studiul caracterelor ereditare 2012

59
1 GENA PEX 1: Locus: 7q21-q22 Variante alelice Functie - Controlul biogenezei peroxizomilor Rol practic – mutaţiile genei PEX1 determină sindromul ZELLWEGER (s. cerebro- hepato-renal) cu transmitere AR (70% din cazuri cu SZ) Expresia genei PEX1 sinteza proteinei AAA-ATP-aza controlul importului de proteine ce contribuie la formarea peroxizomilor. functionarea normală a » ficatului, » rinichilor, » creerului.

Upload: maria-terentieva

Post on 04-Jan-2016

106 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

Page 1: Studiul caracterelor ereditare 2012

1

GENA PEX 1:• Locus: 7q21-q22• Variante alelice• Functie - Controlul biogenezei peroxizomilor• Rol practic – mutaţiile genei PEX1 determină

sindromul ZELLWEGER (s. cerebro-hepato-renal) cu transmitere AR (70% din cazuri cu SZ)

• Expresia genei PEX1– sinteza proteinei AAA-ATP-aza– controlul importului de proteine ce contribuie la formarea

peroxizomilor.– functionarea normală a

» ficatului,» rinichilor,» creerului.

Page 2: Studiul caracterelor ereditare 2012

Studiul caracterelor ereditare

Page 3: Studiul caracterelor ereditare 2012

3

Caractere ereditare

• Caractere determinate de expresia fenotipică a uneia sau mai multor gene, ± interacţiunea factorilor de mediu;

• Ponderea factorilor genetici în manifestarea caracterelor ereditare este mai mare de 50%.

Page 4: Studiul caracterelor ereditare 2012

4

Caracterele ereditare

• normale sau patologice

• monogenice sau poligenice;

• monofactoriale sau multifactoriale;

• morfologice, fiziologice, biochimice, psihice, comportamentale

Page 5: Studiul caracterelor ereditare 2012

5

???

Rh?

? ereditar

? De la cine a mostenit

Rh+, B, se, s.Marfan, blondă

Rh+, A, Se, Hemofilia A, brunet

Rh+, AB, Se, daltonic, purtator HIV, blond

ABO?

? ereditar

? De la cine a mostenit

Se?

? ereditar

? De la cine a mostenit

Hemofilia A?

? ereditar

? De la cine a mostenitD_ / AO / Sese / XhY / nn

D_ / BO / sese / XHXh/ Mn D_ / AB / Se_ / XdY / nn

Page 6: Studiul caracterelor ereditare 2012

6

Boală genetică :

• Stare patologică determinată sau condiţionată de modificări specifice ale materialului genetic, +/- acţiunea factorilor ecologici

Mutaţii genice

Mutaţii cromozomiale

Mutaţii genomice

Somatice sau

generative

Boli genetice

Erori de reproducere

Page 7: Studiul caracterelor ereditare 2012

Bolile geneticeSunt numeroase. Au o mare diversitate.Se manifestă la orice vîrstă.Afectează orice sistem de organe

!!! se regăsesc în toate specialităţile medicale.

Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot cursul vieţii.

Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).

Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi morbidităţii.

Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental

Page 8: Studiul caracterelor ereditare 2012

8

Boli genetice:

• Boli cromosomiale (~ 1000) sau sindroame cromozomiale plurimalformative -• Determinate de anomalii crs de nr sau structură;

• Boli monogenice (~ 10000) sau moleculare - • Determinate de mutaţia unei gene→defectul unei proteine;

• Boli poligenice (~ 100) sau multifactoriale, boli cu predispoziţie genetică -• Condiţionate de mutaţii genice şi• Determinate de factori de mediu;

• Boli mitocondriale (~ 60, dar foarte frecvente) - • Determinate de mutaţii ale genelor mt;

• Boli genetice ale celulelor somatice (boala canceroasă)• Determinate de mutaţii genice + crs somatice;

• Boli de incompatibilitate feto-maternă. !!! Pot fi ereditare sau neereditare

Page 9: Studiul caracterelor ereditare 2012

9

AnomalieAnomalie

genetică negenetică

-Cauza? - mutaţii;

- Produse? - de regulă, prenatal;

