Steroidi Androgenici Anabolizzanti (AAS)

Steroidi androgenici anabolizzanti: endogeni ed

esogeni Ormoni maschili endogeni (es. testosterone)

Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la disgregazione proteica

Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es. nandrolone, danazolo, THG, ecc.) Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti

anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo gli effetti androgenici. Impresa non riuscita

HOHO

CHCH33

HH

HH

HH

CHCH33

CHCH33 CHCH33

CHCH33

colesterolo

- struttura tetraciclica fondamentale degli steroidi -

Ormoni steroidei propriamente detti

Ghiandola pituitaria

Adenoipofisi

Neuroipofisi

Sella Turcica

Divisione della ghiandola pituitaria

• Ciascuna delle due parti ha un ruolo distinto nella regolazione ormonale

Anteriore“Adenoipofisi”

Posteriore“Neuroipofisi”

Produzione del TestosteroneProduzione del Testosterone

testicolo

LS

Cellule del Sertoli

Cellule di Leydig

SpermaSperma

Ipotalamo

ipofisi ant.

FSH LH

Proteine leganti gli androgeni

(-)

Inibina

TestosteroneTestosterone

(-)

(-)(-)

GnRH

S

L

(mediamente nell’uomo 8 mg/die90-95 % testicolo 5-10% surrene)

Proteine leganti gli ormoniProteine leganti gli ormoni

Sia androgeni che estrogeni si legano alle Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; solo il proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga l’emivita degli ormonil’emivita degli ormoni

Albumine: Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% non specifiche; bassa affinità; (58% legame)legame)

Gamma globuline: Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)

Colesterolo

Pregnenolone

DHEA(Deidropiandrosterone)

EstroneAndrostenedione

Testosterone

Diidrotestosterone

Estradiolo

P450scc/Adx/AdRStARPBR

3HSD I & II

CYP17CPR (b5)

aromatasi

5-Reduttasi I & II

17H

SD

III

17H

SD

V

17H

SD

IIaromatasi

(CYP19)

17H

SD

II

17H

SD

I

17-hydroxylase17, 20-lyase

Biosintesi degli Steroidi Androgenici Anabolizzanti

3HSDAndrostanediolo

Meccanismo d’azione del Meccanismo d’azione del testosteronetestosterone

• Diffonde nelle cellule targetDiffonde nelle cellule target

• Metabolizato a Metabolizato a diidrotestosteronediidrotestosterone

• Si lega a recettori citoplasmiticiSi lega a recettori citoplasmitici

• Il compleso attivo trasloca nel nucleo legandosi Il compleso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione fattori di trascrizione) e altera la trascrizione geneticagenetica

Segnali ormonali

t

Schema semplificato del Schema semplificato del meccanismo d’azione meccanismo d’azione

ormonaleormonale

OrmoneOrmone

Complesso ormone recettore

recettore

H/R

DNA

trascrizione

Nucleo

CELLULA BERSAGLIO

Gln Pro Gly

DNA Ormone

Domini leganti

TESTOSTERONE

Diidrotestosterone Estradiolo

5-alfa reduttasi CYP19 (aromatasi)

Recettore androgeni(NR3A)

Recettore androgeni(NR3A)

Recettoreestrogeni

Genitali esterni Genitali interniSviluppo durante la gestazione

Muscolo scheletricoAumento massa e forza

durante la pubertà

Eritropoiesi

? Osso

Differenziamento nella gestazioneMaturazione durante la pubertàPatologie prostatiche

Follicoli piliferi

Incrementata crescitadurante la pubertà

OssoChiusura epifisi,aumentata densità

? Libido

Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei

suoi metaboliti• Cute ( peli, produzione di

sebo con conseguente acne)

• Ossa ( densità ossea)

• Muscolo ( massa magra, forza)

• Tessuto adiposo ( lipolisi, grasso addominale)

• Sangue ( ematocrito)

• Sistema immunitario ( produzione auto-anticorpi)

• Prostata ( dimensione)

• SNC ( libido, benessere, aggressività)

• Ipotalamo/Pituitaria ( GnRH, LH/ICSH, FSH; GH)

• Laringe (abbassamento voce)

• Petto ( dimensione)

• Fegato ( SHBG, HDL)

• Rene ( eritropoietina,ritenzione idrosalina)

• Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile)

Raggruppamento azioni Raggruppamento azioni farmacologichefarmacologiche

• Azioni morfogeniche:Azioni morfogeniche: irreversibili; si irreversibili; si verificano durante l’embriogenesiverificano durante l’embriogenesi

• Azioni stimolatorie:Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde pubertà (peli, corde vocali, ossa)vocali, ossa)

• Azioni di mantenimento:Azioni di mantenimento: reversibili; reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttivacomportamento, libido, funzione riproduttiva

• Altre azioniAltre azioni: : diminuzione tessuto linfoide; diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.stimolazione eritropoiesi.

