Streptokinase, Wirkungsmechanismus und Möglichkeiten einer klinischen Anwendung

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  • 406 T~o~ HALSE: Streptokinase, Wirkungsmechanismus und MTglichkeRen einer klinisehen Anwendung. Klinisehe Wochensehrift

    Ene@hale 113, 244 (1938). Zit. naeh Zbl. Neut. 91, 356. - - ~s HEe~ST, B. : Z. Neur. 1119, 544 (1932). - - ~7 J0ST, H. : Amer. J. med. Sci. 216, 57 (1948). - - ~ Jura, R.: Med. Klin. 1950, 257. - - ~9 Juno, R.: Ncrvenarzt 14, 57 (1941). - - 2o KOR-~- ~ttL5~, A. E.: Klinische ElektrencephMographie, Mtinchen- Berlin 1944. - - :~ KO~LL~, A. E. u. a. : Luftfahrtmed. 5, 161 (1941). --22LI~S5~Y,D. B.: J. of exper. Psychol. 21, 302 (1938). Zit. naeh KORN.SI~LLE~ 2. - - ~aLuFT , U.: Luft.fahrtmed. 2, 231 (1938). - - ~Ii~-se~, H. J.: Arch. f. Psychiatr. 181, 256 (1949). - - ~gv~,H. : Nervenarzt 21,

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    STREPTOKINASE, WIRKUNfiSMECHANISMUS UND MOGLICHKEITEN EINER KLINISCHEN ANWENDUNG.

    Von

    THOR H~LSE. Aus der Chirurgischen Universit~tsklinik Freiburg i, Br. (Di~ektor: P~of. Dr. E. REHN).

    I. Allgemeines. Die verschiedene Konsistenz des Staphylokokken-

    und Streptokokkeneiters hatte man schon lange mit ihrem unterschiedlichen Fibringehalt in Zusammen- hang gebraeht. Naehdem erstmalig TrLLET und GAR~ER (1933) fiir die h~molytischen Streptokokken der Nachweis eines stark fibrinolytischen VermSgens gelang, wurde yon versehiedenen Autoren (DE~xlS, WESTI~VELT und BE~]~ERIA~ (1934); ~~ADFIELD und B~vcE (1934); LA~CEFIELD und HARE (1935); COLE- BROOK und Mitarbeiter (1935); JABLOWITZ (1939), sowie nicht zuletzt Cm~IST~_WSE~ (1941) dieser Befund bestatigt, und dariiber hinaus ein Zusammenhang zwischen Pathogenit~t der Erreger und ihrem fibrino- lytischen Verhalten postuliert. Man ging dabei yon der Vorstellung aus, dab die natfirliche, fibrinreiche Sehutzbarriere des Organismus gegen Eindringen der Keime yon den lysierenden Streptokokken leicht abgebaut wird, wghrend vor allem bei der Infektion mit den night tysierenden Staphytokokken eher eine Neigung zur Abzedierung besteht. Klinisch waren hierfiir zweifellos Anhaltspunkte anzuffihren. Aller- dings mugte die Vorste]lung, dab die dickfliissige Konsistenz des Staphylokokkeneiters (Pus bonum et laudabile) ausschlieBlich seinem Fibringehalt zuzu- schreiben wgre, insofern korrigiert werden, als SHERRY, TILLET nnd CHRISTENSEN demonst r ie ren

    konnten, dab die physikalischen Eigenschaften des Eiters in hohem Mage ebenfalls yon der Konzentration an Desoxyribonucleo-Proteid mitbestimmt wird. Diese Kohlenhydrat-EiweiBverbindung soll bis 30--70 % der festen Bestandteile betragen kTnnen. Interessanter- weise gelang es nachzuweisen, dab dieselben Erreger, die ein fibrin]Ssendes Exotoxin produzieren, durch Ausseheidung einer Desoxyribonuclease, ,,Strepto- dornase", auch dieses Proteid verfliissigen kSnnen.