- Manifestare? - congenitală sau pe parcursul vieţii;

- Pot fi familiale sau nonfamiliale;

- Au frecvenţă specifică şi constantă în populaţie

- Se transmit genealogic / sau nu

- Cauza? – f.mediu distructivi;

-Produse? - la orice vîrstă;

- Sunt sporadice sau, mai rar, familiale;

-Nu se transmit genealogic

- Au o frecvenţă diferită în populaţii

- Manifestare? - congenitală sau pe parcursul vieţii;

- Concordanţă mare la GMZ - Concordanţă mică la GMZ

Page 10: Studiul caracterelor ereditare 2012

10

Particularităţile caracterelor ereditare (normale sau patologice)

• sunt determinate genetic• sunt produse prenatal;• au manifestare congenitală;• se transmit genealogic;• sunt familiale;• sunt concordante la gemenii monozigoţi;• se asociază cu marcheri genetici;• au o distribuţie populaţională specifică.

Page 11: Studiul caracterelor ereditare 2012

11

Determinism genetic

Formarea caracterului la interacţiunea genotip-mediu prin:• Sinteza unei proteine (expresie moleculară) – caracter

elementar• Realizarea unei funcţii celulare (expresie celulară / tisulară)• Manifestarea caracterului (normal / patologic) la nivel de

organism – caracter fenotipic

Factori geneticiFactori geneticiFactori de mediuFactori de mediu

Page 12: Studiul caracterelor ereditare 2012

12

Determinism prenatal

• Stabilirea constituţiei genetice a zigotului la fecundare• Formarea caracterelor prin expresia diferenţiată a

genelor:– Exprimarea genelor normale– Exprimarea genelor patologice– Exprimarea genelor materne/paterne– Exprimarea genelor exclusiv materne sau exclusiv

paterne - amprentarea genică• Determinarea caracterelor se efectuează prenatal, chiar

dacă expresia fenotipică are loc mai târziu

Page 13: Studiul caracterelor ereditare 2012

13

DAR!!!

Formarea prenatală a unor modificări fenotipice influenţate de factorii de mediu - actiunea teratogena a factorilor

chimicifizicibiologicimecanici

- manifestarea fenocopiilor

Page 14: Studiul caracterelor ereditare 2012

14

• FENOCOPIE– Cauzata de f. de mediu teratogeni– Mimeaza o anomalie genetica

• GENOCOPIE– Cauzata de mutatii in gene diferite– Se manifesta fenotipic la fel

Page 15: Studiul caracterelor ereditare 2012

15

Manifestare congenitală• Manifestarea la naştere a caracterelor ereditare

formate prenatal– DAR, există

• caractere neereditare cu manifestare congenitală şi

• caractere ereditare cu manifestare tardivă

Page 16: Studiul caracterelor ereditare 2012

16

Transmiterea genealogică • reprezintă moştenirea unui caracter de la părinţi şi

transmiterea lui la descendenţi • Este posibilă calcularea probabilităţii de apariţie a

unui caracter la descendenţi

(risc de recurenţă)

Page 17: Studiul caracterelor ereditare 2012

17

Tiputi de transmitere genealogică

MENDELIANĂ

• Dominantă autosomală

• Dominantă gonosomală (X-dominantă)

• Recesivă autosomală

• Recesivă gonosomală (X-recesivă)

Page 18: Studiul caracterelor ereditare 2012

18

Persoane sănătoase

Persoane afectate

Femeie purtătoare

Căsătorie / relaţie extraconjugală

Căsătorie consanguină

Gemeni monozigoţi (monovitelini)

Gemeni dizigoţi (bivitelini)

Page 19: Studiul caracterelor ereditare 2012

19

Page 20: Studiul caracterelor ereditare 2012

20

Page 21: Studiul caracterelor ereditare 2012

21

Nu toate bolile/anomaliile genetice sunt ereditare

• Decesul precoce a persoanelor afectate;

• Sterilitatea persoanelor afectate;

• Apariţia mutaţiilor de novo;

• Boli recesive rare;

• Boli multifactoriale;

• Penetranţa incompletă

Page 22: Studiul caracterelor ereditare 2012

22

Transmitere neereditară

• Transmiterea de la mamă la făt a bolilor infecţioase– SIDA– Sifilis – Toxoplasmoza– Hepatita virală B, C, D

