SUSTAINED RELEASE

RYANPERI KUSUMA, S.FARM., APT.

1

MATERI BAHAN AJAR

- Pengertian sediaan lepas lambat

- Praformulasi sediaan lepas lambat

- Formulasi sediaan lepas lambat

- Evaluasi sediaan lepas lambat

2

Dasar Farmakokinetika KINETIKA OBAT

- Pelepasan obat dari sediaan- Absorpsi- Eliminasi

a. Sediaan Konvensional

b. Sediaan Lepas lambat

Sediaan Larutan Target Area Pelepasan Absorbsi Eliminasi

Sediaan Larutan Target Area Pelepasan Absorbsi Eliminasi

( Laju Absorpsi sebagai tahap penentu )

( Laju Pelepasan sebagai tahap penentu )3

TERMINOLOGI SEDIAAN LEPAS LAMBAT Sustained release, sustained action, prolonged

action, controlled release, extended action, timed release, depot release, repository dosage form, dsb.

Sediaan lepas lambat :Pelepasan substansi obat secara perlahan-lahan untuk menjaga respon terapi dalam waktu yang panjang (8-12 jam)contoh : Aspirin SR, Adalat CR (nifedipin)

Jangka waktu pelepasan ditetapkan dalam monografi masing-masing sediaan

4

KEUNTUNGAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Keuntungan :1. Mengurangi frekuensi penggunaan obat

2. Mengurangi fluktuasi, sehingga memperbaiki terapi

3. Meningkatkan kepatuhan penderita

4. Mencegah penggunaan obat di malam hari

5. Mendapatkan efek yg lebih seragam

6. Mengurangi terjadinya iritasi

5

KERUGIAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Kerugian :1. Harganya mahal

2. Korelasi in vitro – in vivo lemah dan sering tidak dapat diramal

3. kemungkinan terjadi dose dumping

4. Tidak dapat dilakukan pengaturan dosis secara leluasa

5. Meningkatkan kemungkinan terjadinya first-pass clearence dan secara umum akan menghasilkan avaibilitas obat yg jelek

6

Plasma concentration time profile

7

PRAFORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT Faktor-faktor yang harus diperhatikan untuk

membuat sediaan lepas lambat :1. Sifat Obat

Sifat fisika-kimia obat : kelarutan, stabilitas, koefisien partisi, muatan, ikatan protein

2. Cara pemakaian sediaan

Bagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat

3. Jaringan tubuh/Organ

Fraksi obat yg mencapai jaringan atau organ sasaran harus dimaksimalkan

4. Terapi akut/kronis

5. Penyakit

8

Kelarutan rendah : absorbsi tertunda, sebelum di dilepas dan diabsorbsi akan mengalami transit di saluran cerna. Perlu ditambah bahan yg mempertahankan sediaan tetap di lambung dan tidak terpengaruh GIT

Kelarutan rendah tidak dapat dikendalikan dengan mekanisme difusi, karena perbedaan konsentrasinya rendah

Kelarutan tinggi : memerlukan retardan material yang banyak

Koefisien partisi : mempengaruhi proses penembusan obat lewat membran bahan matriks maupun membran biologis. Bioavaibilitas berbanding lurus dengan koefisien partisi

Berat Molekul besar, misalnya BM 500-700 sulit dibuat sediaan lepas lambat

9

Stabilitas obat : tidak tahan dalam asam lambung, dirancang untuk dilepas di usus

Ikatan Protein : obat terikat pada protein darah, dapat dimanfaatkan untuk depo

Rute Penggunaan Obat :

Per oral : first pass effect, asam lambung, dsb

Otot gluteus : sirkulasi darah

Kulit (transdermal) : sirkulasi darah

Target organ : memerlukan pembawa agar obat hanya dilepas di target organ

Akut/Kronis : untuk kontrasepsi diperlukan terapi yg lebih panjang

10

Sifat Obat yg Sesuai Untuk Sediaan Lepas Lambat

Waktu paruh biologis tidak terlalu lama dan tidak terlalu singkat (idealnya 4 jam)

Indeks terapi lebar Dosis tidak terlalu besar (< 500 mg) Absorbsi baik (terjadi di sepanjang saluran cerna) Kelarutan tidak terlalu besar dan tidak terlalu

kecil (0,001 – 0,1 mg / L) Ada korelasi antara kadar dalam darah dan efek

farmakologi Bukan merupakan absorbsi aktif Tidak mengalami first pass clearence yang

bermakna

11

MODIFIKASI UNTUK MEMBUAT SEDIAAN LEPAS LAMBAT

CARA MODIFIKASI OBAT CARA MODIFIKASI SEDIAAN

12

CARA MODIFIKASI OBAT Meliputi : modifikasi sifat-sifat fisika kimia-

obat dan modifikasi karakteristik pelepasan obat dari sediaan

a. Pembentukan Komplekb. Pembentukan obat-absorbatc. Pembentukan Prodrug

13

a. Pembentukan Kompleks Mekanisme pelepasan :

