SwissMedical Forum

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With extended abstracts from “Swiss Medical Weekly”

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57 R. Krapf«Promotion de la relève» chez les plaquettes sanguines

68 E. Burri, C. Beglinger, L. Biedermann, et al.Diagnostischer Nutzen von Calprotectin im klinischen Alltag

74 H. H. JungEine Frau mit Handparese

59 M. Osthoff, N. Khanna, D. Goldenberger, et al.Hémocultures positives: interpré tation et prise en charge initiale

FMS – SMF Forum Médical Suisse – Forum Medico Svizzero – Forum Medical Svizzer – Schweizerisches Medizin-Forum

Editorial

R. Krapf

57 «Promotion de la relève» chez les plaquettes sanguinesUn renouvellement suffisant des thrombocytes est décisif pour la réparation et le colmatage des minuscules lésions vasculairessurvenant quasi constamment ainsi que pour le déclenchement de la formation d’un thrombus en cas de lésions vasculairesplus importantes. Quels mécanismes font correspondre avec autant de précision la consommation de plaquettes au niveau périphérique et la production plaquettaire de sorte que le nombre de thrombocytes reste si constant?

Et ailleurs…?

A. de Torrenté

58 Maladie veineuse thromboembolique: chercher le cancer?

Article de revue

M. Osthoff, N. Khanna, D. Goldenberger, V. Wüscher, U. Flückiger

59 Hémocultures positives: interprétation et prise en charge initialeChez l’adulte, les hémocultures font partie des examens diagnostiques les plus fréquents àl’hôpital. Elles sont déterminantes pour le diagnostic et la prise en charge de nombreuses infections, et ce, même si le taux de résultat positif est faible avec 6–10% et que les contamina-tions sont fréquentes. L’annonce d’hémocultures positives requiert généralement une évalua-tion de la situation clinique et une décision thérapeutique rapides.

Actuel

E. Burri, C. Beglinger, L. Biedermann, P. Michetti, A. Nydegger, A. Schoepfer, F. Seibold, S. Vavricka, G. Rogler

68 Diagnostischer Nutzen von Calprotectin im klinischen AlltagDieser Artikel enthält Empfehlungen einer Schweizerischen Expertengruppe über den Einsatz der Quantifizierung des Stuhl-Calprotectins im klinischen Alltag. Basierend auf den Empfehlungen wurde ein Algorithmus für den Einsatzvon Stuhl-Calprotectin in der Abklärung von Patienten mit chronischen Abdominalbeschwerden erarbeitet.

SOMMAIRE 55

Rédaction

Pr Nicolas Rodondi, Berne (Rédacteur en chef); Dr Nadja Pecinska,Bâle (Managing editor); Pr David Conen, Bâle; Pr Martin Krause,Münsterlingen; Pr Klaus Neftel, Berne; Pr Rolf A. Streuli, Langenthal;Pr Antoine de Torrenté, La Chaux-de-Fonds; Pr Gérard Waeber,Lausanne; Dr Maria Monika Wertli, Berne

Rédacteurs conseil

Pr Reto Krapf, Lucerne; Pr Ludwig T. Heuss, Zollikerberg;Dr Pierre Périat, Bâle

Membres-adjoints à la rédaction

Dr Sebastian Carballo, Genève; Dr Daniel Franzen, Zurich;Dr Francine Glassey Perrenoud, La Chaux-de-Fonds;Dr Markus Gnädinger, Steinach; Dr Matteo Monti, Lausanne; Dr Sven Streit, Berne; PD Dr Ryan Tandjung, Zurich

Casuistiques

H. H. Jung

74 Eine Frau mit HandpareseIm Alter von 31 Jahren entwickelte die Patientin eine belastungsabhängige Dysarthrie und eine allgemeine Muskelschwäche.In der Folge wurde die Diagnose einer Myasthenia gravis gestellt und eine symptomatische Behandlung mit Pyridostigminund Steroiden eingeleitet. Im Alter von 46 Jahren bemerkte sie im Anschluss an eine Tonsillektomie eine zunehmende Einschränkungder Funktionsfähigkeit der rechten, dominanten Hand.

Extended abstracts from SMW

New articles from the online journal “Swiss Medical Weekly” are presented after page 76.

SOMMAIRE 56

ImpressumSwiss Medical Forum – Forum Médical SuisseOrgane officiel de formation continuede la Fédération des médecins suissesFMH et de la Société Suisse de Méde-cine Interne

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ISSN: version imprimée: 1424-3784 / version en ligne: 1424-4020Paraît le mercredi

© EMH Editions Médicales Suisses SA (EMH), 2016. Le Forum Médical Suisse est une publication «open-acess»de EMH. Sur la base de la licenceCreative Commons «Attribution – Pasd’Utilisation Commerciale – Pas de Modification 4.0 International», EMHaccorde à tous les utilisateurs le droit,illimité dans le temps, de reproduire,distribuer et communiquer cette créa-tion au public, selon les conditionssuivantes: (1) Citer le nom de l’auteur;(2) ne pas utiliser cette création à desfins commerciales; (3) ne pas modifier, transformer ou adapter cette création.L’utilisation à des fins commercialespeut être possible uniquement après

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Note: Toutes les données publiées dans ce journal ont été vérifiées avec le plus grand soin. Les publications signées du nom des auteurs reflètent tout l’opinionde ces derniers, pas forcément celle de la rédaction du FMS. Les doses, indi-cations et formes d’application menti-onnées doivent en tous les cas être comparées aux notices des médica-ments utilisés, en particulier pour lesmédicaments récemment autorisés.

Production: Schwabe AG, Muttenz,www.schwabe.ch

Photo de couverture: © Morganellamorganii ssp. morganii. http://www.bacteriainphotos.com/morganella%20morgani.html. Wikimedia Commons.

ÉDITORIAL 57

Mécanismes de maintien d’un nombre constant de thrombocytes

«Promotion de la relève» chez les plaquettes sanguinesReto Krapf

Senior editor Swiss Medical Forum

Un renouvellement suffisant des thrombocytes est déci-sif pour la réparation et le colmatage des minuscules lé-sions vasculaires survenant quasi constamment ainsi que pour le déclenchement de la formation d’un throm-bus en cas de lésions vasculaires plus importantes. Les valeurs normales de la numération plaquettaire dans une population normale sont certes très vastes (150 à 350 × 109 par litre), mais le nombre de plaquettes est re-marquablement constant au niveau intra-individuel. Avec une durée moyenne de survie des thrombocytes dans le sang périphérique de 10 jours, la production journalière estimée est de 100 milliards (1011) de throm-bocytes! Quels mécanismes font correspondre avec autant de précision la consommation de plaquettes au niveau périphérique et la production plaquettaire de sorte que le nombre de thrombocytes reste si constant?La thrombopoïétine, anciennement nommée méga-caryopoïétine, est produite dans le foie et constitue le principal facteur de croissance en vue de la production des thrombocytes. Elle agit sur les cellules souches et les cellules progénitrices des mégacaryocytes au sein de la moelle osseuse. Toutefois, la thrombopoïétine est également captée par les mégacaryocytes matures et les thrombocytes circulants. Ces derniers expriment également le récepteur de la thrombopoïétine c-Mpl. Après la liaison, le complexe thrombopoïétine-cMpl est internalisé, ce qui entraîne la dégradation de la thrombopoïétine. En conséquence, des nombres accrus de plaquettes se lient à la thrombopoïétine, ce qui

abaisse le taux de thrombopoïétine. Il en résulte une baisse de la mégacaryopoïèse, puis le nombre de pla-quettes finit par se normaliser. Inversement, la capa-cité de liaison à la thrombopoïétine est naturellement réduite en cas de thrombocytopénie, la thrombopoïé-tine augmente et stimule la mégacaryocytogenèse ainsi que la production de thrombocytes, avec pour effet une augmentation du taux de plaquettes.Un second mécanisme récemment décrit concerne ce que l’on pourrait appeler la «promotion de la relève». Contrairement à l’être humain en tant qu’organisme complexe, les vieilles plaquettes assurent directement la relève, alors que les personnes âgées se limitent générale-ment à une aide à la «descendance». En effet, les vieilles plaquettes stimulent spécifiquement la production de thrombopoïétine dans le foie et assurent ainsi directe-ment leur propre relève. Les plaquettes vieillissantes perdent des résidus sialylés (composés de silicium et de groupes méthyle) sur leur surface membranaire. Ces thrombocytes «désialylés» se lient à une molécule de surface spécifique du foie (le récepteur Ashwell-Morell) et augmentent ainsi, grâce à des signaux intracellulaires bien caractérisés, la production locale de thrombopoïé-tine. Le «ravitaillement» en jeunes thrombocytes dans la moelle osseuse est ainsi assuré indirectement.Comme tente de l’illustrer la figure 1, il existe donc deux mécanismes responsables de la régulation à la fois de la concentration de thrombopoïétine et du nombre de pla-quettes: le premier est passif, impliquant la liaison de la thrombopoïétine au récepteur c-Mpl et son inactivation consécutive; le second est actif, faisant intervenir un rétrocontrôle positif avec une influence des vieilles pla-quettes sur la production hépatique de thrombopoïé-tine. Ces deux mécanismes semblent être complément-aires. La caractérisation plus précise de leur importance quantitative, de leur régulation et des troubles en cas de thrombocytoses et thrombocytopénies d’étiologies di-verses améliorera à n’en pas douter massivement notre compréhension de la biologie plaquettaire.

Références1 Grozovsky R, Begonja AJ, Liu K et al. The Ashwell-Morell receptor

regulates hepatic thrombopoietin production via JAK2-STAT3 signaling. Nature Med. 2015;21:47–54.

2 Kaushansky K. Determinants of platelet number and regulation of thrombopoiesis. Hematology. 2009:147–52.

Correspondance: Prof. Reto Krapf Chefarzt Innere Medizin Hirslanden Klinik St. Anna St. Anna-Strasse 32 CH-6006 Luzern reto.krapf[at]hirslanden.ch

Production de TPO [TPO]p

MégacaryopoïèseThrombocytopoïèse

Nombre de plaquettes circulantes

Plaquettes vieillissantes(«désialylation»)

‐

Figure 1: Régulation du nombre de plaquettes.

TPO = thrombopoïétine, [TPO]p = concentration plasmatique de thrombopoïétine.

Reto Krapf

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):57

Et ailleurs…?Antoine de Torrenté

Maladie veineuse thromboembolique (MVTE): chercher le cancer?

La questionLa MVTE est la troisième forme la plus cou­rante de maladie cardiovasculaire. On la di­vise en MTVE «provoquée» (postchirurgie, immobilisation, etc.) et «non provoquée» ou idiopathi que. Mais il est connu que cette der­nière forme de MTVE peut être le premier signe d’un cancer caché dont 60% sont dé­couverts après un épisode de MTVE non pro­voquée. La question se pose alors: avec quelle agressivité doit­on rechercher un cancer après un épisode de MTVE? Deux options possi bles: une recherche ciblée mais limitée ou une recherche étendue en utilisant par exemple le CT. Ces deux attitudes sont­elles équivalentes dans la détection d’un cancer post­MTVE?

La méthodeLes patients souffrant d’une MTVE non provo­quée référés dans 9 centres canadiens sont l’objet de cette étude ouverte, randomisée. Un

groupe a été assigné à une stratégie de re­cherche d’un cancer «simple»: anamnèse, exa­men physique, formule sanguine, tests hépa­tiques, créatinine, électrolytes et RX thora­cique. Les femmes ont subi un examen des seins et une mammographie pour les >50 ans et un frottis cervical selon Papanicolaou (entre 18 et 70 ans). Les hommes ont eu un examen de la prostate et un PSA pour les >40 ans. Un deuxième groupe, en plus des examens ci­dessus, a subi un CT abdomino­ pelvien avec une coloscopie, une gastroscopie virtuelles et une pancréatographie. Le suivi a duré un an et l’issue primaire était la décou­verte d’un cancer occulte à l’entrée dans l’étude ou dans l’année qui suit.

Les résultats 854 patients ont été inclus, 431 dans le groupe «simple» et 423 dans le groupe simple + CT. Entre l’inclusion et une année chez 14 patients du groupe «simple» (3,2%) un cancer a été dé­couvert contre 19 dans le groupe «simple» + CT (4,5%), NS. 4 cancers ont été ratés dans le groupe «simple» et 5 dans le groupe «simple» + CT.