Page 23: Studiul caracterelor ereditare 2012

23

BOALA GENETICA

EREDITARA

NEEREDITARA

Page 24: Studiul caracterelor ereditare 2012

24

Distribuţia familială

• Concentrare familială a caracterului

• Frecvenţa crescută a anomaliei / caracterului la membrii înrudiţi ai aceleiaşi familii

• Caracteristică pentru caracterele dominante cu penetranţă completă

Page 25: Studiul caracterelor ereditare 2012

25

Abateri de la distribuţia familiară

• Caractere recesive rare

• Mutaţii letale

• Mutaţii sterile

• Mutaţii de novo– Mutaţii genice letale şi semiletale– Mutaţii cromosomale

Page 26: Studiul caracterelor ereditare 2012

26

Distribuţie familiară neereditară

• Bolile infecţioase în familie

• Carenţa unor microelemente (Iod – guşa endemică, fluor – fluoroza dentară)

• Regimul alimentar asemănător

• Insuficienţa unor substanţe indispensabile (vitamine, aminoacizi, acizi graşi esenţiali)

Page 27: Studiul caracterelor ereditare 2012

27

Concordanţa caracterului la gemenii monozigoţi

• Concordanţa – prezenţa aceleiaşi variante a caracterului la persoane diferite

• Discordanţa – prezenţa variantelor diferite a caracterului la persoane diferite

• Caracterele monogenice, pur ereditare sunt întotdeauna concordante la gemenii monozigoţi (100 % concordanţă)

• Caracterele neereditare sau multifactoriale pot fi discordante

Page 28: Studiul caracterelor ereditare 2012

28

Gemeni monozigoţi

Page 29: Studiul caracterelor ereditare 2012

29

Gemenii dizigoţi

Page 30: Studiul caracterelor ereditare 2012

30

Coeficientul de ereditate (H)

• Valoarea care caracterizează rolul factorilor ereditari în formarea fenotipului

• H= 100% - caractere pur ereditare • H = 100-70% - caracter ereditar, influienţat de

mediu• H = 70-40% caracter multifactorial, cu

predispoziţie genetică • H < 40% - caracter ecologic

%100100

xaGDZConcordanţ

aGDZConcordanţaGMZConcordanţH

Coeficientul ecologic (E)

Page 31: Studiul caracterelor ereditare 2012

31

Asocierea cu markeri genetici

• o genă normală, localizată în vecinătatea genei patologice (ex., asocierea Rh - eliptocitoză);

• un microsatelit aflat în vecinătatea sau interiorul unei gene patologice (ex., (CCG)

>230/- X-fra);

• un crs anormal (ex., crs Ph – MLC).

Page 32: Studiul caracterelor ereditare 2012

32

Frecvenţa diferită în populaţii diferite

• Concentrarea anumitor gene în populaţii etnice diferite– Fibroza chistică la rasa europeoidă– Anemia cu hematii falciforme la populaţiile

africane– PKU în Europa de Nord– Boala Gaucher – la evreii – Boala Chron – la evrei– Genele ce codifică melanina – mai frecvent în

zonele ecuatoriale-tropicale– Toleranţa laptelui – în zonele nordice

Page 33: Studiul caracterelor ereditare 2012

33

• Populaţie – o comunitate de indivizi care au un fond comun de gene, trăiesc în acelaşi habitat şi se împerecheză la întâmplare (panmictic), fără selecţia partenerilor de sex opus.

Page 34: Studiul caracterelor ereditare 2012

34

Caracteristica populaţiilor umane:

• Specia umană– Populaţia albă (rasa albă), caucazieni

• Subpopulaţii sau grupuri etnice

– Populaţia negroidă (rasa negroidă)• Subpopulaţii sau grupuri etnice

– Populaţia asiatică (rasa asiatică)• Subpopulaţii sau grupuri etnice

!!! Deosebirile dintre populaţii – fondul diferit de gene; frecvenţa diferită a unor alele; frecvenţa diferită a unor boli genetice.

