Synapse rearrangements upon learning: from divergentsparse connectivity to dedicated sub-circuits

Synapse rearrangements upon learning: from divergentsparse connectivity to dedicated sub-circuitsReordenamiento de las sinapsis en el aprendizaje: De conectividad divergente-escasa a subcircuitos dedicados.

Pico Caroni, Ananya Chowdhury, and Maria Lahr AbstractEl aprendizaje puede implicar la formacin de nuevas sinapsis y la prdida de sinapsis, proporcionando caminos de memoria de las habilidades aprendidas.Los hallazgos recientes sugieren que estos cambios de lugar en la sinapsis reflejan el ensamble de los subcircuitos relacionados con tareas a partir de la conectividad al inicio ampliamente distribuida y escasa en el cerebro. stos procesos de remodelado de circuitos locales implica la aparicin rpida de sinapsis despus del aprendizaje, seguido por la validacin prolongada que involucra el fortalecimiento de algunas nuevas sinapsis y eliminacin selectiva de otras. El tiempo de estos procesos de consolidacin puede variar. Un entendimiento integrado de estos procesos relacionados con el aprendizaje debera proporcionar una mejor base para elucidar cmo la experiencia, el fondo gentico y la enfermedad influyen en la funcin cerebral.De la adquisicin a la consolidacin de la memoria.El aprendizaje puede estar asociado con el establecimiento de nuevas sinapsis que proporcionan huellas de conocimientos aprendidos en la memoria de larga duracin. En apoyo a esta nocin, los estudios repetidos de imagen de espinas in situ han proporcionado evidencia de que los ajustes sensoriales, el aprendizaje de habilidades y el condicionamiento clsico inducen nuevas sinapsis y prdida de sinapsis preexistentes [14]. Por otra parte, la subsecuente recuperacin del comportamiento de la misma habilidad no induce ms sinapsis nuevas , pero induce el refortalecimiento de las sinapsis previamente constituidas[13,5]. En el nivel fisiolgico, la induccin de nuevas sinapsis puede ser la base de la creacin de potenciacin a largo plazo (LTP), mientras que la prdida de sinapsis preexistentes puede mediar la depresin de largo plazo (LTD) [7-10] .Juntos, se cree que estos fenmenos de plasticidad fisiolgicos y estructurales subyacen a los procesos de consolidacin de la memoria [9-13].A pesar de la gran importancia de estos procesos para la funcin del cerebro, an queda mucho por aprender acerca de los mecanismos que subyacen a los reordenamientos relacionados con el aprendizaje en la conectividad sinptica. As, mientras que la mayora de los estudios de LTP se han centrado en la plasticidad durante los primeros 30-60 minutos tras la induccin, los reordenamientos sinpticos relacionados con el aprendizaje implican el crecimiento sinptico temprano (dentro de 1-2 horas), seguido de fortalecimiento selectivo de sinapsis durante las siguientes 12-18 horas , que es seguido por la eliminacin de sinapsis durante los siguientes 1-2 das [2,14-17]. Estos procesos de consolidacin de larga duracin pueden diferir entre las distintas formas de aprendizaje y pueden ser influenciados por el sueo y por la posterior experiencia [18].Aprendizaje impulsado por incentivos: Las formas de aprendizaje en el que la aparicin de un comportamiento se asocia con refuerzos positivos o negativos (recompensa o castigo). Los ejemplos incluyen el condicionamiento pavloviano, condicionamiento operante, y formas de aprendizaje de ensayo y error reforzado (por ejemplo, el aprendizaje de habilidades, el aprendizaje del canto, el aprendizaje de laberintos). El aprendizaje impulsado por incentivos implica la conformacin de nuevas sinapsis, mientras que el aprendizaje incidental probablemente no lo hace.Aprendizaje incidental: Aprender en ausencia de incentivos / reforzadores especficos. Se podra explicar la mayora de los recuerdos de una persona (por ejemplo, los recuerdos de episodios, tonos, caras). En roedores, las pruebas de memoria incidental implican diversas formas de memoria de reconocimiento de objetos (por ejemplo, el reconocimiento de objetos familiares, tambin conocido como reconocimiento de objetos nuevos). Consolidacin de la memoria a largo plazo: Duracin de 1 da o ms, los recuerdos se someten a procesos de consolidacin a largo plazo. Estos dependen probablemente de actividades de la red local, como husillos y ondulaciones en el sueo.El requisito para la consolidacin a largo plazo sugiere que algunos recuerdos no pueden ser retenidos de manera efectiva, y que su consolidacin podra ser influenciada por eventos que ocurren despus del momento de la adquisicin. No est claro si, en ausencia de patologa, los recuerdos consolidados a largo plazo alguna vez se pierden. Un tema de confusin es si la retencin de recuerdos se determina por su recuperacin, cuando el acceso depende en gran medida de las circunstancias.Sistemas de consolidacin: Est bien establecido que la recuperacin de recuerdos recientes y remotos depende de huellas de la memoria en diferentes sistemas. Por ejemplo, algunos recuerdos del hipocampo dependen de huellas en el hipocampo hechas durante 30-60 das despus de la adquisicin, pero la recuperacin en puntos de tiempo posteriores depende cada vez ms en sitios de huellas de memoria en las zonas corticales sensoriales y prefrontal.Un problema no resuelto implica el tiempo en el que las huellas de los recuerdos remotos se establecieron por primera vez. Las huellas iniciales podran ser instaladas en varios lugares al momento de la adquisicin, pero slo algunas de las huellas pueden convertirse en esenciales y/o funcionales para los recuerdos remotos. Los sistemas de consolidacin podra implicar la modificacin dependiente del tiempo de huellas de memoria, pero los mecanismos implicados son poco conocidos.Aprendizaje ------ Experiencia