Les problèmes Il était impossible évidemment de faire une étude en aveugle. L’âge moyen était de 54 ans. Dans une population plus âgée ou plus jeune, les chiffres auraient pu être différents. Le taux de découverte de cancer est plus bas que dans d’autres études traitant de la même problé­matique.

CommentaireCette étude démontre que des examens simples sont suffisants pour détecter un can­cer dans une population souffrant d’une MTVE non provoquée. Le taux de découverte d’un cancer occulte à l’inclusion et une année plus tard est relativement faible mais cette popula­tion était certainement bien suivie médicale­ment avant le premier épisode de MVTE. Eviter un CT sans perdre en efficacité est toujours bon à prendre, l’irradiation d’un examen abdomi­no­pelvien étant associé à une dose de 30 mil­lisievert ce qui correspond à 440 radios du tho­rax! A noter tout de même que 3 cancers du côlon ont été détectés par coloscopie virtuelle…Carrier M, et al. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):697–704.

Liraglutide et perte de poids chez les patients avec un diabète de type 2: confirmation?~400 patients ont reçu 3 mg/j de liraglutide (Victoza®), ~200 ont reçu 1,8 mg/j et ~ 200 un placebo. 56 semaines plus tard, le groupe à 3 mg a perdu 6,4 kg, le groupe à 1,8 mg 5 kg et le groupe placebo 2,2 kg. Cette étude en confirme une autre récemment résumée dans la rubrique «Et ailleurs…?» (de Torrenté A, Lira­glutide: une nouvelle arme contre l’obésité? Forum Med Suisse 2015;15(49):1141.).Davies MJ, et al. JAMA. 2015 Aug 18;314(7):687–99.

HIV: traitement précoce?Chez les patients HIV asymptomatiques, il est d’usage de commencer un traitement anti­viral lorsque les CD4 sont >350/mm³ mais < de 500. Est­il justifié de débuter un traitement lorsque les CD4 sont >500? Chez 4500 patients asymptomatiques, le traitement a été com­mencé dans un groupe lorsque les CD4 étaient >500 (moyenne 650) ou différé jusqu’à ce que

le compte atteigne 350. Après trois ans de suivi, le groupe traité précocement a eu signi­ficativement moins d’événements sérieux at­tribuables au SIDA ou un décès toutes causes confondues. Les résultats paraissent suffisam­ment clairs pour ne pas attendre… Insight Start Study Group. N Engl J Med. 2015 Aug 27;373(9):795–807.

Interruption d’un traitement par les antivitamines K pour une intervention chirurgicale: «pont» par héparine?>18 000 patients devant subir une interven­tion chirurgicale et anticoagulés par la war­farine pour une fibrillation auriculaire ont été répartis en deux groupes: un groupe a inter­rompu le traitement anticoagulant et a reçu 3 jours de traitement par la daltéparine avant l’intervention et un jour après, puis reprise du traitement habituel. L’autre groupe a simple­ment arrêté le traitement anticoagulant 5 jours avant l’intervention, reçu un placebo s.c. avec reprise de l’anticoagulation 24 heures

plus tard. Résultat: pas de différence dans l’in­cidence des événements thromboemboliques entre les deux groupes (0,3 vs 0,4% resp.) Ras­surant et simple… Douketis JD, et al. N Engl J Med. 2015 Aug 27;373(9):823–33.

Cuba: plus de transmission périnatale du HIV et de la syphilisUn accès plus fréquent aux soins médicaux et un dépistage de ces affections accompagnés d’ un traitement immédiat de la mère et de l’enfant ont permis à l’OMS de déclarer Cuba libre de transmission périnatale du HIV et de la syphilis. On savait déjà que la mortalité infantile était nettement plus basse à Cuba qu’aux Etats­Unis mais c’est là un nouveau succès de la planification sanitaire cubaine. On espère que les bénéfices persisteront après la levée de l’embargo…Friedrich MJ, JAMA. 2015;314(7):661.

ET AILLEURS…? 58

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):58

ARTICLE DE REVUE 59

Aperçu des différents germes des hémocultures positives et des mesures à prendre

Hémocultures positives: interpré­tation et prise en charge initialeMichael Osthoffa, Nina Khannaa, Daniel Goldenbergerb, Victor Wüscherc, Ursula Flückigerc

a Klinik für Infektiologie und Spitalhygiene, Universitätsspital Baselb Klinische Mikrobiologie, Universitätsspital Baselc Zentrum für Innere Medizin, Hirslanden Klinik Aarau

Chez l’adulte, les hémocultures font partie des examens diagnostiques les plus fré-quents à l’hôpital. Elles sont déterminantes pour le diagnostic et la prise en charge de nombreuses infections, et ce, même si le taux de résultat positif est faible avec 6–10% et que les contaminations sont fréquentes. L’annonce d’hémocultures posi-tives requiert généralement une évaluation de la situation clinique et une décision thérapeutique rapides.

Introduction

Lorsqu’un patient se présente aux urgences avec une anamnèse de fièvre et/ou de frissons ou que les analyses de laboratoires indiquent une leucocytose/leucopénie avec une CRP (protéine C réactive) ou une procalcito-nine élevée, on prélève généralement deux à trois paires d’hémocultures. En fonction de l’évaluation clinique et du foyer, le patient reçoit aux urgences une antibiothé-rapie empirique, souvent par un antibiotique à large spectre, avant d’être transféré dans un autre service ou envoyé en soins intensifs. L’annonce d’hémocultures positives parvient aux médecins 24 à 48 heures plus tard (parfois seulement après 4 à 7 jours en cas de germes à croissance lente). Dès que le médecin en charge a reçu l’information, celui-ci devrait se demander si l’hémo-culture positive correspond à la maladie infectieuse pour laquelle il traite le patient, ou bien s’il s’agit d’une contamination et qu’il convient de revoir le diagnostic. Par ailleurs, il convient d’évaluer si l’antibiothérapie initiée doit être modifiée et s’il convient de passer d’un antibiotique à large spectre à un antibiotique à spectre plus étroit (streamlining). Si le patient n’a pas encore reçu de traitement antibiotique, il faudrait initier en temps utile (dans les 2 à 3 heures au maximum) un trai-tement antibiotique ou, dans le cas de levures, un traite ment antimycotique.Dès que les hémocultures s’avèrent positives, le labora-toire réalise une coloration de Gram de manière à ce que la première notification que reçoivent les méde-cins traitants spécifie aussi si les hémocultures sont positives à des coques ou bâtonnets Gram-positifs ou

bien à des coques, bâtonnets Gram-négatifs ou levures. L’identification précise comprenant un test de résistance s’effectue 12 à 48 heures plus tard. Au sein de l’Hôpital universitaire de Bâle, le temps jusqu’à l’identification d’une hémoculture positive a pu être réduit à 2 heures grâce à la désorption-ionisation laser assistée par ma-trice couplée à la spectrométrie de masse à temps de vol (MALDI-TOF MS), ce qui permet une adaptation plus rapide du traitement antibiotique et, le cas échéant, une recherche du foyer [1]. Dans cet article, nous souhai-tons décrire les questions que doit se poser le médecin Michael Osthoff

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ARTICLE DE REVUE 60

traitant en cas d’hémocultures positives et en vue de l’identification des germes et l’antibiogramme, afin que le patient bénéficie d’une prise en charge optimale. Cet article ne remplace en aucun cas les avis des infec-tiologues, qu’il convient de consulter en cas d’hémo-cultures positives. Par ailleurs, il n’est pas possible d’en-trer en détail dans chaque tableau clinique infectieux et, en particulier, il n’est pas possible d’expliquer plus en détail le traitement antibiotique. L’objectif de cet article est de donner au médecin non formé en infec-tiologie un aperçu des différents spectres bactériens des hémocultures positives chez l’adulte et de lui expli-quer les mesures à prendre par la suite. Cet article n’abordera pas le problème de l’utilité et de l’interpréta-tion des hémocultures chez le nouveau-né et l’enfant.

Spectre de germes en cas d’hémoculture positive

En Europe comme en Amérique du Nord, les staphy-locoques dorés (Staphylococcus aureus), les staphylo-coques à coagulase négative (SCN), Escherichia coli et autres entérobactéries représentent les germes les plus fréquemment isolés dans les hémocultures [2, 3]. Cela recoupe les données de l’Hôpital universitaire de Bâle de l’année 2013 (fig. 1). Le taux de bactériémies polymi-crobiennes peut représenter jusqu’à 10% de l’ensemble des bactériémies pertinentes [4].

Quand réaliser des hémocultures?

Avec 6 à 10%, le «taux de résultats positifs» des hémo-cultures est très faible et se voit encore réduit en raison d’un taux de contamination pouvant aller jusqu’à 40% [5, 6]. Au sein de l’Hôpital universitaire de Bâle, entre 2008 et 2012, un total de 5965 des 88 886 hémocultures prélevées étaient positives (6,7%). Les critères permet-tant de prédire une bactériémie avec une grande pro-babilité font défaut. Ainsi, considérées séparément, ni la fièvre, ni la leucocytose, ni une CRP élevée n’in-diquent une hémoculture positive avec une valeur pré-dictive suffisamment élevée [7, 8]. Même les médecins expérimentés sont incapables d’évaluer avec fiabilité la survenue d’une bactériémie [9, 10].Chez quels patients une mise en hémoculture est-elle «bénéfique» (tab. 1)? Chez les patients immunodépri-més et les patients âgés, il convient de réaliser des hé-mocultures en cas de suspicion d’infection pertinente (nécessitant une hospitalisation) ou de dégradation de l’état général d’étiologie inconnue, car ces groupes de patients présentent un risque élevé de bactériémies et ne présentent pas toujours les signes cliniques clas-siques (fièvre, leucocytose, frissons, etc.) [11, 12]. En outre, un prélèvement d’hémocultures doit obligatoirement être réalisé avant toute prise d’antibiotiques chez les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique. Le taux d’hémocultures positives est proportionnel à

Tableau 1: Indications pour le prélèvement d’hémocultures en cas de suspicion d’infection (non exhaustif).

– Patients gravement malades: choc septique et sepsis (sévère), patients en soins intensifs

– Diagnostics (suspectés): endocardite, fièvre d’origine inconnue, arthrite septique, spondylodiscite, méningite bactérienne, cholangite, infection du cathéter, pyéloné­phrite (en prise en charge stationnaire ou lorsque le pré­lèvement d’une culture urinaire n’est pas possible avant l’adminis tration d’antibiotiques)

– Consommation de drogues par voie intraveineuse, immuno­suppression, patients âgés (>65–70 ans), corps étranger intravasculaire (pacemaker, valve cardiaque artificielle, cathéter veineux central), particulièrement en cas de fièvre et de suspicion d’infection pertinente ou de dégradation inexpliquée de l’état général

– Patient fébrile de retour de pays tropicaux

– Fièvre neutropénique

– Recherche ciblée de bactériémie supplémentaire en cas de mise en évidence de staphylocoque doré ou de Candida spp. à partir de biopsies tissulaires profondes avant le début d’une antibiothérapie ciblée

– Frissons (à distinguer des légers tremblements)

– Hémocultures de suivi après 48–72 heures en cas de bactériémie à staphylocoque doré et Candida spp. ou en cas d’endocardite infectieuse

Figure 1: Répartition en pourcentage des isolats de l’ensemble des hémocultures

positives au sein de l’Hôpital universitaire de Bâle (2013; n = 1514).

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ARTICLE DE REVUE 61

la gravité de l’état du patient (<14% chez les patients ambulatoires avec fièvre contre >50% en cas de choc septique [8]). Le seul signe clinique relativement fiable d’une bactériémie est la présence de forts frissons (à différencier des légers tremblements) [13]. D’autres in-dications indépendantes du degré de la maladie sont la suspicion d’une endocardite et l’évaluation d’une fièvre d’origine inconnue (FOI), les patients consommant des drogues par voie intraveineuse, les patients avec un cathéter veineux central (CVC) ou un corps étranger endovasculaire (par ex. pacemaker, valve cardiaque ar-tificielle, etc.), la suspicion d’une infection en rapport avec la maladie, une détérioration inexpliquée de l’état général ou encore une augmentation inexpliquée des paramètres inflammatoires. En outre, en présence d’un foyer infectieux cliniquement pertinent (nécessitant une hospitalisation), des hémocultures devraient être prélevées (par ex. en cas de suspicion d’arthrite septique, de spondylodiscite, de cholangite ou de méningite bac-térienne), en particulier si un traitement antibiotique par voie intraveineuse est prévu.Pour tous les autres patients, la probabilité pré-test d’une hémoculture positive et ses conséquences doivent être prises en compte. La mise en évidence d’une fièvre >38,3 °C ne doit en aucun cas entraîner le prélèvement automatique d’hémocultures, car cela abaisse certaine-ment encore le taux d’hémocultures positives déjà faible et engendre des dépenses inutiles. Par exemple, le taux d’hémocultures positives en cas de pneumonie acquise en ambulatoire chez des patients ne nécessitant pas de prise en charge en soins intensifs est inférieur à 10% [14]. De plus, même une hémoculture positive n’a que rarement une influence sur la prise en charge d’une pneumonie, en tout cas dans les pays où les taux de ré-sistance aux principaux agents pathogènes de la pneu-monie sont faibles [15]. Il en va de même pour l’érysipèle non compliqué et la cellulite. Toutefois, des hémocul-tures positives permettent généralement de procéder à une thérapie ciblée avec un spectre d’action souvent plus réduit ainsi que de localiser le foyer infectieux.

