Spezifikationen: Finden – Setzen –Begründen – Ändern – Prüfen undPrüfergebnisse berichtenTeil 3: Spezifikationen im Lebenszyklus, Spezifikationen anpassen und ändern, Spezifikationen im Kontextmoderner Qualitätskontrollkonzepte*)

Prof. Dr. Markus Veit

ALPHATOPICS, Kaufering

Spezif ikationen imLebenszyklus

Präklinische EntwicklungDer Lebenszyklus pharmazeutischerSpezifikationen beginnt mit Wirk-stoffen, die in der präklinischen Ent-wicklung eingesetzt werden. Dabeiist es insbesondere wichtig, das Ver-unreinigungsprofil der in den toxiko-logischen Studien eingesetzten Wirk-stoffe in einer Spezifikation abzubil-den. Spezifikationen sind in dieserfrühen Phase der Entwicklung zwarbereits schon als Qualitätsattributezu verstehen, sie sind jedoch im We-sentlichen deskriptiver Natur. Ins-besondere hinsichtlich der Reinheits-spezifikation dürfen sie keinesfallsals restriktive Qualitätsattribute be-trachtet werden.

In der präklinischen Entwicklungkommt es nicht darauf an, einen be-sonders reinen Wirkstoff einzusetzen– im Gegenteil, das ist in den meistenFällen nicht zielführend, da im Rah-men der toxikologischen Studien eincharakteristisches Verunreinigungs-profil neben dem Wirkstoff qualifi-ziert werden soll. Das ist nur mög-lich, wenn auch entsprechende Men-gen an Verunreinigungen im Wirk-stoff enthalten sind.

Neben den reinheitsspezifischenParametern sollten während der prä-

klinischen Entwicklung bereits dieQualitätsattribute spezifiziert wer-den, die Einfluss auf die biopharma-zeutischen Eigenschaften des Wirk-stoffs haben, insbesondere dann,wenn es sich um sehr schwer löslicheWirkstoffe handelt. Dazu gehörenbeispielsweise die Korngrößenvertei-lung, Vorliegen von amorphen, kris-tallinen oder kokristallinen Formenund Polymorphie.

Vor der klinischen Entwicklungerfolgt in der Regel die endgültigeFestlegung auf einen Synthesewegund ein erstes Upscaling. Verunrei-nigungen werden dann zunehmendim Kontext der spezifischen Synthesebetrachtet und neben Synthesen-eben- und Abbauprodukten müssenauch prozessbezogene Verunreini-gungen betrachtet werden, wie Rück-stände von Katalysatoren und Rest-lösungsmittel.

Die Verabreichung im Menschenerfolgt in der Regel auch mit Darrei-chungsformen, so dass dann auchdarreichungsformspezifische Anfor-derungen und resultierende Spezifi-kationen beachtet werden müssensowie nach wie vor die Qualitätsattri-bute von Wirkstoff und Darrei-chungsform, die die biopharmazeuti-schen Eigenschaften des klinischenPrüfpräparates bestimmen.

Klinische EntwicklungWährend es hinsichtlich des Umgangsmit Spezifikationen in der präkli-

nischen Entwicklung keine regulatori-schen Vorgaben gibt, ändert sich dasmit Beginn der klinischen Prüfung.Der Annex 13 des EU-GMP-Leitfadensfordert Spezifikationen und Prüf-verfahren für Ausgangsstoffe, Ver-packungsmaterialien, Zwischenpro-dukte, Bulkware und fertiges Prüfprä-parat. Bereits die Herstellung der ers-

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AUTOR

Prof. Dr. Markus Veitist Geschäftsführer der i.DRAS GmbH in Planeggbei München, der HWI ANALYTIK GmbH inRülzheim und der ALPHATOPICS GmbH. Er stu-dierte Pharmazie und habilitierte sich für das FachPharmazeutische Biologie. Dr. Veit ist Fach-apotheker für pharmazeutische Analytik. In denvergangenen zehn Jahren war er als Geschäfts-führer in Dienstleistungsunternehmen für diepharmazeutische Industrie mit den Schwerpunk-ten Arzneimittelentwicklung, -prüfung und-zulassung tätig. Gleichzeitig konzipierte undleitete er zahlreiche Fort- und Weiterbildungs-veranstaltungen.