    Um die Isolierung und Reinigung dieser beiden KSrper, sowohl des ,,Streptolcolclcen-Fibrinolysin" wie der ,,Streptodornase" hat sich besonders L. A. CHRI- STE~SE~ - Verdienste erworben. Zur Vermeldung einer terminologischen Verweehslung mit dem Plasma- Fibrinolysin wurde die Bezeiehnung Streptokinase eingeffihrt, wenn aueh. einige Forseher leider zun~chst den Terminus Fibrinolysin verwendet hatten*. Dar- fiber hinaus beschrieb C~IST~S~N eine im Strum

    * Am Rande sei erw~hnt, daf] die zun~ichs~ gebr~uchliche Bezeiehnung ,,Streptokokken-FibrinoIysin'" Yeranlassung wur4e, f i~ alas ,,Plasm~- Fibrinolysin" den wenig glii~ktichen Namen ,,Plasmin" zu bevorz~gen. Wie wir zeigen werden, liegt auf Grm~d des Wirkungsmechanismus der Streptokinase kein zwingender Orun4 vor, den Terminus Fibrinolysin ffir das plasmatisehe Fibrinabbauferraent zu ersetzen.

    enthaltene Anti-Streptokinase, welche bei Polyarthri- tis erhSht vorgefunden werden soll. Ebenfalls ist der Titer bei Erwachsenen h5her als bei Kindern.

    In letzter Zeit ist das Interesse fiir die aus ge- wissen h~molytisehen ~-Streptokokkenst~mmen ge- wonnene Streptokinase durch die MSgIichkeit einer praktisehcn Anwendung in der Thcrapie, zuni~ehst bei der Meningitis tubereulosa, wachgerufen. Be- kannt]ich besteht bier eine Neigung zur fibrinSsen Verschwartung an der Hirnbasis, die anch bei quod vitam erfolgreieher Behandlung mit Streptomycin zu betr~chtlichen St5rungen vor allem seitens der Hirn- nerven (Taubheit, Erbtindung nnd aueh Hydroce- phalus) fiihren kTnnen. Autoptisehen Untersuchungen yon W~soN (1949) zufolge, spielen die Fibrinmassen bei der intralumbaleI/ Streptomycintherapie insofern eine entscheidende Rolle, als sie das freie Diffnndieren des Antibioticums blockieren k5nnen. Auch dfirfte die lokale Einwirkung des Medikamentes auf die im Bluffaserstoff eingebetteten Erreger erschwert sein.

    Um Verklebungen und Verwachsungen zu ver- hindern, verwendeten bereits HILn, RILEY und GIFFORD (1948) mit Erfolg Heparin intralumbal. Als Nachteil dieses Priiparates mugte allerdings festgestellt werden, dab die intrameningeale Anwendung yon Streptomycin und Heparin in der Mischspritze einen Niederschlag bildet. Man war daher gezwungen, das Heparin intralumbal und das Streptomycin getrennt, intramuskulgr, zu applizieren. Die Vorstellung, dab man die Bildung yon Fibrinbe]egen nieht nur mit Heparin verhfiten diirfte, sondern dariiber hinaus bereits bestehende Auflagerungen verfliissigen miiBte, veranlagte C_~T~I]~ (1949) eine nach GA~R und TILLET hergestellte Streptokinase zu diesem Zweck zu priifen. Wghrend er bei ausschlieglicher Strepto- mycintherapie eine Heilung bei 3 yon 14 Patienten mit tuberkulSsen Meningitis verzeichnete, gibt er ffir die kombinierte Behandlung Streptomycin und Strep- tokinase einen Erfolg bei 11 yon 19 Fallen an.

