Streptokinase, Wirkungsmechanismus und Möglichkeiten einer klinischen Anwendung

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  • 406 T~o~ HALSE: Streptokinase, Wirkungsmechanismus und MTglichkeRen einer klinisehen Anwendung. Klinisehe Wochensehrift

    Ene@hale 113, 244 (1938). Zit. naeh Zbl. Neut. 91, 356. - - ~s HEe~ST, B. : Z. Neur. 1119, 544 (1932). - - ~7 J0ST, H. : Amer. J. med. Sci. 216, 57 (1948). - - ~ Jura, R.: Med. Klin. 1950, 257. - - ~9 Juno, R.: Ncrvenarzt 14, 57 (1941). - - 2o KOR-~- ~ttL5~, A. E.: Klinische ElektrencephMographie, Mtinchen- Berlin 1944. - - :~ KO~LL~, A. E. u. a. : Luftfahrtmed. 5, 161 (1941). --22LI~S5~Y,D. B.: J. of exper. Psychol. 21, 302 (1938). Zit. naeh KORN.SI~LLE~ 2. - - ~aLuFT , U.: Luft.fahrtmed. 2, 231 (1938). - - ~Ii~-se~, H. J.: Arch. f. Psychiatr. 181, 256 (1949). - - ~gv~,H. : Nervenarzt 21,

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    STREPTOKINASE, WIRKUNfiSMECHANISMUS UND MOGLICHKEITEN EINER KLINISCHEN ANWENDUNG.

    Von

    THOR H~LSE. Aus der Chirurgischen Universit~tsklinik Freiburg i, Br. (Di~ektor: P~of. Dr. E. REHN).

    I. Allgemeines. Die verschiedene Konsistenz des Staphylokokken-

    und Streptokokkeneiters hatte man schon lange mit ihrem unterschiedlichen Fibringehalt in Zusammen- hang gebraeht. Naehdem erstmalig TrLLET und GAR~ER (1933) fiir die h~molytischen Streptokokken der Nachweis eines stark fibrinolytischen VermSgens gelang, wurde yon versehiedenen Autoren (DE~xlS, WESTI~VELT und BE~]~ERIA~ (1934); ~~ADFIELD und B~vcE (1934); LA~CEFIELD und HARE (1935); COLE- BROOK und Mitarbeiter (1935); JABLOWITZ (1939), sowie nicht zuletzt Cm~IST~_WSE~ (1941) dieser Befund bestatigt, und dariiber hinaus ein Zusammenhang zwischen Pathogenit~t der Erreger und ihrem fibrino- lytischen Verhalten postuliert. Man ging dabei yon der Vorstellung aus, dab die natfirliche, fibrinreiche Sehutzbarriere des Organismus gegen Eindringen der Keime yon den lysierenden Streptokokken leicht abgebaut wird, wghrend vor allem bei der Infektion mit den night tysierenden Staphytokokken eher eine Neigung zur Abzedierung besteht. Klinisch waren hierfiir zweifellos Anhaltspunkte anzuffihren. Aller- dings mugte die Vorste]lung, dab die dickfliissige Konsistenz des Staphylokokkeneiters (Pus bonum et laudabile) ausschlieBlich seinem Fibringehalt zuzu- schreiben wgre, insofern korrigiert werden, als SHERRY, TILLET nnd CHRISTENSEN demonst r ie ren

    konnten, dab die physikalischen Eigenschaften des Eiters in hohem Mage ebenfalls yon der Konzentration an Desoxyribonucleo-Proteid mitbestimmt wird. Diese Kohlenhydrat-EiweiBverbindung soll bis 30--70 % der festen Bestandteile betragen kTnnen. Interessanter- weise gelang es nachzuweisen, dab dieselben Erreger, die ein fibrin]Ssendes Exotoxin produzieren, durch Ausseheidung einer Desoxyribonuclease, ,,Strepto- dornase", auch dieses Proteid verfliissigen kSnnen.

