synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like...

6
Synthesis and Acetylcholinesterase/Butyrylcholinesterase Inhibition Activity of New Tacrine-like Analogues Jose L. Marco, a, CristoÂbal de los Rõ  os, a Marõ  a C. Carreiras, b Josep E. BanÄos, c Albert Badõ  a c and Nuria M. Vivas c a Laboratorio de Radicales Libres (CSIC), C/ Juan de la Cierva 3, 28006-Madrid, Spain b Centro de Estudios Farmace Ãuticos, Faculdade de Farma Âcia, U. de Lisboa, Av. das Forc Ë as Armadas, s/n, 1600 Lisboa, Portugal c Departament de Farmacologia i Terape Áutica, Facultat de Medicina, Universitat Auto Ánoma de Barcelona, 08913 Bellaterra, Barcelona, Spain Received 11 July 2000; accepted 26 October 2000 AbstractÐThe synthesis and preliminary results for acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition activity of a series of pyrano[2,3-b]quinolines (2, 3) and benzonaphthyridines (5, 6) derivatives are described. These molecules are tacrine-like analogues which have been prepared from readily available polyfunctionalized ethyl [6-amino-5-cyano-4H-pyrans and 6-amino-5-cyano- pyridines]-3-carboxylates via FriedlaÈ nder condensation with selected ketones. These compounds showed moderate acetyl- cholinesterase inhibition activity, the more potent (2e, 5b) being 6 times less active than tacrine. The butyrylcholinesterase activity of some of these molecules is also discussed. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Introduction The only therapeutic strategy thas has been shown con- sistently useful in treating Alzheimer's disease (AD) patients is acetylcholinesterase inhibitors (AChEI). This therapeutic approach is a rational strategy which follows the so-called `cholinergic hypothesis'. 1 AChEI increase the brain acetylcholine levels by decreasing the metabolic rate of released neurotransmitter, thereby enhancing neurotransmission at cholinergic synapses. 1a In the last decades, tacrine (1) (Chart 1) has been one of the most used and known acetylcholinesterase inhibitors for AD therapy, but not without important side eects. This has prompted a great synthetic and pharmacologi- cal eort in order to design more potent and less aggressive tacrine analogues. 1b In this context, in a current project under progress in our laboratory, we have been very recently involved in the synthesis and biological evaluation of new acetyl- cholinesterase inhibitors related to tacrine (1); as a result, the preparation of dierently substituted 4H- pyrano[2,3-b]quinoline-3-carboxylic acid derivatives (A) has been described (Chart 1). 2 The central point in this approach was the FriedlaÈnder- type 3 reaction of 4H-pyran-3-carboxylic acid derivatives (B) with the selected ketones, under Lewis-acid catalysis (Scheme 1). Proceeding in this way, compounds 2a±f and 3 have been obtained in mild reactions conditions and convenient chemical yields. Continuing with our work in this area, we have now addressed our attention to the analogous cyclo- annulated [1,8]naphthyridine ring system (C) (Chart 1) in order to extend the FriedlaÈnder reaction to the cor- responding densely functionalized 6-amino-5-cyano- pyridines of type (D) 4 (Scheme 2). This would allow us to have a new set of molecules for testing the acetyl- cholinesterase inhibition activity and to compare their pharmacology with compounds of type A (Chart 1) for structure±activity relationship purposes. As in our pre- vious approach, 2 our selection was based on the ``con- junctive pharmacomodulation'' 5 of tacrine and the naphthyridine ring system. The naphthyridine nucleus has been largely known, synthesized and incorporated into biological active molecules, 6 and appeared to us as an excellent candidate for the `substitution' of the aro- matic A/B rings in tacrine (1) (Chart 1). A search for tacrine-like molecules having the naph- thyridine nucleus showed scarce examples, the products 0968-0896/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0968-0896(00)00284-4 Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 727±732 Corresponding author. Fax: +43-1-5644853; e-mail: iqmc21@pinar1. csic.es

Upload: jose-l-marco

Post on 05-Jul-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

��������� � ����� ��� ���������������� ��� ������������������� �������� �� ��� ������� ��� �� �����

����� �� ������ ����� �� �� ��� ��� ��� ��� � �����

����� �� ��� ���� ����� ���� � �� ��� �� �����

����������� � ������ ���� ������� �� ���� � �� ����� �� ������������� � ��������� � ! ����� "��#��$����� � "������� � "��#�%���� &' � �� ���� (�' �� "���) � (�#��� � ��� *��� �� ���� +����,��

�- ����#�� � "��#�����,�� � .�� /������ "������� � �������� &���� ���� (���/��#� � 0����������1*� 0�������� 0�������� � ���

�������� �� ��� !"""# ������� !$ %����� !"""

