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Synthèse asymétrique d'acides α-aminés quaternaires: des méthodes classiques à la mémoire de chiralité Valérie Alezra Laboratoire de Chimie des Procédés et Substances Naturelles Professeur C. KOUKLOVSKY Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO)

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Synthèse asymétrique d'acides α-aminés quaternaires:

des méthodes classiques à la mémoire de chiralité

Valérie Alezra

Laboratoire de Chimie des Procédés et Substances Naturelles Professeur C. KOUKLOVSKY

Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO)

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La synthèse asymétrique : intérêt

•  Racémique commercialisé comme sédatif contre les nausées des femmes enceintes (1958).

•  Effet tératogène ⇒ retiré du marché en 1961. •  Enantiomère (S) toxique. •  Epimérisation de l’isomère (R) in vivo.

Thalidomide

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La synthèse asymétrique dans l’industrie

•  Début des années 1990, environ 90 % des médicaments synthétiques étaient racémiques.

•  En 1992, la Food and Drug Administration aux USA encourage la commercialisation de simples énantiomères.

•  En 2000, la vente mondiale des médicaments énantiomériquement purs atteint 123 billions de US $ (sur un total de 390).

•  Evolution de la vente des produits chimiques fins énantiopurs:

Conférence de R. Noyori, Prix Nobel 2001

6.63 billion US $ en 2000 à 16.03 billion US $ en 2007 Croissance annuelle de 13.4% pendant cette période.

Understanding Chiral Technologies; Costs, Sales and Market Overview (Rapport de 2008)

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L’obtention de molécules énantiopures : les grandes méthodes

Dédoublement de mélanges racémiques Cristallisation de diastéréomères : 50% des médicaments énantiopurs Chromatographie chirale

Utilisation du « fond chiral » (Chiral Pool)

Synthèse diastéréosélective Auxiliaire chiral

Synthèse énantiosélective Catalyseurs chiraux synthétiques Biocatalyse

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Activité biologique d’acides α-aminés quaternaires

L-méthyl DOPA:

Médicament Anti-hypertenseur

Sphingofungine E (R=OH) et F (R=H)

inhibiteur d’enzyme (palmitoyltransferase)

Revues : Ohfune, Y.; Shinada, T. Eur. J. Org. Chem. 2005, 5127-5143 Kang S. H.; Kang S. Y.; Lee, H.-S.; Buglass A. J. Chem. Rev. 2005, 105, 4537-4558

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Activité biologique d’acides α-aminés quaternaires

Bellanda M., Mammi S., Geremia S., Demitri N., Randaccio L., Broxterman Q. B., Kaptein B., Pengo P., Pasquato L., Scrimin P. Chem. Eur. J. 2007, 13, 407-416

Conformation en hélice des peptides comportant des acides aminés quaternaires

Aib = α-méthylalanine, constituant des peptaibols (antibiotiques naturels)

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Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires

Utilisation de la chiralité de l’acide α-aminé initial ?

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Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires

Revues : Cativiela, C.; Diaz-de-Villegas M.D. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18, 569-623 Vogt H.; Bräse S. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 406-430

Alkylation diastéréosélective (auxiliaire chiral) Catalyse énantiosélective (catalyseur chiral) Dédoublement de racémique Self-Regeneration of stereocenters Mémoire de chiralité

Stratégies employées :

chiralité de l’acide α-aminé initial

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Schöllkopf U., Groth U., Westphalen K.-L. Deng C. Synlett 1981, 969-671 Schöllkopf U. Pure & Appl. Chem. 1983, 55, 1799-1806

Ethers de bis-lactime de Schöllkopf

Attaque de l’électrophile par la face supérieure

Alkylation diastéréosélective

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Aoyagi Y., Williams R. M., Synlett 1998, 1099-1100

Travaux de Williams : application à la synthèse de la (S)-2-méthylasparagine

Attaque de l’électrophile par la face supérieure Auxiliaire chiral sacrifié

Alkylation diastéréosélective

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Hashimoto T., Maruoka K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656-5682 Ooi T., Takeuchi M., Kameda M., Maruoka K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5228-5229

