Fosfor kontrolünde ilaç dışı tedaviler: Diyet ve Diyaliz

Dr. H. Asuman Yavuz

Kemerburgaz Üniversitesi

MedicalPark Hastanesi

15.11.2013, Antalya

Fosfor

Atomik ağırlığı 31 Dalton, doğada Fosfat olarak bulunmaktadır.

Doğada ilk elemental fosfor 17. yüzyılda idrarda çözünmüş fosfat iyonu olarak bulunmuştur.

Ölçülen Fosfor düzeyi vücut Fosfor düzeyinin %0.1’ini oluşturmaktadır

Fosfor Yaşayan organizmalarda fosfor elementi esansiyeldir

Fosforun %85’i vücutta kemik ve dişlerde kalsiyum fosfat tuzu olarak bulunmaktadır

Fosfolipidler (örn.fosfotidil kolin) hücre membranının ana yapıtaşıdır

Enerji üretimi ya da enerjinin kimyasal olarak saklanması ATP ve Cre-PO4

Nükleik asitler fosfat içeren uzun zincirledir

Çeşitli enzimler, hormonlar ve hücre içi ileti molekülleri fosforilasyon ile görev yapmaktadırlar

Fosfor vücut sıvılarında H iyonu için en önemli tampon maddedir

2-3 Difosfo gliserat RBC lerde Hg e bağlanır ve doku oksijenizasyonunda önemli rol oynar

Giriş&Son söz

Böbrek fosfor dengesini sağlayan ana organdır.

Evre 3-5 yani diyaliz hastaları için hiperfosfatemi en önemli kardiyovasküler mortalite nedenidir.

Hiperfosfatemi tedavisi; diyet fosfor alımının azaltılması, fosfor bağlayıcı ajan kullanımı, ve değişik diyaliz modaliteleri ile fosfor eliminasyonu sağlanarak yapılır

Böbrek yetmezliğinde yüksek serum fosforu;

Hiperparatiroidizm ve renal osteodistrofiyi kötüleştirerek,

Vasküler kalsifikasyon ve kardiyovasküler olayları arttırarak,

Mortaliyeti arttırır!

GFH  ↓

Fosfor  ↑

PTH  ↑ Kalsitriol ↓

Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8

Ca ↓

Vasküler kalsifikasyon

KV mortalite

Kemik  hastalığı

Kronik Böbrak Hastalığı Progresyonu

Glomerül Filtrasyon Oranı (mL/min/1.73 m2)

1

90

2

60–89

Orta Böbrek Fx

3

30–59

Ciddi Böbrek Fx

4

15–29

Böbrek

Yetmezliği

5

< 15 (diyaliz)

Adapted from NKF-K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 2):S1-S266.

Hafif Böbrek Fx

Böbrek Hasarı

ESRD

Kronik Böbrek Yetmezliği Evreleri

Evre GFR (ml/dak/1.73 m2) Homestaz üzerine etkileri

1 ≥90 Minimal, sekresyon ve ekskresyon fonksiyonları normal

2 60-89 Semptom yok;HT, anemi, Ca ve P met. bozuklukları

3 30-59 Halsizlik, anemi, ödem, HT, anemi, Ca ve P met. Fx. bozuklukları

4 15-29 Genellikle semptomatik, RRT için hazırlanma

5 <15 Diyaliz veya Tx

Fosfat Dengesi

1 200 mg

130 mg700 mg

(< %1)

(%85)

(15%)

Yumuşak doku

PlazmaKemik

Bağırsak

500 mg

130 mg(< %1)

Böbrek

Bağırsak

700 mg

Goodman WG. Med Clin North Am. 2005;89:631-647.

Plazma PO4: 2. 5–4. 5 mg/dL

Total vücut PO4 : 500–700 g

Ketteler M, Clin Kidney J; 2013 0: 1–9

85%

14%

1%

bone and teeth intracellular fluid extracellular fluid

Total Vücut Fosforu

KBY’de Fosfat Alımı ile Sekonder HPT’nin İlişkisi

0

200

400

600

800

1000

1200

0 20 40 60 80

GFR (ml/dk)

PT

H (

U)

Normal diyet

Düşük P diyet

Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971

Fosfat Retansiyonunun Etkileri

Fosfat retansiyonu

Kalsitriol PTH ya direnç Paratiroid hücre proliferasyonu

Paratiroidde Kalsitriole

direnç

Kalsemik yanıtta Hipokalsemi

PTH sekresyonu

Kronik  Böbrek  Hastalığında  Anormal  D  vi t amini  ,  PTH,  Ca  ve  P    Düzeyleri