• Effetti virilizzanti:Effetti virilizzanti: regolazione regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessualesessuale

• Effetti anabolici proteici:Effetti anabolici proteici: incremento incremento densità ossea, massa muscolare, globuli densità ossea, massa muscolare, globuli rossirossi

Raggruppamento azioni Raggruppamento azioni farmacologichefarmacologiche

Usi cliniciUsi clinici

Terapia sostitutivaTerapia sostitutivaIpogonadismoIpogonadismo

prepuberaleprepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino : congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino alla pubertà; dosi basse di mantenimentoalla pubertà; dosi basse di mantenimento

postpuberalepostpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario : disfunzione testicolare primaria; secondario alla distruzione dell’adenoipofisialla distruzione dell’adenoipofisi

Invecchiamento e impotenzaInvecchiamento e impotenza

Usi cliniciUsi clinici

Tumore mammella; endometriosiTumore mammella; endometriosi

uso limitato a causa degli effetti virilizzantiuso limitato a causa degli effetti virilizzanti

Azione anabolica proteica:Azione anabolica proteica:

aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone di bassa statura (19-nortestosterone)di bassa statura (19-nortestosterone)

AAS e dopingAAS e doping

Epidemiologia del doping

Interviste a 1015 atleti e 216 allenatori, managers, medici italiani [Scarpino et al. Lancet 1990; 336:1048-50]

Atleti Tecnici

Frequente Occasionale Frequente Occasionale

Amfetamine 11% 27% 6% 17%

Steroidi anabolizzanti 16% 26% 20% 26%

Beta-bloccanti 2% 6% 3% 13%

Trasfusioni 7% 25% 7% 17%

Prevalenza del doping tra gli atleti di elite secondo atleti e tecnici

Epidemiologia del doping

Studio Paese Met.* Popolaz. N. int. Sostanze % pos.

Int J Sports Med 1997; 7:557 UK SRE Palestre 1667 Anaboliz.9.1 (M)

2.3 (F)

J Sports Med Phys Fitness 2001; 41:132

Francia SRE Allenatori 800 Tutte 5.8

J Sports Med Phys Fitness. 1995; 35:228

Francia PRO Atleti 102 Tutte 41

JAMA 1993; 270:1217 USA SRE Atleti 32594 Anaboliz. 2.7

Am J Dis Child 1990; 144:954 USA SRE Atleti 1436 Anaboliz. 5.5

NIDA Res Mon 1990; 102:97 USA PRO Atleti 1600 Anaboliz. 14.1

JAMA 1988;260:3441 USA SRE Atleti 3403 Anaboliz. 6.6

* SRE= self-reported, PRO= project-use

Epidemiologia del doping

Gli anabolizzanti risultano essere le sostanze maggiormente utilizzate (comunque le più indagate). Va sottolineato che sono impiegate a dosaggi superiori a quelli terapeutici. Uno studio condotto in UK [Brit J Sports Med 1997; 1:54] tra gli utilizzatori di anabolizzanti ha messo in evidenza il ricorso a mega-dosi (da 250 a 3200 mg/settimana) ciclicamente per periodi variabili da 4 a 12 settimane. L’86% degli utilizzatori, inoltre, utilizzava anche altri farmaci in particolare per trattare gli effetti avversi degli anabolizzanti o i sintomi di astinenza.

Una recente indagine condotta in Svezia [Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:571] ha evidenziato il notevole numero di reazioni avverse legate all’uso di steroidi anabolizzanti. In 5 anni (1996-2000) 4.339 utilizzatori di sostanze dopanti hanno riportato di avere avuto eventi negativi.