Catalyse par transfert de phase, avec seulement 1% mol de catalyseur

Catalyse énantiosélective : catalyse par transfert de phase

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Kato N., Suzuki M., Kanaia M., Shibasaki M., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3147-3151 et 3153-3155

Excellents ee avec seulement 0.1% mol de catalyseur

Catalyse énantiosélective : catalyse organométallique

Réaction de Strecker

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Chowdari N. S., Barbas III C.F., Org. Lett. 2005, 7, 867-870

Avantages : ni métal, ni solvant anhydre, ni basse température

Catalyse énantiosélective : organocatalyse

Etat de transition :

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Kaptein B., Boesten W. H. J., Broxterman, Q. B., Peters P. J. H., Schemaker H. E. , Kamphuis J. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1113-1116

Enzyme utilisée : Amino acide amidase (isolée de Mycobacterium neoaurum ATCC 25795)

Arrêt à 50% de conversion. Méthode douce, très spécifique.

Nécessité de trouver l’enzyme adéquate pour un substrat donné.

Dédoublement de racémique : dédoublement enzymatique

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Grabowski E. J. J. Chirality 2005, 17, S249-S259

Synthèse industrielle. Cristallisation d’un conglomérat.

Dédoublement de racémique : dédoublement par cristallisation

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Seebach D., Swing A. R., Hoffmann M. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2708-2748

Self Regeneration of Stereocenters

Parfois séparation des diastéréomères nécessaire

Second centre asymétrique créé

Méthode très générale

⇒ Chiralité conservée par un centre asymétrique temporaire

Alkylation diastéréosélective

Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires

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Travaux de Kawabata et Fuji : méthylation d’acides aminés

Kawabata T., Suzuki H., Nagae Y., Fuji K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2155-2157 Kawabata T., Chen J., Suzuki H., Fuji, K. Synthesis 2005, 1368-1377

Mémoire de chiralité

Pas d’autre source de chiralité que celle du produit de départ Origine de la stéréosélectivité ?

⇒ Mémoire de Chiralité

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Mémoire de chiralité

Carlier: «Une réaction opérant par « Mémoire de Chiralité » peut être définie comme une substitution stéréosélective sur un carbone sp3,

bien que la réaction passe par la trigonalisation de ce centre, et sans que d’autres centres stéréogènes soient présents dans le milieu ».

Revues : Fuji, K.; Kawabata, T. Chem. Eur. J. 1998, 4, 373-376 Kawabata, T.; Fuji, K. in Topics in stereochemistry, Denmark S. E. ed.; John Wiley &Sons: New York 2003, vol 23, P. 175-205 Eames, J.; Suggate, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 186-189 Zhao H.; Hsu D. C.; Carlier P. R. Synthesis 2005, 1-16

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Travaux de Kawabata et Fuji : méthylation d’acides aminés

Mémoire de chiralité

Chiralité axiale

Rotation lente ⇒ Chiralité mémorisée par une conformation

Travaux limités à la méthylation Pas de chiralité axiale possible ⇒ ee = 0%

Kawabata T., Suzuki H., Nagae Y., Fuji K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2155-2157 Kawabata T., Chen J., Suzuki H., Fuji, K. Synthesis 2005, 1368-1377

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Travaux de Kawabata : cyclisation d’acides aminés

Kawabata T., Kawakami S., Majumdar S. J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 13012-13013 Kawabata T., Matsuda S., Kawakami S., Monguchi D., Moriyama K. J.Am.Chem.Soc. 2006, 128, 15394-15395 Kawabata T., Moriyama K., Kawakami S., Tsubaki K. J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 4153-4157

Mémoire de chiralité

Réaction possible à température ambiante avec KOH/DMSO

Configuration différente en fonction du contre-cation Li+ ou K+

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Travaux de Carlier : Synthèse de benzodiazépines quaternaires

Mémoire de chiralité

Carlier P.R., Zhao H., MacQuarrie-Hunter S. L. DeGuzman J. C., Hsu D. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15215-15220

Hsu D. C., Lam P. C.-H., Slebodnick C., Carlier, P.R J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18168-18176

