surdités de perception d'origine génétique

Surdités de perception d’origine génétique

Hearing loss of genetic originF. Denoyelle a,*, S. Marlin b

a Service d’ORL pédiatrique et de chirurgie cervicofaciale, hôpital d’Enfants Armand Trousseau,26, avenue du Docteur Arnold-Netter, 75012 Paris, Franceb Unité de génétique clinique, hôpital d’Enfants Armand Trousseau, 26, avenue du DocteurArnold-Netter, 75012 Paris, France

MOTS CLÉSSurdité ;Génétique ;GJB2 ;Surdité syndromique

KEYWORDSDeafness;Hearing loss;Genetics;GJB2;Syndromic deafness

Résumé La surdité est le handicap sensoriel le plus fréquent et l’étiologie est génétiquedans la majorité des cas. Des dizaines de gènes sont responsables des formes pré- oupostlinguales de surdité isolée (non syndromique), et plusieurs centaines de syndromesavec surdité ont été décrits. À ce jour, 33 gènes (et quatre mutations mitochondriales)sont identifiés pour les surdités non syndromiques, et plus de 100 pour les surditéssyndromiques. Un diagnostic moléculaire de routine est développé pour certains de cesgènes, notamment pour le gène de la connexine 26, GJB2, gène majoritairement en causedans les surdités congénitales. Un bilan clinique et paraclinique systématique est parti-culièrement important pour orienter la stratégie du diagnostic moléculaire et le conseilgénétique.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Hearing loss is the most frequent sensory defect in humans; it is from geneticorigin in most cases. Numerous genes may be responsible for early- or late-onset forms ofisolated (non-syndromic) deafness and hundreds of syndromes with hearing loss have beendescribed. To date, 33 genes have been identified in non-syndromic forms, and over onehundred genes in syndromic forms. A molecular diagnosis is routinely available for some ofthese genes, in particular for the connexin26 gene GJB2, highly prevalent in congenitalnon-syndromic forms. Clinical and para-clinical assessments are important to establishthe molecular diagnosis strategies and genetic counselling.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Généralités

Jusqu’à ces dernières années, en l’absence deconnaissance des gènes impliqués dans les surditésnon syndromiques (ne s’intégrant pas dans un syn-drome polymalformatif ou polypathologique), onconsidérait que les causes génétiques étaient mino-ritaires parmi l’ensemble des surdités : ellesétaient estimées à un tiers des cas chez l’enfant.1-3

La génétique des surdités non syndromiques s’estdéveloppée de façon majeure en 8 ans et plus de70 gènes responsables chacun d’une forme de sur-dité sont actuellement localisés sur les chromoso-mes humains. Trente-trois de ces gènes sont iden-tifiés à ce jour, ainsi que quatre mutationsmitochondriales (pour revue actualisée, voir le site« Hereditary Hearing Loss Homepage »).4 Pour lessurdités congénitales, dont l’épidémiologie est lamieux connue, on estime actuellement que troisquarts des surdités sont d’origine génétique, les* Auteur correspondant.

EMC-Oto-rhino-laryngologie 2 (2005) 343–364

http://france.elsevier.com/direct/EMCORL/

1762-5688/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcorl.2005.08.001

autres causes étant environnementales. Ce boule-versement dans l’estimation de la part génétiquedes surdités est dû au fait que le développement dediagnostics moléculaires a permis de rattacher àune cause génétique la majorité des cas sporadi-ques de surdité, auparavant classifiés en « causeinconnue ».La Figure 1 résume la répartition des causes de

surdité neurosensorielle de l’enfant. Dans environun tiers des cas, le diagnostic de surdité génétiquepeut être posé avant tout diagnostic moléculairesoit parce que existent dans la famille des cas desurdité ou de pathologie pouvant s’intégrer dans unsyndrome, soit parce que sont retrouvés lors dubilan clinique et paraclinique des signes d’atteintesyndromique chez le sujet sourd.Dans plus d’un tiers des cas de surdité de l’en-

fant, le symptôme est isolé et aucun antécédentn’oriente vers une étiologie particulière. La préva-lence des mutations du gène de la connexine26 dans ce groupe (31-43 %) est proche de la préva-lence observée dans les formes familiales autoso-miques récessives (51-56 %).5 On peut donc endéduire que beaucoup de surdités sporadiques sonten fait des surdités génétiques autosomiques réces-sives. La petite taille des fratries dans les paysindustrialisés explique qu’un seul des enfants soitatteint (risque 25 %). Le développement actuel desdiagnostics moléculaires de routine devrait pro-gressivement permettre de caractériser génétique-ment ces surdités chez la majorité des patientsdans ce groupe étiologique.Les surdités génétiques sont, dans la grande ma-

jorité des cas, des maladies monogéniques : l’at-teinte d’un seul gène est en cause dans chaqueforme de surdité et la déficience auditive est due àune atteinte cochléaire dans la grande majorité descas. Les différentes formes de surdité non syndro-miques ont en général été caractérisées par uneanalyse de liaison génétique dans de grandes fa-milles, permettant de définir un locus, région dugénome contenant le gène atteint. Le gène a sou-

vent été identifié dans un second temps et, dansquelques cas, un locus s’est avéré contenir deuxgènes de surdité. Une codification internationale aété établie pour nommer chaque locus de surditénon syndromique. Par convention et à mesure de ladécouverte des loci, le code commence soit parDFNA (pour deafness, autosomique dominant) soirpar DFNB (pour deafness, autosomique récessif),soit par DFN (pour deafness, liée à l’X). On donneensuite un numéro par ordre de découverte : DFNB1à 40, DFNA1 à 48 (Tableaux 1–3).La relation entre gènes, phénotype clinique et

mode de transmission de la surdité est complexe :selon le type de mutation, un même gène peut êtreresponsable d’une surdité autosomique récessive(AR) et/ou autosomique dominante (AD) et/oud’une surdité syndromique.Sont dans ce cas les gènes :

• de la connexine 26 GJB2 (DFNB1, DFNA3, syn-drome de Vohwinkel, keratosis ichthyosisdeafness (KID) syndrome) ;

• de la connexine 30 GJB6 (même locus que legène de la connexine 26, DFNB1, DFNA3, syn-drome de Clouston) ;

• de la connexine 31 GJB3 (locus DFNB non attri-bué, DFNA2) ;

• de la myosine VIIa MYO7A (DFNB2, DFNA11, syn-drome de Usher Ib) ;

• de la pendrine PDS (DFNB4, syndrome de Pen-dred) ;

• de l’a-tectorine TECTA (DFNA8/12, DFNB21) ;• du collagène 11a2 COL11A2 (DFNA13, syndromede Stickler type 3, syndrome de Weissenbacher-Zweymuller) ;

• de la wolframine WFS1 (DFNA6/14 et syndromede Wolfram type 1) ;

• de la myosine VI MYO6 (DFNB37, DFNA22) ;• de la myosine IX MYO9 (DFNA17, syndrome deMay-Hegglin et syndrome de Fechtner) ;

• USH1C (DFNB18 et syndrome de Usher Ic) ;• CDH23 (DFNB12 et syndrome de Usher Id) ;• TMC1 (DFNB7/11 et DFNA36).

Figure 1 Étiologie des surdités de perception de l’enfant.

344 F. Denoyelle, S. Marlin

Tableau 1 Surdités autosomiques dominantes DFNA.

Locus Gène Localisationchromosomique

Age d’apparition Mode évolutif

DFNA1 DIAPH1 5q31 1re décennie ProgressiveFréquences graves

DFNA2 GJB3KCNQ4

1p35.11p34

1re/2e décennie ProgressiveFréquences aiguës

DFNA3 GJB2/GJB6 13q11-q12/13q12 Prélinguale StableFréquences aiguës

DFNA4 MYH14 19q13 1re /2e décennie ProgressiveDFNA5 DFNA5 7p15 1re/2e/3e décennie Progressive

Fréquences aiguësDFNA6/14/38 WFS1 4p16.1 Prélingual Progressive

Fréquences gravesDFNA7 1q21-q23 Postlinguale Progressive

Fréquences aiguësDFNA8/12 TECTA 11q22-q24 Prélinguale

1re décennieStable ou progressiveFréquences aiguës ou centré sur 2 kHz

DFNA9 COCH 14q12-q13 2e décennie ProgressiveToutes fréquences

DFNA10 EYA4 6q23 Postlinguale2e/5e décennie

ProgressiveToutes fréquences d’abord moyennes

DFNA11 MYO7A 11q13.5 Prélinguale1re décennie

ProgressiveToutes fréquences ou fréquences aiguës

DFNA13 COL11A2 6p21.3 Postlinguale2e/4e décennie

ProgressiveCourbe plate ou en U

DFNA15 POU4F3 5q31 Postlinguale3e décennie

ProgressiveFréquences aiguës

DFNA16 2q24 1re décennie Progressive fluctuantFréquences aiguës

DFNA17 MYH9 22q11.2 Postlinguale2e décennie


DFNA18 3q22 1re décennie ProgressiveFréquences aiguës puis toutes fréquences

DFNA20/26 17q25 2e-3e décennie ProgressiveFréquences aiguës

DFNA21 6p21 Possiblement prélingual2e-4e décennie

ProgressiveCourbe en U

DFNA22 MYO6 6q13 Postlinguale1re décennie

ProgressiveToutes fréquences

DFNA23 14q21-q22 Prélinguale1re décennie

StableFréquences aiguës

DFNA24 4q Prélinguale1re décennie

StableFréquences aiguës

DFNA25 12q21-24 PostlingualeAge de début variable


DFNA27 4q12 Postlinguale2e-3e décennie

Progressive

DFNA28 TFCP2L3 8q22 Postlinguale1re décennie


DNFA30 15q25-26 2e-4e décennie ProgressiveFréquences aiguës

DFNA31 6p21.3 1re décennie ProgressiveFréquences aiguës

DFNA34 1q44 3e-4e décennie ProgressiveFréquences aiguës

DFNA36 TMC1 9q13-q21 Postlinguale1re décennie

Rapidement progressiveFréquences aiguës puis toutes fréquences

DFNA41 12q24-qter Postlinguale1re décennie

Progressive

DFNA43 2p12 Postlinguale2e-3e décennie


(suite page suivante)