    Die AmvendungsmSglichkeiten ~uf anderen Ge- bieten der fibrinSsen Verwachsungen, vor allem der serSsen Gleitfl~chen der Bauch- und PleurahShle, lassen sieh vorerst nicht iibersehen. Es sei aber darauf hingewiesen, dag T~ET und SHERRY (1949) bereits bei Hamatothoraees, wo massive Koagula bei der Punktion Aspiration und Entleerung verhinderten, mit Streptokinase eine rasche Verfliissigung erreichten. Bei fibrinSsen Pleuritiden wax nach der Instillation ein rasches Absinken des Fibrinogens und ein entspreehen- des Ansteigen des Rest-N im Exsuda~ festzuste]len

  • Zg. 2% ~eft 23]'24 T~o~ tIxLsn : Streptokinase, Wirkungsmechanismus und MSglichkeiten einer klinischen Anwendung. 407 15. Juni 1951

    Bei Pleuraempyem gelang es unter zusgtzlieher An- wendung yon Streptokinase die Viscosit/it des Eiters herabzusetzen und das Exsudat steril zu bekommen. Es wird angenommen, daB eine Entleerung des ver- fliissigten Exsudates bzw. seine Defibrinierung erst die Voraussetzungen ffi~ einen wirksamen Kontakt nicht nur mit den kSrpereigenen, humoralen und eellul/iren Abwehrkr~tften, sondern auch mit den Antibiotica, herstellen. In F~llen wo dieses mit Streptokinase allein nieht erreieht wurde, konnten TILL~T und Mitarbeiter mit Streptodornase einen Er- folg beobaehten.

    Ffir die BauchhShle liegen noeh keine Erfahrungen vor. Voraussichtlich mfiBte sieh abet gerade hier ein dankbares Anwendungsgebiet ffir diese neuen Wirk- substanzen er6ffnen, vor allem naehdem die bisherigen Versuche zur Verhiitung der peritcnealen Verklebun- gen mit Heparin, trotz einwandfreier experimenteller und klinischer Teilerfolge, wegen Blutungsgefahr nieht fiber das klinisehe Vorversuchsstadium hinaus- gekommen sind (vgl. HALSE~) *.

    II. Eigene Untersuehungen.

    1. Problemstellun 9. Gegenstand der vorliegenden Untersuehungen war

    der Wirkungsmeehanismus der Streptokinase. Vor allem sollte die Wirkungsintensiti~t dieses K6rpers unter Verwendung quantitativer ?Iethodik in kom- pletten Systemen, also gegeniiber Plasmakoagel, geprfift werden. Hierfiber lieBen sich im Sehrifttum keine Angaben finden.

    Wiihrend der laufenden Untersuehungen hatten wir Gelegenheit ein yon den Behringwerken, marburg, yon IIerrn Dr. H. E. SC~ULTZ~ auf unsere Anregung hergestelltes Produkt mit einzubeziehen. Die dies- bezfig]ichen Ergebnisse schienen uns yon besonderer Bedeutung, well dadurch gegebenenfalls aueh in Deutschland ein geeignetes Streptokinasepriiparat ffir experimentelle und klinische Zwecke greifbar w/ire. Von Interesse war ferner zu erfahren, in welehem Grade Untersehiede zu dem yon uns in bezug auf Fibrinolyse durchgeprfiften Heparin und der Strepto- kinase vorlagen.

    2. Angewandte Substanzen. a) Streptokinase. 1. Versuchspr~tparat der ,,The

    Wellcome Research Laboratories", England. Das Produkt wird aus einer Reinkultur der S. pyogenes (H 64) isoliert, gereinigt und vor Troeknung mit Zitratpuffer neutrMisiert. Die Austestung erfolgt nach einem provisorisehen I-Iausstandard, der 100mal aktiver als die ursprfinglich yon CATHIE verwendete Einheit angegeben wurde. Der Wirkungsgrad wird naeh der Gesehwindigkeit, mit weleher ein t~ibrin- gerinnsel aus gereinigtem Fibrinogen (Kaninehen) und Thrombin (Mensehen) nach Zusatz der Streptokinase verflfissigt wird, definiert. Als l~iehtlinien fiir die klinische Anwendung geben die Hersgeller an, daB etwa 6 E pro die bei der intralumbMen Anwendung

