:Malattia devastante.

Prognosi grave se non trattata.

Prognosi più grave nei pz. con Ipertensione polmonare in corso di sclerosi rispetto ai pz. con Ipertensione polmonare idiopatica.

Il miglioramento della terapia dipende dalla migliore comprensione dei fattori patogenetici che causano la malattia.

Page 29: Terapia orale pah
Page 30: Terapia orale pah

3030Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492

Distanza percorsa < 332 m (n = 22)Distanza percorsa < 332 m (n = 22)

Distanza percorsa Distanza percorsa 332 m (n = 21) 332 m (n = 21)

MesiMesi

00

2020

4040

6060

8080

100100

% d

i %

di

sopr

avvi

venz

aso

prav

vive

nza

00 1010 3030 40402020 5050 6060

p < 0.001p < 0.001(logrank test) (logrank test)

Page 31: Terapia orale pah

Markers sierologici della sopravvivenzaMarkers sierologici della sopravvivenza

• Plasma brain natriuretic peptide (valore <180 aspettativa di vita alta). Nagaya N. 2000

• Norepinephrine Nootens M. 1995

• Uricemia valore <6,4 aspettativa di vita maggiore

• Troponina Torbicki A. 2003

• Iperespressione 5-HTT gene polymorfism > severità PAH

Nagaya N. 1999

Page 32: Terapia orale pah

3232SCONTRI DI CAVALIERI - Leonardo da Vinci

SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA

Page 33: Terapia orale pah

3333

ClassiClassi funzionali WHOfunzionali WHO

  NYHA/WHO Classi funzionali per la APAH

Class I

Asintomatici. Attività ordinaria non causa dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.

Class II

L’attività fisica ordinaria determina dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.

Class III

Limitazione nell’attività fisica. La lieve attività fisica determina dispnea, fatica, dolore toracico o sincope.

•Class IV

Marcata limitazione dell’attività fisica; sintomi presenti anche a riposo.

 

Page 34: Terapia orale pah

3434

PROGRESSIONE DELLA APAHPROGRESSIONE DELLA APAH

Esordio

Primi sintomi

Sintomi dello stadio finale

Morte

Nessun sintomo di APAHNessun sintomo di APAHAnomalie su test da sforzoAnomalie su test da sforzo

Dispnea da sforzo, asma, asteniaDispnea da sforzo, asma, astenia

Palpitazioni, dolore toracico, sincope, tossePalpitazioni, dolore toracico, sincope, tosse

Segni e sintomi dello scompenso del cuore Segni e sintomi dello scompenso del cuore destro, edema, ascitedestro, edema, ascite

Sopravvivenza media di 2,8 anniSopravvivenza media di 2,8 anni

D’Alonzo GE et al Ann Internal Med: 115;343-9, 1991

Page 35: Terapia orale pah

Casistica Medicina II (142 pz. Con SSc)Casistica Medicina II (142 pz. Con SSc)PH isolata PH + Fibrosi Senza PH

15 9 118Sesso M/F 3/12 5/4 12/108Età 51,2±3,8 52,8±6,2 50,2±9,8Durata di malattia 9,1 4,7 7,4Diffusa / Limitata 3/12 9/0 42/100Pitting ulcers 86% 100% 21%Diminuzione DLCO

70% 100% 34%

Scl 70 20% 100% 30%ACA 80% 0% 70%ACA + SCL 70 1,4% 2,1% 3,6%Mortalità 3 5 2

Page 36: Terapia orale pah

Tradizionalmente è riportato che è il Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale tecnica di Capillaroscopia Periungueale (Maricq HR 1986).(Maricq HR 1986).