345Surdités de perception d’origine génétique

Enfin, on remarque, dans les Tableaux 1 et 2 :• d’une part que pour le locus DFNB1, pourDFNA2 et pour DFNA3, deux gènes (très prochessur le chromosome puisque dans un même lo-cus), peuvent être responsables de la surdité :gène de la connexine 26 et de la connexine30 pour DFNB1 et DFNA3, gène de la connexine31 et KCNQ4 pour DFNA2 ;

• d’autre part que certains gènes de surdité necorrespondent pas à un locus connu : gène de laconnexine 43 dont l’implication est remise encause actuellement et de la prestine.6,7 Dansces cas, la méthode pour identifier le gène desurdité n’a pas été la classique analyse deliaison génétique dans une grande famille at-teinte (déterminant le locus sur le chromosome)suivie de la recherche de mutations dans desgènes situés dans le locus, mais une recherchedirecte de mutations, chez des cohortes de pa-tients sourds, dans un gène que l’on sait exprimédans l’oreille interne.

Modes de transmission

Les surdités génétiques peuvent se transmettre se-lon plusieurs modes.

Autosomique récessif (AR)

Dans ce mode de transmission, les deux allèles dugène doivent être mutés pour que le sujet soitsourd. Les parents porteurs d’une copie anormale(allèle) du gène en cause (porteurs hétérozygotes)sont normoentendants et, statistiquement, unquart des enfants (garçon ou fille) sont sourds,porteurs de mutations sur les deux allèles du gène(homozygotes). Le mode de transmission autosomi-que récessif est favorisé par la consanguinité. Onestime qu’environ trois quarts des surdités non

syndromiques se transmettent sur le mode AR et cemode est le deuxième en fréquence dans les surdi-tés syndromiques.

Autosomique dominant (AD)

Dans ce mode de transmission, les sujets ayant unseul allèle muté (hétérozygotes) sont sourds. Lamutation génétique de l’allèle atteint peut, parexemple, produire une protéine anormale, qui em-pêche le fonctionnement de la protéine normale,produite par l’allèle sain.Dans les familles atteintes de surdité autosomi-

que dominante, l’un des parents est sourd et portesur un seul allèle du gène la mutation pathogène,mutation qu’il va transmettre à la moitié de sesenfants qui seront alors sourds. L’expressivité esttrès souvent variable dans ce mode de transmis-sion, plusieurs sujets atteints dans la famille pou-vant présenter des surdités de sévérité très diffé-rente. Lorsque la surdité est syndromique, lessignes associés au syndrome peuvent être absentsou discrets chez certains sourds de la famille, chezqui la surdité paraît alors isolée, et certains mem-bres porteurs de l’anomalie génétique peuvent êtreentendants.

Lié à l’X

Le gène en cause est situé sur le chromosome X.Chez les garçons qui n’ont qu’un X, la maladies’exprime et ils sont donc atteints de surdité. Ilstransmettront l’X porteur de la mutation génétiqueà leurs filles entendantes. Chez les femmes, l’Xporteur de la mutation génétique est en général« compensé » par le deuxième X normal (surditédite récessive liée à l’X). Rarement, comme dans lesyndrome d’Alport, la surdité est dite dominanteliée à l’X, et les femmes ne sont alors pas seule-ment en mesure de transmettre la surdité, elles en

Tableau 1(suite)



DFNA44 3q28-29 PostlingualeDFNA47 9p21-22 Postlinguale

2e-3e décennieProgressiveFréquences aiguës

DFNA48 MYO1A 12q13-q14 Postlinguale1re décennie

ProgressiveFréquences aiguës ou toutes fréquences

DFNA49 1q21-q23 Postlinguale1re décennie

ProgressiveCourbe en U

DFNA50 7q32 Postlinguale2e décennie

ProgressiveToutes fréquences

Pas de nom delocus

CRYM


Tableau 2 Surdités autosomiques récessives DFNB.


Aged’apparition

Mode évolutif

DFNB1 GJB2 (ancien CX26) 13q11/13q12 Prélinguale StableFréquences aiguësGJB6 (ancien CX30)

DFNB2 MYO7A 13q12 Pré- ou postlin-guale

Profonde stable

DFNB3 MYO15 17p11.2 Prélinguale StableDFNB4 SLC26A4 (ancien PDS) 7q31 Pré- ou postlin-

gualeVariable

DFNB5 14q12 PrélingualeDFNB6 TMIE 3p14-p21 StableDFNB7/11 TMC1 9q13-q21 (surdité

légère ou moyenneentre 0 et 10 ansdevenant profondeprédominant surles aiguës entre10 et 20 ans) (Inde–famille deBédouins)

Prélinguale ProgressiveFréquences aiguës

DFNB8/10 TMPRSS3 21q22.3 Postlinguale Rapidement progressiveDFNB9 OTOF 2p22-p23 Prélinguale Stable

Fausse neuropathie auditiveDFNB12 CDH23 10q21-q22 Prélinguale Stable

Toutes fréquencesDFNB13 7q34-36 Prélinguale ProgressiveDFNB14 7q31 Prélinguale StableDFNB15 3q21-q25 – 19p13 Prélinguale StableDFNB16 STRC 15q15 1re décennie Stable

Prédominance fréquencesaiguës

DFNB17 7q31 Profonde stableDFNB18 USH1C 11p15.1DFNB20 11q25-qter PrélingualeDFNB21 TECTA 11q22-q24 Prélinguale Stable

Courbe en UDFNB22 OTOA 16p12.2 PrélingualeDFNB23 PCDH15 10p11.2-q21DFNB26 4q31DFNB27 2q23-q31 PrélingualeDFNB28 22q13 PrélingualeDFNB29 CLDN14 21q22.3 PrélingualeDFNB30 MYO3A 10p11.1 2e décennie Progressive

Initialement fréquences aiguësDFNB31 WHRN 9q32-q34 Prélinguale Profond

StableDFNB32 1p13.3-22.1 Prélinguale Profond

StableDFNB33 9q34.3 1re décennieDFNB35 14q24.1-24.3 Prélinguale Stable

Toutes fréquencesDFNB36 ESPN 1p36.3 PrélingualeDFNB37 MYO6 6q13 PrélingualeDFNB38 6q26-q27 Prélinguale Toutes fréquencesDFNB39 7q11.22-q21.12 Prélinguale StableDFNB40 22q Prélinguale Toutes fréquencesPas de nom de locus GJA1 (ancien CX43) Implica-

tion dans une surdité nonsyndromique actuellementdémentie

Pas de nom de locus PRES


sont aussi atteintes, de façon moins sévère que lesgarçons.

Mode de transmission mitochondrial

Le génome mitochondrial est un fragment d’acidedésoxyribonucléique (ADN) situé hors du noyau dela cellule, dans la mitochondrie. Il est transmis parla mère. Lorsqu’un gène de surdité est situé surl’ADN mitochondrial, l’arbre généalogique est ca-ractéristique car hommes et femmes peuvent êtresourds, mais seules les femmes pourront transmet-tre la surdité à leurs enfants qui sont en théorietous sourds dans la fratrie (voir paragraphe « Surdi-tés mitochondriales »).

Surdités syndromiques

Les surdités syndromiques ne rendent compte qued’une faible proportion des surdités de l’enfant (10à 15 % environ) et une part mal connue, probable-ment inférieure, des surdités de l’adulte. Plusieurscentaines de syndromes avec surdité ont été décrits(voir8), et plus d’une centaine de gènes sont iden-tifiés à ce jour. Il est cependant important deconnaître et de rechercher les principaux syndro-mes car la prise en charge et le bilan étiologiqueseront différents d’une surdité non syndromique.En raison du très grand nombre de syndromes raresavec surdité, toute pathologie malformative chezl’enfant doit faire pratiquer un bilan auditif systé-matique. De plus, pour les surdités syndromiquescomprenant une atteinte malformative craniofa-ciale, la surdité est très souvent majorée par uneotite chronique, et une surveillance otologique ré-gulière s’impose.Nous avons listé dans le Tableau 4 les sept surdi-

tés syndromiques qui nous semblent les plus impor-tantes et qui doivent être connues des différentsspécialistes prenant en charge des surdités en rai-son de leur fréquence et/ou de leur gravité poten-tielle. Le Tableau 5 liste de façon plus complète les

syndromes non exceptionnels dont les gènes sontidentifiés (pour une revue exhaustive des gènesclonés de surdité syndromique, voir9). Nous dé-taillerons ici les sept syndromes du Tableau 1.

