synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibition activity of new tacrine-like...
TRANSCRIPT
��������� � ����� ��� ���������������� ��� ������������������� �������� �� ��� ������� ��� �� �����
����� �� ������ ����� �� �� ��� ��� ��� ��� � �����
����� �� ��� ���� ����� ���� � �� ��� �� �����
����������� � ������ ���� ������� �� ���� � �� ����� �� ������������� � ��������� � ! ����� "��#��$����� � "������� � "��#�%���� &' � �� ���� (�' �� "���) � (�#��� � ��� *��� �� ���� +����,��
�- ����#�� � "��#�����,�� � .�� /������ "������� � �������� &���� ���� (���/��#� � 0����������1*� 0�������� 0�������� � ���
�������� �� ��� !"""# ������� !$ %����� !"""
��������&'� � ��'���� �� ����(�� ������ )� ��� ��'���������� �� ��� ��'���������� ��'������� ������ �) ����� �)� ��*!�+,�-.��������� /�� �0 �� ���1���'�' ������ / � !0 ��������� � ��������� &'��� (�������� � �����,��2� ���3���4'��' '�� ���� ����� )�( ���� ������ ��� )���������1�� ��' � *$,(���,5,� ��,62,� �� �� $,(���,5,� ��,� ������-,+,���7 ���� �� 8����9 ��� ����������� 4��' �������� 2������� &'��� ��(������ �'�4�� (����� ��� �,�'���������� ��'������� ������ � �'� (�� ������ /��� �0 ����3 $ ��(�� ���� ����� �'� ������ &'� ��� ��'���������� ������ �) ��(� �) �'��� (�������� �� ��� ���������� � !""� ������� :������ ���� ��� �3'�� �������
�����������
&'� ��� �'������� ����3 �'� '� ���� �'�4� ���,�������� ���)�� �� �����3 ��1'��(�;� ������ /�<0������� �� ��� ��'���������� ��'������ /� '�=0�&'�� �'������� ����' �� ����� ����3 4'��')����4� �'� ��,����� >�'�����3�� ' ���'����;�� � '�=������ �'� ��� ��� ��'����� ������ � �������3 �'�(������� �� �) ������ �������(����� �'��� ��'����3 �������(������ � �'�����3�� � �������
=� �'� ��� ������� ����� /"0 / '� �0 '� ���� ��� �)�'� (��� ���� �� 2��4� ��� ��'���������� ��'������)� �< �'�� � ��� ��� 4��'��� �(����� ���� �?�����&'�� '� ��(���� 3�� � ��'���� �� �'(����3�,�� �?�� �� ��� �� ����3� (�� ������ �� ����33������ ����� ���3������
=� �'�� �����7�� �� ����� ��@��� ���� ��3��� ���� ����� � 4� '�� ���� �� ������ �������� ���'� � ��'���� �� �����3��� �������� �) ��4 ��� �,�'���������� ��'������ ����� �� ����� /"0# � ������ �'� ������� �) ��?����� ����������� 62,� ��*!�+,�-.��������,+,���7 ��� ��� ��������� /�0'� ���� �������� / '� �0�!
&'� ����� ����� �� �'�� ����' 4� �'� 8����9 ���,� ��+ ������ �) 62,� �,+,���7 ��� ��� ���������/�0 4��' �'� �������� 2������� ���� ��4��,��� ��� ���/:�'�(� �0� A�������3 �� �'�� 4 � ��(������ �B��� � '�� ���� ������� �� (��� ������� ������������ ���������� �'�(��� ������
��������3 4��' �� 4�2 �� �'�� �� 4� '�� ��4������� �� �������� �� �'� ���3��� � ���,������� *��C-��'�' ����� ��3 � ���( /#0 / '� �0�� ��� �� �7���� �'� 8����9 ��� ������ �� �'� ��,��������3 ������ )���������1�� $,(���,5,� ��,� ������ �) � �� /$06 /:�'�(� !0� &'�� 4���� ���4 ���� '�� ��4 ��� �) (�������� )� ������3 �'� ��� �,�'���������� ��'������� ������ �� �� ��(�� �'���'(����3 4��' ��(������ �) � �� � / '� �0 )��������B������ �������'�� �������� �� �� �� ��,����� ����'�! �� ��������� 4� ���� �� �'� >>���,@������� �'(��(��������;;5 �) ����� �� �'���'�' ����� ��3 � ���(� &'� ��'�' ����� �������'� ���� �3�� 2��4�� � ��'���1�� �� ������������� �����3��� ����� (���������$ �� ����� �� �� �� �7������� ������� )� �'� >������������; �) �'� �,(��� �D� ��3� �� ����� /"0 / '� �0�
� ���' )� �����,��2� (�������� '���3 �'� ��',�' ����� ������� �'�4�� ���� �7(����� �'� �������
"E$C,"CE$D"�DF , ��� )��� (��� � !""� ������� :������ ���� ��� �3'�� �������A= = G :"E$C,"CE$/"" 0""!C6,6
����3��� H �������� '�(��� E /!""�0 I!IBI+!