Page 37: Terapia orale pah

EARLY SCLERODERMA PATTERN

100 X

Page 38: Terapia orale pah

3838

Gennaio 2006 Giugno 2006

Dicembre 2006 Giugno 2007

Page 39: Terapia orale pah

3939

Novembre 2007

Gennaio 2008

Maggio 2008

Page 40: Terapia orale pah

Anni 37ACA e Scl70 +

Anni 68Scl70 +

Anni 32Scl70 +

Anni 58Scl70 +

Page 41: Terapia orale pah
Page 42: Terapia orale pah

4242PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005

Page 43: Terapia orale pah

4343PREMIO CONGRESSO NAZIONALE SIR 2005

Page 44: Terapia orale pah

4444

VENERE E AMORELeonardo da Vinci

TERAPIA

Page 45: Terapia orale pah

TERAPIATERAPIA

Fino a pochi anni fa l’unica opzione Fino a pochi anni fa l’unica opzione terapeutica era il trapianto di polmone, lo terapeutica era il trapianto di polmone, lo sviluppo dei prostanoidi in varie sviluppo dei prostanoidi in varie formulazioni ( intravenoso, sottocute, formulazioni ( intravenoso, sottocute, orale ed inalatorio) e degli inibitori orale ed inalatorio) e degli inibitori dell’endotelina ha portato vistosi dell’endotelina ha portato vistosi progressi nella terapia farmacologica di progressi nella terapia farmacologica di tale patologia.tale patologia.

Page 46: Terapia orale pah
Page 47: Terapia orale pah
Page 48: Terapia orale pah

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno

Vasodilatazione eantiproliferazione

Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina

Vasodilatazione eantiproliferazione

AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

Page 49: Terapia orale pah

Kelly M. Chin JACC Vol 51,No. 16, 2008

Page 50: Terapia orale pah

Kelly M. Chin JACC Vol 51, No.16, 2008

Page 51: Terapia orale pah

La sopravvivenza dei pazienti PAH-SSc è aumentata con bosentan

Surv

ival

Bosentan-treated group

Historical control group

0.5 1 1.5 2 32.5

0.1

0.3

0.9

0.7

0.5

0.0

0.2

0.8

0.6

0.4

1.0

Time since diagnosis (years)Williams MH, et al. Heart 2005; 92:926-32.

81%

71%

68%

47%

Page 52: Terapia orale pah

La gestione La gestione del pazientedel paziente

giorni0 30 45

Tracleer 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid

Test gravidanza AST/ALT Dopo 2 settimane aumento dose

Emoglobina verificata mensilmente per 4 mesi poi trimestralmente

AST/ALTPrima di inizio e dopo 4 settimane

Test gravidanzaAST/ALTOGNI MESE

Page 53: Terapia orale pah

Tracleer: tollerabilità a lungo Tracleer: tollerabilità a lungo terminetermine

Dati dal sistema di sorveglianza post-marketingDati dal sistema di sorveglianza post-marketing4623 pazienti4623 pazienti

2.8%

1.2%1.3%

2.3%AST/ALT

nella norma

>3-5x

>5-8x

>8x3x e dati nonriportati

92.4%7.6%

92,4% dei pazienti senza eventi96,8% ha continuato il trattamento solo il 3,2% dei pazienti ha dovuto sospendere definitivamenteHumbert M ed altri: Eur. Resp. J.2007; 30; 338-44

Page 54: Terapia orale pah

Studi cliniciStudi clinici con con bosentan bosentan nellanella APAH APAHTrial n Popolazione in studio End-point primario

351 32 iPAH o PAH associata a sclerosi sistemica Δ nella capacità di esercizio

BREATHE-1 213 iPAH o PAH associata a CTD Δ nella capacità di esercizio

BREATHE-2 33 Pazienti con PAH e necessità di epoprostenolo Δ resistenze polmonari tot.

BREATHE-3 19 Pazienti pediatrici Farmacocinetica

BREATHE-4 16 PAH associata a HIV Δ nella capacità di esercizio

BREATHE-5 52 PAH associata a Eisenmenger Δ resistenze polmonari tot

EARLY 185 Pazienti PAH in classe funzionale II Δ nella capacità di esercizio resistenze polmonari tot

Channick et al. 2001; Rubin et al. 2002; Galié et al. 2003; Sitbon et al. 2003; Galiè et al. 2005

Page 55: Terapia orale pah

Diagnosi sempre tardivaDiagnosi sempre tardiva

24%

63%

12%1%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0WHO FC I WHO FC II WHO FC III WHO FC IV

n = 674

Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006.

%

Page 56: Terapia orale pah
Page 57: Terapia orale pah

EARLY: Risultati principaliEARLY: Risultati principali– Miglioramento significativo delle Miglioramento significativo delle

Resistenze Vascolari Polmonari Resistenze Vascolari Polmonari (p<0.0001) (p<0.0001)

– Significativo miglioramento del Significativo miglioramento del decorso della malattia con una decorso della malattia con una riduzione del riduzione del rischio di incorrere in un rischio di incorrere in un peggioramento clinico pari al 77%.peggioramento clinico pari al 77%.