Combien d’hémocultures faut-il prélever?

Une «hémoculture» est toujours composée de deux flacons: le premier, aérobie; le second, anaérobie. Bien que l’incidence des bactériémies anaérobies ait baissé au cours des dernières années, le prélèvement exclusif de flacons d’hémoculture aérobie n’est pas conseillé.Nous recommandons le prélèvement de deux flacons d’hémoculture remplis de manière optimale avant le début de l’antibiothérapie. Cette recommandation est basée sur les données d’une publication de 1996 [16] et sur le fait que la quantité de sang cultivé influence de

manière décisive la sensibilité des hémocultures. Pour chaque millilitre de sang, la probabilité de découvrir une bactériémie augmente de 2–3% [17, 18]. Deux hémo-cultures permettent généralement d’identifier avec fiabilité jusqu’à 90% des bactériémies; ce taux est de plus de 95% avec trois hémocultures. Hormis la quan-tité de sang, le type de germe en cause est décisif. Dans le cas d’une hémoculture (1 paire ou bien 1 × 2 flacons) prélevée dans le cadre d’une étude, la probabilité de dé-tecter un staphylocoque doré était déjà de 93% [2]; pour trois hémocultures (3 paires ou 3 × 2 flacons), cette pro-babilité était de 100%. En revanche, les Pseudomonas aeruginosa et Candida spp. ne peuvent être mises en évidence dans une hémoculture que dans 60% des cas.En contrepartie de la plus grande sensibilité obtenue par le prélèvement de plus de deux hémocultures, on re-trouve des coûts élevés, une limitation du confort/de la sécurité du patient ainsi qu’une spécificité plus faible en raison d’un taux de contamination plus élevé. Dans la mesure où la sensibilité gagnée par le prélèvement d’une troisième culture est faible (5%), le prélèvement de deux hémocultures est considéré comme optimal. Les suspicions d’endocardite, les infections par Candida spp. ou d’autres organismes plus difficiles à cultiver ainsi que la FOI représentent des scénarios dans les-quels le prélèvement de trois hémocultures nous paraît judicieux. En outre, chez les patients disposant de CVC, des hémocultures devraient être prélevées à partir de chaque cathéter en plus d’un prélèvement périphérique [19] (voir également la partie sur les infections des ca-théters). Une période d’incubation prolongée de plus de 5 jours n’est plus nécessaire que dans des cas excep-tionnels.Contrairement au volume, le prélèvement séparé d’hé-mocultures sur une certaine période ne joue pour la sensibilité qu’un rôle secondaire. On distingue d’ordi-naire les bactériémies transitoires, intermittentes et continues [20]. Les interventions chirurgicales avec lé-sion de la peau/des muqueuses et les tissus non stériles (biopsies, incisions/drainages d’abcès mais aussi bros-sage des dents) entraînent des bactériémies de courte durée, tandis que les infections intravasculaires (endo-cardite, infection du cathéter ou de la greffe, plus rare-ment au début d’une infection par le typhus ou la brucellose) entraînent généralement des bactériémies conti nues. Autrefois, on considérait les infections au niveau des organes (pyélonéphrite, pneumonie) ou les abcès non drainés comme le prototype d’une bactérié-mie intermittente. Une question fait cependant débat: la bactériémie est-elle vraiment intermittente dans ces cas ou bien s’agit-il en réalité d’une bactériémie continue avec alternance d’épisodes de grande densité des germes dans le sang et d’épisodes de bactériémie low-level [21]?

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):59–67

ARTICLE DE REVUE 62

Le fait que le volume sanguin ait une influence bien plus grande sur la sensibilité des hémocultures que le carac-tère séparé et décalé de leur prélèvement [22, 23] sug-gère qu’il s’agit bien la plupart du temps de bactérié-mies pseudo-intermittentes.Habituellement, il est recommandé de réaliser un pré-lèvement de deux hémocultures à au moins 30 minutes d’intervalle (sites de prélèvement séparés). En cas de suspicion d’une endocardite chez des patients ayant reçu un traitement antibiotique préalable ou bien lors de l’évaluation de FIO, il est recommandé de procéder à un prélèvement sur 24 heures (par ex. en cas d’endo-cardite subaiguë: une hémoculture lors de l’entrée, une après 2 heures et une après 6 heures, et si cela se justifie cliniquement, à nouveau après 12 heures) (tab. 2). Chez les patients gravement malades (choc septique), nous recommandons un prélèvement simultané de deux à trois hémocultures sans intervalle, afin que le début d’une antibiothérapie ne soit pas retardé par un prélè-vement en série de deux hémocultures et que la sensi-bilité de cette approche soit comparable [3, 21, 24, 25].En règle générale, la sensibilité des hémocultures baisse considérablement après l’initiation d’un traitement an-tibiotique [26, 27]. Toutefois, il est parfois judicieux de prélever des hémocultures, surtout si le patient est gra-vement malade ou en cas de suspicion d’endocardite [28]. Néanmoins, si des hémocultures ont été prélevées avant le début du traitement, nous déconseillons de procéder à des prélèvements répétés dans les premières 72 heures comme c’est souvent le cas en présence de fièvre, car le bénéfice est moindre et le traitement est rarement influencé [29]. En sont exclues les infections par staphylocoque doré et Candida spp. ainsi que les in-fections de cathéter sans retrait de celui-ci, pour les-quelles il est décisif pour la suite de la prise en charge de documenter les hémocultures négatives après 48 à 72 heures [19, 30, 31].

Hémocultures positives – démarche à suivre après obtention de la coloration de Gram

Coques Gram-positifsLa coloration de Gram permet de distinguer les coques Gram-positifs en amas des coques en chaînettes, ce qui permet de les identifier et d’optimiser le traitement anti biotique.Les coques Gram-positifs en amas sont généralement des staphylocoques. On distingue les staphylocoques dorés des SCN (S. epidermidis, S. lugdunensis, S. capitis, etc.). Les coques Gram-positifs en chaînettes ou paires (diplocoques) sont le plus souvent des streptocoques (par ex. S. pneumoniae) ou des entérocoques (E. faecalis ou E. faecium).En présence de coques Gram-positifs en amas, il est es-sentiel de différencier le staphylocoque doré des SCN. En effet, en présence de staphylocoques dorés, une re-cherche agressive du foyer (par ex. arthrite, endocardite, spondylodiscite, etc.) et le cas échéant son traitement s’avèrent nécessaires. Parallèlement, le spectre du trai-tement empirique généralement vaste peut être resserré avec une pénicilline (flucloxacilline) ou une céphalospo-rine (céfazoline) efficace contre le staphylocoque doré (streamlining); il se peut également qu’il soit nécessaire de mettre en place un traitement MRSA (traitement des staphylocoques dorés résistant à la méticilline; van-comycine ou daptomycine) en cas d’épidémiologie cor-respondante ou de facteurs de risque (tab. 3). En outre, la réalisation d’hémocultures de suivi [32] ainsi que la consultation de l’avis des infectiologues sont recom-mandées [33]. A l’inverse, en cas de SCN, il s’agit le plus souvent d’une contamination ou d’infections moins agressives (infections de cathéters, etc.). La mise en évidence de SCN chez les patients présentant un corps étranger endovasculaire (en particulier valves cardiaques artificielles) et la mise en évidence de S. lugdunensis (germe du groupe des SCN ayant la même virulence que le staphylocoque doré) font office d’exceptions et devraient, jusqu’à preuve du contraire, être considé-rées comme pertinentes.Les coques Gram-positifs en chaînettes sont rarement dus à une contamination. Souvent, une infection perti-nente se cache derrière, par ex. par S. pyogenes ou S. aga-lactiae, par des streptocoques du groupe anginosus ou bovis, d’autres espèces de streptocoques viridans (gé-néralement dans le cadre d’une endocardite ou d’une mucite post-chimiothérapie), des entérocoques ou des peptostreptocoques anaérobies (Finegoldia magna). Tous ont en commun le fait qu’ils sont généralement sensibles à la pénicilline. Ainsi, en cas de tableau cli-nique compatible (par ex. érysipèle en cas de S. pyogenes,

Tableau 2: Directives pour le prélèvement d’hémocultures.

– 2 × 2 flacons d’hémocultures à intervalle de 30 minutes avant le début d’un traitement antibiotique en cas d’indication correspondante (voir tab. 1), ou

– 2–3 × 2 flacons d’hémocultures simultanées chez les patients gravement malades afin de ne pas retarder l’initiation d’un traitement antibiotique, ou

– En présence de cathéter veineux central (CVC) ou de cathéter à chambre implantable, prélèvement simultané d’une hémo­culture à partir du CVC et d’une hémoculture périphérique.

– Remplissage optimal des flacons d’hémoculture (10 ml).

– Prélèvement aseptisé afin d’éviter les contaminations.

– Indications pour >2 × 2 flacons d’hémocultures sur 24 heures à intervalle de >2 heures: endocardite, fièvre d’origine incon­nue, patient avec traitement antibiotique préalable, agents pathogènes difficilement cultivables (Candida, Brucella, etc.).

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ARTICLE DE REVUE 63

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endocardite en cas de streptocoques viridans, le cas échéant en combinaison avec un aminoside indépen-damment de la concentration minimale inhibitrice de pénicilline), le passage d’un antibiotique à large spectre à la pénicilline ou à la céphalosporine (par ex. cef-triaxone) est possible, sauf si une infection polymicro-bienne (par ex. cholangite, abcès hépatique, etc.) est sus-pectée. Les entéroco ques, pour lesquels un traitement antibiotique spécifique est nécessaire, constituent une exception (tab. 3).Le troisième sous-groupe des coques Gram-positifs est constitué des diplocoques Gram-positifs identifiés dans la coloration de Gram, qui indiquent la présence de S. pneumoniae. D’après notre expérience, la différencia-tion des entérocoques par coloration de Gram peut par-fois s’avérer difficile (mise en évidence de chaînettes et/ou de diplocoques). Le diagnostic d’une infection inva-sive à pneumocoques peut cependant être posé avant l’identification microbiologique des hémocultures sur la foi du tableau clinique compatible (pneumonie, mé-ningite) et de tests microbiologiques supplémentaires (analyse des expectorations, antigène du pneumocoque dans les urines). D’autre part, la situation en Suisse étant propice aux résistances aux antibiotiques, l’antibio-thérapie à large spectre initiale devrait être restreinte à la pénicilline, car la poursuite d’une antibiothérapie à large spectre n’apporte aucun avantage [34] alors qu’elle augmente potentiellement le risque de développer des résistances ou infections à clostridium (tab. 3).

Bâtonnets Gram-négatifsAprès les coques Gram-positifs, les bâtonnets Gram-né-gatifs occupent la seconde place des mises en évidence dans les hémocultures positives. Les principaux germes Gram-négatifs sont les suivants: – Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp.,

parfois aussi Serratia marcescens, Proteus spp., Ente-robacter spp. ou Morganella morganii)

– Bactéries non fermentantes: Pseudomonas aerugi-nosa, Acinetobacter spp.

– Rarement Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Campylobacter spp.

– Anaérobies tels que le groupe des Bacteroides fragilis ou fusobactéries.