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Mémoire de chiralité

Notre objectif

Développer une nouvelle voie de synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires - appliquant le principe de la mémoire de chiralité - générale (intermoléculaire) - rationnelle ⇒ utilisation de la chiralité axiale dynamique d’amides aromatiques tertiaires

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Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires

rotation N-CO

rotation Ar-CO

L’angle de la liaison C(=O)-Aromatique peut s’approcher de 90° ⇒ chiralité axiale

Amides : rotation N-CO lente

Si R1 = R2, 2 conformères énantiomères

Amides aromatiques tertiaires : 2 rotations lentes

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Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires

Rotation C(=O)-Aromatique lente. L’angle de la liaison C(=O)-Aromatique peut s’approcher de 90° ⇒ chiralité axiale Si R1 = R2, 2 conformères énantiomères

t1/2= 1 seconde

Ahmed A., Bragg R. A., Clayden J., Lai L. W., McCarthy C., Pink J. H., Westlund N., Yasin S. A. Tetrahedron, 1998, 54, 13277-13294

t1/2= 1 semaine t1/2= 100 ans

Temps de demi-vie de racémisation à 20°C

rotation N-CO

rotation Ar-CO

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Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires

Bragg R. A., Clayden J., Morris G. A., Pink J. H. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1279-1289 Clayden, J. Chem. Commun., 2004, 127-135

Si R1 ≠ R2, 4 conformères possibles.

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Stratégie envisagée

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Synthèse d’oxazolidinones à partir du formaldéhyde :

Ar

Rdt 96% 73% 39% 29% 48%

Inconvénient majeur : synthèse légèrement racémisante (ee=91-99%)

Ben-Ishai D. J. Am. Chem. Soc 1957, 79, 5736.

Sélection du substrat de départ en série L-valine

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Réactions de méthylation in situ :

Ar

Base LiHMDS LiHMDS LDA LDA LDA Rdt 66% 27% 56**% 58% 27**% ee 0 0* 10%* 10% 56%*

*Déterminé par HPLC sur colonne chirale ** Taux de conversion

Sélection du substrat de départ en série L-valine

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Les quatre conformères de la N-(2-tertbutylbenzoyl)-oxazolidin-5-one :

M, cis

Rotation N-CO

M, trans P, trans

P, cis

Rotation N-CO

Rotation Ar-CO

Rotation Ar-CO

Rotations concertées

Sélection du substrat de départ en série L-valine

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H2,trans H4,trans

ppm

Spectre RMN dans CDCl3 à T. A. et modélisation moléculaire de la N-(2-tertbutylbenzoyl)-oxazolidin-5-one :

Conformation P, trans majoritaire Groupement tertbutyle loin du centre chiral

Sélection du substrat de départ en série L-valine

P, trans

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Synthèse d’oxazolidinones à partir de l’acétone:

Synthèse en une étape par modification du protocole de Seebach

Ar

Rdt 49% 75% 38%

Synthèse non racémisante

Sélection du substrat de départ en série L-valine

Seebach, D.; Fadel, A. Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1243

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structure cristallographique (R. Guillot)

Cristallographie

Conformation P,cis

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Réaction de méthylation in situ de la N-(1-naphthoyl)-2,2-diméthyloxazolidin-5-one :

Rdt= 14% ee= 70%

Meilleur résultat obtenu Travail d’optimisation nécessaire pour améliorer le rendement

Sélection du substrat de départ en série L-valine

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Réaction avec des électrophiles

Electrophile Rdt (%) ee* (%)

Me-OTf 78 82 Et-OTf 59 91 Allyl-I 88 88 Bn-I 72-98 73-91

4-MeOBn-I 98 86 EtO2CCH2-I 80 96

D-OtBu 75 93

rétention de configuration

Recristallisation Rdt (%) ee* (%)

60 94 80 >99 67 99 85 >99 83 98 89 >99

*Déterminé par HPLC sur colonne chirale

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Déprotection du dérivé oxazolidinone

[α]D = +3,4 20 S-α-méthylvaline:

Synthèse en 3 étapes de la S-α-méthylvaline (Rdt=35%, ee=94%) et de l’acide S-α-isopropyl aspartique (Rdt=53%, ee>99%)

Acide S-α-isopropyl aspartique : [α]D = -50* : rétention de configuration 20

* Fadel A.; Salaün, J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246.