Kestenbaum, B, J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528

Hesaplanan  kreatinin  kl i rensine  göre  ortalama  serum  fosfor  düzeyleri

Medscape Nephrology, 2012

GFD  ↓  

Fosfat  atılımında  azalma  

FGF23  sekresyonunda  ar t ış  

Fosfat reabsorbsiyonunda azalma

Aktif  vit  D  düzeyinde  azalma PTH sekresyonunda artış

Barsaklardan Ca ve P reabsorbsiyonunda azalma

Serum  C

a

 düzeyinde  azalma

Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): Kardiyovasküler (KVS) Risk ve Vasküler Kalsifikasyon

KBH ABD de yaklaşık 20 milyon insanı (NKF, 2006), Türkiye’de yaklaşık 7 milyon insanı etkilemektedir (CREDİT).

Diyaliz hastalarında KVS mortalite>%50 (Albaaj 2003, p 581)

Otopside KV kalsifikasyon >%60 (Albaaj 2003, p 581)

Yüksek serum PO4 ve CaxPO4 oranı KV ölümü arttırmaktadır (Ganesh 2001, p 2134-2135)

KV ölüm KBY Evre 3 te bile başlamaktadır (Go 2004, p 1300)

Mortality Increases With Serum Phosphate Levels In Stage 3 CKD

0,95

1,91,83

1,341,32

1,14

1.0

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

<2.5 2.5-3.0 3.0-3.5 3.5-4.0 4.0-4.5 4.5-5.0 >5.0

Kestenbaum et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528.

Serum Phosphate mg/dL

Ad

juste

d H

aza

rds R

atio

0.01

0.1

1

10

100

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85

GP Male

GP Female

GP Black

GP White

Dialysis Male

Dialysis Female

Dialysis Black

Dialysis White

Age (years)

An

nu

al C

VD

Mo

rtal

ity

(%)

GP = General Population

Foley et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(suppl 3):S112-S119.

Son Dönem Böbrek Yetmezliği

Hastalarında KVS mortalitesi artmıştır

K/DOQI Önerileri

Plasma PTH Serum Ca Serum P Ca*P

Evre 3 35 to 70 pg/mL

8.4 to 10.4 mg/dL

2.7 to 4.6 mg/dL

<55 mg2/dL2

Evre 4 70 to 110 pg/mL

8.4 to 10.4 mg/dL

2.7 to 4.6 mg/dL

<55 mg2/dL2

Evre 5 150 to 300 pg/mL

8.4 to 9.5 mg/dL

3.5 to 5.5 mg/dL

<55 mg2/dL2

Diyette Fosfor Kısıtlaması

•Evre 3 ve 4 KBH’ da serum fosforu >4.6 mg/dL**,

•Evre 5 KBH da >5.5 mg/dL’ nin* üzerindeyse diyetteki fosfor alımı 800-1000 mg/gün olarak kısıtlanmalıdır (diyet ile alınan protein miktarı ayarlanmış)

* KANIT

** GÖRÜŞ

Tüm nedenlere bağlı mortalite riski; PTH, Ca, ve P ilişkili (DOPPS)

Tentori F, et al. AJKD 52:519, 2008

KDOQI  hedeflerine  göre  fo sfat  düzeyleri  ve  sağkalım  i

l

işkisi

Eddington H et al. CJASN 2010;5:2251-2257

KDIGO  Hedeflerine  Ulaşan  Hasta  Oranları

%

Fuque D, NDT 2013;28:360-367

8377 HD h

a

stası

İzlem s

ü

resi 2 yıl

Block, G. A. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218

Serum  fosfor  d

e

ğerleri  ve  ölüm  ri ski

Kronik  böbrek  hastalıklı  3490  hasta

Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8

Mortality predictability of the difference of the percentiles of the changes in dietary protein intake,

represented by nPNA (nPCR), and serum P concentration in 30,075 MHD patients.