    * Anmerkun~ bei tier Korreklur . Naeh AbsehluB des ]ganuskrip~es hatten wir Gelegenheit, klinische Yersucbe mit einer yon den , ,Behr ing" -Werken , Marburg, freundliehs~ zur Verftigung gestellten Streptokinase durchzuftih- ten. Einzelheiten hier~iber werden andernorts publiziert. Bemerken m0ehten wir ]edoeh, dab sieh das Prgparalb vor allem bei chronischen ]$iterungen versehiedener Art bewiihrt hat. Vor allem ergaben sieh ein- drucksvolle Erfolge bei sonst therapieresistenten Resth6hlen nach Os~eo- myelitis.

    Klinische Woehenschrift. 29. Jahrg.

    ausreichen dfirfte. Diese Mange ist tiiglich bis zu 24 Tage ohne StSrungen gegeben worden.

    2. Versuchspr~tparat der Behringwerke, Marburg (Op.-Nr. 1050). Im Gegensatz zu dam vorausgehenden Produkt liegt dieses in Trockensubstanz vor nnd kann somit in Gewichtseinheiten dosiert warden. Das Pulver ist gut wasserlSslieh und steril.

    b) Heparin. Da unter handelsfibliehen Pr/~paraten gewisse Untersehiede in der fibrinolytisehen Wirkung bestehen, fand zum Vergleich ein ly~iseh aktives Heparin, das uns yon der Firma ,,W. W~rner" in New York freundlichst zur Verffigung gestellt wurde, Anwendung.

    3. Ergebnisse. Die Untersuehungen liefen mit einer yon uns

    friiher beschriebenen quantitativen Methode, die dem kjeldahlometrischen Prin- zip zugrunde liegt 12, la. Als Substrat dienten racist Fibringerinnsel aus 0,5ml zitriertem Kaninehenplas- ma, die im Serum derselben Species fiber 3 Std bei 370 C incubiert wurden. Vor Versuehsbeginn hatten wir dann Ans~tze mit Streptokinase, die in 0,5 ml einer physiologischen NaC1-

    LSsung aufgenommen wurde, beschiekt.

    Wir haben diese Bedim gungen gewghlt, um den in vivo vorliegenden Ver- h/~ltnissen mSgliehst nahe zu kommen. Dabei inter- essiert ja in erster Linie die Verfliissigung der sehon bestehenden Fibrinmassen. Aus technisehen Grfinden

    ~g

    % ,2,s7//P l . . . . . . j_ . . . . ] so / s ~ ~

    ~[S/pk q~

    2g

    10 t ~ 1 ] ze,Y/pk

    o z 2 3Std. Abb.l.Fibrinabbaueines Plasma- koagulums aus Kaninchenblut bei Inkubation im Serum bet 37" naeh Zusatz von Streptokinase

    (Wellcome) und lteparin (Warner).

    muBte die Streptokinase (und das I-Ieparin) in einem gewissen Quantum physiologischer NaC1-L6sung auf- genommen warden, wobei ein 3/[isehungsverh~ltnis Plasma-NaC1-L6sung 1 : I entstand. Bei hSherer Ver- dfinnung tritt der fibrinolytische Prozeg erfahrungs- gem~B wesentlich starker in Erseheinung 12. Es wurde jedoeh mit Rfieksieht auf die intravitalen Verh~ltnisse hierauf verziehtet. In unserem System lagen insofern ffir die Fibrinolyse verh~ltnismBig ungiinstige Be- dingungen vor, als der ProzeB auf ein sehr kompaktes, maximal retrahiertes Gerinnsel, das also eine volumen- m~gig kleine Angriffsflche aufzeigte, ablaufen muBte.