Pelepasan efektif bentuk komplek merupakan fungsi dua proses yaitu :

1. Proses disosiasi dari bentuk padat dalam cairan biologis

2. Proses disosiasi atau pemecahan bentuk komplek dalam larutan

Disolusi Disosiasi AbsorbsiDC (Solid) DC (Solution) D SistemikDC = Drug – Complexing AgentD = Drug

14

BAHAN PEMBENTUK KOMPLEKS YG DAPAT DIGUNAKAN :

1. Bahan pembentuk kompleks asam

As. Tannat

As. Poligalakturonat

As. Alginat, dll.

2. Montmorillonit clays• Contoh : Bentonit, untuk bahan obat yg bersifat kationik, garam

amin, dan non ionik• Interaksi bentuk kompleks terjadi melalui pertukaran kation yg

terjadi secara kuat• Profil pelepasan obat tergantung dari perbandingan jumlah obat

dan clay

15

3. Resin penukar ion• Untuk obat yg bersifat asam-basa• Bentuk komplek yg dihasilkan tidak larut• Pelepasan obat dihasilkan dari pertukaran ion obat yg

terikat dalam kompleks dengan ion-ion yg pada umumnya terdapat dalam saluran cerna (Na+, Cl-, OH-)

• Resin yg digunakan adalah kopolimer dari stirena atau divinil benzena yg mengandung gugus asam tersubstitusi yg memadai (karboksilat atau sulfonat) atau gugus basa (amonium kwartener) untuk penukaran anion pada senyawa stirena dari resin. Derajat kemurnian resin juga harus khusus dan letak ion aktif harus menyebar ke seluruh permukaan resin secara homogen

16

VARIABEL-VARIABEL YANG MEMPENGARUHI PELEPASAN

1. Derajat Cross-linking : menentukan permeabilitas resin dan jumlah ion obat yg ditukar

2. pKa efektif dari gugus penukar ion yg menentukan afinitas pertukaran ion

3. Ukuran partikel resin yg menentukan kemampuan terjadinya pertukaran

Resin SO3.Na + Obat .HCl NaCl + Resin SO3.Obat

Resin SO3.Obat + NaCl Obat .HCl + Resin SO3.Na

17

b. Bentuk Drug-Absorbat Bahan Obat di adsorbsikan pada adsorben

tertentu Bentuk ini merupakan komplek yg tidak larut.

Mekanisme pelepasannya : Desorpsi AbsorbsiAD (Solid) D Sistemik

AD = Adsorbat - DrugD = Drug

18

c. Bentuk Prodrug Prodrug :

Turunan obat yg tidak mempunyai aktivitas terapi dan akan berubah menjadi senyawa induk yg aktif setelah mengalami proses hidrolisa enzymatik / non-enzymatik

19

CARA MODIFIKASI BENTUK SEDIAAN Sebagian besar produk lepas lambat per oral

adalah kapsul dan tablet

Modifikasi bentuk sediaan :1. Kapsul dari granul lepas lambat2. Tablet dari granul lepas lambat

20

1. Kapsul dari granul lepas lambatSebagai contoh :

a. Granul yg tidak disalut (Loading dose)

b. Granul salut 1 (release 2 atau 3 jam)

c. Granul salut II (release 4 atau 6 jam)

d. Granul salut III (release 6 atau 9 jam)

Variabel yg dapat diatur dalam rangka mengendalikan pelepasan bahan obat meliputi :

1. Jumlah bahan obat dalam setiap pallet

2. Komposisi salut

3. Ketebalan salut

4. Jumlah pallet dalam setiap kelompok granul

21

2. Tablet dari granul lepas lambata.Tablet dari granul-granul dengan pengikat yg

berbedab.Tablet dengan prinsip mikrodialisa : Aspirin

dimikroenkapsulasi dalam bahan retardan sebagai barier, dan dicetak menjadi tablet

c. Tablet dengan dosis loading dan dosis maintenance

22

Mechanism aspects of Oral drug delivery formulation

1.Dissolution : 1.Matrix 2.Encapsulation

2.Diffusion : 1.Matrix 2.Reservoir

3.Combination of both dissolution & diffusion.

4.Osmotic pressure controlled system

23

Dissolution Definition:

Solid substances solubilizes in a given solvent.

Mass transfer from solid to liquid.

Rate determining step: Diffusion from solid to liquid.

Several theories to explain dissolution – Diffusion layer theory (imp) Surface renewal theory Limited solvation theory.