��������&'� � ��'���� �� ����(�� ������ )� ��� ��'���������� �� ��� ��'���������� ��'������� ������ �) ����� �)� ��*!�+,�-.��������� /�� �0 �� ���1���'�' ������ / � !0 ��������� � ��������� &'��� (�������� � �����,��2� ���3���4'��' '�� ���� ����� )�( ���� ������ ��� )���������1�� ��' � *$,(���,5,� ��,62,� �� �� $,(���,5,� ��,� ������-,+,���7 ���� �� 8����9 ��� ����������� 4��' �������� 2������� &'��� ��(������ �'�4�� (����� ��� �,�'���������� ��'������� ������ � �'� (�� ������ /��� �0 ����3 $ ��(�� ���� ����� �'� ������ &'� ��� ��'���������� ������ �) ��(� �) �'��� (�������� �� ��� ���������� � !""� ������� :������ ���� ��� �3'�� �������

�����������

&'� ��� �'������� ����3 �'� '� ���� �'�4� ���,�������� ���)�� �� �����3 ��1'��(�;� ������ /�<0������� �� ��� ��'���������� ��'������ /� '�=0�&'�� �'������� ����' �� ����� ����3 4'��')����4� �'� ��,����� >�'�����3�� ' ���'����;�� � '�=������ �'� ��� ��� ��'����� ������ � �������3 �'�(������� �� �) ������ �������(����� �'��� ��'����3 �������(������ � �'�����3�� � �������

=� �'� ��� ������� ����� /"0 / '� �0 '� ���� ��� �)�'� (��� ���� �� 2��4� ��� ��'���������� ��'������)� �< �'�� � ��� ��� 4��'��� �(����� ���� �?�����&'�� '� ��(���� 3�� � ��'���� �� �'(����3�,�� �?�� �� ��� �� ����3� (�� ������ �� ����33������ ����� ���3������

=� �'�� �����7�� �� ����� ��@��� ���� ��3��� ���� ����� � 4� '�� ���� �� ������ �������� ���'� � ��'���� �� �����3��� �������� �) ��4 ��� �,�'���������� ��'������ ����� �� ����� /"0# � ������ �'� ������� �) ��?����� ����������� 62,� ��*!�+,�-.��������,+,���7 ��� ��� ��������� /�0'� ���� �������� / '� �0�!

&'� ����� ����� �� �'�� ����' 4� �'� 8����9 ���,� ��+ ������ �) 62,� �,+,���7 ��� ��� ���������/�0 4��' �'� �������� 2������� ���� ��4��,��� ��� ���/:�'�(� �0� A�������3 �� �'�� 4 � ��(������ �B��� � '�� ���� ������� �� (��� ������� ������������ ���������� �'�(��� ������

��������3 4��' �� 4�2 �� �'�� �� 4� '�� ��4������� �� �������� �� �'� ���3��� � ���,������� *��C-��'�' ����� ��3 � ���( /#0 / '� �0�� ��� �� �7���� �'� 8����9 ��� ������ �� �'� ��,��������3 ������ )���������1�� $,(���,5,� ��,� ������ �) � �� /$06 /:�'�(� !0� &'�� 4���� ���4 ���� '�� ��4 ��� �) (�������� )� ������3 �'� ��� �,�'���������� ��'������� ������ �� �� ��(�� �'���'(����3 4��' ��(������ �) � �� � / '� �0 )��������B������ �������'�� �������� �� �� �� ��,����� ����'�! �� ��������� 4� ���� �� �'� >>���,@������� �'(��(��������;;5 �) ����� �� �'���'�' ����� ��3 � ���(� &'� ��'�' ����� �������'� ���� �3�� 2��4�� � ��'���1�� �� ������������� �����3��� ����� (���������$ �� ����� �� �� �� �7������� ������� )� �'� >������������; �) �'� �,(��� �D� ��3� �� ����� /"0 / '� �0�

� ���' )� �����,��2� (�������� '���3 �'� ��',�' ����� ������� �'�4�� ���� �7(����� �'� �������

"E$C,"CE$D"�DF , ��� )��� (��� � !""� ������� :������ ���� ��� �3'�� �������A= = G :"E$C,"CE$/"" 0""!C6,6

����3��� H �������� '�(��� E /!""�0 I!IBI+!

� ���������3 ��'�� 87G J6+,�,5$66C5+# �,(��G �.(�!�K������������

Page 2: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

%B / '� !0� )� �������� �� ���� )� �'� '�3',L��� �'����� ���2� �� � ����I

=� �'�� ���� 4� ���� �'� � ��'���� �) ��4 �����,��2����3��� �) � �� # / B�G MNO# �N"� �� !# !B�GMN ,% O+# �N"� �� !0 /:�'�(� !0� �� ����(�� �'(����3��� ��� ��'���������� �� ��� �,�'���������� ������ )� ��(������ �B��! ��!

/:�'�(� �0� �� !�

&��� �� � $���������

#��'�����

&'� � ��'���� �) �'� �3�� (�������� �� ! 4��'����� �����3 )�( � ������ ( �� )� ���������� ����� ����� 8����9 ��� ������ �����������! 4��'� ������������ � ���'�7���� � � ���'������� /�N"�� �� !� ���������� 0 � �'� � ����2���� ���� /����7���(����0�C &'��� � ������ '�� ���� ��������

#��� "*

����'� "* ���'���( )� �'� 8����9 ��� ������� �� � ��'���� �) �'� �����,��2� ���3��� � �� ��

����'� �* :���3 )� �'� � ��'���� �) ��4 �����,��2� ���3��� �) � �� #�

I!C �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��

Page 3: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

��)�� �� � ���� ����� )�( �'� ����������362,� �,+,���7 ��� ��� ��������� /+� ",0E � ��,���� 4��' ((����( ����� �� 3���� ����� ���# �'�����(������ /(� )0 �'�4�� ������������ �� �� 3���3��(��� 4��' �'� ������ �����6 8� �'� �������7���(����� �� � �� ��(������ � �� �� �'� ����������) �'� ������������ � �'� �(��� ��3 '� ������(���� � �'� �� ��������� �) � �� �) � �� /�0/:�'�(� �0 �� � �'� � '� ������ ������� )���(����� �� /:�'�(� �0 /��� ����40# �� �������� �'���1� �) �'� � ���������� ��3 4� ��� (@� ���,���� =� ������ �'�� '� (���� �� �� ������ �� ������(������ B� /MNO� �N"� �� !# ��� ������0 ��!B� /MN ,% O+� �N"� �� !0 /:�'�(� +0�

&'� '������������ ������ �������� �(���'� �������� �'� ������ ��(������ / G �5P /�N"0# �G$"P /�N�0# �G 5IP /�N!00 �� ! /!G �5P /�N"0# !�GI6P /�N�0# !�G C"P /�N!00 /:�'�(� !0 )�( (������� 3��� ������ �'� � ����������� 3����3 �'� 4��� �)�'� ������ /�5P0# �� ����� �) ����� ���� �'�3��3 �'������� ��(� � �'� ��� �) �3����� 4� 4�� ����� ���(���� �'��� ������ ��� ��4 ��(������ �'�4���7������� �� ���� �� ������������ �� �� 3���������� �'� ������� ���������" =� �'� =� ��������� )� �BO /�O!0 /+66" �(��0� ���@�3��� �%� B% /� %%��0 /�I""� �+""B�!"" �(��0 �� �(��� � /�$""B�5"" �(��0 �������� 4�� �������# �� ��3��Q���� � �'� �'� �� ������� � ���@�3�� ���� !""" �(�� 4� ������ =� �'� �O ��� ������ ��������� �� �'� �(���� (��' � � ! �� �'� ��'�7 ,���� � ������� � �'� (��'�7 ���3��� )� ��(,������ �) � �� !� 4� �� 1�� ���3���� � ���7�(��� 6�!" ��( )� �4� ������ 4'��' 4�� ���3��� �� �O!#��������3 �) �'� ��� /�N"� � �� !0� )� ������� �!� ��� �) '�3' Q��� ������ /$� C � �"0� ���4��� +�""�� !�"" ��(� 4�� �������� =� 3��(��� 4��' �'���

��� �� �'� �+ ��� ������ 4��' �'� '��� �) �'�<�A&� �� �OB�+ O�R �7���(����� 4� ������� 1� �'� ����� )� �'� � ����2�� ������� (��,�� /�� �'� �3� �) +5B!" ��(0� �'� �%%�O!�O+ ��3,��� � �66� $� �� �+ ��(� ���������� � �� �'� /!0O+

� !+ ��(# �'� �� ��� �) �'� �(��� ����� 4���)�(�� � �'��� ���'��.��� �� � ��(����� 4��'�'� ������ �� )� *��C-��'�' ������ �� �'� 2��4��'�)�� �?���� �) ��������������� &'� ������ (�� ������) �'��� ��4 (�������� �'�4�� �� �� �'� ���� �'�(������ ��2 4��' ������� ������ �� �� � ����)3(������� ��2� � /�JJ�0�!C� ����������3 ���'� ���� �) O ����

��� ���� �� �����

�������3 �� �'� ����� (��'�����3 /��� �7���,(����0 4� ������� �'� )����4��3 �� )� �'� ��� �,�'���������� ��'������� ������ /��� &��� �0� �(���3 4��' ����� /"0 /= 5" ��+J"��!��"�I �0�4� �� ��� �'� �� �'� ��(������ �7(���� 4�� �)��4� ������ � �'� (�� ����� ��(������ ����3 � ���� /���� $BI ��(�� ���� �����0# �'��� ��(������ '��� ���'�7�� ��3� ���� �'� �(��� �������� 4��'MNO � ,% O+� ���������� � ���4��� �'� � ��,��2������ ���3��� /��(������ � �� �0� �'� � �������,������� ���3�� � 4� �'� ���� ������ =� �'� � ���,'�7,������� ���3���� �'� (�� ����� ���,������� �� ������ �� 4��' �'� ����3��� ������� ������4�# '�4���� �'� ������������ ��������� �������� ����� ���( �� �� ����(���� �?���� � ��(����� ��/MN , O+0 � �� /MN#,�%!0 '�� ��(�� = 5"

�����

=� �'� � �����,��2� ����� ���3��� �) � �� /MNO0�'� (��� ����� ���������� �� �'� � ���'�7��������������� �� 4'��� �� ��(������ ! /MN ,% O+0� �'�

����'� �* : ��'���� �) �����,��2� ��(������ �� !� ��3����G /0 )� MNO /�) 60# )� MN ,% O+ /�) 60# /�0 � ����2���� /� �����������/�N"0� � ���'�7���� /�N�0� � ���'������� /�N�00� / O!0! �!� �S�7D�� �+�

#��� �*

�' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454�� I!E

Page 4: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

(��� ����� �� �'� � ���'���,������� ���3��� =�� ���� �� ��(������ � !� �'� (��� ����� ���,������� �� �'� �� �������������� � ���'�7,��������������� ��

&'� (��� ������ ��(����� �) ��' 3��� 4� �� ���� ����(��� �'�� ������ �� ��� ��'�����������<� � ��� 3���� �� &��� �� ��� �'� ��(������������ ��'���� (�� ����3� ��'� �'� �� '�� �'�(��� ����� �������� ����3 ��(����� �� 4'��' 4���� �'� (��� ����� � � '� ��'������ ���� �'� ��(,����� � �'�4�� ����3 ���������� )� � '�� 8� �'���'� >� ��.���������;� ��(������ �� �� � � �",)��� �� �"",)��� (�� ���������� ���������� � 8� �'�>���1���'� ������;� ��(������ � �� !� �'�4��������������� �� �'� �3� �) �",)���� &'��� �� � �� ���������3 � �� �� 4��� 2��4� �'� �'� �����;� ��������� �?���� � ��� �� ��� ����� �� ��'���� �� '�� ����33��� )���� ������� (���Q������ )� ������ �(����(����

8���� � ����� �) �7���(���� 4�� ���� ��� �� ����� ����(��� �'� � �� �) ��3����( �� ��(������ ��

��� �� � �� !�� &'� �� � �'�4� �� &��� !� =��� �(����� �� ���� �'� �'� (��� ����� � '� ���� '� ��'������ /�� �� �0 � ���,��(����������'�������

#��� ������

=� ��(( � 4� '�� ������ �'� � ��'���� �� ��,��(�� ������ )� ��� ��'���������� �� ��� �,�'���������� ��'������� ������ �) ����� �) � ��,*!�+,�-.��������� /�� �0 �� ���1���'�' ������ / � !0���������� &'��� (�������� '�� ���� ����� )�(���� ������ ��� )���������1�� ��' � *62,� ���� $,(���,5,� ��� ������-,+,���7 ���� �� 8���,�9 ��� ����������� 4��' �������� 2������� &'� (�������� ��(������ �� �'��� ����� �������� �� � ��,� � �����,��2� ������ 4��' ������ � ���'�7�� ��3��&'� � �� �) �'� ����������� � �'� �(��� ��3 �� 6���� ��� ���( �� '�� ���� ��S����� �� �'� ��'����� ������ � =� ������ �'� ������������ �) ���1��� ��3 ������� /"0 � � � � � ����� ��3 3���� ���3���4��' ����3 ��� ��'���������� ��'�������� 4��' ��4������� ��� �� ����� �� �'��� �'�4� � ����� /"0�

&'��� �� 3��� ������ �� �� ������ ' ���'�����! ����(�� �� �� �������� �'�� ��@���� T�2 �� ��4 ����3��� �� �7���� �'�� �'�(��� �� ��'� ����� ��,������ ���� �'� �����3��� ������ �� ��)�( (���,��� (�������3 �� ��� �� '�� ���� ������ �) �'�/��1 (�0������B������� �����������

-./���'���

0���� '�����

�������� 4�� (������� � &� ����3 ������������ 3�� ��(����( ����� ��������3 S��������������� /���2� 55+E0� <�������� 4� ���� � U�/!56 �(0 )����4�� � �'��3 4��' ���)���,����� ����� � �P .����� �������( ��(�3��� ��������� "�5P �'���'�(�� ���� ��� �� E5P ��%O� ��' ,���� �!:%6 4� ���� �� � �3��� ��������� ����34�2,��� �� �'� �(��� �) �������� 4� ���� ������� ����( 4��' �� ������� 8��' ����(��'�(��3�' 4� ��)�(�� ����3 ����� 3�� $" /!+"B6"" (��'� ���20 �� ���'���(��'��D(��'��� (�7,���� � ������ ������ ��'�4��� ������ �O ����� 4�������� 4��' ��� �M�,!"": ������(���� ����3���(��' ������ � ������ ����� �� �+ �������� 4�� ������ 4��' ��2� TA,!"",:V� �(������ �B� �� � '�� ���� ����� ������3�� �� �������� �������� ��������!

0���� '���� ��� ��� 1��� 2 ��� �������

���(����( �'����� /��!B��I �.���0 4� ��������� ��� ��!,���'�����'�� /�"(�D((��0 � ��( ��(,����� ���� 3��� &'� ����������3 $,(���,5,� ��� ������ (6 �� )6 /� �.���0 �� �'� 2�����/� ������������ � ���'�7���� �� � ���'�������#��!B��I �.���0 4�� ����� &'� ������ (�7��� 4�

�� � "* = 5" /�0 ����� )� ��������� �� ��� ��'���������� ��

��� ��'���������� �) ��(������ �� �� �� !� ������� � �7���,

��� �� /7�:��0

�(����� � '� ��'�������/= 5"0 /�0

�� '� ��'������/= 5"0 /�0

&���� ��+�"��!��"�I 6�+E�"��I��"�C

A ��.���������

���'�7, /�N�0� /MNO0 ��5$�"�"5��"�$ W+��"�+

�� /MN , O+0 ��C!�"�����"�$

�� /MN , �0 ��E+�"��$��"�$

� /MN , �0 +�6I�"�IE��"�$

�� /MN ,% O+0 C�$C�"�6!��"�I $��C�"�$"��"�$

�� /MN#,�%!0 ��CE�"�I$��"�$

������� /�N"0� /MNO0 +�E"�"�$C��"�$ +�+5�!�"E��"�6

���1���'�' ������

/MNO0 ������� /�N"0 ���E�"�"I��"�5

� /MNO0 ���'�7 /�N�0 C�!!���5I��"�I 5�"+�"�5I��"�$

� /MNO0 ���'��� /�N!0 !��"�"�����"�5

! /MN ,% O+0 ������� /�N"0 ��+I�"�!C��"�5

!� /MN ,% O+0 ���'�7 /�N�0 C�EI���55��"�$

!� /MN ,% O+0 ���'��� /�N!0 ��+5�"�I���"�$ C�"$�!�$"��"�5

�� � �* �?���� �� �'� ��3� �� �'� 6(7 �� 7( ����� �) ��1 (�

��(��� �� ������ ����� �� �'� ������ �) ��'������

�(����� 6(7 7( /��0 ���3����(

����� /�N60 "�+E�"�"6 �+6�!6�!+��+

� /MNO0 "�6��"�"+ �: !!!�5C��+�5E X �(���������� /MN ,% O+0 "�"5�"�"� XX ��E��E��!�!6 �: ���,��(��������Y� /MNO0 "�6"�"�"+ �: !�I�!C��6��E X �(�������� � /MNO0 "����"�"� XX �C!�E5�!C�++ �: ���,��(��������!� /MN ,% O+0 "�6!�"�"� �: !!C�6E�!!�!5 X �(��������

�:N��� ��3��Q���� X Z"�"5� XX Z"�"�

I+" �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��

Page 5: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

'���� ���� �S�7 /�"B!6 '0� T'�� �'� ������ 4���� /&� �� ���0� (�7��� �) &O8DO!% /!G�0 4����� � �� �� .����� �������� �) �����( ' ��7���/�"P0 4� ���� ���4��� �� �'� (�7��� ����� �'�.����� �������� 4� ����� �)�� �����3 )� +"(����'� (�7��� 4� �7����� �'�� ��(�� 4��' ���'���,(��'��� &'� �3��� � � 4� 4�'�� 4��' ��������� ��� �' ���� �����( ���)��� Q����� �� �'�������� 4� �������� &'� ������� ����� 4� ���Q��� ����� 3�� S�' �'�(��3�' ����3 (��'���D���'���(��'�� /$DE60 � ������ �� 3��� ��� ��(,������ � �� �� !� !� �� !�� ���������� � &'�����(������ �'�4�� 3��� ���(���� �� ��� �� 3��,(��� 4��' ���������

-��� �'����!3(3)�����������'���� �%�/���� ��� �/����4�54"3)5�/����������������.� �� 6 7* 8����4��3 �'�3���� (��'��� ��(����� ( /�5"(3� "�5+((��0/�� �+ /�6!�!(3� ��"I((��0� �! O! O! �! /$(�0�� ����������� /E6 ��� ��"I ((��00 ?���� /!C�6(3� �5P0G (� !"EB!�� � # =� /[�0 � +6+"� �I�"��$"5� �5I5� �55"� �5+"� �6I"� �6!"� �6"5� �+5"� �!5"���E"� �"$5� $C" �(��# �O ��� / < �+� !""�O10 �I�6EBI�+I /(� 5O� $O50� 6��" /�� !O� �O!0� +�E$ /.� !O��NI�!O1� %! 2! O+0� +��! /(� !O� OC0� !�$E /(�5O� O$� O+0� !��$ /(� !O� OI0� "�E+ /�� +O� �NI�! O1� %! O! 2+0#

�+ ��� / < �+� 5"�O10 � �I"�$/ C0� �$C�� / !0� �5$�E / E0� �55�E / 50� �6I�� / 60��66�E / �%0� �+I�! /���0� �!E�� /�/6�0O �0� �!C�E/!��O �0� �!C�5 /!��O �0� �!$�E / +0� ��$�$ / 60��"$�E / 50� $��! /%�O!0� +5�! / C0� !I�5 / $0� !+�6/�O+B�0� !!�" / I0� �+�$ /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +6C //�J�0J� C!0� ++6 /60� +!" /�""0� !I$ /C0� �������� )� !�O!��+%!G � I!�$"# O� $�"E# �� �!��"�8����G � I!�65# O� $�!+# �� �!�"E�

-��� �'����!3(3)3+������������'���� �%�/���� ���8��4"3)5�/����������������.� �� 6 �7* 8����4��3 �'�3���� (��'��� ��(����� ( /I"(3� "�!5((��0 /�� �+/+E�C(3� "�+"((��0� �! O! O! �! /+(�0� � ���,'�7���� /+� ��� "�+" ((��00 ?���� � /56(3� $"P0G(� �C6B�C$ � # =� /[�0 � +6+5� !CC"� �I""� �$""��5E5� �56"� �5�5� �6I"� �6�5� �+55� �+65� �!C5� �!65���E5� �"C"� �"5"� $C" �(��# �O��� / < �+� !""�O10� I�5"BI�+5 /(� 5O� $O50� 6�66 /�� !O� �O!0� +�E$ /.�!O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +�"I /(� !O� OE0� !�$C /��+O� O+0� !�+$ /(� !O� O$0� ��CC /(� 6O� OI� OC0� "�E6/�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#