Los circuitos neuronales pueden aprender de forma efectiva de la experiencia a travs de procesos de plasticidad a corto y largo plazo en las sinapsis preexistentes [11,12].

Los experimentos de aprendizaje operante han proporcionado evidencia sorprendente que los circuitos pueden aprender rpidamente a producir casi cualquier patrn de actividad siempre que se acopla a un incentivo suficiente. [2224].

La dopamina puede entonces funcionar como una co-seal crtica para mejorar la plasticidad en todos los sistemas implicados en el aprendizaje (Figura 1).

La primera cascada de respuestas moleculares y celulares transitorias provocadas localmente por la plasticidad de incentivos mejorada de adquisicin incluye modificaciones post-traduccionales [por ejemplo, protena quinasa ARN-como retculo endoplsmico quinasa (pERK) y protena de unin a elemento de respuesta a cAMP fosforilada (pCREB), dentro de minutos], la traduccin de los ARNm preexistentes, tales como los que codifican para los genes de plasticidad c-Fos y Arco (en cuestin de minutos y alcanzando un mximo de alrededor de 90 minutos), el crecimiento de nuevas sinapsis inicialmente inmaduros (en 1 hora), y la transcripcin de los genes de plasticidad tales como BDNF y Arc (dentro de 1-3 horas) (Figura 1) (por ejemplo, [55])10Primera fase: valos rojos.- Espacios pre y post sinpticosAzul claro.- Sinapsis FuerteAzul oscuro.- Sinapsis dbilAmarillo.- Potenciacin a largo plazoNube meln.- Liberacin dopamina

Modificaciones post-traduccionales.-1.- protena quinasa ARN-ligada- quinasa del retculo endoplsmico (pERK) - protena de unin a elemento de respuesta a cAMP fosforilada (pCREB) 2.- La traduccin de los ARNm preexistentes, tales como los que codifican para los genes de plasticidad c-Fos y Arco3.- El crecimiento de nuevas sinapsis inicialmente inmaduras (en 1 hora)4.- Transcripcin de los genes de plasticidad tales como BDNF y Arc

En particular, estas respuestas de plasticidad temprana son seguidas por una segunda oleada de procesos moleculares y celulares, incluyendo modificaciones post-traduccionales (por ejemplo, pERK y pCREB, alcanzando su mximo en 9 horas)

Maduracin estructural-funcional de nuevas sinapsis (12-15 horas)La consolidacin a largo plazo de los recuerdos reforzados depende de la sealizacin de dopamina local cerca de 12 horas despus de la adquisicin [58]

Figura 2. Mecanismos moleculares de ensamblaje de la sinapsis y la estabilizacin en el aprendizaje. El esquema muestra una espina sinptica que se somete a estabilizacin (izquierda) junto a una espina que no lo hace (a la derecha); - protena de unin (pCREB) y factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)].