    Als Beispiel eines solehen Einzelversuehes kann die naehstehend diagrammatisehe Darstellung dienen (Abb. 1). Es wurde hier mit Kaninchenblut und Streptokinase ,,Wellcome" gearbeitet.

    Es f~llt zunaehst auf, dab keine lineare Beziehung zwisehen Dosis und Wirkung besteht. Wiihrend 2 E nur einen schwaehen lytischen Effekt hervorzurufen verm6gen, l~Bt bereits ein Zusatz, yon 4 E je Ansatz einen optimMen Effekt in diesem gesehlossenen System erkennen. Jedenfalls ]iiBt sieh mit einer Er- hShung auf 8 und 12 E, weder in bezug auf Wirkungs- st~rken noeh Geschwindigkeit, keine nennenswerte Lysisversti~rkung mehr erzielen. Mit dieser Dosierung ist eine deutliche ,,Siittigung" eingetreten.

    26b

  • 408 Tgo~ HALSE : Streptokinase, Wirkungsmechanismus und MSgliehkei~en einer klinischen Anwendung. Klinische Woohenschri f t

    Eine auffallende (~bereinstimmung hierzu zeigt das tteparin, das iibrigens auf Grund frfiherer Er- mittlungen % lo, 12, 1~ mit 2,5 7 (= 0,25 mg-%) in maximaler Konzentration zugesetzt wurde. Wenn es in diesem Versueh den Ansehein hat, als ob Heparin die Streptokinase an lytiseher Wirksamkeit iiber- trifft, ist darauf hinzuweisen, dag in anderen Ver- suehen aueh das umgekehrte Verh~ltnis vorliegen kann. Im allgemeinen ist eine tiberrasehende Wir- kungsgleiehheit der beiden Substanzen festzustellen,

    35O ~rt 325

    i :=Z g, OOSagStreptokinase 300 =H ~01 ~' "

    275 D o=Ig- g,! " "

    250

    .~ 800

    r75

    tl 125 ~ o

    10g

    75- -

    0 5 t~ 15 20 Z5 a~ 35 ~min Abb. 2. F ibr inabbau yon Gerlnnsel aus 0,5 cm ~ Citratplasma nach Zusatz verschiedener Konzentrat ionen Strep~okinase , ,Behring" vor dem Recalci-

    fizieren (Bebri itung yon Reihenans~tzeu in Iaterval len).

    was den Gedanken eines verwandten t~e~ktions- meehanismus, wenigstens nnter den gegebenen Be- dingungen aufkommen lassen mug.

    Tabelle 1. Prozentuale Fibrinolyse nach 3sti~ndiger Inkubatlon eines Plasmagerinnsels im Serum mit steigender Konzentration. Streptokinase ,,Behring" (Op.-Nr. 1050). Ansiitze: Streptokinase in 0,5 cm ~ physiologiseher NaCI-LSsung 4- 0,5 cm a (Human) Serum ~- Gerinnsel aus 0,5 cm 3 Citratplasma (Human). (Recal-

    ~i/iziert mit 0,5 cm a, 18% CaC12-L6sung).

    Dosis

    mg

    0,05 0,1 0,5 1,0

    Kontrolle

    Lysis nach 3 Std

    36 69 72 80

    D0sis

    mg

    00

    2,0 3,0 4,0 5,0

    Lysis nach 3 Std

    %

    81 84 84 84 00

    In Tabelle 1 ist ein Versueh mit Inkubation eines menschliehen Plasmagerinnsels im Serum nach Zusatz yon Streptokinase ,,Behring" wiedergegeben. Wieman sieht, l~gt sieh unter den gew~hlten Bedingungen sogar eine etwa 80%ige Aufl6sung des Fibrins er- zielen. Bemerkenswert anch hier ist die Tatsache, dag praktiseh die optimale Wirkung in diesem ge- schlossenen System bereits mit Dosen yon 0,5--1,0 mg erzielt wurden.

    Eindrucksvolle...

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