Trois syndromes autosomiques récessifs

Trois syndromes autosomiques récessifs doiventêtre systématiquement recherchés : les syndromesde Pendred et de Usher, tous deux fréquents, et lerare syndrome de Jervell et Lange-Nielsen. Tousces syndromes ont la particularité de se présenterlongtemps comme une surdité isolée, et seul unbilan systématique peut permettre de les détecterprécocement.

Syndrome de PendredCe syndrome a été décrit il y a plus de 100 ans. Il estreconnu par l’association d’une surdité d’originecochléaire le plus souvent évolutive, prélinguale oupostlinguale précoce, à un trouble de l’organifica-tion de l’iode qui se manifeste par un goitre thyroï-dien. Il se transmet sur un mode récessif autosomi-que. Le gène en cause, PDS (maintenant appeléSLC26A4), est impliqué à la fois dans le syndromede Pendred10 et dans une forme de surdité qui resteisolée : DFNB4.11,12 La frontière entre le syndromede Pendred et la forme de surdité isolée DFNB4 estparfois difficile à définir puisque, au sein de fa-milles atteintes de Pendred, un ou plusieurs indivi-dus peuvent ne pas développer l’atteinte thyroï-dienne.13 Nous détaillerons la forme DFNB4 dans leparagraphe « Surdités non syndromiques ».La prévalence du syndrome de Pendred est esti-

mée à 7-10 cas/100 000 naissances. La surdité a laparticularité, lorsqu’elle n’est pas très profonded’emblée, d’évoluer par paliers d’aggravation bru-tale, suivis d’une récupération en général partielle.Ces fluctuations sont extrêmement handicapanteset angoissantes pour l’enfant.L’âge d’apparition du goitre thyroïdien est varia-

ble, le plus souvent, au cours de la deuxième dé-cennie (de 6 à 37 ans avec âge moyen 14,9 ans dansla série récente de Blons, sur le territoire français)

Tableau 3 Surdités liées à l’X DFN (DFN1et DFN5 ne sont pas citées, n’étant pas des surdités non syndromiques après réexamen despatients).



DFN2 Xq22 Prélinguale StableToutes fréquences

DFN3 POU3F4 Xq21.1 Prélinguale Surdité mixte avec geyser labyrinthe en casde platinotomie

DFN4 Xp21 Prélinguale Toutes fréquencesDFN6 Xp22 Postlinguale Progressive

Fréquences aiguës


et une hypothyroïdie était associée dans 77 % descas dans cette même série.14 Le syndrome de Pen-dred se présente donc comme une surdité isoléependant de nombreuses années.Le scanner des rochers met toujours en évidence

des anomalies morphologiques de l’oreille interne(dilatation de l’aqueduc du vestibule (Fig. 2), etparfois cochlée incomplète et dilatée de type

« Mondini ») de façon quasi constante, mais cesanomalies peuvent être unilatérales.15 Les anoma-lies d’organification de l’iode peuvent être misesen évidence par la scintigraphie thyroïdienne avectest au perchlorate : l’incorporation des iodures àla molécule de thyroglobuline se fait de façon anor-male, et l’administration de perchlorate, anionanorganique, induit un relargage des iodures non

Tableau 4 Surdités syndromiques les plus fréquentes et/ou nécessitant une prise en charge spécifique. Tous ces syndromespeuvent se présenter comme des surdités isolées : les signes du syndrome peuvent être présents chez d’autres membres de lafamille dans les formes autosomiques dominantes (AD) à expressivité variable ou peuvent apparaître au cours de l’enfance(Usher, Pendred, Jerwell et Lange-Nielsen, Alport).

Nom dusyndrome

Mode detransmission

Gènes en cause Principaux signes àrechercher chez les sujetssourds et/ou dans la famille

Examens nécessaires

Waardenburgtype I

Autosomiquedominant(expressivitévariable)

PAX3 Mèches blanches ou cheveuxblancs précoces. Yeux vaironsou très bleus. Dépigmentationrétinienne au FO± Dystopie canthale (type I,III)± Malformations desextrémités (type III)± Maladie de Hirschsprung(type IV)

Interrogatoire ++Examen clinique ++Examen ophtalmologique avecFO systématique

Waardenburgtype II


MITFSLUG

Waardenburgtype III


PAX3

Waardenburgtype IV

Autosomiquerécessif

EDNRBEDN3SOX10

Branchio-oto-rénal


EYA1Autre gène localisé en 1q31

Anomalies de l’oreille externeet/ou moyenne.Fistules ou kystes branchiauxMalformations rénales

InterrogatoireExamen cliniqueÉchographie rénale surorientation clinique seulement

Stickler Autosomiquedominant(expressivitévariable)

COL2A1 (STL1)COL11A1 (STL2)COL11A2 (STL3)

Fente palatine, association deRobin. Aspect marfanoïdeAnomalies squelettiques etcartilagineusesSTL1 et 3 : très forte myopie

Examen cliniqueExamen ophtalmologiquesystématique

Usher Autosomiquerécessif

MYO VIIACDH23PCDH15USH1CSANSUSH 2AUSH3

Rétinite pigmentaireprogressive aboutissant à lacécité. Troubles initiaux :vision nocturneSouvent : troublesvestibulaires avec retard de lamarche

Examen ophtalmologiquesystématique avec FOÉlectrorétinogrammesystématique chez lenourrisson sourd profond siretard à la marche

Pendred Autosomiquerécessif

PDS Évolution fluctuante de lasurdité. Goitre hypo- oueuthyroïdien apparaissant aucours de l’enfanceMalformation de l’oreilleinterne

Examen cliniqueScanner des rochersScintigraphie thyroïdienneavec test au perchlorate surorientation clinique seulement

Jerwell etLange-Nielsen

Autosomiquerécessif

KvLQT1KCNE1(IsK)

Malaises. Mort subite ECG systématique dans lessurdités congénitalesapparemment isolées

Alport Dominant lié àl’XAutosomiquerécessifAutosomiquerécessif

COL4A3COL4A4COL4A5

Hématurie puis protéinurie =>insuffisance rénale

Bandelette urinairesystématique

ECG : électrocardiogramme ; FO : fond d’œil.


organifiées. La mesure de la quantité d’iode ra-dioactive avant et après administration de perchlo-rate montre une diminution supérieure à 10 %. Cetest peut permettre de détecter un syndrome dePendred avant l’apparition du goitre chez les pa-tients avec malformation de l’oreille interne. Ce-pendant, ce test n’est ni sensible (normal chezcertains sujets dans des formes familiales) ni spéci-fique (positif notamment dans la thyroïdite deHashimoto, et chez les patients avec mutations des

gènes de la thyroïde peroxydase ou de la thyroglo-buline). Il a de plus l’inconvénient d’être irradiant.Le gène responsable du syndrome de Pendred a

été localisé en 1997 dans la région 7q3116,17 et a étécloné par Everett et al.10 Le gène PDS code pour lapendrine formée de 780 acides aminés. À ce jour,plus de cinquante mutations dans le gène PDS ontété identifiées. Ces mutations sont réparties dansles 21 exons du gène. Quatre d’entre elles sontparticulièrement fréquentes, présentes sur 74 %des chromosomes mutés.14,18 Des mutations de PDSsont mises en évidence dans la très grande majoritédes patients présentant un syndrome de Pendred enFrance et une dilatation de l’aqueduc du vestibuleest toujours présente chez les sujets pour lesquelsles deux mutations sont identifiées.14

Syndrome de UsherLe syndrome de Usher associe à la surdité unerétinite pigmentaire. Il existe de multiples formesde syndromes de Usher, mais les trois quarts sontdes Usher de type I avec surdité congénitale pro-fonde, aréflexie vestibulaire bilatérale responsabled’un retard à la marche (marche après 18 mois) etrétinite qui se développe pendant l’enfance. Lespremiers signes visuels sont des troubles de la visiondans la pénombre, souvent vers le début de la

Tableau 5 Autres surdités neurosensorielles syndromiques non exceptionnelles dont le gène est cloné.