Ils causent une multitude d’infections (en ambulatoire: surtout des infections urinaires, entérites, diverticulites et cholangites; en milieu hospitalier: surtout des pneu-monies, infections de plaies, abcès intra-abdominaux et infections de cathéters).Alors que la mise en évidence de coques Gram-positifs permet généralement un streamlining, pour les bâton-nets Gram-négatifs il convient de déterminer si le trai-tement antibiotique choisi est suffisant et si des fac-

teurs de risque d’agents pathogènes résistants tels que P. aeruginosa ou encore des bactéries productrices de ESBL (bêta-lactamases à spectre étendu) ou de carbapé-némases sont présents (tab. 3).Une croissance dans les deux flacons ou une croissance plus rapide dans le flacon anaérobie indique générale-ment l’absence de bactériémie par P. aeruginosa (valeur prédictive négative de 97,2%) et d’autres bactéries non fermentantes, car celles-ci ne peuvent le plus souvent (90% des cas) être cultivées que dans le flacon aérobie [35]. De même, les anaérobies strictement Gram-néga-tifs (par ex. Bacteroides fragilis) peuvent se distinguer des entérobactéries anaérobies facultatives (comme E. coli) dans le flacon anaérobie par leur croissance plus lente (time to positivity supérieur à 18 heures) [36]. En ce qui concerne les autres agents pathogènes résistants, il est impératif de tenir compte des facteurs de risque lors du choix de l’antibiotique. Parmi ces facteurs, on compte l’âge, les séjours dans une région où l’incidence des bac-téries Gram-négatives résistantes est élevée (retours de voyage et rapatriements inclus), les infections noso-comiales, un précédent séjour à l’hôpital (y compris en unité de soins intensifs), une colonisation connue, de précédents traitements antibiotiques (répétés) et un séjour en établissement de soins de longue durée [37]. En cas d’identification et de test de résistance, il est nécessaire, au cas où la suspicion d’un agent pathogène résistant ne s’est pas confirmée, de procéder à un streamlining [38]. Cela comprend par exemple le passage d’un antibiotique bêta-lactame à large spectre (ceftazi-dime, céfépime, pipéracilline/tazobactam, carbapénème) à une céphalosporine de 3e génération (ceftriaxone), amoxicilline/acide clavulanique ou ciprofloxacine, et l’arrêt d’un traitement de combinaison avec par ex. un aminoside.

Infection ou contamination?

Les contaminations ne sont pas rares et réduisent la spécificité des hémocultures. La littérature scientifique fait état de taux de contamination pouvant aller jusqu’à 50% de l’ensemble des hémocultures positives (corres-pondant à jusqu’à 8% de l’ensemble des hémocultures prélevées) [39]. Au sein de l’Hôpital universitaire de Bâle, une étude en cours a révélé que, sur un an, 20% de l’ensemble des hémocultures positives ont été éva-luées par l’équipe d’infectiologie comme contaminées. Les conséquences d’hémocultures faussement posi-tives ne doivent pas être sous-estimées. Elles sont d’une part associées à des coûts supplémentaires qui ne sont pas engendrés par le seul laboratoire (env. 150 CHF pour l’identification et le test de résistance), mais surtout par la nécessité de réaliser d’autres exa-

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mens (nouvelles hémocultures, recherche de foyer, etc.), à un allongement du séjour hospitalier et des traite-ments antibiotiques inutiles, et au remplacement des CVC (possible surcoût de plusieurs milliers de francs suisses) [40, 41]. D’autre part, les hémocultures conta-minées provoquent l’incertitude des cliniciens, car il est à première vue nécessaire d’envisager une réelle bactériémie. Une évaluation rapide du résultat positif est nécessaire car, en cas de bactériémie, la durée avant l’administration d’un antibiotique adéquat est posi-tive ment corrélée à la mortalité [42].

Comment éviter les contaminations?La source de contamination la plus fréquente est la peau du patient sur le site de prélèvement [43], une dés-infection cutanée inadaptée en étant la cause princi-pale [44]. En outre, le prélèvement via un cathéter déjà en place entraîne un plus grand taux de contamina-tion. Les mesures suivantes sont associées à un taux de contamination plus faible: la désinfection cutanée rigoureuse à l’aide de solutions alcooliques (sans retou-cher la veine APRÈS la désinfection) [45], l’utilisation de gants stériles [46], le recours à du personnel spéciale-ment formé aux prélèvements sanguins (ceux qu’on appelle les «phlébotomistes») [47, 48], et le prélèvement percutané des hémocultures [49, 50]. Comme mesure d’intervention à mettre en place, une surveillance active et un rapport aux départements les plus touchés par les contaminations ont en outre fait leurs preuves [51].Malgré toutes ces mesures de précaution, il n’est pas pos-sible de prévenir 100% des contaminations. Les règles suivantes, permettant l’identification d’une hémocul-ture positive comme contamination avec une grande probabilité, sont donc utiles aux cliniciens. Le meilleur indicateur pour différencier une contami nation d’une bactériémie réelle est l’identité du germe [4, 52]. La mise en évidence des germes suivants est fréquemment asso-ciée à une infection et ne devrait pas trop rapidement être considérée comme une contamination:– Staphylococcus aureus– Streptococcus pneumoniae– Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae– Listeria monocytogenes– Neisseria meningitis, Neisseria gonorrhoeae– Haemophilus influenzae– Escherichia coli et autres Enterobacteriaceae– Pseudomonas aeruginosa– Groupe des Bacteroides fragilis– Candida spp.

A l’inverse, en cas de mise en évidence des germes suivants, il s’agit généralement d’une contamination:

– Corynebacterium spp. (à l’exception de Corynebacte-rium jeikeium)

– Bacillus spp. (à l’exception de Bacillus anthracis)– Propionibacterium acnes– Micrococcus spp.

Les germes suivants sont plus souvent associés à des contaminations qu’à de réelles infections:– Staphylocoques à coagulase négative– Clostridium perfringens– Streptocoques viridans (à l’exception de l’endocar-

dite).

Les contaminations sont le plus souvent dues à des SCN (70 à 80% des cas). Toutefois, ces derniers comptent également parmi les principaux agents pathogènes de réelles bactériémies [4]; des directives d’interprétation sont donc nécessaires en cas de mise en évidence de ceux-ci. Les arguments indiquant plutôt une contami-nation sont la mise en évidence dans une seule hémo-culture [3, 53], la mise en évidence de différents SCN ou morphotypes avec différentes résistances [54] et une croissance plus lente (time to positivity) [39, 52]. Pour ce dernier point, il n’existe aucune valeur seuil générale en vigueur; toutefois, il convient d’envisager une conta-mination en cas de croissance de plus de 2 jours sans traitement antibiotique préalable. En fin de compte, lors de l’évaluation d’une possible contamination, la présen-tation clinique est décisive. Un foyer (par ex. pneumonie) associé à d’autres germes (typiques), l’absence de signes d’un sepsis [55], de faibles valeurs des paramètres inflammatoires [56] et l’absence de corps étranger in-travasculaire (CVC compris) indiquent plutôt une contamination.Les hémocultures positives prélevées à partir du ca-théter et contenant de potentiels agents pathogènes de contamination représentent certainement le plus grand défi pour les cliniciens. En effet, celles-ci peuvent cor-respondre à une contamination, mais également à une colonisation du cathéter ou à une réelle bactériémie. Ce «dilemme» ne peut être évité que par un prélève-ment stérile ou bien le prélèvement simultané d’hémo-cultures par voie percutanée.

Hémocultures positives en présence de cathéters veineux en place

En présence de CVC, nous recommandons le prélève-ment simultané d’une hémoculture à partir du cathéter et le prélèvement percutané d’une seconde hémocul-ture à partir d’un site périphérique. De cette manière, les contaminations ou les colonisations de cathéter peuvent être clairement distinguées du sepsis par

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cathéter ainsi que d’autres bactériémies car les hémo-cultures périphériques sont uniquement positives en cas de sepsis par cathéter/de bactériémie. Cela permet en outre de calculer le differential time to positivity (dTTP). Il s’agit là de la différence de vitesse de croissance entre l’hémoculture périphérique et l’hémoculture centrale [57]. En raison de la charge bactérienne intraluminale plus élevée, un dTTP de plus de 2 heures (c.-à-d. une crois-sance plus rapide de l’hémoculture centrale) indique un sepsis par cathéter; une valeur inférieure à 2 heures in-dique plutôt une bactériémie indépendante du cathéter [58]. La pré-analytique est décisive pour un calcul fiable du dTTP, en particulier le prélèvement et la mise en culture simultanés des hémocultures centrale et pé ri-phérique, le prélèvement du même volume de sang, et un étiquetage correct. En outre, le germe mis en évidence peut donner des indications concernant la présence d’un sepsis par cathéter.Les bactéries Gram-positives (SCN > staphylocoque doré) sont la cause la plus fréquente des infections de cathéter. Si, en cas d’hémoculture positive, un sepsis par cathé-ter est probable, il convient dans un premier temps d’adapter le traitement antibiotique empirique. Dans un second temps, il est nécessaire de décider si le ca-théter doit être retiré ou non. Ceci est obligatoire en cas de mise en évidence de staphylocoque doré, Candida spp. et P. aeruginosa, en cas de complications septiques, d’infections du tunnel ou du site de sortie, d’hémocul-tures positives persistantes et de choc septique causé par une infection du cathéter [19]. La pointe du cathéter doit être cultivée après le retrait afin de confirmer le diagnostic (méthode de Maki [59]).En cas d’indications d’une colonisation du cathéter (hémoculture centrale positive et hémoculture péri-phérique négative répétées), celui-ci doit être retiré et, en cas de mise en évidence de staphylocoque doré ou Candida spp., un traitement préemptif de 5 à 7 jours doit être réalisé et de nouvelles hémocultures prélevées [19].

Candidémie

Le nombre de candidémies est croissant et celles-ci se retrouvent principalement chez les patients à risque (tab. 4). En présence de levures dans les hémocultures, les directives de prise en charge préconisent l’ablation du CVC (au cas où le patient en a un) et l’initiation d’un traitement antifongique (tab. 3) [31, 60]. Un traitement antifongique doit toujours être réalisé afin d’éviter les maladies secondaires d’origine hématogène telles que l’endophtalmie (risque de cécité!), l’endocardite et la spondylodiscite entre autres. Etant donné que le traite-ment antifongique est prolongé d’au moins 14 jours à

partir de la première hémoculture négative, d’autres hémocultures sont nécessaires pendant le traitement. La suite de la prise en charge dépend de la maladie sous-jacente et de l’espèce de Candida. En conséquence, en cas de candidémie, un recours à une consultation d’un infectiologue est recommandé.

Des hémocultures positives plutôt rares avec bâtonnets Gram-positifs et coques Gram-négatifsLa mise en évidence de diplocoques Gram-négatifs dans l’hémoculture requiert l’attention du clinicien, car il s’agit rarement d’une contamination. En cas de tableau clinique compatible (sepsis, méningite, arthrite, exanthème), cela doit plutôt orienter en première ligne vers une infection par N. meningitidis et entraîner un traitement adapté par une céphalosporine de 3e géné-ration (ceftriaxone) (tab. 2). Beaucoup plus rarement, il s’agit d’infections par Moraxella catarrhalis (pneumonie), Neisseria gonorrhoeae (infection disséminée), Kingella spp. (endocardite), Brucella spp. ou Veillonella spp. Il convient en outre de prêter une attention particulière au fait que certaines bactéries Gram-négatives telles que Acinetobacter spp. ou Haemophilus spp. peuvent parfois être confondues avec des coques Gram-négatifs en raison de bâtonnets très courts.L’interprétation de bâtonnets Gram-positifs dans l’hémo culture n’est pas triviale, car il peut s’agir, outre de contaminations (Propionibacterium acnes, Coryne-bacterium spp., Bacillus cereus, Rothia spp.), d’infections potentiellement mortelles par Listeria, Clostridium ou Bacillus anthracis (rare). Dans cette situation, il est utile de recourir aux directives mentionnées précédem-ment pour la différenciation entre une contamination et une infection, et d’avoir un regard critique vis-à-vis de la présentation clinique. Les facteurs de risque des maladies à Listeria sont la grossesse, l’immunosuppres-sion et les néoplasies (surtout hématologiques), alors que les infections par Clostridium sont souvent précé-dées d’opérations ou de traumatismes. Les septicémies causées par B. anthracis ont surtout été décrites chez les toxicomanes [61]. En outre, tous ces patients ont en commun qu’ils sont souvent gravement malades.

Tableau 4: Facteurs de risque de candidémie.

– Long séjour en soins intensifs (>10 jours)

– Cathéter veineux central

– Alimentation parentérale

– Antibiotiques à large spectre

– Chirurgie abdominale

– Colonisation par Candida (par ex. sécrétion trachéale, urine, plaies)

– Score APACHE II élevé

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L’essentiel pour la pratique• Les hémocultures représentent un instrument diagnostique indispensable

en cas d’infection invasive; elles permettent de déduire la localisation du

foyer infectieux et ainsi d’initier un traitement antibiotique ciblé.