Las flechas indican los procesos que fortalezcan la espina sinaptica durante las primeras 12-18 horas tras la adquisicin.

- valos Azul y rojos: los receptores AMPA (AMPAR), los receptores NMDA (NMDAR), y protenas asociadas; - valos grises: protenas de andamiaje postsinptica; - valos amarillos: componentes que regulan el citoesqueleto de actina; - valos verdes: los componentes que regulan la traduccin local; valos y haces de color marrn: actina y filamentos de actina.- La delecin de Neuroligin- 1 afecta el aprendizaje espacial y la memoria, probablemente debido a los dficits en la potenciacin a largo plazo en el hipocampo [69].

Vas de sealizacin intracelularLa ampliacin y la estabilizacin de las sinapsis sobre, el aprendizaje requiere de sealizacin intracelular mediadores que unen una mayor actividad en la adquisicin de procesos de maduracin temprana y tarda sinpticas. Por ejemplo, la activacin dependiente de la actividad y el enriquecimiento del calcio y la calmodulina quinasa IIa (CamKIIa) en los sitios sinpticos fortalece la sinapsis a principios de LTP travs de la fosforilacin de AMPARs, lo que aumenta las corrientes de los canales individuales [76].Nanodominios sinpticosAdems del tamao y la composicin del receptor, la organizacin estructural local de pre y post-sinapsis es de vital importancia para la maduracin y funcin de la sinapsis. Por lo tanto, slo los receptores cercanos a los sitios de liberacin de neurotransmisores presinpticos son involucrado de manera eficiente en la neurotransmisin [82]. La dinmica del citoesqueleto de actinaLa reorganizacin del citoesqueleto de actina proporcionan mecanismos clave para regular de forma dinmica la estructura y funcin en las sinapsis a travs de todas las etapas de la plasticidad sinptica. Este mecanismo de facilitacin de plasticidad local est pensado para combinar con los mecanismos dependientes de la actividad para promover selectivamente o suprimir la consolidacin en las sinapsis vecinas [91]. Como moduladores directos de la dinmica de actina, una gran cantidad de protenas de unin a la actina estn implicados en la regulacin de sinapsis durante la plasticidad.neuromoduladoresPor ltimo, los neuromoduladores y factores neuroendocrinos tienen papeles importantes en las funciones cognitivas y de plasticidad sinptica, pero los muy diversos modos y lugares de accin de sus receptores de seales de transduccin han impedido hasta ahora una clara comprensin de los mecanismos subyacentes y las funciones especficas dentro de los circuitos del cerebro [94] .Sus efectos incluyen alteraciones en la liberacin de neurotransmisores, la funcin y el trfico del receptor postsinptico, y la transcripcin de genes, para alterar las respuestas sinpticas a estmulos futuros, y el cambio de su potencial de la plasticidad. Figura 3. Mecanismos moleculares de debilitamiento de sinapsis y eliminacin en el aprendizaje. El esquema muestra una espina de sinapsis que se somete a la desestabilizacin (izquierda) junto a una espina que no (a la derecha).Las flechas indican los procesos que debilitan la espina sinptica durante las primeras 12-18 horas tras la adquisicin y contribuyen a su posterior eliminacin. - estructuras verdes: complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) y mecanismos complementarios relacionados; valos grises: protenas de andamiaje postsinptica; - valos amarillos: componentes que regulan el citoesqueleto de actina; valos y haces de color marrn: actina y filamentos de actina; estructuras negras: ribosomas activos.

El papel del sueo en la consolidacin de la memoria podra incluir procesos de eliminacin de sinapsis [18]. En el sistema visual de moscas de la fruta que se mantuvieron en un ambiente enriquecido durante 12 horas, la cantidad de espinas dendrticas en la columna vertebral aumento, y slo volvi niveles de pre enriquecimiento si a las moscas se les permita dormir [124].