Syndrome OMIM Localisationdéficit

Gène Mode detransmission

Autres signes

MELAS 540000 C, RC MTTL1 TM Atteinte neuromusculaire, RC tardive, acidoselactique, diabèteMTND6

MTTQ

MTTHMTTKMTTS1

Kearns-Sayre 530000 C Délétionsmitochon-driales

TM Ophtalmoplégie, rétinite pigmentaire,atteinte neuromusculaire, cardiomyopathie,RC, hyperprotéinorachie

Surdité-diabète(Ballinger-Wallace)

520000 C MTTL1 TM DiabèteMTTK

MERRF 545000 RC MTTL1 TM Atteinte neuromusculaire, RM, acidose lacti-que et pyruviqueMTTH

MTTKMTTS1

Kératodermiepalmoplantaire-surdité

148210 C MTTS1 TM Kératodermie

Wolfram/DIDMOAD 222300 C, RC WFS1 AR Diabète, diabète insipide, atrophie optiqueKID 148210 C GJB2 AD Kératodermie, ictyoseVohwinkel 604117 C GJB2 AD Kératopachidermie, constriction des extrémi-

tésLORNorrie 310600 C NDP RX Microphtalmie, RPMNeurofibromatose type 2 607379 RC NF2 AD Schwannomes, neurofibromes, cataracte

C : cochléaire ; RC : rétrocochléaire ; RPM : retard psychomoteur ; OMIM : Online Mendelian Inheritance in Man.TM : transmission mitochondriate ; AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; RX : récessif lié à l’X.

Figure 2 Dilatation de l’aqueduc du vestibule (flèche) sur unscanner des rochers en coupe axiale.


deuxième décennie, mais le fond d’œil systémati-que peut faire le diagnostic bien avant cet âge, dès3-4 ans. L’examen le plus précoce est l’électroréti-nogramme, pathologique avant les premiers signesau fond d’œil. Le syndrome de Usher de type I estune indication d’implant cochléaire précoce pourobtenir une compréhension du langage sans lecturelabiale chez ces enfants qui, à l’âge adulte, aurontune atteinte visuelle importante. Faire le diagnos-tic par le fond d’œil à 4 ans est donc déjà tardif. Enprincipe, l’examen ophtalmologique avec fondd’œil doit être systématique et répété chez l’en-fant et l’adulte sourds, et toute surdité profondecongénitale avec retard à la marche sans étiologieévidente doit faire pratiquer un électrorétino-gramme, même si le fond d’œil est normal.

Dans le syndrome de Usher type II, la surdité esten moyenne sévère, non progressive, prédominantsur les fréquences aiguës, la rétinite un peu plustardive et les signes vestibulaires absents. Dans leUsher type III, la surdité est progressive, les signesvestibulaires et l’âge de début de la rétinite sontvariables (pour revue, voir8).À ce jour, 11 gènes ont été localisés et huit de

ces gènes sont identifiés, cinq pour le syndrome deUsher type I, deux pour le type II et un pour le typeIII (Tableau 4). MYO7A et CDH23 représentent res-pectivement 30 et 29 % des cas de Usher type I etUSH2A 40 % des types II.19 Le diagnostic moléculairen’est pas fait en routine et le diagnostic est essen-tiellement clinique.

Syndrome de Jervell et Lange-NielsenIl est rare (1/100 000), mais de diagnostic facile parun électrocardiogramme (ECG) systématique en casde surdité sévère ou profonde congénitale.20 L’ECGmontre un allongement de l’espace QT qui traduitun trouble de conduction cardiaque, source demalaise ou de mort subite qui peuvent survenir sanscirconstances déclenchantes ou à la suite d’unstress. La prévention est possible par un traitementmédical. Deux gènes sont identifiés, KCNQ1 etKCNE1,20-23 codant pour des canaux potassiquessitués dans la strie vasculaire (Tableau 4). Les

parents porteurs hétérozygotes de la mutation peu-vent présenter des malaises (d’où l’importance del’interrogatoire familial) et une hypoacousie.

Trois syndromes autosomiques dominants

Ils doivent être connus des oto-rhino-laryngolo-gistes (ORL) car ils sont fréquents et probablementsous-diagnostiqués : le syndrome de Waardenburg,le syndrome branchio-oto-rénal (BOR) et le syn-drome de Stickler.

Syndrome de WaardenburgIl associe une surdité à des anomalies de pigmenta-tion dues à l’absence de mélanocytes dans diffé-rents organes. Cela peut concerner les cheveux(mèches blanches) et les sourcils (Fig. 3), les yeux(yeux très bleus, vairons, dépigmentation au fondd’œil), la peau (taches cutanées). Dans certainesformes (Waardenburg de type 1 et 3), il existe unécartement anormal entre les yeux, les canthi in-ternes étant décalés vers l’extérieur avec diminu-tion de longueur de la fente palpébrale (dystopiecanthale) (Fig. 3). La surdité est très variable, uni-ou bilatérale, légère à profonde (profonde dans35 % des cas),24 avec ou sans malformation del’oreille interne. Le piège pour le diagnostic est queles particularités physiques qui peuvent existerdans la famille du sourd et être très évocatrices, nesont pas spontanément décrites à l’interrogatoire,n’étant pas considérées comme des pathologies.Les mèches blanches sont de plus très souventteintes. La question de l’existence d’yeux vaironsou de mèches blanches dans la famille doit donc

Conduite à tenir

En pratique, l’examen ophtalmologique avecfond d’œil doit être systématique et répétéchez l’enfant et l’adulte sourds et toute surditéprofonde congénitale avec retard à la marchesans étiologie évidente doit faire pratiquer unélectrorétinogramme, même si le fond d’œilest normal.

Figure 3 Syndrome de Waardenburg de type I avec dystopiecanthale (double flèche), yeux très bleus, sourcils partiellementblancs.


être posée systématiquement. Quatre types clini-ques de syndrome de Waardenburg ont été décritsen fonction des signes associés :

• le type I est associé à une dystopie canthale ;• le type II, le plus fréquent, sans dystopie can-thale ;

• le type III (ou Klein-Waardenburg) est un type Iassocié à des malformations des extrémités ;

• le type IV est un type II avec maladie de Hirschs-prung. Actuellement, six gènes sont identifiés,détaillés dans le Tableau 4. Ils ne rendent pascompte de tous les syndromes de Waardenburg(par exemple, PAX3 est en cause dans troisquarts des types I et MITF dans 15 % des types IIseulement).25

Syndrome branchio-oto-rénalLe syndrome branchio-oto-rénal (BOR) associe unesurdité, des fistules branchiales multiples et unemalformation rénale. Sa prévalence est estimée à1/40 000.26 Les malformations rénales peuventêtre majeures (agénésies ou hypoplasies majeures)et conduisent parfois à une interruption de gros-sesse. Les malformations moins importantes serontdiagnostiquées par une échographie rénale qui doitêtre demandée devant une surdité évocatrice duBOR : la surdité s’accompagne de malformations del’oreille externe (oreilles mal ourlées, aplasiesd’oreille, enchondromes, sténose des conduitsauditifs) (Fig. 4), de l’oreille moyenne (il existe unecomposante transmissionnelle à l’audiogramme) etde l’oreille interne (diverses malformations co-chléovestibulaires) (Fig. 5). On retrouve en généraldes fistules préhélicéennes bilatérales et des fistu-les de la deuxième fente branchiale avec résiduscartilagineux associés évocateurs (Fig. 6). En prati-que, devant une surdité de perception ou mixteassociée à une fistule branchiale ou à des malfor-mations de l’oreille externe, il est souhaitable defaire une échographie rénale. Trois gènes ont été

localisés et deux identifiés, EYA1 et SIX1.27,28 Legène EYA1 peut également être responsable d’unsyndrome branchio-otologique, très proche du BORmais sans atteinte rénale.29

Syndrome de SticklerCe syndrome est dû à une anomalie des chaînes a decertains collagènes. Ce syndrome peut se révéler àla naissance par une fente vélopalatine, complèteou sous-muqueuse, s’intégrant parfois dans uneséquence de Pierre Robin : triade fente palatine/microrétrognathie/glossoptose, et surtout incom-pétence du carrefour pharyngolaryngé, source detroubles de déglutition et d’obstruction respira-toire qui peuvent nécessiter une trachéotomietransitoire (le syndrome de Stickler est une étiolo-gie maintenant bien connue de la séquence dePierre Robin). La dysmorphie faciale est constante(hypoplasie de l’étage moyen de la face), maissouvent difficile à apprécier chez le nourrisson. IIexiste également des anomalies squelettiques etcartilagineuses, pouvant aboutir à une petite tailleou, à l’inverse, à une grande taille. Les anomaliesFigure 4 Oreille en cornet et enchondromes.

Figure 5 Microcochlée dans un syndrome branchio-oto-rénal(BOR).

Figure 6 Résidu branchial cervical.


articulaires peuvent conduire à des douleurs detype arthritique.La surdité de perception, transmission ou mixte

est inconstante, et souvent masquée ou majoréepar les problèmes d’otite chronique qui sont asso-ciés à l’incompétence pharyngée. Elle est souventévolutive. Trois types de syndrome de Stickler sontdécrits : dans les types 1 et 3, une très forte myopieavec risque de dégénérescence vitrorétinienne estassociée aux autres éléments du syndrome. L’exa-men ophtalmologique de tout enfant sourd et detout nourrisson avec incompétence du carrefourdoit permettre de dépister ce syndrome et corrigerla myopie précocement.