• Chez les patients immunodéprimés, les patients avec corps étranger en­

dovasculaire et les patients consommant des drogues par voie intra­

veineuse, en cas de suspicion d’une infection pertinente, les hémocul­

tures devraient toujours être prélevées avant le début d’un traitement

antibiotique. D’autres indications sont un sepsis sévère, une suspicion

d’endocardite, une fièvre d’origine inconnue et une dégradation inexpli­

quée de l’état général chez les personnes âgées.

• Le staphylocoque doré, E. coli et les staphylocoques à coagulase négative

sont les germes les plus fréquemment isolés dans les hémocultures.

• Un prélèvement de 2 × 2 flacons d’hémocultures espacées de 30 minutes

avant le début d’un traitement antibiotique est généralement suffisant.

A peu d’exceptions près (sepsis à staphylocoque doré, candidémie, endo­

cardite), un nouveau prélèvement au cours d’un traitement antibiotique

n’est pas judicieux.

• Afin d’éviter les contaminations, il est essentiel de veiller à un prélève­

ment stérile. En cas de contamination, ce sont les staphylocoques à coa­

gulase négative qui sont le plus souvent mis en évidence.

• Une optimisation du traitement antibiotique est possible et judicieuse

dès réception des résultats de la coloration de Gram.

• En présence de cathéters veineux centraux, un prélèvement simultané

d’hémocultures centrales et périphériques est nécessaire afin d’être en

mesure de distinguer une infection de cathéter d’une colonisation ou

d’une contamination.

encore nécessaires afin d’évaluer la sensibilité et surtout la spécificité des résultats positifs par rapport à l’hémo-culture standard. Les premières études donnent néan-moins un avant-goût des possibilités que ces nouvelles technologies offriront: une identification d’une candi-démie dans les 5 heures suivant le prélèvement sanguin, contre plus de 5 jours avec les méthodes traditionnelles [62]. En raison des coûts élevés auxquels il faut s’attendre avec ces technologies, une pose de l’indication plus pré-cise et une prévention des contaminations sont incon-tournables.

Noms des bactériesBacillus anthracis; Bacillus cereus; Bacteroides fragilis; Enterococcus faecalis; Entercoccus faecium; Escherichia coli; Haemophilus influenza; Moraxella catarrhalis; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Propionibacterium acnes; Pseudomonas aerugi-nosa; Staphylococcus aureus; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae; Serratia marcescens; Staphylo-coccus epidermidis; Staphylococcus capitis; Staphylococcus lugdunensis.

Disclosure statementLes auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts financier ou personnel en rapport avec cet article.

Photo de couvertureMorganella morganii ssp. morganii. http://www.bacteriainphotos.com/morganella%20morgani.html. Wikimedia Commons.

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La liste complète et numérotée des références est disponible en annexe de l’article en ligne sur www.medicalforum.ch.

Perspectives

Les nouvelles technologies promettent une révolution du diagnostic des bactériémies dans les prochaines an-nées. Les méthodes biomoléculaires vont permettre une identification automatisée, rapide et fiable, ainsi qu’un test de résistance limité en quelques heures seulement à partir du prélèvement sanguin. D’autres examens sont

Correspondance: Prof. U. Flückiger Zentrum für Innere Medizin Hirslanden Klinik Aarau Schänisweg CH-5001 Aarau UrsulaMaria.Flueckiger[at]zim.ch

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LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix

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SWISS MEDICAL FORUM

ACTUEL 68

Empfehlungen einer Schweizerischen Expertengruppe

Diagnostischer Nutzen vonCalprotectin im klinischen AlltagEmanuel Burria, Christoph Beglingerb, Luc Biedermannc, Pierre Michettid, Andreas Nydeggere, Alain Schoepferd, Frank Seiboldf, Stephan Vavrickag, Gerhard Roglerc

a Gastroenterologie, Medizinische Universitätsklinik, Kantonsspital Baselland, Liestalb Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Baselc Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, UniversitätsSpital Zürichd Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausannee Unité de Gastroentérologie et Nutrition pédiatrique, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausannef Gastroenterologische Praxis Balsiger, Seibold & Partner, Crohn-Colitis-Zentrum, Lindenhofspital, Berng Gastroenterologie und Hepatologie, Stadtspital Triemli, Zürich

Einleitung

Chronische Abdominalbeschwerden bei Erwachsenen und Kindern sind ein häufiger Konsultationsgrund, so­wohl in der hausärztlichen als auch der gastroentero­logischen Praxis, und stellen oft eine diagnostische Herausforderung für die behandelnden Ärztinnen undÄrzte dar. Funktionelle Magen­Darm­Erkrankungen, insbesondere ein Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) [1], sind oft ursächlich für das Beschwer­debild. 10–20% der Bevölkerung weisen vermutlich ab­dominale Symptome durch funktionelle Erkrankungen auf [2]. Demgegenüber stehen nicht­funktionelle Erkran­kungen, inbesondere chronisch entzündliche Darm­erkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD) wie Morbus Crohn (Crohn’s disease, CD) und die Colitis ulce­rosa (ulcerative colitis, UC), bei denen die frühzeitigeDiagnosestellung und Einleitung einer korrekten The­rapie von entscheidender Bedeutung sind. Die klini­sche Symptomatik von IBD ist allerdings unspezifisch,und bis zu 40% aller IBD­Patienten erfüllen auch die Rom­III­Kriterien für das Reizdarmsyndrom [3]. DieRisikostratifizierung von Patienten mit chronischen Abdominalschmerzen mit Hilfe eines sensitiven, nicht­invasiven Testverfahrens ist also wünschenswert.

Was ist Calprotectin?

Calprotectin ist ein Kalzium­bindendes, lysosomales Protein der S100­Proteinfamilie (Calgranulin: S100A8/A9 = Calprotectin, S100A12), das fast ausschliesslich inneutrophilen Granulozyten und in geringen Mengenauch in Makrophagen gespeichert wird. Es wird beiakuten und chronisch entzündlichen Prozessen in ho­her Konzentration sowohl am Entzündungsort als auch im Serum gemessen [4]. Calprotectin hat als Teil des unspezifischen Immunsystems proinflammatorische Eigenschaften und fördert die Extravasation neutro­

philer Granulozyten durch Bindung an Endothelzellen [5]. Bei Entzündungen der intestinalen Schleimhautwird Calprotectin durch zerfallende Granulozyten indas Darmlumen abgegeben, wo es im Stuhl detektiert und quantifiziert werden kann. Dies reflektiert ent­zündliche Prozesse der intestinalen Mukosa sehr viel genauer als die Bestimmung von Serummarkern [6].

Wann sollte eine Calprotectin- Bestimmung durchgeführt werden?

Dieser Artikel enthält Empfehlungen einer Schweizeri­schen Expertengruppe über den Einsatz der Quantifi­zierung des Stuhl­Calprotectins im klinischen Alltag. Die Empfehlungen basieren auf den Daten aktuellerOriginalarbeiten und Richtlinien von Fachgesellschaf­ten sowie systematischen Metaanalysen und Übersichts­artikeln (bis Dezember 2014). Mit Hilfe des Delphi­Pro­zesses [7] wurden die Empfehlung ausgearbeitet und der genaue Wortlaut bei einem Treffen in Bern am 12. Januar 2015 im Plenum festgelegt. Basierend auf denEmpfehlungen wurde zusätzlich ein Algorithmus für den Einsatz von Stuhl­Calprotectin in der Abklärung von Patienten mit chronischen Abdominalbeschwerdenerarbeitet (Abb. 1). Falls nicht speziell hervorgehoben, gelten diese Empfehlungen auch für Kinder.

A. Bei welchen Patienten sollte Calprotectin im Stuhl

gemessen werden?

Bei Patienten mit chronischen Abdominalbeschwerden (>4 Wo-

chen) wie Schmerzen, Blähungen, Stuhlunregelmässigkeiten

und chronischem Durchfall sollte Stuhl-Calprotectin bestimmt

werden.

Chronische Abdominalbeschwerden mit Schmerzen,Blähungen, Stuhlunregelmässigkeiten oder chroni­schem Durchfall können durch eine Vielzahl intestina­ler Erkrankungen hervorgerufen werden. Häufig lie­

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):68–73

ACTUEL 69

gen den Beschwerden ein Reizdarmsyndrom oderandere funktionelle Darmerkrankungen zugrunde.Die Unterscheidung zwischen «funktionellen» und «organischen» Beschwerden basierend auf der klini­schen Symptomatik ist unzuverlässig, und ein be­trächtlicher Teil der Patienten, die eine Endoskopie er­halten, weisen einen normalen Untersuchungsbefund auf [8]. Auf der anderen Seite ist bekannt, dass die Diagnosevon IBD, insbesondere des Morbus Crohn, häufig ver­zögert, oft erst Monate nach Beginn der Symptomatikgestellt wird. Auch in der Schweiz beträgt die Latenz von Symptombeginn zur Diagnose bei 25% der Patien­ten mit Morbus Crohn mehr als 24 Monate [9]. Bleibt eine IBD unbehandelt, kann die Aktivität und Ausdeh­nung zunehmen oder es können Komplikationen (z.B. Strikturen oder Abszesse) entstehen [10, 11]. Es gibt zu­dem Hinweise, dass die frühzeitige Kontrolle der intes­

tinalen Entzündung durch adäquate medikamentöseTherapie einen besseren Langzeitverlauf verspricht. Die rasche Diagnose und frühzeitige adäquate Thera­pie von IBD sind folglich wichtig.Es gilt dennoch hervorzuheben, dass bei Kindern die funktionellen Darmbeschwerden klar dominieren undorganische Erkrankungen viel seltener sind als bei Erwachsenen. Solange keine Warnzeichen (Tab. 2) vor­handen sind und die Beschwerden den Rom­III­Klassifi­kationen entsprechen, kann auch länger mit der Be­stimmung des Stuhl­Calprotectins zugewartet werden.

Zuverlässigkeit der Calprotectin-Messung

B. Ist das Stuhl-Calprotectin ein zuverlässiger Marker

für Krankheiten des Magen-Darm-Traktes?

Ein Stuhl-Calprotectin-Wert >50 μg/g ist prädiktiv für das Vor-

liegen einer entzündlichen Erkrankung im oberen oder unteren

Gastrointestinaltrakt (Sensitivität 73%, Spezifität 93%) mit

besserer diagnostischer Genauigkeit für Läsionen im Dick-

darm [12].

Der diagnostische Nutzen von Stuhl­Calprotectin istvor allem zur Unterscheidung chronisch entzündlicher Darmerkrakungen gegenüber funktionellen Beschwer­den untersucht. Die Sensitivität und Spezifität fürStuhl­Calprotectin zur Unterscheidung von IBD versus Nicht­IBD wird in Metaanalysen von bis zu 30 Studien mit 5938 Patienten zwischen 80 und 95% bzw. 76 und 91% angebegeben [13]. In einer exzellenten Studie an670 Patienten mit klinischer Verdachtsdiagnose einer IBD, die alle endoskopisch abgeklärt wurden, konnte die diagnostische Genauigkeit von Stuhl­Calprotectin be­stätigt werden (Sensitivität 93%, Spezifität 96%) [14]. Der Einsatz von Stuhl­Calprotectin als Triage­Instru­ment führte zu einer Reduktion notwendiger Endosko­pien von 67% bei gleichzeitiger Verzögerung der Dia­gnose einer IBD durch falsch negative Testresultate in nur 6%. Die diagnostische Genauigkeit von Stuhl­Cal­protectin ist deutlich höher als diejenige des C­reakti­ven Proteins (CRP) oder der Erythrozyten­Sedimenta­tionsrate (ESR) [2]. Stuhl­Calprotectin ist allerdings nicht spezifisch für Dünn­ und Dickdarmläsionen, sondern ein Marker für entzündliche Läsionen im Verlauf des gesamten Magen­Darm­Traktes. Für Läsionen im Kolon ist die diagnosti­sche Genauigkeit besser als für Läsionen im oberen Gas­trointestinaltrakt. Tabelle 1 gibt einen Überblick über mögliche differentialdiagnostische Überlegungen.Obwohl bei Kindern ein Stuhl­Calprotectin­Wert>50 μg/g als Cut­off üblich ist [15], muss festgehalten werden, dass je nach Alter höhere Werte normal sein

Pa#enten mit chronischen Abdominalbeschwerden >4 Wochen

Messung des Stuhl-Calprotec4ns

< 50 μg/g > 50 μg/g

Endoskopie

Funk#onelleErkrankung

wahrscheinlich

Diagnose & Therapie

50 μg/g

Warnzeichen

> 50 μg/g

Warnzeich

Funk#onelle

Diagnose & Therapie

ja

nein

Diag

nose-Pfadinde

rGrund

versorgu

ngÜbe

rweisung

zum

Spezialisten

Stuhl-

NSARBakterien, Parasiten

(Protozoen, Helminthen)

Überweisung zumSpezialisten für weitere

Abklärungen

NSAR

Nachprüfung des Stuhl-Calprotec4ns

ÜberweisungÜberweisungÜberwei zum

Endosko

nein

Reduk4on der NSAR oderan4infek4öse Therapie

> 50 μg/g < 50 μg/g

OrganischeErkrankung

wahrscheinlich

rüfung deCalp

50 μg/g < 50 μg/g

ja

Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus zur Abklärung chronischer Abdominal-

beschwerden unter Einbezug des Stuhl-Calprotectins. NSAR: Nicht-steroidale

Antirheumatika.