�+ ��� / < �+�5"�O10 � �$C�! / !0� �$!�� / E0� �5$�+ / �"0� �56�$/ 50� �6E�� / 60� �66�5 / �%0� �+I�6 /���0� �!E�� /�/6�0O�0� �!E�" /!��O �0� �!C�I /!��O �0� �!I�" / +0�����$ / 60� �"$�6 / 50� $��! /%�O!0� +6�� / E0� !+�$/�O+B�0� !+�5 / $0� !!�I� !!�5 / I� C0� �+�I/�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +$! //�J�0J� �""0� ++6/+0� ���� ���� )� !!O!+�+%!G � I+���# O� $�6�# �����$+� 8����G � I+��!# O� I��+# �� ���!��

-��� �'����!3(3)3+3",�/����������'���� �%�/���� ���� ���/�4�54"3)5�/����������������.� �� 6 �7* 8��,��4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ( /I"(3�"�!5((��0 /�� �+ /5$�6(3� "�6!((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'������� /5" ��� "�6!((��00 ?���� �/5+�$(3� 5IP0G (� E$BEC � # =� /[�0 � +6+5� !E�"�

�I!"� �$!5� �5$"� �5+5� �+�"� �!I"� �!�5� �"C"� �"5"�$E5 �(��# �O ��� / < �+� !""�O10 � I�6CBI�+$ /(�5O� $O50� 6�+5 /�� !O� �O!0� +�E5 /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +��6 /(� !O� O�"0� !�$C /�� +O� O+0�!�5I /(� !O� OE0� ��IE /(� 6O� OI� OC0� ��5C /(� !O�O$0� "�E+ /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#

�+ ���/ < �+� 5"�O10 � �$C�! / !� �"0� �5$�" / ��0��56�$ / 50� �6I�C / 60� �66�$ / �%0� �+I�6 /���0� �!E�"/ /O06�0 �!C�E /!��O �0� �!C�$ /!��O �0��!I�C/ +0� ��I�" / 60� �"I�! / 50� $��! /%�O!0� +E�C / �"0�+��C/ I0� !I�" / $0� !$�6 / C0� !$�" / E0� !+�6 /�O+B�0��+�I /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +I$ //�J�0J� �""0�+6C /+0� ���� ���� )� !+O!5�+%!G � I"�!�# O� $�E!#�� �"�$C� 8����G � I"�"5# O� I�"$# �� �"�II�

-��� �'����!3(3)���������%�6��'����.�/���� 7���'���� ��� �/���4�54"3)5 �/����������������.� �� 6!7*8����4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /I"(3�"�!!((��0 /�� �+ /$"(3� "�65((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ����������� /6" ��� "�65((��00 ?���� !/�!�I(3� �5P0G (� !�$B!�E � # =� /[�0 � +6!"� �I"5��$�"� �5C"� �555� �5+"� �6E5� �!$5� �!!5� ��E5� ��55��"$5� $C"# �O ��� / < �+� !""�O10 � I�+!B$�EI/�!�!� 6O� $O60� 6��I /�� !O� �O!0� 6�"! /.� !O��NI�!O1� %! 2! O+0� +�CI /�� +O� ,% O+0� +��+/(� !O� OC0� !�$C /(� 5O� O$� O+0� !��$ /(� !O� OI0���"� /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#

�+ ���/ < �+� 5"�O10 �I"�5 / C0� �$C�+ / !0� �$"�! / 6�0��5$�E / E0� �55�E / 50� �6I�+ / 60� �66�C / �%0� �+"�!/ !�0� �!E�" / ��0� �!I�5 / +0� ��$�5 / 60� ��6�� / +�0��"I�6 / 50� $��! /%�O! O+0� 55�6 / O+%�0 +5�+/ C0� !I�5 / $0� !+�5 / O+�0� !!�� / I0� �+�C/�O+ O!0 # �: /�A =J0 #�8 +IC //�J�0J� �""0� +"$/+0� ���� ���� )� !!O!+�+%+G � I"�"�# O� $��6# ������+� 8����G � $E�!!# O� $�6$# �� ����!�

-��� �'����!3(3)3+����������%�6��'����.�/���� 7���'���� ���8�4"3)5�/����������������.� �� 6!�7* 8��,��4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /C"(3�"�!$((��0 /�� �+ /5��6(3� "�+E((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'�7���� /6" ��� "�+E((��00 !� /I6�E(3�I6P0G (� �CIB�E� � # =� /[�0 � +6C5� !E65� �I+"��$+"� �5I"� �565� �5�5� �66"� �6�5� �+C5� �+I"� �+�5��!E"� �!I"� �!55� �!!"� ��C"� �"C" �� �"+" �(��# �O��� / < �+� !""�O10 � I�!"B$�C$ /�!�!� 6O� $O60�6�65 /�� !O� �O!0� +�CE /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0�+�I5 /�� +O� �,% O+0� !�E+ /(� !O� OE0� !�55 /�� +O� O+0� !�!$ /(� !O� O$0� ��I$ /(� 6O� OI� OC0� "�CE /��+O� �9I�!O1� %! O! 2+0#