Branca M., Gori D., Guillot R., Alezra V., Kouklovsky C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5864-5865 et Synfacts 2008, 731.

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R Acide aminé Rdt (%) ee (%) Conformation dans le cristal

iBu L-leucine 49 >99 n.d. Me L-alanine 52 >99 P, cis

CH2CH2SMe L-méthionine 46 >99 P, cis Bn L-phénylalanine 61 >99 P, cis

CH(Me)CH2CH3 L-isoleucine 68 >99* n.d.

Synthèse générale et non racémisante

Application à d’autres acides aminés

*ed

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Dérivé de la L-alanine : Dérivé de la L-méthionine :

Dérivé de la L-phénylalanine :

Structures cristallographiques

Dr. Régis Guillot, ICMMO Conformations P,cis

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E-X Rdt (%) ee (%) Me-OTf 86 87

All-I 88 90 EtO2CCH2-I 96 94

Méthode extensible à la L-leucine après

ajout de DME

Alkylation du dérivé de la L-leucine

Rétention de configuration*

* Obrecht D. et coll. Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900

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E-X Solvant t1 min Rdt (%) ee (%) All-I Et2O/Tol 3 ou 8 100 67 All-I THF 3 ou 8 87 (100)* 79

Bn-Br THF 3 82 (100)* 82 EtO2CCH2-I THF 3 94 (100)* 91

Méthode extensible à la L-alanine par changement du solvant de la réaction. Stabilité configurationnelle de l’énolate

*(conversion)

Alkylation du dérivé de la L-alanine

Rétention de configuration

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E-X Rdt (%) ee (%) All-I 85 86 Me-I 92 78

Me-OTf 62 86 EtO2CCH2-I 16 n.d.

tBuO2CCH2-Br 75 91

Alkylation du soufre

Méthode extensible à la L-méthionine Limitation des électrophiles utilisables

Rétention de configuration vérifiée par cristallographie

Alkylation du dérivé de la L-méthionine

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E-X Rdt (%) ee (%) Me-OTf 88 75

All-I 92 68 EtO2CCH2-I 85 89

Méthode extensible à la L-phénylalanine Sélectivité inférieure

Alkylation du dérivé de la L-Phénylalanine

Comparaison avec le dérivé benzylé de la L-Alanine ⇒ rétention

de configuration

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Meilleur résultat: Rdt=75%, ed=73%

Comportement du dérivé de la L-isoleucine non rationalisé Travail d’optimisation encore nécessaire

Alkylation du dérivé de la L-isoleucine

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ee= 0

Confirmation du phénomène de mémoire de chiralité

Pas de complexe Substrat / Enolate Mémoire de chiralité

Pas de chiralité axiale possible

Rdt=59%

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Etude RMN

RMN 1H dans le CDCl3 à -63°C (210 K)

trans-conformères cis-conformères (favorisés)

4.00 4.20 4.40 4.60 4.80 5.00 5.20

Attribution conformères cis et trans grâce aux déplacements chimiques Attribution conformères M et P (rotation Ar-CO) ? ⇒ étude DFT

Ar = Napht.

4.00 4.20 4.40 4.60 4.80 5.00 5.20

7.1 1.2

100.0

55.8

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Objectif : calculer les énergies relatives des 4 conformères et leurs déplacements chimiques pour réaliser l’attribution des conformères en RMN dans le CDCl3 à 210 K

Etude DFT

Méthode : DFT (B3LYP) Base de gaussiennes : SDD (Stuttgart-Dresden) Solvant (CDCl3) modélisé avec la méthode PCM (Polarized Continuum Medium) Cavité construite avec les rayons UFF (Universal Force Field)

Collaboration avec le Dr. Pierre Archirel Laboratoire de Chimie Physique (UMR 8000, Orsay)

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Calculé

Etude DFT

Résultats : Excellent accord entre les abondances relatives mesurées (RMN) et calculées Bon accord entre les déplacements chimiques mesurés et calculés

Conformère a pris comme référence (100)

Mesuré (RMN)

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Etude RMN et calculs DFT

Branca M., Alezra V., Kouklovsky C., Archirel P. Tetrahedron 2008, 64, 1743-1752.