*) Teil 1 s. Pharm. Ind. 2012;74(8):1346–1353.Teil 2 s. Pharm. Ind. 2012;74(11):1834–1841.

ten Prüfpräparate muss unter GMPerfolgen und das ist die Geburts-stunde von Spezifikationen im GMP-Umfeld. Diese sind in ein entspre-chendes Änderungskontrollsystemeingebunden und bedürfen einer be-hördlichen Genehmigung, die im Rah-men der Genehmigung einer kli-nischen Studie erteilt wird. Dazu müs-sen alle Spezifikationen in einem Dos-sier des Prüfpräparates (IMPD = In-vestigational Medicinal Product Dos-sier) eingereicht werden. Im Annex 13wird ausgeführt: „Spezifikationen ( fürAusgangsstoffe, Primärverpackung,Zwischenprodukte, Bulkware und fer-tiges Prüfpräparat), Rezeptur und Her-stellungsanweisung (inkl. Verpackung)haben dem gegenwärtigen Stand desWissens so umfassend wie möglich zuentsprechen. Während der Entwicklungsind sie regelmäßig zu überprüfen undggf. anzupassen. Jede neue Version hatden neuesten Wissensstand, die aktuellangewendete Technologie, die gesetzli-chen Anforderungen und Forderungendes Arzneibuches einzubeziehen. DieRückverfolgbarkeit zur jeweiligen Vor-version ist zu gewährleisten. Jede Ände-rung ist gemäß schriftlicher Anweisungauszuführen, dabei sind die Auswir-kungen auf die Produktqualität, wiez.B. Stabilität und Bioäquivalenz, zuberücksichtigen.“

Im Rahmen der Freigabe der kli-nischen Prüfpräparate wird über-prüft, ob sie den vorgegebenen Spe-zifikationen entsprechen. Dabeikommt solchen Qualitätsattributeneine besondere Bedeutung zu, die ei-nen direkten Bezug zur Wirksamkeithaben, wie beispielsweise. Gehalt und Stabilität desWirkstoffs,

. Gleichförmigkeit des Gehaltesund der Dosierung,

. Löslichkeit und Freisetzung desWirkstoffs; oder zur Unbedenk-lichkeit,

wie beispielsweise. Art und Gehalt vonVerunreinigungen,

. Stabilität des Wirkstoffs.Im Rahmen von Änderungen im Ver-lauf der klinischen Entwicklung bil-den Spezifikationen und die darauf

basierenden Chargendaten die wich-tigste Grundlage um zu beurteilen,ob und inwieweit beispielsweisenach Änderungen der Darreichungs-form die klinischen Prüfpräparatenoch vergleichbar sind. Hinsichtlichder Sicherheit werden in diese Beur-teilung Chargenresultate aus der prä-klinischen Entwicklung einbezogen,wobei Verunreinigungsprofile zwi-schen Chargen des Wirkstoffs, derin der toxikologischen Prüfung ver-wendet wurde, und Prüfpräparatenverglichen werden, die in den einzel-nen nicht-klinischen bzw. klinischenStudien eingesetzt wurden. Verän-derungen in Verunreinigungsprofilenoder den biopharmazeutischen Ei-genschaften müssen immer hinsicht-lich der Sicherheit der Patienten be-wertet werden.Probleme in der Bewertung gibt esdann, wenn Analysenmethoden ge-wechselt werden und Verunrei-nigungsprofile nicht direkt vergleich-bar sind oder eine neue Darrei-chungsform bzw. ein „anderer“Wirk-stoff, z.B. andere Partikelgrößen(ver-teilung), anderes Polymorph oderSalz, Hydrat, Solvat eine andere Bio-verfügbarkeit wahrscheinlich macht.