Page 35: Studiul caracterelor ereditare 2012

35

Caracteristica populaţiilor umane:

• Genofondul – totalitatea genotipurilor indivizilor dintr-o populaţie existente la un moment dat;

• Popimorfismul genetic:– polimorfismul locilor;– polimorfismul proteinelor;– polimorfismul caracterelor fenotipice

• Echilibrul populaţiei – stabilitatea genofondului în şirul mai multor generaţii

• Povara genetică:– concentraţia alelelor mutante patologice;– concentraţia heterozigoţilor purtători de alele patologice.

Page 36: Studiul caracterelor ereditare 2012

36

POPULAŢIA ECHILIBRATĂ = POPULAŢIA IDEALĂ

• structură genetică constantă; genofond stabil în şirul mai multor generaţii;

• populaţie mare, panmictică, fără migraţii, selecţie şi mutaţii;

• Frecvenţele genotipice şi alelice pot fi calculate utilizând legea Hardy-Weinberg.

Page 37: Studiul caracterelor ereditare 2012

37

Legea Hardy-Weinberg1. Într-o populaţie ideală frecvenţa alelelor pentru un

anumit locus rămâne constantă de-a lungul generaţiilor:

p+q=1, undep – frecvenţa alelei dominante (A)q – frecvenţa alelei recesive (a)2. Într-o populaţie ideală frecvenţa genotipurilor AA,

Aa şi aa rămâne constantă de-a lungul generaţiilor:p2+2pq+q2=1, unde

p2 – frecvenţa homozigoţilor dominanţi (AA)2pq – frecvenţa heterozigoţilor (Aa)q2 – frecvenţa homozigoţilor recesivi (aa).

Page 38: Studiul caracterelor ereditare 2012

38

Condiţiile de respectare a legii Hardy-Weinberg

• Populaţia este numeroasă (peste 1,5 mii indivizi);• Populaţia este panmictică (căsătorii la întâmplare);• Lipseşte fluxului interpopulaţional de gene (lipsa

migraţiilor);• Rata mutaţiilor rămâne constantă;• Lipseşte selecţia în favoarea sau defavoarea unui

genotip;• Lipsesc undele populaţionale.

Page 39: Studiul caracterelor ereditare 2012

39

Structura genetică a populaţiei după Rh:

• Rh+ = 84% → DD şi Dd p2 + 2pq• Rh- = 16% → dd q2

• q2 = 0,16 q = • p = 1-q p = 1- 0,4 = 0,6 (60%)• 2pq = 2 x 0,6 x 0,4 = 0,48 (48%)• p2 = 0,62 = 0,36 (36%)

– p+q = 0,4 +0,6 = 1– p2 + 2pq + q2 = 0,36 + 0,48 +0,16 = 1

16,0= 0,4 (40%)= 0,4 (40%)

Frecvenţa: alelei D – 60% genotipului DD – 36%

alelei d – 40% Dd – 48%

dd – 16%

Page 40: Studiul caracterelor ereditare 2012

40

Structura genetică a populaţiei după fenilcetonurie (FKU):

• FKU – boală AR, 1: 10 000 bolnavii sunt aa

• q2 = 1/10000 q = = 1/100• p = 1-q p = 1- 1/100 = 99/100• 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 ~ 1/50

!!! Frecvenţa heterozigoţilor (Na), putători ai genei FKU în populaţie 1/50

10000/1

Page 41: Studiul caracterelor ereditare 2012

41

Frecvenţa heterozigoţilor pentru unele afecţiuni recesive

Boala autosomal-

recesivă

Frecvenţa bolii la n.n.

Frecvenţa heterozigoţilor

Na

Mucoviscidoza 1 : 1 600 1 : 20

Surditatea congenitală

1 : 5 000 1 : 35

FKU 1 : 10 000 1 : 50

Albinismul 1: 20 000 1 : 100

Alcaptonuria 1 : 100 000 1 : 160

Page 42: Studiul caracterelor ereditare 2012

42

Factorii care modifică echilibrul Hardy - Weinberg

• Izolatele şi deriva genică

• Consangvinizare şi căsătorile neîntîmplătoare

• Mutaţiile

• Selecţia

• Migraţiile şi fluxsul genic

• Undele populaţionale

Page 43: Studiul caracterelor ereditare 2012

43

S. Marfan este o boala genetica cu transmitere AD. Argumente si metode:

• Determinism monogenic– Testarea AND – genei FBN1 – tehnica PCR

• Determinism prenatal– Testarea genei FBN1 s.VII-IX prenatal

• Manifestarea congenitala cu anomalii ale tesutului conjunctiv– Examinarea atenta a nou-nascutului