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):68–73

ACTUEL 70

können: Während Säuglinge bis 3 Monate Median­werte von 375 μg/g (77–962) aufweisen, nehmen diesemit zunehmendem Alter ab und belaufen sich im Alter von 12 bis 18 [16] Monaten noch auf 104 μg/g (10–501). Ge­nerell kann festgehalten werden, das ab dem 2. Lebens­jahr Werte unter 50 μg/g erwartet werden können [17].

Ökonomische Aspekte

Der diagnostische Nutzen von Calprotectin ist etabliert, und es wird anerkannt, dass die Anzahl notwendigerEndoskopien reduziert werden kann. Daten über dieKosteneffektivität sind bislang aber noch kaum vor­handen. In einem ökonomischen Modell wurde für den Einsatz von Calprotectin bei Verdacht auf IBD bei einem Grenzwert von 100 μg/g eine Kostenersparnis von $ 417 pro Patient bei Erwachsenen und $ 300 pro Patient bei Kindern errechnet [18]. Die Kosteffektivität galt aller­

dings nur bei einer Vortest­Wahrscheinlichkeit für IBD von ≤75% bei Erwachsenen und ≤65% bei Kindern.Bei einer Vortestwahrscheinlichkeit von ≥85% bzw. 78% war die Kosteneffektivität nicht mehr gegeben. Wurde ein Calprotectin­Grenzwert von 50 μg/g gewählt, verrin­gerte sich die Kosteneffektivität ebenfalls leicht, dafür wurden mehr Krankheitsfälle erfasst (3% bei Erwachse­nen, 6% bei Kindern). In der Schweiz wird gemäss eidge­nössischer Analysenliste (EAL) die quantitative Bestim­mung von Calprotectin im Stuhl nach Ziffer 1224.10 mit61 Taxpunkten abgerechnet (www.bag.admin.ch).

Ursachen einer Erhöhungdes Calprotectin-Wertes

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR-Enteropathie)

Bei mehr als der Hälfte aller Patienten, die langfristigNSAR einnehmen, können gastrointestinale Nebenwir­kungen gefunden werden, die meist oligosymptomatischverlaufen [19]. Nach 14­tägiger Therapie mit Diclofenac 150 mg/d konnten in 30 von 40 Patienten (75%) erhöhteStuhl­Calprotectin­Werte und in 68% neu aufgetretene entzündliche Läsionen (Erosionen, Ulzerationen) mittelsDünndarm­Videokapselendoskopie festgestellt werden [20]. Aspirin cardio® 100 mg scheint dagegen weniger Dünndarmläsionen zu verursachen, entsprechendkonnten keine Unterschiede der Stuhl­Calprotectin­Werte vor und nach Therapie festgestellt werden [21].

Peptische Läsionen im oberenGastrointestinaltraktDie diesbezügliche Datenlage peptischer Läsionen imoberen Gastrointestinaltrakt ist limitiert. Es gibt ein­zelne Berichte über erhöhte Stuhl­Calprotectin­Werte bei Magenulzera und Magenkarzinom [22], aber nur eine einzige Studie hat diese Fragestellung systematischuntersucht [12]. Es konnte gezeigt werden, dass sowohlRefluxösophagitiden (mindestens LA Grad B) als auchErosionen bzw. Ulzerationen des Magens oder Duode­nums zu erhöhten Werten führen können. Bei chroni­scher Gastritis (histologisch gesichert) ohne mukosaleLäsionen bleibt das Stuhl­Calprotectin hingegen normal [23, 24].

Infektiöse EnteritidenIn einer Studie mit 2383 Patienten mit akuter Diarrhoe konnten bakterielle Enteritiden mit 83% Sensitivitätund 87% Spezifität durch Stuhl­Calprotectin erkannt werden. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Diarrhoe und der Höhe der Stuhl­Cal­protectin­Werte [25].

Tabelle 1: Entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes, die zu einer Erhöhung des Stuhl-Calprotectins (>50 μg/g) führen können.

Diagnose

Erosive Ösophagitis

Erosive Gastritis

Magen-Ulkus (gastric ulcers)

Magenkarzinom (gastric carcinomas)

Zöliakie (celiac disease)

Infektiöse Gastroenteritis (infectious gastroenteritis)

Divertikulitis

Mikroskopische Kolitis (microscopic colitis)

Ischämische Kolitis (ischemic colitis)

Adenomatöse Polypen (adenomatous polyps)

Kolorektales Karzinom (colorectal cancer)

Morbus Crohn (Crohn’s disease)

Colitis ulcerosa (ulcerative colitis)

Zystische Fibrose

Bei Kindern zusätzlich: Kuhmilchproteinallergie

Tabelle 2: Warnzeichen (Red flags) bei Patienten mit Stuhl-Calprotectin-Werten <50 μg/g.

Symptome / Befunde

Okkulte Gastrointestinalblutung (Anämie)

Overte Gastrointestinalblutung (Hämatochezie, Melaena)

Fieber

Neu aufgetretene Obstipation

Nächtliche Abdominalschmerzen und veränderte Stuhl-gewohnheiten

Positive Familienanamnese für gastrointestinale Tumoren, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder Sprue

Abdominalbeschwerden bei Alter >50 Jahre

Bei Kindern zusätzlich: Wachstumsverzögerung, nächtliches Erwachen aufgrund von Schmerzen und Symptomen, positive Familienanamnese für IBD

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ACTUEL 71

Mikroskopische KolitisDie mikroskopische Kolitis ist eine primär lympho­zytäre Entzündung, erhöhte Stuhl­Calprotectin­Werte sind aber beschrieben. Patienten mit aktiver Erkran­kung wiesen in einer kleinen Studie (n = 24) im Vergleich zu Patienten in Remission (p = 0,025) und gesunden Per­sonen (p = 0,002) höhere Stuhl­Calprotectin­Werte auf [26]. In der Erfahrung der Expertenkommission ist das Stuhl­Calprotectin bei rund zwei Drittel aller Patientenmit aktiver mikroskopischer Kolitis erhöht (Werte bis >1000 μg/g möglich).

Calprotectin und Indikation zur Koloskopie

Sofern keine Warnzeichen (Red flags) vorliegen (Tab. 2), weist

ein Stuhl-Calprotectin <50 μg/g einen exzellenten positiv prä-

diktiven Wert für das Vorliegen einer nicht-entzündlichen

Darmerkrankung (Reizdarmsyndrom, Laktoseintoleranz) auf.

Eine Koloskopie wird bei Fehlen zusätzlicher Warnzeichen nur

bei einem Calprotectin-Wert >50 μg/g empfohlen.

Der Grenzwert von 50 μg/g, der zur Abgrenzung von entzündlichen und nicht­entzündlichen, zum Beispielfunktionellen Erkrankungen vorgeschlagen wird, istgut validiert worden. In einer Schweizer Studie an595 konsekutiven Patienten, die wegen chronischen Abdominalbeschwerden eine Endoskopie (457 Kolono­skopien, 271 Gastroskopien) erhalten hatten, wies Stuhl­Calprotectin bei einem Grenzwert von 50 μg/g eine Sen­sitivität von 73% und eine Spezifität von 93% für dasVorliegen entzündlicher Läsionen im Darm auf. Darausresultierte ein negativ prädiktiver Wert von 88%, was bedeutet, dass eine entzündliche Darmerkrankung beieinem Wert <50 μg/g sehr unwahrscheinlich ist. Bei einem Grenzwert von 10 μg/g wäre der negative prädik­tive Wert auf 93% angestiegen. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse wurde derNutzen von Stuhl­Calprotectin zum Ausschluss einer IBD bei Patienten mit Reizdarmsyndrom untersucht(8 Studien, n = 1062) [27]. Bei einem Stuhl­Calprotectinvon <40 μg/g betrug die Wahrscheinlichkeit einer IBD lediglich 1%. Die Wahrscheinlichkeit eines IBS lag bei14,9%. Ein negatives Stuhl­Calprotectin kann folglichmit hoher Sicherheit eine IBD ausschliessen. Bei Feh­len von Alarmzeichen (Tab. 2) kann also in aller Regelauf eine endoskopische Abklärung, insbesondere aufeine Koloskopie, verzichtet werden.

Wie erfolgt die Calprotectin-Messung?

C. Wie sollte Calprotectin im Stuhl gemessen werden?

Die Probe zur Calprotectin-Messung sollte vom ersten Stuhl-

gang des Tages entnommen werden.

In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigtwerden, dass die Verteilung von Calprotectin inner­halb einer Stuhlprobe homogen und der Entnahmeort folglich nicht von Bedeutung ist (R >0,9) [12]. Allerdingsscheint eine gewisse Variabilität der Messwerte, die zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen wurden, vor­zuliegen. In einer Studie an 18 Patienten mit Colitis ul­cerosa wurden insgesamt 287 Stuhlproben konsekutiv während meherer Tage gesammelt [28]. Der Variations­koeffizient von Proben des gleichen Tages und von Pro­ben verschiedener Tage lag bei 52 und 41%. Da die Variabilität aber vor allem für sehr hohe Calprotectin­Werte erheblich war, ist der klinische Nutzen dieser Be­obachtung fraglich. Weiter fand sich eine Korrelationder Calprotectin­Werte mit dem Zeitpunkt der Defäka­tion, weshalb die Autoren empfahlen, den ersten Stuhl­gang des Tages für die Messung zu verwenden. In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit konnten diese Resul­tate allerdings nicht bestätigt werden [29].

Nach Entnahme der Probe sollte die Stuhl-Calprotectin-Mes-

sung innerhalb von drei Tagen erfolgen.

Initial wurde beschrieben, dass Calprotectin im Stuhlbei Zimmertemperatur bis zu 7 Tage stabil bleibt [6].Aktuellere Untersuchungen deuten eher darauf hin, dass eine optimale Stabilität nur für 3 Tage gegeben ist (Reduktion um 28% nach 7 Tagen) [28]. Es ist dahersinnvoll, dass Patienten ihre Stuhlproben nach Ent­nahme per Post versenden oder direkt im Labor vorbei­bringen. Werden die Proben in einem Kühlschrank bei–20 °C gelagert, sind sie über Monate haltbar.Für die Calprotectin­Bestimmung gibt es sowohl qualitative Tests (Ergebnis: positiv oder negativ) mit vorgegbenen Grenzwerten als auch quantitative Mess­verfahren. Als Goldstandard gilt weiterhin die Bestim­mung mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent as-say), wobei diejenigen Testverfahren, die zur Detektion des Calprotectins einen monoklonalen Antikörper ver­wenden, bessere Testcharakteristika erreichen [30]. Zu­sätzlich sind sogenannte linear flow assays erhältlich, die eine quantitative Bestimmung des Stuhl­Calprotec­tins unter Praxisbedinungen, unabhängig von einem Labor, erlauben. Innerhalb kürzester Zeit erhält man so Ergebnisse, die exzellent mit der ELISA­Referenz­methode korrelieren [31].

Monitoring bei chronisch entzündlichenDarmerkrankungen

D. Ist Stuhl-Calprotectin nützlich zur Überwachung

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn,

Colitis ulcerosa)?

SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(3):68–73

ACTUEL 72

Bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkran-

kung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) korreliert die Höhe des

Stuhl-Calprotectin-Wertes mit dem Schweregrad der mukosa-

len Entzündung.