In alcuni contesti, inoltre, la percentuale di utilizzatori è particolarmente elevata, ad esempio in uno studio condotto in Belgio su praticanti di body building, con test antidoping senza preavviso (uno dei rarissimi studi con questa metodica), vennero trovati positivi a diverse sostanze dopanti (in particolare steroidi anabolizzanti) il 42% dei soggetti esaminati. [Int J Sports Med 1995; 16:66]

Il doping negli adolescenti

Studio Paese Popolaz. N. int. Sostanze % pos.

Eur J Public Health 2001; 11:195 Svezia16 (M)

17 (M) 5827 Anaboliz.3.6

2.8

Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:9 Svezia 14-19 1383 Anaboliz. 5.8

Clin J Sport Med 1995; 5:108 USA studenti 6930 Anaboliz.4.0 (M)

1.3 (F)

Clin J Sport Med 1996; 6:9 Canada studenti 16119 Anaboliz. 2.8

Med Sci Sports Ex 1989; 21:494 USA studenti 1010 Anaboliz.5.0 (M)

1.4 (F)

Am J Health Syst Pharm 1996; 53:2068 USA studenti 4722 Anaboliz.

4.5 (M)

0.8 (F)

J Fam Pract 1992; 35):401 USA stud. M 3900 Anaboliz. 5.8

Il doping negli adolescenti

Studio Paese Popolaz. N. int. Sostanze % pos.

Scand J Soc Med 1998; 26:71 Svezia studenti 2742 Tutte

2.7 (M)

0.4 (F)

J Community Health 1999; 24:131 USA

studenti calciatori 873 Anaboliz. 6.3

Int J Sports Med 2004; 25:133 Francia stud atleti 1459 Tutte 4.0

Alcuni dati della metanalisi di P. Laure su 29 studi epidemiologici [J Sports Med Phys Fitness 1997; 37:218]:

3-5%: prevalenza di uso di steroidi anabolizzanti nei bambini (a partire dall’età di 8 anni)

5-15 % (SRE) o 15-25% (PRO) prevalenza del doping fra chi pratica sport a livello amatoriale. Soprattutto utilizzo di anabolizzanti, stimolanti, sostanze stupefacenti.

Studi condotti negli USA tra gli adolescenti hanno dimostrato che almeno 375.000 ragazzi e 175.000 ragazze hanno utilizzato almeno una volta anabolizzanti [Am J Sports Med 1996; 20:1552]

Esperti americani in tema di doping stimano che il 3-12% di maschi e l’1-2% di femmine adolescenti utilizzano anabolizzanti. [Bailliere Clin Endoc 2000; 14:25]

Dati altrettanto allarmanti si riscontrano in Canada, dove il Center for Drugs free Sport ha stimato che, nel 1993, circa 83.000 ragazzi tra gli 11 e i 18 anni hanno utilizzato anabolizzanti. [J Endocrinol 2001; 170:55]

Il doping negli adolescenti

Steroidi anabolizzanti di uso comune

• Testosterone*• Stanazolo• Danazolo• Nandrolone• Diidrotestosterone (DHT)• Deidropiandrosterone (DHEA)• Androstenedione• Metandienone• Tetraidrogestrinone (THG)• Ecc. ecc.

C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000) *In giallo gli ormoni naturali

Atleti come promotori del doping

• I produttori dichiaravano che l’androstenedione è un “proormone” che può aiutare a costruire i muscoli

• La sua popolarità iniziò nel 1998 “grazie” a Mark McGwire, uno dei più famosi giocatori di baseball americani, che ne pruomoveva l’uso“Well, I didn't endorse it. I didn't promote it. It's just something that helped me through my workouts. Period. That's it. Everybody takes supplements when they work out. You need to.” -Mark McGwire on Androstene, ESPN Magazine May 17, 1999

• Disponibile come prodotto OTC sia negli USA che in UK

Tetraidrogestrinone (THG)

Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione nei test antidoping

Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO)

Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata e non proibita nel baseball (ora lo è)

Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i metodi per la detenzione delle sostanze dopanti

Per la prima volta il THG è stato testato alle Olimpiadi di Atene

Modalità di assunzione degli AAS come doping

Via somministrazione: orale o parenterale

Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero

A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti

Stoccaggio: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide

Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche

Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dall’assunzione cronica degli steroidi

L’ aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento

Curve Dose-Risposta AASM

assa

mu

scol

are

Dose AAS

Ipogonica

Eugonadica

Soprafisiologica

Testosterone sopra-fisiologico

Change Plac. Test. Plac. Test.