Syndrome lié à l’X

Un syndrome lié à l’X, le syndrome d’Alport, doitêtre recherché systématiquement pour toute sur-dité postlinguale et/ou évolutive. La surdité estprogressive (1re décennie) associée à des épisodesd’hématurie (l’hématurie est d’abord microscopi-que pendant plusieurs années) avec une atteinterénale évoluant vers l’insuffisance rénale. L’exa-men ophtalmologique retrouve un lenticône anté-rieur et une cataracte polaire antérieure, évoca-teurs de ce syndrome.Pour les syndromes d’Alport dominants liés à l’X,

dus à des mutations du gène COL4A5, les hommeset les femmes sont atteints, mais l’atteinte est plusmodérée chez les femmes. La surdité peut précé-der l’atteinte rénale et touche à 40 ans 90 % deshommes et 10 % des femmes. À 40 ans, 90 % deshommes et 12 % des femmes sont atteints d’insuf-fisance rénale.30

La bandelette urinaire systématique chez l’en-fant sourd permet un diagnostic et une prise encharge précoces du syndrome d’Alport.Plusieurs gènes sont identifiés pour ce syndrome

(Tableau 4). Ils codent pour des collagènes de typeIV entrant dans la composition des membranes ba-sales rénales, cochléaires et de la capsule anté-rieure du cristallin.Il existe aussi des syndromes d’Alport de trans-

mission autosomique récessive, dans lesquels lesfilles présentent la même atteinte que les garçons.Enfin les transmissions autosomiques dominantessont possibles mais très rares.

Surdités de perception dans les syndromesavec malformation de l’oreille externeet/ou moyenne

Certains syndromes malformatifs avec aplasie mi-neure ou majeure d’oreille peuvent associer une

surdité de perception avec ou sans malformation del’oreille interne. Ces syndromes malformatifs comp-tent, pour une très faible part, parmi les surdités deperception, mais il est important de connaître lapossibilité d’une surdité neurosensorielle dans letableau clinique : il s’agit principalement du syn-drome de CHARGE, de la trisomie 21, du syndromede microdélétion 22q11, du syndrome de Goldenharou syndrome oculo-auriculo-vertébral, et du syn-drome de Townes Brockes. Nous n’aborderons icique l’association CHARGE dans lequel la surdité deperception atteint plus d’un tiers des patients, et latrisomie 21 en raison de sa fréquence.

Association CHARGEDécrit initialement par Hall en 1979,31 l’acronymeCHARGE est toujours utilisé bien que ne recouvrantpas certains éléments importants du syndrome. Cetacronyme signifie :

• C pour Colobome (trois quarts des patients) :fente irienne, rétinienne, uni- ou bilatérale,plus ou moins microphtalmie, cataracte ;

• H pour Heart : malformations cardiaques cono-troncales ou de l’arc aortique ;

• A pour Atrésie choanale : osseuse, uni- ou bila-térale ;

• R pour Retard psychomoteur (dans 50 % des casretard important, surtout en cas de microcépha-lie associée ou de colobome extensif) ou retardstaturopondéral, pouvant nécessiter un traite-ment par hormone de croissance ;

• G pour Génito-urinaire : anomalies rénales, uré-térales ou uréthrales variées, malformations gé-nitales (cryptorchidie, micropénis, hypospadias,hypoplasie génitale chez la fille) ;

• E pour Ear : très fréquente malformation dupavillon (Fig. 7), malformations et surditéd’oreille externe, moyenne, interne.

Figure 7 Malformation du pavillon très évocatrice d’une associa-tion CHARGE : microtie avec absence de lobule, oreille enrotation postérieure.


Cet acronyme ne décrit pas des éléments impor-tants pour le diagnostic :

• la dysmorphie faciale, qui est plus ou moinsévidente mais constante : face lunaire, et apla-tie, surtout dans la région malaire, avec fré-quemment une parésie ou paralysie faciale(Fig. 8) ;

• la fente labio-vélo-palatine, inconstante ;• la pharyngolaryngomalacie, pouvant imposerune trachéotomie ;

• le retard moteur spécifique dû à l’aréflexie ves-tibulaire : retard de la tenue de tête, de lastation assise et de la marche par aréflexievestibulaire associée à une hypo- ou surtout àune aplasie des canaux semi-circulaires (CSC).L’hypo- ou aplasie des CSC est actuellementproposée comme critère majeur ;32

• l’anosmie avec hypoplasie des bulbes olfactifs àl’imagerie par résonance magnétique (IRM).En pratique, il existe des syndromes très lourds :

malformation cardiaque importante, surdité pro-fonde, cécité, troubles respiratoires et de dégluti-tion nécessitant, pendant les premières années devie, trachéotomie et gastrostomie, mais il existeaussi des formes plus légères, mises en évidencepar le bilan systématique de CHARGE devant unenfant n’ayant que quelques éléments du syn-drome.L’association de CHARGE est un des rares syndro-

mes où les malformations peuvent toucher aussibien l’oreille externe/moyenne que l’oreille in-terne. Dans les différentes séries de la littérature,la déficience auditive est quasi constante, légère àprofonde, de transmission, mixte ou de perception.Les pavillons, malformés dans 90 % des cas, sont

souvent particulièrement évocateurs avec des peti-tes oreilles bas implantées et en rotation posté-rieure, et surtout une microtie particulière parl’absence de lobule, et l’existence d’une dysconti-nuité entre l’anthélix et l’antitragus (Fig. 7).

L’aplasie majeure classique avec absence de reliefsidentifiables et absence de conduit auditif externe(CAE) est très rare, de même que les enchondro-mes.Une surdité de transmission de degré variable est

très fréquente : elle peut être en rapport avec unemalformation de l’oreille moyenne, et/ou une otitechronique. L’otite séromuqueuse est très souventassociée, prolongée et compliquée de poches derétraction ou perforations tympaniques. La chirur-gie otologique est plus à risque, notamment vis-à-vis du nerf facial, dans ce contexte malformatif.La surdité de perception est fréquente égale-

ment : 16/43 (37 %) patients avaient une surditésévère ou profonde dans la série de Roger.33 Elle eststable, souvent asymétrique, et une cophose uni-ou bilatérale n’est pas exceptionnelle.Le scanner des rochers met en évidence, outre

l’hypo- ou aplasie des CSC (voir plus haut), unemalformation cochléaire. Satar décrit, chez 10 pa-tients CHARGE, une cochlée normale pour troisoreilles sur 20 seulement, une dilatation cochléo-vestibulaire de type « Mondini » pour quatreoreilles, et une hypoplasie cochléaire pour13 oreilles.34

Un gène a récemment été identifié, CDH7, encause dans la majorité des syndromes deCHARGE.35 Les mutations étaient apparues de novodans tous les cas documentés, en accord avec cequi est observé dans la pratique clinique, c’est-à-dire essentiellement des cas sporadiques.

Trisomie 21Plusieurs anomalies associées peuvent être sourcesd’hypoacousie en cas de trisomie 21 : avant tout,l’otite séromuqueuse particulièrement fréquente(60 % avant 7 ans)36 persistante et sévère, compli-quée de poches de rétraction et cholestéatomesdont le diagnostic est difficile en raison de l’étroi-tesse du conduit auditif externe et des troubles ducomportement ; les malformations ossiculaires sontfréquentes, retrouvées histologiquement sur9/15 rochers dans l’étude de Bilgins ;37 la surdité deperception atteint environ un quart des enfants(6/28 oreilles testées en audiométrie subjectivedans l’étude de Maroudias38) associée ou non à unemalformation de l’oreille interne (malformation dela cochlée ou des canaux semi-circulaires sur10/16 rochers étudiés par Bilgin).

Surdités non syndromiques

Les formes autosomiques récessives sont les plusfréquentes et la surdité est en général congénitale.Dans les formes dominantes, la surdité est le plusFigure 8 Association CHARGE : dysmorphie faciale.


souvent progressive ou d’apparition retardée, aucours de l’enfance ou à l’âge adulte. Nous n’abor-derons ici que les formes les plus fréquentes. LesTableaux 1 à 3 détaillent les loci et les gènesidentifiés au 1er octobre 2004 (pour la mise à jourdes données et une liste exhaustive des différentsloci et gènes connus, voir le site « HereditaryHearing Loss Homepage »4).