Page 58: Terapia orale pah

Bosentan è l’unico trattamento che ha dimostrato di Bosentan è l’unico trattamento che ha dimostrato di ritardare il peggioramento clinico in tre differenti trials ritardare il peggioramento clinico in tre differenti trials

Patie

nts

with

out t

he e

vent

(%)

Weeks from treatment start

100

80

60

40

20

00 4 8 12 16 20 24

Placebo

BosentanBosentan

Placebo

Placebo

Bosentan100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

00 4 8 12 1620 2824 0 4 8 1216 20 2824 32

Study 351 Relative risk reduction

= 100%

BREATHE-1 Relative risk reduction

= 72%

EARLY Relative risk reduction

= 77%

32

Page 59: Terapia orale pah

Sommario dei risultati Sommario dei risultati In confronto al placebo, bosentanIn confronto al placebo, bosentan::

– migliora significativamente l’emodinamicamigliora significativamente l’emodinamica– mostra un trend positivo per 6-MWDmostra un trend positivo per 6-MWD– ritarda significativamente il tempo del ritarda significativamente il tempo del

peggioramento clinico peggioramento clinico – riduce significativamente i livelli plasmatici di riduce significativamente i livelli plasmatici di

NT-proBNPNT-proBNP– riduce il numero di pazienti con peggioramento riduce il numero di pazienti con peggioramento

della Classe funzionale WHO della Classe funzionale WHO

BosentanBosentan è stato bene tollerato, con un profilo di sicurezza è stato bene tollerato, con un profilo di sicurezza coerente con quello osservato negli studi precedenticoerente con quello osservato negli studi precedenti

Page 60: Terapia orale pah

Effetto significativo su PVREffetto significativo su PVR

Treatment effect:* 22.6%(95% CL: 33.5, 10.0)

*(ratio of geometric means 1) * 100

Placebon = 88

Bosentann = 80

% o

f bas

elin

e PV

R a

t mon

th 6

(geo

met

ric m

eans

, 95%

CL)

p < 0.0001(Wilcoxon)

120

110

100

90

80

70

Mean baseline values: Placebo = 805 dyn.sec.cm5; Bosentan = 839 dyn.sec.cm5

Normal baseline PVR = 50–150 dyn.sec.cm5

Page 61: Terapia orale pah

Trend positvo su 6MWDTrend positvo su 6MWD

Treatment effect at 6 months:* +19.1 m(95% CL: 3.6, 41.8)

*from baseline to month 6

Cha

nge

in 6

MW

D* (

m)

(mea

n, 9

5% C

L)

Placebo (n = 91)Bosentan (n = 86)

6 months3 months

3025201510

50

–5–10–15–20–25

p = 0.076(Wilcoxon)

Page 62: Terapia orale pah

Lo studio EARLY sottolinea la necessità:– Di una maggiore conoscenza della patologia– Di una maggiore pratica dello screening– Di un intervento precoce con trattamenti che

hanno dato prova di efficacia in studi controllati

Bosentan ha dato prova di essere efficace Bosentan ha dato prova di essere efficace su pazienti earlysu pazienti early

Lo studio EARLY conferma che i pazienti in classe funzionale II peggiorano rapidamente se non trattati

Page 63: Terapia orale pah

Inibitori della fosfodiesterasiInibitori della fosfodiesterasi

L’asse L’asse NO/cGMP NO/cGMP

rappresenta una via patologica rappresenta una via patologica della circolazione polmonare della circolazione polmonare e le fosfodiesterasi, come e le fosfodiesterasi, come regolatrici della risposta del regolatrici della risposta del secondo messagero a NO secondo messagero a NO endogeno,endogeno,

possono rappresentare una possono rappresentare una potenziale via terapeutica.potenziale via terapeutica.