� ���������3 ��'�� 87G J6+,�,5$66C5+# �,(��G �.(�!�K������������
%B / '� !0� )� �������� �� ���� )� �'� '�3',L��� �'����� ���2� �� � ����I
=� �'�� ���� 4� ���� �'� � ��'���� �) ��4 �����,��2����3��� �) � �� # / B�G MNO# �N"� �� !# !B�GMN ,% O+# �N"� �� !0 /:�'�(� !0� �� ����(�� �'(����3��� ��� ��'���������� �� ��� �,�'���������� ������ )� ��(������ �B��! ��!
/:�'�(� �0� �� !�
&��� �� � $���������
#��'�����
&'� � ��'���� �) �'� �3�� (�������� �� ! 4��'����� �����3 )�( � ������ ( �� )� ���������� ����� ����� 8����9 ��� ������ �����������! 4��'� ������������ � ���'�7���� � � ���'������� /�N"�� �� !� ���������� 0 � �'� � ����2���� ���� /����7���(����0�C &'��� � ������ '�� ���� ��������
#��� "*
����'� "* ���'���( )� �'� 8����9 ��� ������� �� � ��'���� �) �'� �����,��2� ���3��� � �� ��
����'� �* :���3 )� �'� � ��'���� �) ��4 �����,��2� ���3��� �) � �� #�
I!C �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��
��)�� �� � ���� ����� )�( �'� ����������362,� �,+,���7 ��� ��� ��������� /+� ",0E � ��,���� 4��' ((����( ����� �� 3���� ����� ���# �'�����(������ /(� )0 �'�4�� ������������ �� �� 3���3��(��� 4��' �'� ������ �����6 8� �'� �������7���(����� �� � �� ��(������ � �� �� �'� ����������) �'� ������������ � �'� �(��� ��3 '� ������(���� � �'� �� ��������� �) � �� �) � �� /�0/:�'�(� �0 �� � �'� � '� ������ ������� )���(����� �� /:�'�(� �0 /��� ����40# �� �������� �'���1� �) �'� � ���������� ��3 4� ��� (@� ���,���� =� ������ �'�� '� (���� �� �� ������ �� ������(������ B� /MNO� �N"� �� !# ��� ������0 ��!B� /MN ,% O+� �N"� �� !0 /:�'�(� +0�
&'� '������������ ������ �������� �(���'� �������� �'� ������ ��(������ / G �5P /�N"0# �G$"P /�N�0# �G 5IP /�N!00 �� ! /!G �5P /�N"0# !�GI6P /�N�0# !�G C"P /�N!00 /:�'�(� !0 )�( (������� 3��� ������ �'� � ����������� 3����3 �'� 4��� �)�'� ������ /�5P0# �� ����� �) ����� ���� �'�3��3 �'������� ��(� � �'� ��� �) �3����� 4� 4�� ����� ���(���� �'��� ������ ��� ��4 ��(������ �'�4���7������� �� ���� �� ������������ �� �� 3���������� �'� ������� ���������" =� �'� =� ��������� )� �BO /�O!0 /+66" �(��0� ���@�3��� �%� B% /� %%��0 /�I""� �+""B�!"" �(��0 �� �(��� � /�$""B�5"" �(��0 �������� 4�� �������# �� ��3��Q���� � �'� �'� �� ������� � ���@�3�� ���� !""" �(�� 4� ������ =� �'� �O ��� ������ ��������� �� �'� �(���� (��' � � ! �� �'� ��'�7 ,���� � ������� � �'� (��'�7 ���3��� )� ��(,������ �) � �� !� 4� �� 1�� ���3���� � ���7�(��� 6�!" ��( )� �4� ������ 4'��' 4�� ���3��� �� �O!#��������3 �) �'� ��� /�N"� � �� !0� )� ������� �!� ��� �) '�3' Q��� ������ /$� C � �"0� ���4��� +�""�� !�"" ��(� 4�� �������� =� 3��(��� 4��' �'���
��� �� �'� �+ ��� ������ 4��' �'� '��� �) �'�<�A&� �� �OB�+ O�R �7���(����� 4� ������� 1� �'� ����� )� �'� � ����2�� ������� (��,�� /�� �'� �3� �) +5B!" ��(0� �'� �%%�O!�O+ ��3,��� � �66� $� �� �+ ��(� ���������� � �� �'� /!0O+