• Agregare faminiala cu transmitere AD– Analiza genealogica

• Concordanta 100% la GMZ– Metoda gemenilor

• Frecventa populationala stabila (1:10000)– Metoda populatinal-statistica

Page 44: Studiul caracterelor ereditare 2012

44

S. Turner este o boala genetica. Argumente si metode:

• Determinat de monosomia totala sau partiala a crs X la ♀– Testarea cariotipului– Testul Barr

• Determinism prenatal– Testarea cariotipului s.VII-IX prenatal

• Manifestarea congenitala: talie mica, pterigium coli, limfedem m /p, anomalii cardiace…– Examinarea atenta a nou-nascutului

• Transmitere genealogica nu este – sindrom cu sterilitate– Analiza genealogica

• Concordanta 100% la GMZ– Metoda gemenilor

• Frecventa populationala stabila – Metoda populatinal-statistica

Page 45: Studiul caracterelor ereditare 2012

45

METODE DE STUDIU UTILIZATE ÎN GENETICA UMANĂ

• Analiza materialului genetic – metode molecular-genetice – metode citogenetice

• Analiza produsului genic primar – metode biochimice

• Studiul transmiterii ereditare a caracterelor – metoda genealogică

• Stabilirea ponderii factorilor genetici – metoda gemenilor

• Stabilirea structurii genetice a populaţiei – metoda populaţional-statistică

Page 46: Studiul caracterelor ereditare 2012

46

Page 47: Studiul caracterelor ereditare 2012

47

Page 48: Studiul caracterelor ereditare 2012

48

Page 49: Studiul caracterelor ereditare 2012

49

1 – genotip D/D; 2 – genotip I/D; 3 – genotip I/I.

1 2 3

Page 50: Studiul caracterelor ereditare 2012

50

Transmiterea genealogică • reprezintă moştenirea unui caracter de la părinţi şi

transmiterea lui la descendenţi • Este posibilă calcularea probabilităţii de apariţie a

unui caracter la descendenţi

(risc de recurenţă)

Page 51: Studiul caracterelor ereditare 2012

51

Tiputi de transmitere genealogică

MENDELIANĂ

• Dominantă autosomală

• Dominantă gonosomală (X-dominantă)

• Recesivă autosomală

• Recesivă gonosomală (X-recesivă)

Page 52: Studiul caracterelor ereditare 2012

52

Persoane sănătoase

Persoane afectate

Femeie purtătoare

Căsătorie / relaţie extraconjugală

Căsătorie consanguină

Gemeni monozigoţi (monovitelini)

Gemeni dizigoţi (bivitelini)

Page 53: Studiul caracterelor ereditare 2012

53

Page 54: Studiul caracterelor ereditare 2012

54

Page 55: Studiul caracterelor ereditare 2012

55

Nu toate bolile/anomaliile genetice sunt ereditare

• Decesul precoce a persoanelor afectate;

• Sterilitatea persoanelor afectate;

• Apariţia mutaţiilor de novo;

• Boli recesive rare;

• Boli multifactoriale;

• Penetranţa incompletă

Page 56: Studiul caracterelor ereditare 2012

56

Transmitere neereditară

• Transmiterea de la mamă la făt a bolilor infecţioase– SIDA– Sifilis – Toxoplasmoza– Hepatita virală B, C, D

Page 57: Studiul caracterelor ereditare 2012

57

BOALA GENETICA

EREDITARA

NEEREDITARA

Page 58: Studiul caracterelor ereditare 2012

58

Distribuţia familială

• Concentrare familială a caracterului

• Frecvenţa crescută a anomaliei / caracterului la membrii înrudiţi ai aceleiaşi familii

• Caracteristică pentru caracterele dominante cu penetranţă completă

Page 59: Studiul caracterelor ereditare 2012

59