Calprotectin wird fast ausschliesslich von neutrophi­len Granulozyten abgegeben und korreliert gut mit derExkretion von 111In­markierten Leukozyten im Stuhl[32]. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass die endoskopische Krankheitsaktivität sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis ulcerosa zuverlässig und nicht­invasiv mit Hilfe des Stuhl­Calprotectins be­urteilt werden kann [33]. Bei Colitis ulcerosa korrliert die Höhe des Stuhl­Calprotectins nicht nur mit verschiedenen endoskopischen Scores zur Erfassung der mukosalen Entzündung (Korrelationskoeffizient R ≈ 0,82), sondern konnte im Gegensatz zu klinischen Aktivitätindices und systemischen Entzündungszeichen wie der Leuko­zytenzahl oder dem C­reaktiven Protein auch zwischenleicht­, mittel­ und schwergradiger Entzündung unter­scheiden [34, 35]. Bei Morbus Crohn ist die Korrelationweniger gut (R ≈ 0,73), da sich diese Erkrankung nicht nur in der Mukosa, sondern auch in tieferen Wand­schichten abspielt und deshalb die mukosale Entzün­dung die Krankheitsaktivität nicht immer abbildet.Dennoch konnte gezeigt werden, dass Stuhl­Calprotec­tin bei Morbus Crohn eine endoskopisch sichtbare Schleimhautentzündung mit guter Sensitivität (72%)und Spezifität (92%) angab [36] und wiederum zuverläs­siger war als klinische Aktivitätindices und systemi­sche Entzündungszeichen [35]. Die sogenannte deep remission, definiert als das Vor­liegen von Symptomfreiheit (= klinische Remission),normalen Entzündungszeichen (= laborchemische Remis­sion) und entzündungsfreier Schleimhaut (= endoskopi­sche Remission), wird zunehmend als therapeutisches Ziel bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen definiert. Da repetitive Endoskopien bei symptom­freien Patienten nicht praktikabel sind, spielt folglichdas Stuhl­Calprotectin als Surrogatmarker für die in­testinale Entzündungsaktivität eine immer wichtigereRolle.

Überwachung von symptomatischen Patienten

Das Ziel der regelmässigen Überwachung symptomatischer

Patienten ist, das Ansprechen der eingeleiteten Therapie zu

überprüfen und bei Bedarf anzupassen. Die Messung des

Stuhl-Calprotectins kann neben anderen klinischen und labor-

chemischen Parametern hilfreich sein in der Beurteilung der

mukosalen Entzündungsaktivität.

Bei symptomatischen Patienten ist das Stuhl­Calpro­tectin zusammen mit den Entzündungszeichen im Bluteiner von mehreren Parametern, die zur Verlaufsbeob­achtung verwendet werden können. Je nach klinischem

Bild können auch sonographische oder radiologischeVerlaufskontrollen (z.B. bei perianaler Fistulierung) notwendig sein.Bei Patienten, die ein ungenügendes Ansprechen aufeine Therapie zeigen und weiterhin symptomatischbleiben, sollte Stuhl­Calprotectin vor Durchführungeiner Endoskopie gemessen werden. Es ist allerdings zu bedenken, dass der M. Crohn eine nicht strikt muko­sale Entzündung darstellt und trotz adäquater Thera­pie und entzündungsfreier Schleimhaut zum Beispieldurch Strikturen und Stenosen weiterhin Symptome bestehen können. Zusätzlich beschreiben rund ein Drittel aller Patienten mit IBD in klinischer, laborche­mischer und endoskopischer Remission Reizdarmsyn­drom­ähnliche Beschwerden [37]. IBS­ähnliche Be­schwerden sind häufiger bei M. Crohn als bei C. ulcerosa (46 vs. 36%) [38].

Überwachung von asymptomatischen Patienten

Die Messung des Stuhl-Calprotectins kann für die Vorhersage

eines klinischen Rezidivs hilfreich sein.

In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass ein erhöhtes Stuhl­Calprotectin bei Patienten in klini­scher Remission mit einem erhöhten Risiko für ein kli­nisches Rezidiv innerhalb eines definierten Beobach­tungszeitraumes (meist 1 Jahr) einhergeht [33]. In einerStudie an 163 Patienten mit IBD in Remission (89 M.Crohn, 74 C. ulcerosa) lag das Risiko eines klinischenRezidivs innerhalb eines Jahres bei einem Stuhl­Cal­protectin von 150 μg/g bei 30% und anonsten bei 7% [39]. Der prädiktive Wert von Stuhl­Calprotectin ist da­bei höher bei C. ulcerosa als bei M. Crohn (inbesonderedes terminalen Ileums) [39, 40]. In einer anderen Stu­die war das Risiko eines klinischen Rezidivs bei einemStuhl­Calprotectin >150 μg/g für Patienten mit C. ulce­rosa 14­fach erhöht [41]. Der Wert einer einmaligen Cal­protectin­Messung wurde allerdings hinterfragt, wes­halb neuere Untersuchungen sich zunehmend mit derseriellen Messung von Stuhl­Calprotectin befasst ha­ben [42, 43]. In einer Studie wurde das Stuhl­Calprotec­tin bei Patienten mit C. ulcerosa unter einer Erhal­tungstherapie mit Infliximab (Remicade®) monatlichgemessen [42]. Bei denjenigen, die ein Rezidiv erlitten, wurden bereits drei Monate zuvor höhere Stuhl­Calpro­tectin­Werte gemessen als bei Patienten, die in Remis­sion blieben (477 μg/g vs. 27 μg/g). Ein Stuhl­Calprotec­tin >300 μg/g in zwei aufeinanderfolgenden Monaten war mit 61,5% Sensitivität und 100% Spezifität prädik­tiv für ein Rezidiv.Der Grenzwert für Stuhl­Calprotectin, der eine endo­skopische Remission anzeigt, ist jedoch nicht eindeutig

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ACTUEL 73

definiert. Als allgemein akzeptiert gilt, dass er höher liegt als 50 μg/g.

Überwachung von postoperativen Patienten

Die Messung von Stuhl-Calprotectin sechs Monate nach Opera-

tion sowie nach der ersten endoskopischen Kontrolle kann für

die nicht-invasive postoperative Überwachung verwendet wer-

den. Calprotectin-Werte <100 μg/g haben einen hohen negativ-

prädiktiven Wert für das Fehlen einer Schleimhautentzündung bei

Morbus Crohn, womit regelmässige endoskopische Kontrollen

entfallen.

Nach Ileozökalresektion aufgrund von Ileitis terminalisbei M. Crohn können innerhalb eines Jahres bei bis zu80% der Patienten wiederum Schleimhautläsionennachgewiesen werden [44], während ein klinisches Re­zidiv bei einem Drittel innerhalb von 3–5 Jahren auftritt. Die aktuellen Richtlinien der European Crohn’s and Co-litis Organization (ECCO) empfehlen deshalb die Durch­führung einer Koloskopie 6–12 Monate nach Operation[45]. In einer prospektiven Untersuchung konnte ge­zeigt werden, dass ein Stuhl­Calprotectin >200 μg/gmit 63% Sensitivität und 75% Spezifität das Vorliegeneiner endoskopischen Krankheitsaktivität nach 12 Mo­naten vorhersagen konnte [46]. Andere Studien habeneinen Cut­off von 100 μg/g (Sensitivität 95%, Spezifität54%) zur Detektion einer endoskopisch aktiven Ent­zündung vorgeschlagen [47]. Die post operative Crohn’sendoscopic recurrence-(POCER­)Studie an 135 Patientenuntersuchte den Nutzen von Stuhl­Calprotectin 6, 12und 18 Monate nach Operation zur Vorhersage eines Rezidivs (endoskopisch aktive Erkrankung). Calprotec­tin korrelierte im Gegensatz zum klinischen Aktivi­tätsindex CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) und dem CRP mit dem Vorhandensein und dem Schweregradder mukosalen Entzündung. Ein Grenzwert von 100 μg/g zeigte ein endokopisches Rezidiv mit einerSensitiviät von 89% und Spezifität von 58% mit einem negativ prädiktiven Wert von 91%. Durch den Einsatz von Stuhl­Calprotectin hätten 47% aller Endoskopienvermieden werden können, bei 11% der Patienten wäre allerdings ein endoskopisches Rezidiv verpasst wor­den. Lag das Stuhl­Calprotectin 6 Monate postoperativunter 51 μg/g, war eine langfristige Remission wahr­scheinlich (negativ prädiktiver Wert 79%).

Zusammenfassung

Calprotectin ist ein Entzündungsprotein, das von neu­trophilen Granulozyten abgegeben wird. Die Messung von Calprotectin im Stuhl hat sich als sensitiver Mar­ker für entzündliche Erkrankungen des Gastrointe­stinaltrakts etabliert und kann bei Patienten mitAbdominalbeschwerden zuverlässig zwischen einemReizdarmsyndrom und einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung unterscheiden. Bei einem Wert >50 μg/g sollte eine endoskopische Abklärung durch­geführt werden. Die Einnahme von NSAR, infektiöseEnteritiden und auch eine mikroskopische Kolitis kön­nen ebenfalls zu erhöhten Werten führen. Erhöhte Werte sind auch bei Neugeborenen und Säuglingen üb­lich. Zusätzlich ist Calprotectin hilfreich in der Über­wachung chronisch entzündlicher Darmerkrankun­gen. Die mukosale Entzündungsaktivität sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa korre­liert gut mit der Stuhl­Calprotectin­Konzentration. Der Calprotectin­Wert zeigt bei Patienten in klinischerRemission das Risiko eines zukünftigen Rezidivs an.Nach Operation bei Morbus Crohn ist Stuhl­Calprotec­tin ebenfalls hilfreich zur Überwachung der intestina­len Entzündungsaktivität. Stuhl­Calprotectin ist heut­zutage sowohl in der Abklärung von Patienten mit Abdominalschmerzen als auch zur Verlaufskontrolle bei bekannter chronisch entzündlicher Darmerkran­kung ein unverzichtbarer Bestandteil der täglichenPraxis geworden.

DanksagungDie Autoren danken Frau Dr. Nadine Zahnd­Straumann, Centerview GmbH, für die professionelle technische, inhaltliche und redaktionelle Unterstützung.

Disclosure statementDiese Arbeit wurde durch finanzielle Unterstützung der FirmaThermo Fisher Scientific möglich gemacht. GR war beratend für Abbott,Abbvie, Augurix, Boehringer, Calypso, FALK, Ferring, Fisher, Genentech, Essex/MSD, Novartis, Pfizer, Phadia, Roche, Takeda, Tillots, UCB, Vifor, Vital Solutions und Zeller tätig; er erhielt Vortragshonorare von AstraZeneca, Abbott, Abbvie, FALK, MSD, Phadia, Tillots, UCB und Vifor; er erhielt Forschungsunterstützung von Abbott, Abbvie, Ardeypharm,Augurix, Calypso, Essex/MSD, FALK, Flamentera, Novartis, Roche, Takeda, Tillots, UCB und Zeller.

LiteraturDie vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des Online­Artikels unter www.medicalforum.ch.

Korrespondenz: Prof. Dr. med. Dr. phil.Gerhard Rogler Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 CH­8091 Zürich gerhard.rogler[at]usz.ch

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SWISS MEDICAL FORUM

CASUISTIQUES 74

Lokales Nervenkompressionssyndrom, Plexuspathologien, ALS – oder doch etwas anderes?