Weight (Kg) 1.3 3.5 0.9 6.0

Quads (mm2 ) 0 600 530 1,200

Bench (Kg) 0 9 10 22

Squat (Kg) 3 13 25 38

No Exercise + Exercise

Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

“Occhio” ai numeri

Placebo

Test.

Placebo

Test.

Bench Wt

0 2.2 8.4 2.8

Squat Wt

1.8 2.9 18 4.7

No Exercise + Exercise

Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

17

18

19

17

18

19

20

Dis

tan

ce (

met

ers)

Dis

tan

ce (

met

ers)

Turinabol orale:effetto sul lancio del peso in un atleta donna della DDR

Non sempre funzionano:effetti del DHEA e androstenedione dopo 12 settimane di allenamento

Wallace et al., MSSE, 1999

Tecniche antidoping per AAS

• Steroidi sintetici: GC/MS dei metaboliti– HPLC-MS di metaboliti coniugati

• Testosterone: T/Epi-T Ratio > 6 (nl < 2)– T/LH > 30; Ketoconazole Suppression Test

• Ratio di 5:non-5 C19 Steroidi

• Isotope Ratio Mass Spectrometry

AntidopingStrategie per evitare di essere

individuati• Utilizzo di sostanze difficili da

individuare• Periodi di astinenza

– AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi

• Diuretici per diluire le urine• Contaminanti batterici• Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)

Individuare il diidrotestosterone (DHT)

• Problemi: breve emivita (t1/2), DHT endogeno• Isotope Ratio Mass Spectrometry

– 13C contenuto di DHT endogeno vs esogeno– 13C% < -29 suggerisce una fonte esogena

• Ratio of 5:non-5 C19 steroidi– 5-/5- Androsterone-3,17-dioli– Sviluppato dalla Mitsubishi Chemical Co.– Utilizzato nei campionati di nuoto asiatici (1994)

per individuare ricorso al doping nelle atlete cinesi

DHT: nuotatrici cinesi

1 388.67 56.61 5.70 83.14 2 89.54 12.65 1.99 24.77 2 60.73 10.21 1.92 13.22 2 77.40 10.62 1.99 29.07 2 47.93 17.75 2.26 17.43 3 18.63 14.02 2.53 4.73 4 16.38 67.88 2.91 9.38 5 28.70 62.45 2.52 6.42 5 15.68 70.52 2.51 7.80

Atleta

Limite superiore normale:

5/5-DHTcorr

12.13 1.88 2.20 2.72

5A/Etio DHT/EpiT

Reazioni avverse degli AAS

• Cardiovascolari– Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio

• Fegato– Danno epatocellulare, colestasi– Tumori

• Dislipidemia– Aumento LDL, diminuzione HDL– Attivazione lipasi epatiche

• Euforia, mania, paranoia

• Aggressività, ira, tendenza all’omicidio, abusi sessuali

• Depressione, tendenza al suicidio durante l’astinenza

AAS: reazioni avverse a livello del SNC

Dipendenza dagli AAS

• Dipendenza psicologica comune• Dipendenza fisica controversa

• Prima fase (1-2 settimane)– agitazione, instabilità vasomotoria– Può essere necessaria ospedalizzazione

• Seconda fase (mesi)– depressione, debolezza– Esacerbazione sintomatologia da stato

ipogonadale

Sindrome d’astinenza da AAS (modello bifasico)

• Bambini– Fusione piastra epifisaria– Arresto della crescita

• Infezioni– Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali

• Rotture tendini (superallenamento?)• Edemi per ritenzione idrica• Policitemia

Altre reazioni avverse degli AAS

• Infertilità– Incidenza incrementata durante l’uso– Reversibile alla sospensione e con uso di

gonadotropine corioniche

• Ginecomastia– Si può utilizzare il testolattone (derivato del

testosterone

• Iperplasia prostatica, tumori prostata

Reazioni avverse degli AAS specifiche per l’uomo

• Amenorrea

• Atrofia del seno

• Irsutismo

• Ispessimento del clitoride

• Abbassamento della voce

• Effetti spesso irreversibili

Reazioni avverse degli AASspecifiche per la donna

Abuso di steroidi anabolizzantiPolifarmacia per mascherare gli effetti

avversi

Effetti avversi Farmaci

Ginecomastia

AcneAtrofia testicolareEdemi

TamoxifeneTestolattoneTretinoina o antibioticiGonadotropineDiuretici