    Um die Isolierung und Reinigung dieser beiden KSrper, sowohl des ,,Streptolcolclcen-Fibrinolysin" wie der ,,Streptodornase" hat sich besonders L. A. CHRI- STE~SE~ - Verdienste erworben. Zur Vermeldung einer terminologischen Verweehslung mit dem Plasma- Fibrinolysin wurde die Bezeiehnung Streptokinase eingeffihrt, wenn aueh. einige Forseher leider zun~chst den Terminus Fibrinolysin verwendet hatten*. Dar- fiber hinaus beschrieb C~IST~S~N eine im Strum

    * Am Rande sei erw~hnt, daf] die zun~ichs~ gebr~uchliche Bezeiehnung ,,Streptokokken-FibrinoIysin'" Yeranlassung wur4e, f i~ alas ,,Plasm~- Fibrinolysin" den wenig glii~ktichen Namen ,,Plasmin" zu bevorz~gen. Wie wir zeigen werden, liegt auf Grm~d des Wirkungsmechanismus der Streptokinase kein zwingender Orun4 vor, den Terminus Fibrinolysin ffir das plasmatisehe Fibrinabbauferraent zu ersetzen.

    enthaltene Anti-Streptokinase, welche bei Polyarthri- tis erhSht vorgefunden werden soll. Ebenfalls ist der Titer bei Erwachsenen h5her als bei Kindern.

    In letzter Zeit ist das Interesse fiir die aus ge- wissen h~molytisehen ~-Streptokokkenst~mmen ge- wonnene Streptokinase durch die MSgIichkeit einer praktisehcn Anwendung in der Thcrapie, zuni~ehst bei der Meningitis tubereulosa, wachgerufen. Be- kannt]ich besteht bier eine Neigung zur fibrinSsen Verschwartung an der Hirnbasis, die anch bei quod vitam erfolgreieher Behandlung mit Streptomycin zu betr~chtlichen St5rungen vor allem seitens der Hirn- nerven (Taubheit, Erbtindung nnd aueh Hydroce- phalus) fiihren kTnnen. Autoptisehen Untersuchungen yon W~soN (1949) zufolge, spielen die Fibrinmassen bei der intralumbaleI/ Streptomycintherapie insofern eine entscheidende Rolle, als sie das freie Diffnndieren des Antibioticums blockieren k5nnen. Auch dfirfte die lokale Einwirkung des Medikamentes auf die im Bluffaserstoff eingebetteten Erreger erschwert sein.

    Um Verklebungen und Verwachsungen zu ver- hindern, verwendeten bereits HILn, RILEY und GIFFORD (1948) mit Erfolg Heparin intralumbal. Als Nachteil dieses Priiparates mugte allerdings festgestellt werden, dab die intrameningeale Anwendung yon Streptomycin und Heparin in der Mischspritze einen Niederschlag bildet. Man war daher gezwungen, das Heparin intralumbal und das Streptomycin getrennt, intramuskulgr, zu applizieren. Die Vorstellung, dab man die Bildung yon Fibrinbe]egen nieht nur mit Heparin verhfiten diirfte, sondern dariiber hinaus bereits bestehende Auflagerungen verfliissigen miiBte, veranlagte C_~T~I]~ (1949) eine nach GA~R und TILLET hergestellte Streptokinase zu diesem Zweck zu priifen. Wghrend er bei ausschlieglicher Strepto- mycintherapie eine Heilung bei 3 yon 14 Patienten mit tuberkulSsen Meningitis verzeichnete, gibt er ffir die kombinierte Behandlung Streptomycin und Strep- tokinase einen Erfolg bei 11 yon 19 Fallen an.

    Die AmvendungsmSglichkeiten ~uf anderen Ge- bieten der fibrinSsen Verwachsungen, vor allem der serSsen Gleitfl~chen der Bauch- und PleurahShle, lassen sieh vorerst nicht iibersehen. Es sei aber darauf hingewiesen, dag T~ET und SHERRY (1949) bereits bei Hamatothoraees, wo massive Koagula bei der Punktion Aspiration und Entleerung verhinderten, mit Streptokinase eine rasche Verfliissigung erreichten. Bei fibrinSsen Pleuritiden wax nach der Instillation ein rasches Absinken des Fibrinogens und ein entspreehen- des Ansteigen des Rest-N im Exsuda~ festzuste]len