�+ ��� / < �+�5"�O10 �$C�! / !0� �$��+ / E0� �$"�! / 6�0� �5$�6/ �"0� �56�" / 50� �6E�C / 60� �66�5 / �%0� �+"��/!� !�0� �!C�$ / ��0� �!I�$ / +0� ��6�� / +�0� ����6/ 60� �"$�$ / 50� $��! /%�O!0� 55�+ /%�O+0� ++�$/ E0� !+�5 / $0� !+�6 /�O+B�0� !!�5 �� !!�+ / I �� C0� �+�C /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +E! */�J�0J��""-� +$6 /I0� ���� ���� )� !+O!5�+%+G � I"�5I# O�$�66# �� �"�I+� 8����G � I"�65# O� $�I"# �� �"�C6�

-��� �'����!3(3)3+3",�/��������%�6��'����.�/���� 7���'���� ��� ���/�4�54"3)5 �/����������������.� �� 6!�7*8����4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /C"(3�"�!$((��0 *�� �+ /5��6(3� "�+E((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'������� /6$ ��� "�+E((��0- ?���� !�

�' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454�� I+�

Page 6: Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like analogues

/C+�+(3� C"P0G (� E"BE+ � # =� /[�0 � +6E"� !E+"��I+5� �$+"� �5I"� �565� �5�5� �665� �+!"� �!E"� �!55��!+"� ��C"� �"E" �� �"!5 �(��# �O ��� / < �+�!""�O10 � I�+6B$�EI /�!�!� 6O� $O60� 6�5" /�� !O��O!0� 6�"! /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +�CI /��+O� ,% O+0� +��I /(� !O� O�"0� !�$C /�� +O� O+0�!�$" /(� !O� OE0� ��C� /(� 6O� OI �� OC0� ��$� /(�!O�O$0� ��"! /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0� "�E+ /�� +O��9I�!O1� %! O! 2+0#

�+ ��� / < �+� 5"�O10�$C�+ / �"0� �$C�" / !0� �$"�! / 6�0� �5$�" / ��0��56�5 / 50� �6C�� / 60� �66�5 / �%0� �!E�" / /O06�0��+"�! /!� !�0� �!E�" / ��0� �!C�� / +0� ��$�E / 60���6�" /!� +�0 �"I�$ / 50� $��! /%�O!0� 55�6 /% O+0�+E�I / �"0� +��C / I0� !I�" / $0� !$�6 / C0� !$�" / E0�!+�+ /�O+B�0� �+�C /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�86"$ //�J�0J� �""0� ���� ���� )� !6O!I�+%+G �$5�!E# O� I�"C# �� E�5!� 8����G � $5�+�# O� I�+6# ��E�5C�

��� ���� ������

���� ��'���������� /� '�0 ��'����� ������ 4�������� �������'���(������ � !5 � � �'� (��'���) ���(���! ����3 � '� )�( ������ � �'�� ��� ����� ��'���'����� ������ /"�5+(�0 � �������� &'������� ���2 ���� �� Q�� ����(� �) +(� �) "����'���'��,��?��� �������� �O C�"� ��������3 "�"!5���� �) � '� �� +++ �� 5�5�,���'�����/!,�������1���0��� /<&��0 �������� ���� �� ������ �'� ����4 �����) 5,�'��,!,�������1��� ���� =�'������� ����� 4��'��?���� ��������� 4�� ��)�(�� �� �������� � ��������3 4��' � ���� �! ������������ �) ��'�����)� �5 (��� %�� �������� �(��� 4��'��� ��'����� 4��4 � ������ �� ���� �'� �""P �) � '� ������ � &'������� 4� ������� � �'� ������� �) �"" �� �(�������� �� �'� ����� ��������� 4� (����� �6�! �(�

��� ��'���������� /�� '�0 ��'����� ������ ����(������� 4�� ���� ��� ��(��� � ����3 "�"+5����� �) '�(� ���( �� '� �� "�5$ (� ��� �,�'���'����� ������ �) � '� �� ��� ��'���'����� �� Q�� ����(� �) �(��

&'� ��3 ����������� �������3 �'� 5"P �) � '� ��� '� ������ ��'������� /= 5"0 4� �������� � ���,���� �3������� ������� � �7������ � (���:���) � ���� )�� �7���(�����

<&��� ��� ��'���'����� �� �'� ��1 (�� 4�� ��,�'��� )�( :�3(� �� ������ )�( 8��2�

&� ���� �) ��(� ��3� ��'��� � ��(�������� � ���,��(�������� ��'������ �) �'� ��1 (�� 2������ �������4�� ��)�(�� �� �'� )����4��3 (���G :������' ��� ��� ��� 4�� (����� � !5 � ����3 �B+(�������3 ��7 ������������ �) ������� �3��3 )�( 5" ��6"" �� �� �'� ������� � ������ �) ���3�� ���,�������� �) ��'������ O ��� ��� ��� 4�� �������3���� ������� ����������� �� �'� ������� �) �'���'����� ��3� 6(7 �� 7� ����� 4�� ������ � Q����3 �� �� ����3�� ' ����� � ����3 ���,���� ���� �.��� �3������ ��3(� <�?������ ��

�'� 6(7 �� 7� ����� �� �'� ������� � ������ �)��'����� ��(������ 4�� ������� ����3 �'� �,����/ Z"�"5 ��������� ��3��Q���0� &'� ��'������� 4���������� ��(�������� 4'�� �'� 6(7 4� (��������� �'� 7� ���� �������� %� �'� ���� � 4'�� �'�7� 4� (������� �� �'� 6(7 ���� �������� �'���'������� 4� ��������� ���,��(���������

������ ���'����

&'�� 4�2 '� ���� �������� �'�2� �� �'� Q����������� )�( = V& �'��3' 3�� ��� :�8EI,""6C, "!,"!� ��� �� � �'�2 �� = &D := ���������� =���3�� ����,����� ��� /�,!�DEE ��OA�EEC,""+E0 )� �������� Q����� �������

&��������� � �����

�� /0 ����� �� &�# <��� �� ��# ���� ��# ����� �� :������ "++�� �*4� 6"C� /�0 \�3�� �� ��# �((����3� ��# ���� �# ����� � �� 0����,' ��' �3#' ���' "++�� �� C$��!� ���� �� ��# ���� ��1,\�� �� 0����,' ��' �3#' ���'"++(� 4� +�$5�+� '��3� � �# V�� :� �� :�,' ��� "+)�� ��� +I�6� /0 :����� �# :���� �� ��# ](���� A�# R�������� �� ��2����;���� �3#' "+)"� *�� +"E� /�0 ��3� �� ��# ���� ����# :����� �# :���� �� ��' ����, (��' �3#� �65� /�0 ] ���:� ��# ��(3��� �� =� ��# ���4�� � :� ��# ���3��� �� O�������' �8�3' �3#' ��##��' "++"� <�� !�I5�5� 8� � �� ��(�� ����'� ���G /0 �3���� 8�# ���� ���# ��� ��� �� ��# ����'� 8�# ��11�� �# (��� A�# ��������# <������� ��# �������� �# \�9 ��3� <� ��# ���� �1,&�,��� <�# A�@��� �� <�# :�(�� �� ��# �� 1.��1� �� &�# ������� �� !��' �' ��' �3#' "++%� �1� !"5� /�0 ���� � ��# ��� ����� ��# (��� A�# ������ ��# \�9 ��3� <� ��# ���� �1,&�,��� <�# A�@��� �� <�# :�(�� � ��# ����� �� �� 0����,' ��'�3#' "++)� �� 6!I�$� 8� ����4� ���G ��4�� A� �� =� =� 3�3;����� � +;�����>������� � (��3;����� ��� ��#���� ��# ���� # ���������� ��� ��[������ ��� ����# �(��'������� O����� ���� '�(��� � ���� !# A�3(�� A���G %7)��� �EC6� � 5C��I� /0 '2�� O�# V(��� O�# :�3��� ��# ����� :�#����'�� &�# &��� ��# :���� [�,=�# �34� ��# &���� ��#����2� V� 0����,' ��' �3#' ���' "++ � <� �6E5�/�0 ����(� � [�# :���� [�# :�3��� ��# &���� ��# ����2�V�# ����'�� &�# O�� O� /��������'� [��� �������0��A " 6!I $+$ �!� �EE�� /�0 <�� \������� �� ��# ����11� �#8������ ��# ������� ��# \��� 8� �� 2����;���� �3#' "++)��<� E�5� /�0 � ��( � �� ��# ��,�'��� :�# ��,8�2 � :� +��' �'�3#' "++"� �<� �!$5� /�0 � ��( � �� ��# ��,�'��� :�# ��,8�2 � :�# ��� ��,:(��� ]� [� ?3��,�� @��A� ?�83� "++"�B�� +$5 �3# (� ��' "+((� C+$!!�� /)0 <���� �� �# T�%�A���� CE"!I+E �ECE�C� 8� �'� � ��'���� �) *��C-,��'�' ������ )�( !,(���,����������' ��� � !,(������������� �� 8����9 ��� ��,������ ��� �) $� � $"C� �� �)������ ����� �'�����E� [��'�� �� (��' 2����;���� �3#' "++ � ��� !"��"� �������3 �� ��� �3#���� (� ����� 4� '�� �(���'��� ��(������ � ��8��� 3�3;����� ��������� /��� �) $0�� �'� ��(����3 '� ���� ��� �� ������3 �� �'�� /���:�'�(� !� )� � !� �N�0 � �;��� ��� ��;���3 ������ 3�3;����� /��� :�'�(� !# )� � !� �N" �� !0���� :�� �) $� � 5C$� �� �)������ ����� �'������!� ���(�� \� ��# ����� � [� <�# ������ ��� ��# 8��'�,������ �� �� 0���3#' +3��#����' "+!"� 4� CC�

I+! �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��