Kalantar-Zadeh K. et al. JASN 2010, 5

Fosfor  K

o

n trolünü  Etkileyen  Faktörler

Diyet ve hasta uyumu

Fosfor bağlayıcılar

Diyaliz yeterliliği

DİYET

Fosfor en çok proteinlerde bulunur

Organik fosfor hidrolize edildikten sonra inorganik fosfat olarak barsaktan emilmektedir

Pek çok sebze ve meyve az miktarda fosfor içermektedir

Organik fosfat bitkisel kaynaklı besinler içinde en fazla kurubaklagillerde fitat olarak bulunmaktadır

İnsan vücudunda fitaz enzimi bulunmadığı için bitkisel kaynaklı fosforun emilimi düşüktür

KBH evresi Protein  alımı Fosfor  alımı

Evre 3 0.6-0.8 gr/kg/gün 8-10 mg / kg/ gü n

Evre 4 0.6-0.8 gr/kg/gün 5-10 mg / kg/ gü n

Evre 50.6-0.8 gr/kg/gün

0.3-0.5 gr/kg/gün + EA A -KA

+ fosfor b

a

ğlayıcı ajan

4-6 mg/kg/gün

Diyaliz 1.0-1.4 gr/kg/gün1000-800 mg

+ fosfor b

a

ğlayıcı ajan

Hemodiyaliz&Periton diyalizi protein alımı?

• 1.2 gr protein/ Kg Hemodiyaliz Hastaları

• 1.2 - 1.3 gr protein/Kg Periton Diyaliz Hastaları

Serum Fosfor kontrolü

Serum fosfor düzeyi 2.7-4.6 mg/dL

Kronik böbrek hasarı ilerleyinceye kadar serum fosfor düzeyleri PTH ve FGF-23 etkisi ile normal aralıkta kalabilmektedir

Barsak emilimi 1,25 (OH)2 Vit D nedeniyle artmaktadır

Fosfor bağlayıcıların kullanımı gerekebilir

Diyette fosfor kısıtlaması yapılması gerekebilir

Fosfor emilimi≅Fosfor atılımı

Emilim hem aktif hem de pasif olmaktadır

Organik yiyeceklerde ki fosfor emilimi %40-60

Fosforlu yiyecek katkı maddelerinde ki inorganik fosfor %90 oranında emilmektedir

Fosfor %90 ı glomerülden filtre edilmekte ve çoğunluğu tübülden reabsorbe

Böbrekler regülasyonda ana rolü oynamaktadır

Fosfor emilimi kaynağa göre değişiklik gösterir organik<inorganik

Organik fosfor

%40-60 emilim, fitatların emilimi az

Süt ve süt ürünleri

Et, kümes ürünleri, balık

Soya, mantar

Fındık ve tohumlar

Kurutulmuş gıdalar, bezelye

Tahıllar

Inorganik fosfor

%90 emilim

Yiyecek katkı ve destek maddeleri

Kalsiyum güçlendirme

Fosfat içeren katkı maddeleri Disodyum fosfat

Dikalsiyum fosfat

Monosodyum fosfat

Fosforik asid

Sodyum heksametafosfat

Sodyum tripolifosfat

Tetrasodyum pirofosfat

Trisodyum fosfat

Fosfat içeren katkı maddeleri

Tipik amerikan diyetinde günlük katkı maddesiyle PO4 alımı 1990 lı yıllarda 470 mg/gün

1000 mg/gün…..2000 li yıllar

Katkı maddesi içeren yiyecekler düşük kaliteli ve düşük maliyetli

Bu nedenle toplumun gelir seviyesi düşük kesimi için fosfor yükü daha fazla olmakta

Gutiérrez O M et al. JASN 2010;21:1953-1960

Gelir  düzeyi,  ırk  ve  serum  fosfat  düzeyleri  ilişkisi

Fosfat  içeren  katkı  maddeleri barsaklardan % 100  emilirken  doğal  fosfatlar %30-60  oranında  emilirler. …tatlandırıcılar,  koruyucular, renklendiriciler, raf ömrünü  uz atan  katkı  maddeleri..

Kesitsel  çalışma  çalışma Hemodiyalize girmeyen 2879 KBH

Fosfor  Kaynağı Fosfor  İçeriği Emilim

Organik fosfor

Hayvansal Yüksek % 40-60

Bitkisel Yüksek % 10-30

İnorganik  fosfor  

(İşlenmiş  ve katkılı  

yiyecekler)