Page 64: Terapia orale pah

Sildenafil (REVATIO)Sildenafil (REVATIO)

È un potente e specifico inibitore delle È un potente e specifico inibitore delle fosfodiesterasi tipo 5 con effetto di fosfodiesterasi tipo 5 con effetto di vasodilatazione polmonare ed ha vasodilatazione polmonare ed ha dimostrato (alla dose di 75 mg/die) dimostrato (alla dose di 75 mg/die) migliorare la resistenza allo sforzo e gli migliorare la resistenza allo sforzo e gli indici emodinamici.indici emodinamici.

Ghofrani H.A. J.Am. Coll. Car. 2003; 42: 158-64

Page 65: Terapia orale pah

Inhaled iloprostInhaled iloprost

Per sfruttare i favorevoli effetti della Per sfruttare i favorevoli effetti della prostaciclina ed evitare molti degli prostaciclina ed evitare molti degli effetti collaterali, è stato sviluppato effetti collaterali, è stato sviluppato il trattamento con iloprost per via il trattamento con iloprost per via inalatoria.inalatoria.

ProDoseAAD

Adaptative Aerosol Delivery

Page 66: Terapia orale pah

Inhaled iloprostInhaled iloprost

Le dosi inalate di Iloprost ( Ventavis) con Le dosi inalate di Iloprost ( Ventavis) con un device dedicato vengono depositate un device dedicato vengono depositate solo nei polmoni e non assorbite solo nei polmoni e non assorbite selettivamente: Pertanto gli effetti selettivamente: Pertanto gli effetti avversi sistemici sono di conseguenza avversi sistemici sono di conseguenza meno pronunciati.meno pronunciati.

ProDoseAAD

Adaptative Aerosol Delivery

Page 67: Terapia orale pah

AEROSOLIZED ILOPROST RANDOMIZED STUDY GROUP (AIR)AEROSOLIZED ILOPROST RANDOMIZED STUDY GROUP (AIR)

In 203 pazienti la somministrazione di In 203 pazienti la somministrazione di iloprost per aerosol ha portato l’aumento del iloprost per aerosol ha portato l’aumento del 6-MWT ed un miglioramento della classe 6-MWT ed un miglioramento della classe funzionale WHOfunzionale WHO

Olschewski HN.England J Med,347: 322-9; 2002

Page 68: Terapia orale pah

K: AHMADI-SIMAB et alClin and Exper Rheumatol;2007:25:760-762

INHALED ILOPROST FOR SEVERE APAH CONTRAINDICATION FOR BOSENTAN IN APAH WHAT NEXT ?

Page 69: Terapia orale pah

Inhaled iloprostInhaled iloprost

E’ un utile alternativa in situazioni dove il E’ un utile alternativa in situazioni dove il Bosentan è controindicato, specie in caso Bosentan è controindicato, specie in caso di severa epatopatia,ed anche per le di severa epatopatia,ed anche per le numerose complicanze associate con la numerose complicanze associate con la somministrazione di prostanoidi somministrazione di prostanoidi intravenosiintravenosi

AHMADI-SIMAB KClin Exp Rheumatol, 23: 402-3; 2005

Page 70: Terapia orale pah

CASISTICA II MEDICINA CASISTICA II MEDICINA Dall’aprile 2004, 8 pz. (1M/7F) con età media di Dall’aprile 2004, 8 pz. (1M/7F) con età media di

51,2±13,2 anni, 2 pz. con SSc Diffusa e 6 con 51,2±13,2 anni, 2 pz. con SSc Diffusa e 6 con SSc Limitata ed una durata media di malattia SSc Limitata ed una durata media di malattia di 9,1 anni affetti da Ipertensione polmonare di 9,1 anni affetti da Ipertensione polmonare Isolata (con PAPS > 45 mmHg all’eco-Isolata (con PAPS > 45 mmHg all’eco-cardiogramma) in classe NYHA III sono stati cardiogramma) in classe NYHA III sono stati sottoposti a terapia con Bosentan e Iloprost. sottoposti a terapia con Bosentan e Iloprost.

Negli 8 Pz. abbiamo registrato 28 ulcere Negli 8 Pz. abbiamo registrato 28 ulcere digitali.digitali.

Page 71: Terapia orale pah

7171

8 pazienti (7 femmine) SSc subset-limitata 6 pazienti-diffusa 2 pazienti

Positività per: -antiSCL-70 4 pazienti-ACA 5 pazienti

Durata della malattia al tempo dell’inizio di Bosentan e Ilo 8,2±5,7 anni (Aprile 2004).