� !+ ��(# �'� �� ��� �) �'� �(��� ����� 4���)�(�� � �'��� ���'��.��� �� � ��(����� 4��'�'� ������ �� )� *��C-��'�' ������ �� �'� 2��4��'�)�� �?���� �) ��������������� &'� ������ (�� ������) �'��� ��4 (�������� �'�4�� �� �� �'� ���� �'�(������ ��2 4��' ������� ������ �� �� � ����)3(������� ��2� � /�JJ�0�!C� ����������3 ���'� ���� �) O ����
��� ���� �� �����
�������3 �� �'� ����� (��'�����3 /��� �7���,(����0 4� ������� �'� )����4��3 �� )� �'� ��� �,�'���������� ��'������� ������ /��� &��� �0� �(���3 4��' ����� /"0 /= 5" ��+J"��!��"�I �0�4� �� ��� �'� �� �'� ��(������ �7(���� 4�� �)��4� ������ � �'� (�� ����� ��(������ ����3 � ���� /���� $BI ��(�� ���� �����0# �'��� ��(������ '��� ���'�7�� ��3� ���� �'� �(��� �������� 4��'MNO � ,% O+� ���������� � ���4��� �'� � ��,��2������ ���3��� /��(������ � �� �0� �'� � �������,������� ���3�� � 4� �'� ���� ������ =� �'� � ���,'�7,������� ���3���� �'� (�� ����� ���,������� �� ������ �� 4��' �'� ����3��� ������� ������4�# '�4���� �'� ������������ ��������� �������� ����� ���( �� �� ����(���� �?���� � ��(����� ��/MN , O+0 � �� /MN#,�%!0 '�� ��(�� = 5"
�����
=� �'� � �����,��2� ����� ���3��� �) � �� /MNO0�'� (��� ����� ���������� �� �'� � ���'�7��������������� �� 4'��� �� ��(������ ! /MN ,% O+0� �'�
����'� �* : ��'���� �) �����,��2� ��(������ �� !� ��3����G /0 )� MNO /�) 60# )� MN ,% O+ /�) 60# /�0 � ����2���� /� �����������/�N"0� � ���'�7���� /�N�0� � ���'������� /�N�00� / O!0! �!� �S�7D�� �+�
#��� �*
�' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454�� I!E
(��� ����� �� �'� � ���'���,������� ���3��� =�� ���� �� ��(������ � !� �'� (��� ����� ���,������� �� �'� �� �������������� � ���'�7,��������������� ��
&'� (��� ������ ��(����� �) ��' 3��� 4� �� ���� ����(��� �'�� ������ �� ��� ��'�����������<� � ��� 3���� �� &��� �� ��� �'� ��(������������ ��'���� (�� ����3� ��'� �'� �� '�� �'�(��� ����� �������� ����3 ��(����� �� 4'��' 4���� �'� (��� ����� � � '� ��'������ ���� �'� ��(,����� � �'�4�� ����3 ���������� )� � '�� 8� �'���'� >� ��.���������;� ��(������ �� �� � � �",)��� �� �"",)��� (�� ���������� ���������� � 8� �'�>���1���'� ������;� ��(������ � �� !� �'�4��������������� �� �'� �3� �) �",)���� &'��� �� � �� ���������3 � �� �� 4��� 2��4� �'� �'� �����;� ��������� �?���� � ��� �� ��� ����� �� ��'���� �� '�� ����33��� )���� ������� (���Q������ )� ������ �(����(����
8���� � ����� �) �7���(���� 4�� ���� ��� �� ����� ����(��� �'� � �� �) ��3����( �� ��(������ ��
��� �� � �� !�� &'� �� � �'�4� �� &��� !� =��� �(����� �� ���� �'� �'� (��� ����� � '� ���� '� ��'������ /�� �� �0 � ���,��(����������'�������
#��� ������
=� ��(( � 4� '�� ������ �'� � ��'���� �� ��,��(�� ������ )� ��� ��'���������� �� ��� �,�'���������� ��'������� ������ �) ����� �) � ��,*!�+,�-.��������� /�� �0 �� ���1���'�' ������ / � !0���������� &'��� (�������� '�� ���� ����� )�(���� ������ ��� )���������1�� ��' � *62,� ���� $,(���,5,� ��� ������-,+,���7 ���� �� 8���,�9 ��� ����������� 4��' �������� 2������� &'� (�������� ��(������ �� �'��� ����� �������� �� � ��,� � �����,��2� ������ 4��' ������ � ���'�7�� ��3��&'� � �� �) �'� ����������� � �'� �(��� ��3 �� 6���� ��� ���( �� '�� ���� ��S����� �� �'� ��'����� ������ � =� ������ �'� ������������ �) ���1��� ��3 ������� /"0 � � � � � ����� ��3 3���� ���3���4��' ����3 ��� ��'���������� ��'�������� 4��' ��4������� ��� �� ����� �� �'��� �'�4� � ����� /"0�
&'��� �� 3��� ������ �� �� ������ ' ���'�����! ����(�� �� �� �������� �'�� ��@���� T�2 �� ��4 ����3��� �� �7���� �'�� �'�(��� �� ��'� ����� ��,������ ���� �'� �����3��� ������ �� ��)�( (���,��� (�������3 �� ��� �� '�� ���� ������ �) �'�/��1 (�0������B������� �����������
-./���'���
0���� '�����
�������� 4�� (������� � &� ����3 ������������ 3�� ��(����( ����� ��������3 S��������������� /���2� 55+E0� <�������� 4� ���� � U�/!56 �(0 )����4�� � �'��3 4��' ���)���,����� ����� � �P .����� �������( ��(�3��� ��������� "�5P �'���'�(�� ���� ��� �� E5P ��%O� ��' ,���� �!:%6 4� ���� �� � �3��� ��������� ����34�2,��� �� �'� �(��� �) �������� 4� ���� ������� ����( 4��' �� ������� 8��' ����(��'�(��3�' 4� ��)�(�� ����3 ����� 3�� $" /!+"B6"" (��'� ���20 �� ���'���(��'��D(��'��� (�7,���� � ������ ������ ��'�4��� ������ �O ����� 4�������� 4��' ��� �M�,!"": ������(���� ����3���(��' ������ � ������ ����� �� �+ �������� 4�� ������ 4��' ��2� TA,!"",:V� �(������ �B� �� � '�� ���� ����� ������3�� �� �������� �������� ��������!
0���� '���� ��� ��� 1��� 2 ��� �������
���(����( �'����� /��!B��I �.���0 4� ��������� ��� ��!,���'�����'�� /�"(�D((��0 � ��( ��(,����� ���� 3��� &'� ����������3 $,(���,5,� ��� ������ (6 �� )6 /� �.���0 �� �'� 2�����/� ������������ � ���'�7���� �� � ���'�������#��!B��I �.���0 4�� ����� &'� ������ (�7��� 4�
�� � "* = 5" /�0 ����� )� ��������� �� ��� ��'���������� ��
��� ��'���������� �) ��(������ �� �� �� !� ������� � �7���,
��� �� /7�:��0
�(����� � '� ��'�������/= 5"0 /�0
�� '� ��'������/= 5"0 /�0
&���� ��+�"��!��"�I 6�+E�"��I��"�C
A ��.���������
���'�7, /�N�0� /MNO0 ��5$�"�"5��"�$ W+��"�+
�� /MN , O+0 ��C!�"�����"�$
�� /MN , �0 ��E+�"��$��"�$
� /MN , �0 +�6I�"�IE��"�$
�� /MN ,% O+0 C�$C�"�6!��"�I $��C�"�$"��"�$
�� /MN#,�%!0 ��CE�"�I$��"�$
������� /�N"0� /MNO0 +�E"�"�$C��"�$ +�+5�!�"E��"�6
���1���'�' ������
/MNO0 ������� /�N"0 ���E�"�"I��"�5
� /MNO0 ���'�7 /�N�0 C�!!���5I��"�I 5�"+�"�5I��"�$
� /MNO0 ���'��� /�N!0 !��"�"�����"�5
! /MN ,% O+0 ������� /�N"0 ��+I�"�!C��"�5
!� /MN ,% O+0 ���'�7 /�N�0 C�EI���55��"�$
!� /MN ,% O+0 ���'��� /�N!0 ��+5�"�I���"�$ C�"$�!�$"��"�5
�� � �* �?���� �� �'� ��3� �� �'� 6(7 �� 7( ����� �) ��1 (�
��(��� �� ������ ����� �� �'� ������ �) ��'������
�(����� 6(7 7( /��0 ���3����(
����� /�N60 "�+E�"�"6 �+6�!6�!+��+
� /MNO0 "�6��"�"+ �: !!!�5C��+�5E X �(���������� /MN ,% O+0 "�"5�"�"� XX ��E��E��!�!6 �: ���,��(��������Y� /MNO0 "�6"�"�"+ �: !�I�!C��6��E X �(�������� � /MNO0 "����"�"� XX �C!�E5�!C�++ �: ���,��(��������!� /MN ,% O+0 "�6!�"�"� �: !!C�6E�!!�!5 X �(��������
�:N��� ��3��Q���� X Z"�"5� XX Z"�"�
I+" �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��
'���� ���� �S�7 /�"B!6 '0� T'�� �'� ������ 4���� /&� �� ���0� (�7��� �) &O8DO!% /!G�0 4����� � �� �� .����� �������� �) �����( ' ��7���/�"P0 4� ���� ���4��� �� �'� (�7��� ����� �'�.����� �������� 4� ����� �)�� �����3 )� +"(����'� (�7��� 4� �7����� �'�� ��(�� 4��' ���'���,(��'��� &'� �3��� � � 4� 4�'�� 4��' ��������� ��� �' ���� �����( ���)��� Q����� �� �'�������� 4� �������� &'� ������� ����� 4� ���Q��� ����� 3�� S�' �'�(��3�' ����3 (��'���D���'���(��'�� /$DE60 � ������ �� 3��� ��� ��(,������ � �� �� !� !� �� !�� ���������� � &'�����(������ �'�4�� 3��� ���(���� �� ��� �� 3��,(��� 4��' ���������
-��� �'����!3(3)�����������'���� �%�/���� ��� �/����4�54"3)5�/����������������.� �� 6 7* 8����4��3 �'�3���� (��'��� ��(����� ( /�5"(3� "�5+((��0/�� �+ /�6!�!(3� ��"I((��0� �! O! O! �! /$(�0�� ����������� /E6 ��� ��"I ((��00 ?���� /!C�6(3� �5P0G (� !"EB!�� � # =� /[�0 � +6+"� �I�"��$"5� �5I5� �55"� �5+"� �6I"� �6!"� �6"5� �+5"� �!5"���E"� �"$5� $C" �(��# �O ��� / < �+� !""�O10 �I�6EBI�+I /(� 5O� $O50� 6��" /�� !O� �O!0� +�E$ /.� !O��NI�!O1� %! 2! O+0� +��! /(� !O� OC0� !�$E /(�5O� O$� O+0� !��$ /(� !O� OI0� "�E+ /�� +O� �NI�! O1� %! O! 2+0#
�+ ��� / < �+� 5"�O10 � �I"�$/ C0� �$C�� / !0� �5$�E / E0� �55�E / 50� �6I�� / 60��66�E / �%0� �+I�! /���0� �!E�� /�/6�0O �0� �!C�E/!��O �0� �!C�5 /!��O �0� �!$�E / +0� ��$�$ / 60��"$�E / 50� $��! /%�O!0� +5�! / C0� !I�5 / $0� !+�6/�O+B�0� !!�" / I0� �+�$ /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +6C //�J�0J� C!0� ++6 /60� +!" /�""0� !I$ /C0� �������� )� !�O!��+%!G � I!�$"# O� $�"E# �� �!��"�8����G � I!�65# O� $�!+# �� �!�"E�
-��� �'����!3(3)3+������������'���� �%�/���� ���8��4"3)5�/����������������.� �� 6 �7* 8����4��3 �'�3���� (��'��� ��(����� ( /I"(3� "�!5((��0 /�� �+/+E�C(3� "�+"((��0� �! O! O! �! /+(�0� � ���,'�7���� /+� ��� "�+" ((��00 ?���� � /56(3� $"P0G(� �C6B�C$ � # =� /[�0 � +6+5� !CC"� �I""� �$""��5E5� �56"� �5�5� �6I"� �6�5� �+55� �+65� �!C5� �!65���E5� �"C"� �"5"� $C" �(��# �O��� / < �+� !""�O10� I�5"BI�+5 /(� 5O� $O50� 6�66 /�� !O� �O!0� +�E$ /.�!O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +�"I /(� !O� OE0� !�$C /��+O� O+0� !�+$ /(� !O� O$0� ��CC /(� 6O� OI� OC0� "�E6/�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#
�+ ��� / < �+�5"�O10 � �$C�! / !0� �$!�� / E0� �5$�+ / �"0� �56�$/ 50� �6E�� / 60� �66�5 / �%0� �+I�6 /���0� �!E�� /�/6�0O�0� �!E�" /!��O �0� �!C�I /!��O �0� �!I�" / +0�����$ / 60� �"$�6 / 50� $��! /%�O!0� +6�� / E0� !+�$/�O+B�0� !+�5 / $0� !!�I� !!�5 / I� C0� �+�I/�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +$! //�J�0J� �""0� ++6/+0� ���� ���� )� !!O!+�+%!G � I+���# O� $�6�# �����$+� 8����G � I+��!# O� I��+# �� ���!��
-��� �'����!3(3)3+3",�/����������'���� �%�/���� ���� ���/�4�54"3)5�/����������������.� �� 6 �7* 8��,��4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ( /I"(3�"�!5((��0 /�� �+ /5$�6(3� "�6!((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'������� /5" ��� "�6!((��00 ?���� �/5+�$(3� 5IP0G (� E$BEC � # =� /[�0 � +6+5� !E�"�
�I!"� �$!5� �5$"� �5+5� �+�"� �!I"� �!�5� �"C"� �"5"�$E5 �(��# �O ��� / < �+� !""�O10 � I�6CBI�+$ /(�5O� $O50� 6�+5 /�� !O� �O!0� +�E5 /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +��6 /(� !O� O�"0� !�$C /�� +O� O+0�!�5I /(� !O� OE0� ��IE /(� 6O� OI� OC0� ��5C /(� !O�O$0� "�E+ /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#
�+ ���/ < �+� 5"�O10 � �$C�! / !� �"0� �5$�" / ��0��56�$ / 50� �6I�C / 60� �66�$ / �%0� �+I�6 /���0� �!E�"/ /O06�0 �!C�E /!��O �0� �!C�$ /!��O �0��!I�C/ +0� ��I�" / 60� �"I�! / 50� $��! /%�O!0� +E�C / �"0�+��C/ I0� !I�" / $0� !$�6 / C0� !$�" / E0� !+�6 /�O+B�0��+�I /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +I$ //�J�0J� �""0�+6C /+0� ���� ���� )� !+O!5�+%!G � I"�!�# O� $�E!#�� �"�$C� 8����G � I"�"5# O� I�"$# �� �"�II�
-��� �'����!3(3)���������%�6��'����.�/���� 7���'���� ��� �/���4�54"3)5 �/����������������.� �� 6!7*8����4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /I"(3�"�!!((��0 /�� �+ /$"(3� "�65((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ����������� /6" ��� "�65((��00 ?���� !/�!�I(3� �5P0G (� !�$B!�E � # =� /[�0 � +6!"� �I"5��$�"� �5C"� �555� �5+"� �6E5� �!$5� �!!5� ��E5� ��55��"$5� $C"# �O ��� / < �+� !""�O10 � I�+!B$�EI/�!�!� 6O� $O60� 6��I /�� !O� �O!0� 6�"! /.� !O��NI�!O1� %! 2! O+0� +�CI /�� +O� ,% O+0� +��+/(� !O� OC0� !�$C /(� 5O� O$� O+0� !��$ /(� !O� OI0���"� /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0#
�+ ���/ < �+� 5"�O10 �I"�5 / C0� �$C�+ / !0� �$"�! / 6�0��5$�E / E0� �55�E / 50� �6I�+ / 60� �66�C / �%0� �+"�!/ !�0� �!E�" / ��0� �!I�5 / +0� ��$�5 / 60� ��6�� / +�0��"I�6 / 50� $��! /%�O! O+0� 55�6 / O+%�0 +5�+/ C0� !I�5 / $0� !+�5 / O+�0� !!�� / I0� �+�C/�O+ O!0 # �: /�A =J0 #�8 +IC //�J�0J� �""0� +"$/+0� ���� ���� )� !!O!+�+%+G � I"�"�# O� $��6# ������+� 8����G � $E�!!# O� $�6$# �� ����!�
-��� �'����!3(3)3+����������%�6��'����.�/���� 7���'���� ���8�4"3)5�/����������������.� �� 6!�7* 8��,��4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /C"(3�"�!$((��0 /�� �+ /5��6(3� "�+E((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'�7���� /6" ��� "�+E((��00 !� /I6�E(3�I6P0G (� �CIB�E� � # =� /[�0 � +6C5� !E65� �I+"��$+"� �5I"� �565� �5�5� �66"� �6�5� �+C5� �+I"� �+�5��!E"� �!I"� �!55� �!!"� ��C"� �"C" �� �"+" �(��# �O��� / < �+� !""�O10 � I�!"B$�C$ /�!�!� 6O� $O60�6�65 /�� !O� �O!0� +�CE /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0�+�I5 /�� +O� �,% O+0� !�E+ /(� !O� OE0� !�55 /�� +O� O+0� !�!$ /(� !O� O$0� ��I$ /(� 6O� OI� OC0� "�CE /��+O� �9I�!O1� %! O! 2+0#
�+ ��� / < �+�5"�O10 �$C�! / !0� �$��+ / E0� �$"�! / 6�0� �5$�6/ �"0� �56�" / 50� �6E�C / 60� �66�5 / �%0� �+"��/!� !�0� �!C�$ / ��0� �!I�$ / +0� ��6�� / +�0� ����6/ 60� �"$�$ / 50� $��! /%�O!0� 55�+ /%�O+0� ++�$/ E0� !+�5 / $0� !+�6 /�O+B�0� !!�5 �� !!�+ / I �� C0� �+�C /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�8 +E! */�J�0J��""-� +$6 /I0� ���� ���� )� !+O!5�+%+G � I"�5I# O�$�66# �� �"�I+� 8����G � I"�65# O� $�I"# �� �"�C6�
-��� �'����!3(3)3+3",�/��������%�6��'����.�/���� 7���'���� ��� ���/�4�54"3)5 �/����������������.� �� 6!�7*8����4��3 �'� 3���� (��'��� ��(����� ) /C"(3�"�!$((��0 *�� �+ /5��6(3� "�+E((��0� �! O! O! �!/+(�0� � ���'������� /6$ ��� "�+E((��0- ?���� !�
�' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454�� I+�
/C+�+(3� C"P0G (� E"BE+ � # =� /[�0 � +6E"� !E+"��I+5� �$+"� �5I"� �565� �5�5� �665� �+!"� �!E"� �!55��!+"� ��C"� �"E" �� �"!5 �(��# �O ��� / < �+�!""�O10 � I�+6B$�EI /�!�!� 6O� $O60� 6�5" /�� !O��O!0� 6�"! /.� !O� �NI�!O1� %! 2! O+0� +�CI /��+O� ,% O+0� +��I /(� !O� O�"0� !�$C /�� +O� O+0�!�$" /(� !O� OE0� ��C� /(� 6O� OI �� OC0� ��$� /(�!O�O$0� ��"! /�� +O� �9I�!O1� %! O! 2+0� "�E+ /�� +O��9I�!O1� %! O! 2+0#
�+ ��� / < �+� 5"�O10�$C�+ / �"0� �$C�" / !0� �$"�! / 6�0� �5$�" / ��0��56�5 / 50� �6C�� / 60� �66�5 / �%0� �!E�" / /O06�0��+"�! /!� !�0� �!E�" / ��0� �!C�� / +0� ��$�E / 60���6�" /!� +�0 �"I�$ / 50� $��! /%�O!0� 55�6 /% O+0�+E�I / �"0� +��C / I0� !I�" / $0� !$�6 / C0� !$�" / E0�!+�+ /�O+B�0� �+�C /�O+ O!0# �: /�A =J0 #�86"$ //�J�0J� �""0� ���� ���� )� !6O!I�+%+G �$5�!E# O� I�"C# �� E�5!� 8����G � $5�+�# O� I�+6# ��E�5C�
��� ���� ������
���� ��'���������� /� '�0 ��'����� ������ 4�������� �������'���(������ � !5 � � �'� (��'���) ���(���! ����3 � '� )�( ������ � �'�� ��� ����� ��'���'����� ������ /"�5+(�0 � �������� &'������� ���2 ���� �� Q�� ����(� �) +(� �) "����'���'��,��?��� �������� �O C�"� ��������3 "�"!5���� �) � '� �� +++ �� 5�5�,���'�����/!,�������1���0��� /<&��0 �������� ���� �� ������ �'� ����4 �����) 5,�'��,!,�������1��� ���� =�'������� ����� 4��'��?���� ��������� 4�� ��)�(�� �� �������� � ��������3 4��' � ���� �! ������������ �) ��'�����)� �5 (��� %�� �������� �(��� 4��'��� ��'����� 4��4 � ������ �� ���� �'� �""P �) � '� ������ � &'������� 4� ������� � �'� ������� �) �"" �� �(�������� �� �'� ����� ��������� 4� (����� �6�! �(�
��� ��'���������� /�� '�0 ��'����� ������ ����(������� 4�� ���� ��� ��(��� � ����3 "�"+5����� �) '�(� ���( �� '� �� "�5$ (� ��� �,�'���'����� ������ �) � '� �� ��� ��'���'����� �� Q�� ����(� �) �(��
&'� ��3 ����������� �������3 �'� 5"P �) � '� ��� '� ������ ��'������� /= 5"0 4� �������� � ���,���� �3������� ������� � �7������ � (���:���) � ���� )�� �7���(�����
<&��� ��� ��'���'����� �� �'� ��1 (�� 4�� ��,�'��� )�( :�3(� �� ������ )�( 8��2�
&� ���� �) ��(� ��3� ��'��� � ��(�������� � ���,��(�������� ��'������ �) �'� ��1 (�� 2������ �������4�� ��)�(�� �� �'� )����4��3 (���G :������' ��� ��� ��� 4�� (����� � !5 � ����3 �B+(�������3 ��7 ������������ �) ������� �3��3 )�( 5" ��6"" �� �� �'� ������� � ������ �) ���3�� ���,�������� �) ��'������ O ��� ��� ��� 4�� �������3���� ������� ����������� �� �'� ������� �) �'���'����� ��3� 6(7 �� 7� ����� 4�� ������ � Q����3 �� �� ����3�� ' ����� � ����3 ���,���� ���� �.��� �3������ ��3(� <�?������ ��
�'� 6(7 �� 7� ����� �� �'� ������� � ������ �)��'����� ��(������ 4�� ������� ����3 �'� �,����/ Z"�"5 ��������� ��3��Q���0� &'� ��'������� 4���������� ��(�������� 4'�� �'� 6(7 4� (��������� �'� 7� ���� �������� %� �'� ���� � 4'�� �'�7� 4� (������� �� �'� 6(7 ���� �������� �'���'������� 4� ��������� ���,��(���������
������ ���'����
&'�� 4�2 '� ���� �������� �'�2� �� �'� Q����������� )�( = V& �'��3' 3�� ��� :�8EI,""6C, "!,"!� ��� �� � �'�2 �� = &D := ���������� =���3�� ����,����� ��� /�,!�DEE ��OA�EEC,""+E0 )� �������� Q����� �������
&��������� � �����
�� /0 ����� �� &�# <��� �� ��# ���� ��# ����� �� :������ "++�� �*4� 6"C� /�0 \�3�� �� ��# �((����3� ��# ���� �# ����� � �� 0����,' ��' �3#' ���' "++�� �� C$��!� ���� �� ��# ���� ��1,\�� �� 0����,' ��' �3#' ���'"++(� 4� +�$5�+� '��3� � �# V�� :� �� :�,' ��� "+)�� ��� +I�6� /0 :����� �# :���� �� ��# ](���� A�# R�������� �� ��2����;���� �3#' "+)"� *�� +"E� /�0 ��3� �� ��# ���� ����# :����� �# :���� �� ��' ����, (��' �3#� �65� /�0 ] ���:� ��# ��(3��� �� =� ��# ���4�� � :� ��# ���3��� �� O�������' �8�3' �3#' ��##��' "++"� <�� !�I5�5� 8� � �� ��(�� ����'� ���G /0 �3���� 8�# ���� ���# ��� ��� �� ��# ����'� 8�# ��11�� �# (��� A�# ��������# <������� ��# �������� �# \�9 ��3� <� ��# ���� �1,&�,��� <�# A�@��� �� <�# :�(�� �� ��# �� 1.��1� �� &�# ������� �� !��' �' ��' �3#' "++%� �1� !"5� /�0 ���� � ��# ��� ����� ��# (��� A�# ������ ��# \�9 ��3� <� ��# ���� �1,&�,��� <�# A�@��� �� <�# :�(�� � ��# ����� �� �� 0����,' ��'�3#' "++)� �� 6!I�$� 8� ����4� ���G ��4�� A� �� =� =� 3�3;����� � +;�����>������� � (��3;����� ��� ��#���� ��# ���� # ���������� ��� ��[������ ��� ����# �(��'������� O����� ���� '�(��� � ���� !# A�3(�� A���G %7)��� �EC6� � 5C��I� /0 '2�� O�# V(��� O�# :�3��� ��# ����� :�#����'�� &�# &��� ��# :���� [�,=�# �34� ��# &���� ��#����2� V� 0����,' ��' �3#' ���' "++ � <� �6E5�/�0 ����(� � [�# :���� [�# :�3��� ��# &���� ��# ����2�V�# ����'�� &�# O�� O� /��������'� [��� �������0��A " 6!I $+$ �!� �EE�� /�0 <�� \������� �� ��# ����11� �#8������ ��# ������� ��# \��� 8� �� 2����;���� �3#' "++)��<� E�5� /�0 � ��( � �� ��# ��,�'��� :�# ��,8�2 � :� +��' �'�3#' "++"� �<� �!$5� /�0 � ��( � �� ��# ��,�'��� :�# ��,8�2 � :�# ��� ��,:(��� ]� [� ?3��,�� @��A� ?�83� "++"�B�� +$5 �3# (� ��' "+((� C+$!!�� /)0 <���� �� �# T�%�A���� CE"!I+E �ECE�C� 8� �'� � ��'���� �) *��C-,��'�' ������ )�( !,(���,����������' ��� � !,(������������� �� 8����9 ��� ��,������ ��� �) $� � $"C� �� �)������ ����� �'�����E� [��'�� �� (��' 2����;���� �3#' "++ � ��� !"��"� �������3 �� ��� �3#���� (� ����� 4� '�� �(���'��� ��(������ � ��8��� 3�3;����� ��������� /��� �) $0�� �'� ��(����3 '� ���� ��� �� ������3 �� �'�� /���:�'�(� !� )� � !� �N�0 � �;��� ��� ��;���3 ������ 3�3;����� /��� :�'�(� !# )� � !� �N" �� !0���� :�� �) $� � 5C$� �� �)������ ����� �'������!� ���(�� \� ��# ����� � [� <�# ������ ��� ��# 8��'�,������ �� �� 0���3#' +3��#����' "+!"� 4� CC�
I+! �' �' ����� � ��' � 0����,' ��' �3#' 1 ����*� 4�454��