Değişken % 80-90

Fosfor/Protein Oranı: Yiyeceklerde Fosfor miktarını değerlendirmenin yeni yolu

Fosfor (mg)/Protein (gr) Yüksek orana sahip yiyeceklerden kaçınmak gereklidir

HAYVANSAL

Eritilmiş  peynir 944

Kaşar  peyniri 563

Yumurta  sarısı 508

Beyaz peynir 302

Hamsi 300

Dana eti 200

Tavuk 200

Balık 180

Bütün  yumurta 180

Kuzu eti 138

Süt 93

Yağsız  yoğurt 87

BİTKİSEL

Kabak  çekirdeği 1144

Ay  çekirdeği 837

Tahin 732

Badem 504

Antep  fıstığı 500

Barbunya 457

Börülce 457

Taze fasulye 426

Mercimek 425

Kuru fasulye 425

Bakla 391

Ceviz 380

Fındık 337

Bulgur 300Neskafe 460

Kola 375

Yumurta  beyazı 1.4

Kuzu eti 6.3

Tavuk budu 6.5

Sığır  eti 7.0

Tavuk  g

ö

ğsü 7.5

Morina  balığı 9.3

Cheeseburger 10.5

Salam 10.7

Salmon 13.4

Fasulye 14.4

Fıstık 15.1

Krem peynir 16.7

Mercimek 20.0

Badem 23.0

Ceviz 25.0

Çikolata 27.0

Bisküvi 28.1

Süt  (az  yağlı) 28.3

Tahin 43.1

Ay  çekirdeği 59.7

Fosforun  kaynağı

Fosfor/protein  oranı

İşlenmiş  veya  katkı  maddesi  içerip  içermediği

Peynir <100 – 1000 mg/100 gr

Protein  içeriği Fosfor  İçeriği Fosfor/Protein

Bütün yumurta 6.0 gr 85 mg 14 mg/gr

Sarısı 2.5 gr 80 mg 32 mg/gr

Beyazı 3.5 gr 5 mg 1.4 mg/gr

Bitkisel  kaynaklı  proteinler  daha  fazla  fo sfor  iç e rse  de,  fosforun

emilimi  daha  a

z

dı r

P=0.03

Noori N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:683-92

??

Diyaliz hastası fosfor alımını protein alımını azaltmadan minimalize etmelidir

560 Diyaliz Merkezi 30152 hasta İzlem süresi 3 yıl

Ne yapmalı?

Suda bekletmek…sebze ve kurubaklagiller için fosfor miktarında

%51 azalma, et için %38 azalma, peynir için %19 azalma olmaktadır

Kaynatmak…

DİYALİZ

Diyet 1000 mg/g 7000 mg/hafta

Intestinal emilim (50-70%)

600 mg/g 4200 mg/hafta

Uzaklaştırma (HD) 800 mg/seans 2400 mg/ hafta

Uzaklaştırma (PD) 300-400 mg/g 2400 mg/ hafta

Fark + 1800 mg/ hafta

DİYALİZ HASTALARINDA FOSFAT BALANSI

Ketteler M, Gross ML, Ritz E. Kidney Int 2005;67:s120-7

• İnorganik fosfor küçük molekül ağırlıklı üremik toksin gibi davranmakta ve dağılım hacmi total vücut suyu dağılım hacmine eşittir.

• Hidrofilik doğasından ötürü fosfatın molekül ağırlığı anlamlı olarak artmaktadır.

• Fosfat molekülü üre ile kıyaslandığı zaman hücre membranından kolaylıkla geçememektedir.

• HD ve PD’de fosfat atılım karakteri bu nedenle küçük molekül ağırlıklı üremik toksin atılımından ziyade orta molekül ağırlıklı üremik toksin atılımına benzemektedir.

Hidrate fosfor iyonu

Hemodiyaliz  Sırasında  Serum  Fosfat  ve  BUN  Düzeyleri

Blood Proof 2010;29:137-144

Hemodiyaliz ve fo sf or atılımı

Diyaliz Seansı esnasında Serum Fo sf at

Düzeyleri

Fosfor klerensi fazları FAZ 1

Serum fosfor düzeyi

Filtre yüzey alanı

1/Filtre flux

Diyalizat akım hızı (Qd)

1/Kan akım hızı (Qb)

1/Antikoagülan (örn. Heparin)

Bikarbonat bazlı diyalizatın asidifikasyonunun Sitrat la yapılması

FAZ 2

Fosfor havuzlarından mobilizasyon hızı

Fiziksel aktivite

Diyaliz öncesinde veya diyaliz sırasında fiziksel aktivite %6-9 oranında Pi uzaklaştırılmasını arttırabilir ve kas perfüzyonunu kolaylaştırır.

HD ve HDF hastalarında serum PO4 düzeyleri

Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901

Frequency distribution curves of the pre-dialysis midweek serum phosphate concentrations in the haemodialysis

patients

(black bars) and haemodiafiltration patients (white bars).

Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901

Hemodiyafiltrasyon (HDF)

Online HDF orta molekül ağırlıklı üremik toksinlerin ve fosfatın atılımı daha fazla olmaktadır.