Gènes de connexine

Les connexines sont des petites protéines trans-membranaires, impliquées dans la formation dejonctions communicantes entre cellules adjacen-tes, pour la majorité de cellules de l’organisme.Quinze connexines différentes sont actuellement

connues chez les mammifères. Quatre gènes deconnexine, exprimés dans l’oreille interne, peuventêtre impliqués dans des surdités isolées ou syndro-miques : GJB2 (connexine 26, en 13q11.q12), GJB6(connexine 30, en13q11.q12), GJB3 (connexine 32,en Xq13.1) et GJB1 (connexine 31, en 1p34) (Ta-bleaux 1 et 2) (pour revue voir39). GJB2 est connudepuis 1997 comme responsable de la forme ma-jeure de surdité de l’enfant, DFNB1,40 et, plusrécemment, trois équipes ont montré que, de façonassez fréquente, une surdité DFNB1 pouvait êtredue à l’association d’une délétion de GJB6, situédans le même locus que GJB2, avec une mutationde GJB2 (voir chapitres ci-dessous).On pensait initialement que les connexines 26 et

30 étaient impliquées dans le recyclage du potas-sium dans l’endolymphe et que la surdité pouvaitêtre due à une anomalie de la concentration de K+

endolymphatique. La pathogénie de la surdité estmieux connue depuis que des modèles animaux dedélétion partielle ou totale des gènes GJB2 (Cx26)et GJB6 (Cx30) sont disponibles : l’oreille interne sedéveloppe normalement, et une mort cellulaire,initialement au niveau des cellules de soutien descellules ciliées internes, survient vers le 14e jourpostnatal chez la souris. La concentration de potas-sium dans l’endolymphe reste normale jusqu’àcette date. La mort cellulaire s’étend ensuite auxautres cellules de soutien et aux cellules ciliées,faisant proposer l’hypothèse d’une toxicité déclen-chée par la réponse des cellules ciliées internes à lastimulation sonore, par exemple un non-recyclagedu glutamate.41

Gène de la connexine 26 (CX26 ou GJB2)

Généralités et phénotype cliniqueGJB2 est en cause d’une part dans la forme majo-ritaire de surdité de l’enfant, la surdité autosomi-que récessive DFNB1, et d’autre part dans une

forme rare de surdité autosomique dominante,DFNA3.42,43 Des mutations particulières de ce gènerendent compte également de trois syndromes ra-res associant surdité et atteinte cutanée, le syn-drome de Vohwinkel, la surdité avec kératose pal-moplantaire et le Keratosis Ichthyosis Deafness(KID) syndrome.44-46

On sait depuis 1997 que la forme DFNB1 est encause dans la moitié des surdités récessives congé-nitales et 30 à 40 % des cas sporadiques congénitauxen France.40 Au vu de la petite taille des fratries enFrance, beaucoup de surdités dues à des mutationsde GJB2 se présentent en effet comme des casisolés. Dans cette forme de surdité DFNB1, lessujets sourds portent des mutations sur les deuxallèles du gène, les sujets hétérozygotes étant nor-moentendants. La déficience auditive est congéni-tale, et stable dans la majorité des cas (une évolu-tivité est observée dans moins de 20 % des cas, leplus souvent faible). Aucun épisode d’aggravationbrutale de surdité n’a été décrit dans cette formede surdité. La surdité est de tous degrés mais est leplus souvent profonde (voir plus bas la sévérité enfonction du type de mutations). Les courbes audio-métriques sont, dans la grande majorité des cas,plates (atteinte similaire de toutes les fréquences)ou descendantes (atteinte préférentielle des fré-quences aiguës). La tomodensitométrie des rocherset les épreuves vestibulaires caloriques sont norma-les.5

Mutations de GJB2En France, comme dans les pays occidentaux etméditerranéens, une mutation prédomine large-ment : 35delG. La mutation 35delG est due à ladélétion d’une base d’ADN, une guanine, en posi-tion 35 dans la partie codante du gène. Cettemutation entraîne un décalage du cadre de lectureet aboutit à la formation d’une protéine tronquée.35delG représente 58 à 67 % des allèles mutés en

France,47,48 55 à 66 % en Espagne et Italie, 46 % auxÉtats-Unis.49

Les porteurs hétérozygotes (qui portent la muta-tion sur un seul allèle du gène et sont normoenten-dants) de cette mutation sont très fréquents dans lapopulation générale, entre 2,5 et 4 % de la popula-tion en France, Espagne et Italie, 2 % aux États-Unis.47,50 La prévalence des mutations de GJB2 estcomparable dans beaucoup de pays à celle du gèneCFTR de la mucoviscidose. Un diagnostic molécu-laire de routine est disponible dans de nombreuxlaboratoires en France.D’autres mutations majoritaires sont retrouvées

dans certaines populations : 167delT dans la popu-lation juive ashkénaze,51 235delC au Japon, enChine et en Corée,52,53 R143W en Afrique noire


(mutation dont la pathogénicité est maintenantremise en cause).54

En France, une trentaine de mutations ont étédécrites (60 dans le monde) et certaines sont récur-rentes : 310del14, E47X, L90P, Q57X, représentententre 2 et 3 % des allèles mutés. À noter l’existenced’une délétion fréquente du gène de la connexine30, situé dans l’intervalle du locus DFNB1, et quiconstitue la mutation du deuxième allèle en asso-ciation avec une mutation de GJB2 dans 5 % de cas(voir plus bas dans le chapitre « Autres gènes deconnexine »). Les mutations « inactivantes » abou-tissant à une protéine tronquée sont associées à dessurdités plus sévères que les mutations « non inac-tivantes », de type faux sens.48,49 En particulier, lamutation fréquente L90P combinée à 35delG surl’autre allèle, (génotype L90P/35delG) est plus fré-quemment associée à une surdité légère moyenneque le génotype 35delG/35delG.48

Après de multiples controverses, la mutation trèsfréquente M34T, considérée initialement commeune mutation dominante puis récessive, est peut-être non pathogène dans la majorité des cas : denombreux sujets 35delG/M34T normoentendantsont été décrits50 et ce variant est aussi fréquentdans la population sourde que dans la populationgénérale (fréquence allélique de 1,6 % versus1,15 %.47 De nombreux autres polymorphismes dugène de la connexine 26 ont été identifiés à ce jour.La mise en évidence de mutations pathogènes

sur les deux allèles de GJB2 devant un cas sporadi-que de surdité congénitale permet d’affirmer lecaractère génétique de la surdité et de donner auxfamilles le risque de récurrence. Dans certainesformes familiales, le diagnostic moléculaire de mu-tations de GJB2 peut permettre de préciser unmode de transmission peu clair.

Connexine 26 et surdité autosomique dominanteL’implication du gène de la connexine 26 dans laforme de surdité DFNA3 a fait longtemps l’objet decontroverses, la mutation initialement décrite,M34T42 étant considérée d’une pathogénicité dou-teuse. Deux mutations clairement pathogènes dugène de la connexine 26 ont ensuite été rapportées(W44C, C202F) dans trois grandes familles lyonnai-ses,43,51 et d’autres mutations ont depuis été rap-portées. Les caractéristiques de la surdité, trans-mise dans tous les cas sur un mode autosomiquedominant, sont très différentes en fonction desmutations : par exemple pour W44C, la surdité estprélinguale, moyenne à profonde et atteint toutesles fréquences alors que pour C202F, la surditéapparaît entre 10 et 20 ans, atteint initialement leshautes fréquences et évolue lentement pour deve-nir légère à moyenne à 50 ans.55,56

Autres gènes de connexineD’autres gènes de connexines peuvent être respon-sables d’une surdité isolée, autosomique récessiveet/ou dominante (Tableaux 1 et 2) : GJB6 et GJB3codant respectivement pour les connexines 30 et31. Sont impliqués dans des surdités syndromiquesmais non dans des surdités isolées : GJB1, le gènede la connexine 32, responsable d’une forme dusyndrome de Charcot-Marie-Tooth dans laquellepeut exister une surdité ;57 GJA1 (connexine 43),(décrit comme responsable de surdité isolée, maisdémenti depuis), impliqué dans une surdité syndro-mique rare avec surdité de transmission, la dyspla-sie oculo-dento-digitale.58

Le gène GJB6 (connexine 30), est particulière-ment important : très proche du gène de laconnexine 26, une délétion d’un seul allèle de cegène (GJB6-D13S1830del), est fréquemment re-trouvée en association avec une mutation hétéro-zygote du gène de la connexine 26 chez des sujetssourds congénitaux59-61 (les sujets sourds sont doncporteurs d’une mutation pathogène d’un allèle dugène de la connexine 26 et la délétion sur un allèledu gène de la connexine 30). La connaissance decette délétion a permis de prouver le caractèregénétique de la surdité chez certains sujets neprésentant qu’une seule mutation du gène de laconnexine 26 (6 % des cas dans une cohorte fran-çaise de 255 enfants sourds avec surdité congéni-tale de tout degré sans malformation de l’oreilleinterne).48

Le diagnostic moléculaire est disponible pour cesdeux gènes : premier diagnostic moléculaire de-mandé par le généticien dans les surdités prélin-guales, en l’absence de malformation de l’oreilleinterne ou si l’imagerie n’est pas faite en raison dujeune âge.