Eine Frau mit HandpareseHans H. Jung

Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich

Hintergrund

Eine Einschränkung der Funktion der dominanten Hand ist für die Betroffenen sehr einschneidend. Die breite Differentialdiagnose macht die Einschätzung durch den Erstversorger komplex; neben rheumatolo-gischen und handchirurgischen Pathologien sind ins-besondere auch neurologische bzw. neuromuskuläre Ursachen zu erwägen. Eine zentrale Handparese, bei-spielsweise verursacht durch eine kortikale Isch ämie im Handareal, ist gekennzeichnet durch eine Extenso-ren-betonte distale Parese und gesteigerte Muskel-eigenreflexe. Bei einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) finden sich oft radial betonte Muskelatrophien, Muskelschwäche und Faszikulationen als Hinweis für den Befall des 2. Motoneurons bei gesteigerten oder zumindest auffällig lebhaften Muskeleigenreflexen als Ausdruck der Schädigung des 1. Motoneurons. Bei einer Handparese verursacht durch eine periphere Nerven-läsion liegen ausschliesslich Zeichen des 2. Motoneu-rons, mit oder ohne Hinweise für sensible und/oder autonome Funktionsstörungen, vor. Nackenschmerzen mit Ausstrahlung in den Arm sowie segmentale Fühl-störungen können auf ein zerviko-radikuläres Ausfall-syndrom hinweisen. Bei einer Pathologie im Bereich

des Plexus brachialis kann neben den sensomotori-schen Ausfallserscheinungen auch eine Störung der vegetativen Fasern mit verminderter Schweissproduk-tion nachgewiesen werden. Die häufigste peripher-neurologische Ursache einer Handparese ist das Kar-paltunnelsyndrom, das sich typischerweise mit nächtlich auftretenden Attacken von Schmerzen und Parästhesien manifestiert und das zuverlässig mit Elektroneurographie und Nervenultraschall diagnosti-ziert werden kann. Der vorliegende Fall beschreibt eine Patientin mit einer Handparese ohne oben genannte Zusatzsymptome und klinische Befunde, bei der die weiterführenden elektrophysiologischen und immu-nologischen Abklärungen zu einer Diagnose einer the-rapierbaren autoimmunen neuromuskulären Erkran-kung führten.

Fallbericht

AnamneseIm Alter von 31 Jahren entwickelte die Patientin eine belastungsabhängige Dysarthrie und eine allgemeine Muskelschwäche. In der Folge wurde die Diagnose einer Myasthenia gravis gestellt und eine symptomati-sche Behandlung mit Pyridostigmin und Steroiden eingeleitet. Nach rund einem Jahr erfolgte eine Thym-ektomie, worauf es in den folgenden Jahren zu einer anhaltenden Besserung der Symptome kam und die medikamentösen Therapien schrittweise abgesetzt werden konnten. Im Alter von 46 Jahren bemerkte die Patientin im Anschluss an eine Tonsillektomie eine zu-nehmende Einschränkung der Funktionsfähigkeit der rechten, dominanten Hand. Sie konnte beispielsweise Marmeladengläser und Mineralwasserflaschen nicht mehr öffnen, es fielen ihr wiederholt Dinge aus der rechten Hand, und sie war nicht mehr in der Lage, eine Haarbürste in der Hand zu drehen. Die Patientin ver-mutete einen Rückfall der Myasthenie und nahm selb-ständig wieder Pyridostigmin bis zu einer Gesamt-dosis von 240 mg pro Tag ein, ohne dass es zu einer Verbesserung der Symptome gekommen wäre. Nach einigen Monaten erfolgte eine Konsultation bei einem praktizierenden Neurologen. Dieser führte eine Elek-troneurographie (ENG) des N. medianus beidseits durch, die rechts betont verlängerte distal-motorische Latenzen (dmL) bei normalen motorischen und sen-siblen Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG) am Vorder-arm zeigte. Unter der Annahme eines Karpaltunnel-syndroms (CTS) wurde eine Behandlung mit einer nächtlich zu tragenden volaren Handgelenksschiene eingeleitet. Darunter stellte sich aber keinerlei Besse-rung der Motorik der rechten Hand ein. Da sich in den kommenden Monaten die Parese der rechten Hand verstärkte, in den elektrophysiologischen Verlaufsun-tersuchungen die Verzögerungen der dmL zunahmen und sich zudem vom Nacken in die rechte Hand aus-strahlende Schmerzen einstellten, erfolgte eine Über-weisung an unsere Klinik mit der Verdachtsdiagnose eines zerviko-radikulären Syndroms.

StatusIn der klinisch-neurologischen Erstuntersuchung fan-den sich normale Hirnnervenfunktionen, ein unauf-

Neben rheumatologischen und hand - chir ur gischen sind auch neurologische bzw. neuromuskuläre Ursachen zu erwägen.

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CASUISTIQUES 75

fälliges Gangbild und keinerlei sensible Defizite, insbe-sondere nicht im Bereich der Arme und Hände. Zu diesem Zeitpunkt bestanden keine sicheren Atrophien der Hand- und Armmuskeln beidseits. Es fanden sich aber Paresen für Handgelenksextension M4 beidseits, Handgelenksflexion M4+ beidseits, Fingerspreizen M3–4 beidseits, Fingerextension M2 rechts, M3 links und Thenarabduktion M3 beidseits bei im Übrigen normalen Kraftgraden (MRC-Skala 0–5, Einteilung nach British Medical Research Council 0 = Plegie, 5 = nor-male Kraft).

BefundeEine Magnetresonanztomographie der Halswirbelsäule zeigte eine breitbasige Bandscheibenvorwölbung auf Höhe C5/C6 mit möglicher Einengung der Neurofora-mina. Die motorische Medianusneurographie rechts dokumentierte ein amplitudenreduziertes Muskelsum-menpotential (MSP) mit einem Nervenleitungsblock am Vorderarm, verlängerter dmL und deutlich ver-langsamten NLG (Abb. 1). Die sensibel-antidrome Media nusneurographie war vollständig normal. Die

motorische Ulnarisneurographie rechts zeigte ein be-züglich Amplitude grenzwertiges MSP, eine mässig verlängerte dmL und mässig verlangsamte NLG an Ober- und Unterarm. Die Elektromyographie (EMG) aus M. abductor pollicis brevis rechts (N. medianus) und M. interossus dorsalis manus I rechts (N. ulnaris) ergab ein normales Interferenzmuster, aber mäs sig ausgeprägte pathologische Spontanaktivität in Form von Fibrillationen und seltenen Faszikulationen als Ausdruck einer axonalen Schädigungskomponente. Die sensibel-antidrome Ulnarisneurographie war vollstän-dig normal. Eine Lumbalpunktion ergab eine normale Liquorzellzahl bei einer mässigen Erhöhung des Liquor-eiweisses (691 mg/l; Norm 200–500 mg/l). Die erwei-terten Laboruntersuchungen zeigten erhöhte Auto-An-tikörper-Titer gegen GM1- und GM2-Ganglioside (GM1 298%, Norm <50; GM2 84%, Norm <50).

DiagnoseAufgrund der Klinik, des typischen elektroneurogra-phischen Befundes von motorischen Nervenleitungs-blöcken bei unauffälligen sensiblen Neurographien und dem Nachweis von Anti-GM1- und Anti-GM2-Auto-antikörpern, konnte die Diagnose einer multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) gestellt werden. Die Assoziation mit der früheren Myasthenia gravis ist mit grosser Wahrscheinlichkeit zufällig.

Therapie und Verlauf Aufgrund der Diagnose einer MMN wurde eine Thera-pie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) einge-leitet. Das Präparat Kiovig® ist gemäss Spezialitäten-liste (SL) für diese Indikation zugelassen. Die Initialdosis betrug 2 g/kg Körpergewicht (KG) verteilt auf fünf Tage alle vier Wochen. Unter dieser Therapie kam es zu ei-ner raschen und deutlichen Verbesserung der Hand-paresen, wobei dieser Effekt jeweils während rund drei Wochen anhielt und in den Tagen vor dem nächsten IVIG-Zyklus wieder nachliess. Die Verlaufsneurogra-phien zeigten stabile Befunde. Allerdings stellte sich klinisch nach rund einem Jahr eine zunehmende Atro-phie der Medianus- und Ulnaris-innervierten intrinsi-schen Handmuskulatur ein. Die Fluktuationen der Wirksamkeit konnten auch mit zweiwöchentlicher IVIG-Gabe von 1 g/kg KG nicht zufriedenstellend ange-gangen werden, so dass nun eine Umstellung auf eine subkutane Gabe (SCIG) geplant ist.

Diskussion

Die MMN ist eine immunvermittelte motorische Neu-ropathie, deren Häufigkeit in Westeuropa auf ungefähr einen Fall pro Million Einwohner geschätzt wird. Die

A1

A2

A3

Abbildung 1: Motorische Neurographie des N. medianus rechts mit Darstellung eines

typischen Nervenleitungsblocks mit zusätzlichen Zeichen einer sekundären axonalen

Degeneration bei distal reduzierter MSP-Amplitude. Ableitung mit Oberflächenelektro-

den vom M. abductor pollicis brevis rechts.

A1: Stimulation am Handgelenk; A2: Stimulation am Ellenbogen; A3: Stimulation am

Oberarm. MSP-Amplitude A1 1,5 mV; A2 0,7 mV; A3 0,7 mV; dmL 6,8 ms (Norm <4,0 ms);

NLG A1–A2 23 m/s (Norm >50 m/s); A2–A3 28 m/s (Norm >50 m/s).

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CASUISTIQUES 76

Differentialdiagnose einer MMN umfasst neben loka-len Nervenkompressionssyndromen, radikulären Aus-fallsyndromen und Plexuspathologien insbesondere auch die ALS. Im Gegensatz zu anderen Autoimmunerkrankungen sind Männer knapp doppelt so häufig von einer MMN betroffen wie Frauen. Das mittlere Alter bei Beginn liegt bei rund 40 Jahren (Bandbreite 25 bis 80 Jahre). Die Nn. ulnaris und medianus sind am häufigsten be-troffen, es kann aber auch zu einem mono- oder multi-fokalen Befall anderer Armnerven, von Beinnerven, aber auch von proximalen Nervenanteilen, nament-lich Plexus und Nervenwurzeln, kommen. Sensiblitäts-störungen fehlen regelhaft. Zu Beginn der Erkrankung sind oft noch keine sichtbaren Atrophien vorhanden, eine solche entwickelt sich aber in 80% der Fälle im Verlauf der Erkrankung, und häufig werden dann auch Faszikulationen sichtbar. Elektroneurographisch können sich bei Ableitung der betroffenen motorischen Nerven Nervenleitungs-blöcke finden, die durch den Abfall der Amplitude des motorischen Summenpotentials von über 50% defi-niert sind (Abb. 1). Seltener können auch generalisierte Zeichen einer demyelinisierenden Neuropathie mit verlangsamten NLG und verlängerte dmL nachgewie-sen werden. Mittels MR-Neurographie kann eine fo-kale Demyelinisierung und eine Kontrastmittelauf-nahme der betroffenen Nervenabschnitte zur

Darstellung gebracht werden. Im Gegensatz zu ande-ren immunvermittelten Neuropathien sind die Be-funde im Liquor cerebrospinalis oft normal, nur bei einem Drittel der MMN-Patienten findet sich eine mäs-sige Erhöhung des Liquoreiweisses, die den Wert von 1 g/l in der Regel nicht überschreitet. Typischerweise können serologisch Autoantikörper gegen GM1-Gang-lioside nachgewiesen werden. Unbehandelt verläuft die MMN langsam progredient, wobei die Krankheitsdauer bis zu mehrere Dekaden betragen kann. Die Therapie der ersten Wahl sind IVIG, wobei bei gutem Ansprechen auf SCIG in gleicher Do-sierung umgestellt werden kann. Hierbei ist zu beach-ten, dass mit den SCIG unmittelbar nach Abschluss des letzten intravenösen Zyklus begonnen werden muss. Bezüglich einer B-Zell-Depletionstherapie mit Ritu-ximab liegen keine evidenzbasierten Daten vor. Mut-masslich haben IVIG-Non-Responder keinen zusätz-lichen Nutzen durch diese Therapie. Bei schweren Verläufen kann bei ungenügendem Effekt von IVIG eine intravenöse Gabe von Cyclophosphamid (1 g/m2 KOF/Monat über 6 bis 12 Monate) erwogen werden, wo-bei diese Therapie, insbesondere bei hohen Anti-GM1-Titern, mit einer vorgängigen Plasmapherese-Therapie kombiniert werden sollte.

Disclosure statementDer Autor hat Beratungshonorare von Baxalta Schweiz AG und Vortragshonorare von CSL Behring AG deklariert.

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Schlussfolgerungen für die PraxisDie multifokale motorische Neuropathie (MMN) ist eine seltene, aber wich-

tige Differentialdiagnose einer Handparese im Allgemeinen und einer ALS

im Speziellen. Diagnostisch sind die elektroneurographischen Befunde mit

Nachweis von motorischen Nervenleitungsblöcken sowie die serologische

Bestimmung von GM1-Autoantikörpern wegweisend. Therapie der ersten

Wahl ist eine Intervalltherapie mit intravenösen Immunglobulinen.

Korrespondenz: Prof. Dr. med. Hans H. Jung Klinik für Neurologie UniversitätsSpital Zürich Frauenklinikstrasse 26 CH-8091 Zürich hans.jung[at]usz.ch

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