Geleneksel postdilüsyon ve predilüsyon modu bu tedavide uygulanabilmektedir.

Postdilüsyon HDF’nin predilüsyon HDF’e göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Karışık dilüsyon prediyaliz Hct yüksek olan ve postdilüsyon HDF de filtrede pıhtılaşmaya neden olabileceği için daha avantajlı olabilir.

Diyaliz sayısının 3-6/hafta olması yaşam kalitesini arttırmakta ve daha iyi fosfor kontrolü sağlamaktadır

Haftalık diyaliz saatinin 12 saatten 15 saate çıkarılması posfat atılımında %13 artış sağlamaktadır.

Penne EL, et al. Am J Kidney Dis 2009;55:77-87

251  h

a

s ta     →

 

 HD F

242  h

a

s ta     →

 

 Low-flux HDİzlem  süresi  6

 ay

p<0.001

p=0.5

p=0.04

Periton Diyalizi (PD) Hiperfosfatemi PD hastalarında da sık görülür ve KVS mortalite ile ilişkilidir.

Fosfat anyonları, kapiller duvar ve interstisyel matriksde olduğu gibi negatif elektrik yüklüdür.

Bu nedenle fosfat üreye göre daha zor periton membranından difüze olur.

Sonuç olarak, akış direnci artar. Periton membranından fosfat transferi ozmotik, kimyasal ve elektriksel farklılığa göre olmaktadır. Ayrıca transmembran fosfat taşıyıcıları da transferi etkilemektedir.

Bu nedenle karışık bir işlemdir.

PD hastalarında periton Pi klerensi kreatinin ve üre klerensine göre daha düşüktür.

Peritoneal Diyalizinde Fosfat Dengesi: Ultrafiltrasyonun rolü

Granja CA et al Contrib Nephrol 2009; 163:198-205

Periton Membranının Transport Özelliklerine göre Fosfat Klerensi

Sedlacek M et al Am J Kidney Diseases 2000; 36: 1020-1024

Badve SV et al Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711–1717

Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi

49,5

42,4

35,6

49,7

36,4

28,9

0

10

20

30

40

50

60

H HA LA & L

CAPD APD

Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi

Badve SV Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711–1717

0

10

20

30

40

50

60

Evenepoel Sedlacek Gallar

CAPD

CCPD

PD modalitesine göre periton fosfat klerensi

Sonuç olarak; PD de toplam PO4 klerensi= RRF+Peritoneal klerens

PD de PO4 klerensi limitli

NIPD nin fosfat klerensi CAPD e göre daha düşük çünkü PO4 klerensinde zaman önemli

Yüksek akımlı CCPD periton PO4 klerensinde marjinal artış yapmakta

K/DOQI klavuzlarına göre KT/V 1.7 e düştüğü zaman PD de PO4 klerensi daha da zorlaşmakta

Hiperfosfatemiyi önlemek için hastaların fosfat bağlayıcı tedavi almaları gereklidir.

Çalışmanın özellikleri

Cross sectional, 24 merkez, 3 ülke (Kanada, Yunanistan ve Türkiye), 530 hasta (235 kadın, 295 erkek)

Mean serum fosfor düzeyi 4.971.3 mg/100 ml, serum kalsiyum düzeyi 9.47±1.07 mg/100 ml, iPTH 267.73pg/ml, CaXPo=43.9, 25(OH)D3 8.379.3 ng/ml,

Hastaların %14’ü hipofosfatemik, serum P < 3.5 mg/ml, büyük çoğunluğu (307 hasta, 58%) serum fosfat=3.5-5.5 mg/ml. Serum P≥ 5.5 mg/ml 28% (149 hasta) .

Sonuçlarımıza göre, periton diyalizi hastalarının büyük çoğunluğunda diyet ve oral fosfor bağlayıcıların kullanımı ile yeterli fosfor kontrolü sağlanabilmektedir.

Sonuç

Ciddi hiperfosfatemi Evre 3-5 böbrek yetmezliği hastalarında total ve KVS mortalitesinde ciddi artışa neden olmaktadır

Serum fosfor düzeylerini normale getirme hedefi diyaliz orderinın bireyselleştirilmesi ve diyet ve tedavi seçeneklerinin de uygun seçilmesi ile olmaktadır.

Hiperfosfatemi tedavisi son dönem böbrek yetmezliği hastalarında ana hedeftir

Ek risk faktörlerinin birlikteliği mortaliteyi ayrıca arttırmaktadır.