24

Noyes Whitney Equation

dc/dt = kD.A (Cs – C )dc/dt = D/h A. (Cs – C)

dc/dt = Dissolution rate. k= Dissolution rate constant (1st order). D = Diffusion coefficient/diffusivity Cs = Saturation/ maximum drug solubility. C =Con. Of drug in bulk solution. Cs-C=concentration gradient. h =Thickness of diffusion layer.

25

Matrix Type

Also called as Monolith dissolution controlled system.

Controlled dissolution by: 1.Altering porosity of tablet. 2.Decreasing its wettebility. 3.Dissolving at slower rate.

First order drug release.

Drug release determined by dissolution rate of polymer.

Examples: Dimetane extencaps, Dimetapp extentabs.

Soluble drug

Slowly dissolving matrix

26

Encapsulation

Called as Coating dissolution controlled system.

Dissolution rate of coat depends upon stability & thickness of coating.

Masks colour,odour,taste,minimising GI irritation.

One of the microencapsulation method is used.

Examples: Ornade spansules,

Chlortrimeton Repetabs

Soluble drug

Slowly dissolving or erodible coat

27

Diffusion

Major process for absorption.

No energy required.

Drug molecules diffuse from a region of higher concentration to lower concentration until equilibrium is attainded.

Directly proportional to the concentration gradient across the membrane.

28

Matrix Diffusion Types

Rigid Matrix Diffusion Materials used are insoluble plastics such as PVP & fatty acids. Swellable Matrix Diffusion

1. Also called as Glassy hydrogels.Popular for sustaining the release of highly water soluble drugs. 2. Materials used are hydrophilic gums. Examples : Natural- Guar gum,Tragacanth. Semisynthetic -HPMC,CMC,Xanthum gum. Synthetic -Polyacrilamides. Examples: Glucotrol XL, Procardia XL

29

Matrix system

Rate controlling step:

Diffusion of dissolved drug in matrix.

30

Higuchi Equation

Q = DE/T (2A.E Cs)Cs.t)1/2

Where , Q=amt of drug release per unit surface area at time t. D=diffusion coefficient of drug in the release medium. E=porosity of matrix. Cs=solubility of drug in release medium. T=tortuosity of matrix. A=concentration of drug present in matrix per unit volume.

31

Reservoir System

Also called as Laminated matrix device. Hollow system containing an inner core surrounded in

water insoluble membrane. Polymer can be applied by coating or micro

encapsulation. Rate controlling mechanism - partitioning into

membrane with subsequent release into surrounding fluid by diffusion.

Commonly used polymers - HPC, ethyl cellulose & polyvinyl acetate.

Examples: Nico-400, Nitro-Bid

32

Reservoir System

Rate controlling steps :

Polymeric content in coating, thickness of coating, hardness of microcapsule.

33

Dissolution & Diffusion Controlled Release system

Drug encased in a partially soluble membrane.

Pores are created due to dissolution of parts of membrane.

It permits entry of aqueous medium into core & drug dissolution.

Diffusion of dissolved drug out of system.

Ex- Ethyl cellulose & PVP mixture dissolves in water & create pores of insoluble ethyl cellulose membrane.

Insoluble membrane

Pore created by dissolution of soluble fraction of membrane

Entry of dissolution fluid

Drug diffusion

34

Osmotic Pressure Controlled Drug Delivery System

Definition

Procedure

Diagram

Modifications

35

Osmosis - Movement of solvent from lower to higher concentration.

- The passage of solvent into a solution through semipermeable membrane.

Semipermeable Membrane Molecules are permitted only to one component (Water).

Osmotic pressureIt is the hydrostatic pressure produced by a solution in a space divided by a semipermeable membrane due to difference in concentration of solutes.

36

Osmotic Pressure Controlled System

Provides zero order release

Drug may be osmotically active, or combined with an osmotically active salt (e.g., NaCl).

Semipermeable membrane usually made from cellulose acetate.

More suitable for hydrophilic drug.

Examples: Glucotrol XL, Procardia XL,

37

Equation

(Q/t) z = Pw Am/ hm (πs-πe )

(Q/t)= Rate of zero order drug release.

Pw, Am & hm= water permeability, effective surface area & thickness of semipermeable membrane.

πs= osmotic pressure of saturated solution of osmotically active drug or salt in system.

πe = osmotic pressure of GI fluid.

38

Osmotic Pressure Controlled System

39

Osmotic Pressure Controlled System

40

Modifications- Immediate release system.- Osmotically active compartment system

41

Immediate Release System

Activation of system is done. Dividing a dose into two parts. One third immediate release. Two third controlled release. Encapsulated into semipermeable

membrane.

e.g. : Phenyl propanolamine.

42

Osmotically active system

Two compartments separated by movable partition.

Osmotically active compartment absorbs water from GIT.

Creates osmotic pressure.

Partition moves upward & then drug releases.

Ex: Nifedipine.

Movable partition

Delivery orifice

Osmotically active compartment

Drug compartment

43