  • Zg. 2% ~eft 23]'24 T~o~ tIxLsn : Streptokinase, Wirkungsmechanismus und MSglichkeiten einer klinischen Anwendung. 407 15. Juni 1951

    Bei Pleuraempyem gelang es unter zusgtzlieher An- wendung yon Streptokinase die Viscosit/it des Eiters herabzusetzen und das Exsudat steril zu bekommen. Es wird angenommen, daB eine Entleerung des ver- fliissigten Exsudates bzw. seine Defibrinierung erst die Voraussetzungen ffi~ einen wirksamen Kontakt nicht nur mit den kSrpereigenen, humoralen und eellul/iren Abwehrkr~tften, sondern auch mit den Antibiotica, herstellen. In F~llen wo dieses mit Streptokinase allein nieht erreieht wurde, konnten TILL~T und Mitarbeiter mit Streptodornase einen Er- folg beobaehten.

    Ffir die BauchhShle liegen noeh keine Erfahrungen vor. Voraussichtlich mfiBte sieh abet gerade hier ein dankbares Anwendungsgebiet ffir diese neuen Wirk- substanzen er6ffnen, vor allem naehdem die bisherigen Versuche zur Verhiitung der peritcnealen Verklebun- gen mit Heparin, trotz einwandfreier experimenteller und klinischer Teilerfolge, wegen Blutungsgefahr nieht fiber das klinisehe Vorversuchsstadium hinaus- gekommen sind (vgl. HALSE~) *.

    II. Eigene Untersuehungen.

    1. Problemstellun 9. Gegenstand der vorliegenden Untersuehungen war

    der Wirkungsmeehanismus der Streptokinase. Vor allem sollte die Wirkungsintensiti~t dieses K6rpers unter Verwendung quantitativer ?Iethodik in kom- pletten Systemen, also gegeniiber Plasmakoagel, geprfift werden. Hierfiber lieBen sich im Sehrifttum keine Angaben finden.

    Wiihrend der laufenden Untersuehungen hatten wir Gelegenheit ein yon den Behringwerken, marburg, yon IIerrn Dr. H. E. SC~ULTZ~ auf unsere Anregung hergestelltes Produkt mit einzubeziehen. Die dies- bezfig]ichen Ergebnisse schienen uns yon besonderer Bedeutung, well dadurch gegebenenfalls aueh in Deutschland ein geeignetes Streptokinasepriiparat ffir experimentelle und klinische Zwecke greifbar w/ire. Von Interesse war ferner zu erfahren, in welehem Grade Untersehiede zu dem yon uns in bezug auf Fibrinolyse durchgeprfiften Heparin und der Strepto- kinase vorlagen.

    2. Angewandte Substanzen. a) Streptokinase. 1. Versuchspr~tparat der ,,The

    Wellcome Research Laboratories", England. Das Produkt wird aus einer Reinkultur der S. pyogenes (H 64) isoliert, gereinigt und vor Troeknung mit Zitratpuffer neutrMisiert. Die Austestung erfolgt nach einem provisorisehen I-Iausstandard, der 100mal aktiver als die ursprfinglich yon CATHIE verwendete Einheit angegeben wurde. Der Wirkungsgrad wird naeh der Gesehwindigkeit, mit weleher ein t~ibrin- gerinnsel aus gereinigtem Fibrinogen (Kaninehen) und Thrombin (Mensehen) nach Zusatz der Streptokinase verflfissigt wird, definiert. Als l~iehtlinien fiir die klinische Anwendung geben die Hersgeller an, daB etwa 6 E pro die bei der intralumbMen Anwendung

    * Anmerkun~ bei tier Korreklur . Naeh AbsehluB des ]ganuskrip~es hatten wir Gelegenheit, klinische Yersucbe mit einer yon den , ,Behr ing" -Werken , Marburg, freundliehs~ zur Verftigung gestellten Streptokinase durchzuftih- ten. Einzelheiten hier~iber werden andernorts publiziert. Bemerken m0ehten wir ]edoeh, dab si

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