II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ

PASP all’ecocardiogramma > 45 mmHg

Page 72: Terapia orale pah

7272

Iloprost a 36 ml/ora x 6 ore ogni 28 giorni

Bosentan 125 mg x 2 die

II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA - CZ

Page 73: Terapia orale pah

7373

Neoangiogenesi in corso di terapia Neoangiogenesi in corso di terapia con Iloprost e Bosentancon Iloprost e Bosentan

Page 74: Terapia orale pah

PAP PAP mediamedia

6 mWT6 mWT NYHANYHA SF-36SF-36

Tempo Tempo 00

53±753±7 351±93351±93 IIIIII 35±1135±11

12° 12° mesemese

49±649±6 375±85375±85 II 43±2,443±2,4

24° 24° mesemese

48±348±3 391±98391±98 II 52±3,252±3,2

36° 36° mesemese

46±446±4 398±80398±80 II 55±6,255±6,2

48° 48° mese mese

44±544±5 401±84401±84 II 59±7,259±7,2

PP < 0,32< 0,32 <0,001<0,001 <0,002<0,002 <0,002<0,002

CASISTICA APAH- II DIVISIONE DI MEDICINA CASISTICA APAH- II DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA INTERNA

Page 75: Terapia orale pah

Risultati Risultati

Una pz di anni 63 con SSc Diffusa e positività Una pz di anni 63 con SSc Diffusa e positività

dello SCL-70 è deceduta durante il 12° mese dello SCL-70 è deceduta durante il 12° mese

di trattamento per Coma Diabetico di trattamento per Coma Diabetico

Iperosmolare. La pressione polmonare media è Iperosmolare. La pressione polmonare media è

diminuita da 53±7 a 49±6 dopo 12 mesi (p diminuita da 53±7 a 49±6 dopo 12 mesi (p

NS) e 44±5 al 48° mese (p<0,32).NS) e 44±5 al 48° mese (p<0,32).

Page 76: Terapia orale pah

Risultati Risultati

La distanza percorsa al six minutes walking La distanza percorsa al six minutes walking

test è stata di 351±93 metri prima della terapia test è stata di 351±93 metri prima della terapia

con un incremento medio di 44,8 metri dopo con un incremento medio di 44,8 metri dopo

12 mesi di trattamento (p<0,011) e 401±84 12 mesi di trattamento (p<0,011) e 401±84

metri (p<0,001) dopo 48 mesi. metri (p<0,001) dopo 48 mesi.

Page 77: Terapia orale pah

7777

Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +

2004

Anni 58Scl70 + 2004

2008

2008

Page 78: Terapia orale pah

ConclusioniConclusioni Tutti i pz. nel giro di 8 settimane dopo l’inizio Tutti i pz. nel giro di 8 settimane dopo l’inizio

della terapia combinata hanno mostrato la della terapia combinata hanno mostrato la guarigione di tutte le ulcere. Assenza di guarigione di tutte le ulcere. Assenza di recidiva di ulcere ed in tre pz. miglioramento recidiva di ulcere ed in tre pz. miglioramento dello skin score di Rodnan. Il trattamento dello skin score di Rodnan. Il trattamento previene lo sviluppo di nuove ulcere digitali, previene lo sviluppo di nuove ulcere digitali, migliora la funzionalità della mano ed è stato migliora la funzionalità della mano ed è stato ben tollerato ed efficace.ben tollerato ed efficace.

Page 79: Terapia orale pah

APAH: prognosi infaustaAPAH: prognosi infausta

La sopravvivenza è di circa 2,8 anni dalla diagnosi

0

20

40

60

80

100

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5Follow up in anni

Sopr

avvi

venz

a in

%

D’Alonzo et al. Ann Internal Med 1991;115:343

N = 194 pazienti

Page 80: Terapia orale pah

0 6 12 24 30 36 48 mesi

0

20

40

60

80

100

Sopr

avvi

venz

a in

%

88%88%

Sopravvivenza

48% Prevista (NIH2)

2D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991;115:343 1McLaughlin V.V. ed al.: Eur. Resp.J. 2005; 25: 244-9

Page 81: Terapia orale pah

10-OTTOBRE-1972

LAUREA INMEDICINA ECHIRURGIA

PISA