Indications du diagnostic moléculaire des gènesdes connexines 26 et 30 (GJB2, GJB6)Devant une surdité non syndromique prélinguale del’enfant, le diagnostic moléculaire de mutations deGJB2/GJB6 est le premier à être proposé au termedu bilan étiologique si l’imagerie du rocher est

Point important

GJB2, gène de la connexine 26, rend comptede plus d’un tiers des surdités congénitales enFranceLa surdité due aux gènes des connexines

26 et 30 (gènes GJB2, GJB6) est congénitalebilatérale isolée (imagerie normale, pas detrouble vestibulaire), le plus souvent profonde.


normale ou si elle n’a pu être faite en raison dujeune âge du patient.Chez l’adulte, il faut penser à demander ces

diagnostics moléculaires lorsque la surdité remonteà l’enfance et se méfier d’autres causes surajou-tées qui ont pu aggraver la surdité (exposition aubruit, otospongiose, otites chroniques, etc.).Ces deux gènes de connexine sont de petite

taille, composés d’un exon codant et d’un exon noncodant. Pour le gène GJB2, l’analyse se fait habi-tuellement en séquençage direct ou en chromato-graphie haute performance (DHPLC). La recherchede la délétion (GJB6-D13S1830) est fondée sur lefait que cette délétion emporte un site de restric-tion.Dans la pathologie récessive recherchée DFNB1,

les deux allèles du gène GJB2 doivent être mutés(ou un allèle de GJB2 et un de GJB6) pour affirmerqu’il s’agit bien de cette forme de surdité. Lastratégie habituelle est rechercher tout d’aborddes mutations dans l’exon codant de GJB2. Enl’absence de mutations détectées ou si seule unemutation est détectée, la recherche de mutationsest menée dans l’exon non codant de GJB2 et ladélétion de GJB6 est recherchée.La mise en évidence de mutations pathogènes

sur les deux allèles de GJB2 et/ou GJB6 devant uncas sporadique de surdité congénitale permet d’af-firmer le caractère génétique de la surdité et dedonner aux familles le risque de récurrence, 25 %,dans la fratrie. Dans certaines formes familiales, lediagnostic moléculaire peut permettre de préciserun mode de transmission peu clair.

Surdité isolée due au gène PDS, DFNB4

Le gène du syndrome de Pendred, PDS, peut êtreresponsable de la forme de surdité DFNB4, quiressemble en tous points à celle du syndrome (pré-linguale, progressive ou fluctuante, malformationde l’oreille interne), mais qui reste isolée c’est-à-dire sans atteinte thyroïdienne. En 1998 et 1999,deux études ont montré l’implication de mutationsde PDS dans la forme de surdité DFNB4, chez dessujets présentant une surdité congénitale profondeneurosensorielle sans goitre ni hypothyroïdie, maisavec une malformation de l’oreille interne au scan-ner des rochers (dilatation bilatérale de l’aqueducdu vestibule [DAV], qui contient le sac endolympha-tique, avec, pour critère, un aqueduc large de plusde 2 mm à sa partie moyenne).11,12 Le test auperchlorate était normal chez les sujets testés.Campbell et al.62 ont montré que PDS était très

fréquemment impliqué dans des formes familialesde surdité avec malformation de l’oreille interne :des mutations de ce gène sont mises en évidence

chez quatre familles sur cinq avec malformation deMondini et cinq familles sur six avec DAV. Dans unesérie française toute récente, les mutations de PDSsont retrouvées chez 42 % des patients avec surditéet malformation de l’oreille interne (dans presquela moitié des cas, seule une mutation a pu êtreidentifiée), et une DAV était toujours présente chezles patients doublement mutés.63

La reconnaissance des surdités dues à PDS estimportante pour le conseil génétique mais aussipronostique, car prévoir les fluctuations et l’évolu-tivité peut aider l’orientation éducative et faireprendre des précautions vis-à-vis des microtrauma-tismes (certains sports violents, barotraumatismes)chez ces enfants. Le traitement des épisodes d’ag-gravation de surdité n’est pas bien codifié, il reposesouvent sur un traitement vasodilatateurs/corti-coïdes de type surdité brusque, bien que celui-ci nesoit pas validé, mais il faut sûrement éviter leshospitalisations itératives avec leur retentissementpsychologique et scolaire chez ces enfants dontl’état peut fluctuer de façon très rapprochée.

Gène de l’otoferline, OTOF

Les mutations du gène de l’otoferline, OTOF, sontresponsables de la forme de surdité récessiveDFNB9.64 L’otoferline serait impliquée dans le tra-fic vésiculaire présynaptique des cellules ciliéesinternes.65 La surdité est sévère ou profonde, pré-linguale, et une mutation de ce gène, Q829X, sem-ble particulièrement fréquente en Espagne.66

La particularité de cette forme de surdité estqu’elle peut se présenter comme une neuropathieauditive, avec otoémissions acoustiques conservéesinitialement. Starr67 a le premier utilisé le terme deneuropathie auditive pour désigner chez l’adultedes surdités, souvent bilatérales, associées à unealtération des potentiels évoqués auditifs (PEA)contrastant avec la présence d’otoémissions acous-tiques (OEA) normales. Ces formes sont maintenantmieux connues chez l’adulte et l’enfant et justi-fient de pratiquer des otoémissions pour les indivi-dualiser, au cours de la prise en charge d’unesurdité de perception.La fréquence de ces surdités est très élevée (1 %)

chez les nouveau-nés hospitalisés en soins intensifs,ce qui justifie un dépistage de surdité par les po-tentiels évoqués plutôt que par OEA dans cettepopulation. Les mutations de l’otoferline sont pro-bablement minoritaires parmi les enfants diagnos-tiqués « neuropathie auditive » : Madden,68 parmi22 cas pédiatriques, décrivait 15 cas (68 %) avec despathologies néonatales intriquées (hyperbilirubiné-mie : 11/15, prématurité : 10/15, médicamentsototoxiques : 9/15, ventilation assistée : 8/15) et


six cas étaient trois fratries de deux enfants sourdsévoquant une cause génétique autosomique réces-sive, le gène de DFNB9, OTOF, n’ayant pas ététesté.

Le terme de neuropathie auditive semble tout àfait inapproprié à la surdité due au gène OTOF,surdité d’origine cochléaire pour laquelle les résul-tats d’implant cochléaire semblent tout à fait com-parables aux résultats habituels de l’implant.69

Gène KCNQ4

Ce gène est exprimé principalement dans les cellu-les ciliées externes et code pour un canal potassi-que voltage-dépendant. Il est impliqué dans uneforme de surdité progressive, DFNA2, atteignant lesfréquences aiguës initialement. L’âge de début estvariable, entre 1 et 30 ans, la surdité progressed’environ 1 dB par an, et les acouphènes sontfréquents.70,71

Gène COCH

La surdité due à l’atteinte de COCH, DFNA9, com-mence sur les fréquences aiguës à l’adolescence ouchez l’adulte et progresse rapidement pour attein-dre toutes les fréquences. L’évolution est souventasymétrique, avec une perte moyenne entre 3 et4 dB par an.72 La surdité peut être sévère à pro-fonde à partir de 60 ans.

Certains patients ont des épisodes de vertiges,plénitude de l’oreille et acouphènes qui peuventévoquer une maladie de Ménière, même si la formede courbe est différente.73 Cependant, plusieursétudes parmi des patients atteints de maladie deMénière n’ont pas retrouvé de mutations de COCH.

Ce gène est exprimé en grande quantité dans lacochlée. Il code pour une protéine de la matriceextracellulaire cochléaire, la cochline. Histologi-quement, on retrouve, dans cette forme de surdité,des dépôts acidophiles cochléaires très caractéris-tiques.

Gène de la wolframine,WFS1

Ce gène a été identifié en 2001 comme responsabled’une surdité syndromique, le syndrome de Wol-fram, dans lequel la surdité est associée à un dia-bète sucré et insipide et à des symptômes neurolo-giques et ophtalmologiques.74 Deux équipes ontmontré que WFS1 était aussi en cause dans uneforme non syndromique autosomique dominante,DFNA38, caractérisée par une surdité progressive,débutant entre 5 et 15 ans et atteignant préféren-

tiellement les fréquences graves.75,76 La surditéatteint ensuite toutes les fréquences et devientmoyenne/sévère vers 40 ans. Les loci DFNA6,DFNA14 et DFNA38 se chevauchent et correspon-dent tous les trois au gène WFS1. Young et al. ontmis en évidence des mutations dans deux famillesdes États-Unis et deux familles hollandaises dont lasurdité était liée à DFNA38, mais également dansles deux familles testées sans localisation préala-ble, avec surdité dominante affectant les bassesfréquences.76 Bespalova75 a étudié cinq famillesatteintes de surdité progressive sur les fréquencesgraves en Belgique, Hollande et aux États-Unis :dans les cinq familles, la surdité était due à unemutation deWFS1.WFS1 est donc probablement ungène fréquent dans ces formes avec courbe audio-métrique ascendante.On ne connaît pas encore la prévalence de WFS1

dans les différentes populations et son implicationpossible dans des surdités dominantes avec courbesaudiométriques non ascendantes. Le diagnosticmoléculaire de WFS1 peut être proposé dans lesfamilles de surdité autosomique dominante prédo-minant ou ayant débuté sur les fréquences graves.