P, trans M, trans P, cis

M, cis

4.00 4.00 4.20 4.20 4.40 4.40 4.60 4.60 4.80 4.80 5.00 5.00 5.20 5.20

7.1 1.2

100.0

55.8

Attribution complète des conformères

RMN 1H dans le CDCl3 à -63°C (210 K)

Conformation P,cis majoritaire identique à la conformation observée dans les cristaux

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RMN 1H dans le mélange réactionnel éther-d10/toluène d-8 à -78°C

Etude RMN

P, cis majoritaire proton dégagé M, cis minoritaire proton encombré

P, trans M, trans P, cis

M, cis

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Rapport des conformères observé par RMN 1H à 195K

Etudes RMN

Acide aminé initial

Solvant Nombre de conformères

(P,cis)/(M,cis) Cis/trans

L-Val THF-d8 4 100.0 / 14.2 100.0 / 5.7 L-Val Et2O-d10 4 100.0 / 14.2 100.0 / 1.7 L-Val Toluene-d8/

Et2O-d10 (5/6) 4 100.0 / 11.5 100.0 / 2.7

L-Ala THF-d8 4 100.0 / 29.0 100.0 / 2.0 L-Phe THF-d8 3 100.0 / 49.8 100.0 / 9.9 L-Met THF-d8 4 100.0 / 30.1 100.0 / 2.2

P,cis

Les conformères trans sont négligeables Le conformère P,cis observé dans les cristaux est toujours le majoritaire en RMN 1H

M,cis

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Rétention de configuration

Inversion de configuration

Branca M., Pena S., Guillot R., Gori D., Alezra V., Kouklovsky C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10711-10718

Majoritaire

Minoritaire

proton labile accessible

proton labile encombré

Dédoublement cinétique dynamique

Origine de la stéréosélectivité

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Conclusion

•  Utilisation d’une chiralité axiale dynamique comme mémoire de chiralité.

•  Synthèse simple et efficace de dérivés quaternaires énantioenrichis de la L-valine (ee=82->99%), la L-leucine (ee=87-94%), la L-alanine (ee=79-91%), la L-méthionine (ee=78-91%) et la L-phénylalanine (ee=67-88%) sans apport extérieur de chiralité.

•  Synthèse en 3 étapes d’acides α-aminés quaternaires :

S-α-méthylvaline: Rdt=35%, ee=94%

Acide S-α-isopropyl aspartique: Rdt=53%, ee>99%

Acide R-α-méthyl aspartique: Rdt=42%, ee>99%

Acide R-α-isobutyl aspartique: Rdt=33%, ee>99%

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Perspectives

•  Étudier précisément les barrières de rotation afin de confirmer l’origine supposée de la stéréosélectivité.

•  Optimiser la réaction en série L-isoleucine.

•  Optimiser les réactions d’aldolisation.

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Perspectives

•  Appliquer la méthode à la synthèse de la L-méthyl DOPA

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•  Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »*

* M. Sakamoto et coll. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1132 et Chem. Commun. 2007, 3586.

Perspectives

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•  Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »

Perspectives

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•  Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »

Perspectives

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Remerciements

Pr. Cyrille KOUKLOVSKY

Analyses: Didier GORI (HPLC) Jean-Pierre BALTAZE (RMN) Dr Régis GUILLOT (RX)

Acides β,γ-diaminés et γ-peptides

Cam Thuy HOANG Francelin BOUILLERE

Collaborations: Dr Pierre ARCHIREL (LCP, Orsay) Dr Denis MERLET (ICMMO) Dr Adelkrim MEDDOUR (ICMMO)

Division de la Recherche, ICMMO, CNRS, ANR

Acides α-aminés quaternaires

Mathieu BRANCA Thi Thoa MAI Nolwenn IDDA Sébastien PENA

Dr Isabelle PARROT (IBMM, Montpellier) Dr Emeric Miclet (Paris 6)