Gène POU3F4

Le gène POU3F4 a été le premier gène de surditénon syndromique identifié.77 C’est un facteur detranscription, impliqué dans la morphogenèse. Ilest responsable d’une forme rare de surdité, DFN3,particulièrement importante à connaître, surtoutpour les otologistes : la surdité mixte liée à l’X avecgeyser-labyrinthe. La surdité de perception s’ac-compagne d’une part transmissionnelle impor-tante, avec Rinne de 50-60 dB (Fig. 9), qui a sou-vent, avant que ce syndrome soit connu, faitsuspecter un blocage ossiculaire et a fait pratiquerune exploration d’oreille : toute effraction plati-naire entraîne un geyser massif et aboutit à unecophose. On sait maintenant que toute interventionchirurgicale pour surdité de transmission à tympannormal chez l’enfant doit être précédée d’un scan-ner des rochers, qui montre dans ce syndrome unedilatation majeure du conduit auditif interne, unedilatation cochléovestibulaire et une disparition dela segmentation osseuse cochléaire, le modiolusn’étant plus visible en tomodensitométrie (Fig. 10)(pour revue, voir78). Les mutations de POU3F4 nesont pas détectées chez tous les patients ayant cephénotype et il est possible qu’un ou plusieursautres gènes soient impliqués.79 La vaccination an-tipneumococcique et chez le petit enfant anti-Haemophilus influenzae doit être conseillée chezles patients avec phénotype clinique DFN3.


Mutations de l’ADN mitochondrialimpliquées dans des surdités nonsyndromiques

L’ADN mitochondrial est une portion d’ADN de pe-tite taille situé dans chaque mitochondrie. Il codepour 13 acides ribonucléiques messagers (ARNm),deux ARN ribosomaux (ARNr) et 22 ARN de transfertet est transmis, uniquement par les mères, à tousleurs enfants. Normalement, la plupart des indivi-dus normaux n’ont qu’un seul type d’ADN mito-chondrial (homoplasmie), mais il peut exister plu-sieurs types d’ADN mitochondrial par tissu(hétéroplasmie) expliquant la variabilité des phé-notypes dans une même fratrie par exemple, qui enthéorie devrait être en totalité atteinte.

Plusieurs mutations ont été décrites dans dessurdités isolées : la première décrite et la plusfréquente, la mutation A1555G de l’ARN ribosomal12S,80 puis les mutations C1494T de l’ARN riboso-mal 12S et T7511C, T7510 C de l’ARN de transfertde la sérine.A1555G est particulièrement fréquente en Espa-

gne, dans les familles atteintes de surdité avectransmission compatible avec une surdité mito-chondriale, jusqu’à 25 %.81 La prévalence est faibledans les autres pays.82 La surdité due à la mutationA1555G peut être de tout degré et apparaître à toutâge, spontanément ou après prise d’aminoglycosi-des.83 En effet, la cible des aminosides est l’ARNribosomique bactérien et la forme d’ARN ribosomal12S avec mutation A1555G devient plus proche des

Figure 9 Exemple d’audiogramme d’une surdité mixte liée à l’X DFN3.

Figure 10 Surdité mixte liée à l’X DFN3 : scanner des rochers en coupe axiale (A) et coronale (B) avec dilatation du conduit auditifinterne (CAI) et de la cochlée et disparition du modiolus osseux.


ARNr bactériens liant les aminosides avec une affi-nité anormalement élevée. Cela explique l’appari-tion de surdités pour des doses normales d’amino-sides chez ces patients. L’autre mutation de l’ARNribosomal 12S C1494T peut également induire unesusceptibilité aux aminosides.84,85

Bilan étiologique

Le bilan étiologique clinique et paraclinique prendplace dès le diagnostic et la prise en charge initialede la surdité. Cette enquête doit être rapidementmise en œuvre car certaines étiologies, tel le syn-drome de Usher, sont des « sur-indications » d’im-plant cochléaire précoce ou nécessitent une priseen compte des pathologies associées. Il paraît rai-sonnable de limiter les examens à visée étiologiqueà ceux résumés dans le Tableau 6.

Bilan clinique

L’interrogatoire dirigé de l’enfant et de ses parentsdoit s’enquérir de tous les éléments en faveurd’une cause extrinsèque et rechercher dans la fa-mille l’existence d’une surdité ou de signes pouvants’intégrer dans un syndrome avec surdité. Un arbregénéalogique simple peut être réalisé par l’ORL,précisant chez les sujets atteints de surdité le typede surdité et sa relation éventuelle avec celle queprésente l’enfant. En effet, un sujet avec presbya-cousie ou surdité postotitique ne doit pas êtreconsidéré comme « sujet atteint » sur l’arbre établipar le généticien. Ces données aideront le généti-cien dans son enquête nécessairement plus com-plète. L’examen clinique doit être orienté vers la

recherche des principaux syndromes avec un inter-rogatoire dirigé (les mèches blanches et les yeuxvairons par exemple ne sont jamais signalés spon-tanément par les familles) et un examen ORL com-plet.

Bilan paraclinique

L’examen ophtalmologique avec fond d’œil systé-matique est indispensable. Il est d’abord utile audiagnostic étiologique car plus de 50 syndromesassocient surdité et pathologie visuelle. Il contri-bue ensuite au dépistage d’une baisse d’acuitévisuelle préjudiciable à la lecture labiale ou à lacommunication gestuelle. Dans la série d’Armi-tage,86 chez des enfants atteints de surdités sévè-res et profondes toutes étiologies confondues,l’examen ophtalmologique avec fond d’œil estanormal dans 45,8 % des cas. En cas de retard à lamarche associé à une surdité profonde chez le petitenfant, ce bilan de base est insuffisant et doit êtrecomplété par un électrorétinogramme, afin de dé-pister précocement les signes de rétinite du syn-drome de Usher et d’adapter la prise en charge(voir supra).La recherche d’hématurie et l’électrocardio-

gramme (ECG) sont des examens simples qui peu-vent permettre une prise en charge précoce dedeux syndromes dans lesquels la pathologie asso-ciée peut mettre en jeu le pronostic vital, le syn-drome d’Alport et le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (voir supra). Une bandelette urinaire à larecherche d’hématurie est suffisante et l’ECG n’estutile que pour les surdités congénitales sévères àprofondes.L’imagerie du rocher paraît indispensable. La

prévalence des malformations de l’oreille internechez les sujets sourds est variable dans la littéra-ture, ce qui s’explique par l’hétérogénéité desséries qui regroupent diversement des enfants, desadultes et des surdités d’étiologies différentes.Dans notre expérience, un tiers des enfants ayantune surdité familiale avaient une tomodensitomé-trie de l’oreille interne anormale.87 Ce pourcen-tage semble plus proche aujourd’hui de 20 % dans lacohorte regroupant maintenant environ 1 000 pa-tients. La mise en évidence de ces malformationsest essentielle car elle contribue à affirmer le ca-ractère congénital de la surdité dans les formesd’apparition secondaire et à orienter vers un dia-gnostic spécifique, comme le syndrome de surditémixte lié à l’X avec geyser-labyrinthe.88 Parailleurs, la découverte de malformations majeuresde l’oreille interne doit conduire à une vaccinationantipneumococcique et anti-Haemophilus influen-zae pour prévenir le risque de méningite. Pour

Tableau 6 Bilan étiologique d’une surdité de perception.

Interrogatoire dirigéCauses extrinsèquesHématurie (Alport), problèmes visuels nocturnes (Usher)Retard à la marche (majorité des syndromes de Usher,autres syndromes avec troubles vestibulaires)Antécédents familiaux :– surdité– anomalie branchiale (syndrome BOR...)– mèches blanches, hétérochromie irienne (Waardenburg)– pathologie rénale (syndrome BOR...)– goitre (Pendred)Examen cervicofacial complet (fistules branchiales, dysto-pie canthale, thyroïde, ...)Examen ophtalmologique avec fond d’œil (Usher...)Recherche d’hématurie-protéinurie (Alport)Électrocardiogramme (Jervell et Lange-Nielssen)Tomodensitométrie (ou IRM) des rochers

IRM : imagerie par résonance magnétique ; syndrome BOR :syndrome branchio-oto-rénal.


toutes ces raisons, nous recommandons l’imageriedu rocher dans toutes les surdités neurosensoriellesde l’enfant. Le scanner est en général l’examen leplus accessible, une IRM du rocher de qualité étantplus difficile à obtenir. Cet examen doit être de-mandé auprès d’un radiologue formé à cet exer-cice. Il sera réalisé sans injection, en coupes milli-métriques axiales et, si possible, coronales natives.L’anesthésie générale n’est pas justifiée pour saréalisation, l’examen pouvant attendre en règlel’âge de 3-4 ans. L’enquête génétique est doncparfois réalisée sans disposer de l’imagerie.Parmi les autres examens utiles, il convient de

retenir les otoémissions acoustiques, dont la réali-sation ne doit pas être réservée au dépistage. Eneffet l’existence de surdités par mutation du gènede l’otoferline (OTOF, DFNB9, voir plus haut), sur-dités dans lesquelles les otoémissions acoustiquessont souvent initialement présentes, bien que lasurdité soit sévère à profonde, justifie de réalisercet examen chez tous les sourds (s’il n’a pas été faitdans le cadre du diagnostic) pour isoler ces formeset demander un diagnostic moléculaire du gèneOTOF.Enfin, le rôle de l’ORL est également de prati-

quer des audiogrammes systématiques aux parentset à la fratrie.Au terme de ce bilan, une consultation de conseil

génétique doit être proposée à la famille, qui dis-posera de l’ensemble des examens demandés etnotamment des examens audiométriques familiauxpour guider les demandes du généticien (Fig. 11).

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surdités de perception d'origine génétique

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