Damit kommt der Vergleichbarkeitvon Chargendaten eine große Bedeu-tung zu. Um diese zu gewährleisten,muss sichergestellt werden, dass manmit den eingesetzten analytischenPrüfverfahren zu Ergebnissen kommt,die vergleichbar sind. Bei der Rein-heitsanalytik ist es beispielsweise vongroßer Bedeutung zu beachten, dassin frühen Entwicklungsphasen die Ge-halte meistens als Flächenprozent imBezug auf den Wirkstoff angegebenwerden und nicht als relative Gehalte.Eine Missachtung dieses Umstandsführt leicht dazu, dass man „Äpfelmit Birnen“ vergleicht.

Im Verlauf der klinischen Entwick-lung nimmt der deskriptive Charakterder Qualitätsattribute, die in Spezifi-kationen abgebildet sind, ab und dernormative Charakter nimmt zu. Ände-rungen von Spezifikationen im Verlaufder Entwicklung sind damit zwangs-läufig und erwartet. Spätestens zumZeitpunkt der pivotalen klinischen

Studien müssen Spezifikationen mitnormativem Charakter etabliert sein.In den meisten Fällen gibt es für kli-nische Prüfpräparate noch keine ver-bindlichen Vorgaben zu Qualitätsattri-buten. Beispielsweise gelten ICH- bzw.CPMP-Leitlinien zu Restlösungsmit-teln, Verunreinigungen, Katalysatorenund Kontaminanten nicht für kli-nische Prüfpräparate. Andere Vor-gaben, wie beispielsweise die des Arz-neibuchs sowie die zu genotoxischenVerunreinigungen sind auch schon aufklinische Prüfpräparate anwendbar.Insgesamt wird man sich in der spätenklinischen Entwicklung an den Vor-gaben orientieren, die für die Ver-marktungsphase gelten.

Für biologische und biotechnologi-sche sowie andereWirkstoffe und Pro-dukte, deren Qualität wesentlichdurch ihre Herstellung bestimmt wird,sind umfassendes Prozessverständnisund darauf aufbauende Prozesskon-trollen neben den für das Endproduktspezifizierten Qualitätsattributen dietragenden Säulen des Qualitätskon-trollkonzeptes. Zum Zeitpunkt der kli-nischen Entwicklung ist jedoch nochkein ausreichendes Prozessverständ-nis vorhanden und die Prozesse sindnoch nicht ausreichend standardi-siert, so dass in diesen Fällen ein be-sonders umfassendes Konzept zurSpezifikation von Qualitätsattributenim Endprodukt und Intermediaten er-forderlich ist. Jede Umstellung einessolchen Konzeptes wirft zwangsläufigdie Frage auf, ob eine Vergleichbarkeitnoch gewährleistet ist – das gilt fürWirksamkeit und Sicherheit gleicher-maßen. In diesem Sinne erfordern diemeisten Änderungen an Spezifikatio-nen bei klinischen Prüfpräparaten mitbiologischen oder biotechnologischenWirkstoffen auch ein „SubstantialAmendment“ des klinischen Dossiersund eine entsprechende Genehmi-gung der zuständigen Behörde.

Zulassungs- undVermarktungsphaseIm Rahmen des Zulassungsverfah-rens erhalten die in den Spezifikatio-nen von Ausgangsstoffen, Fertigpro-dukten und Packmaterialien nieder-

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gelegten Qualitätsattribute behördli-cherseits eine Genehmigung und da-mit endgültig normativen Charakter.Eine Änderung impliziert ab diesemZeitpunkt zumindest eine Notifizie-rung der Behörden, in vielen Fällenauch eine entsprechende Genehmi-gung. Dieser Vorgang ergänzt dieProzessierung von Änderungen imbetrieblichen Änderungskontrollsys-tem („change control“). In Europawurden die Verfahren zur Meldungund Genehmigung von Änderungennach der Zulassung in den letztenJahren weitgehend harmonisiert.Diese Harmonisierung findet im Au-gust 2013 ihren Abschluss, wenn dieEuropäische Verordnung 1234/2008für Änderungen für alle zugelassenenArzneimittel europaweit gültig seinwird, auch für solche, die rein natio-nal zugelassen sind. Es gibt einigewenige Ausnahmen; in Deutschlandwerden beispielsweise zugelasseneHomöopathika und auch alle regis-trierten Produkte ausgenommen.

Änderungen werden gemäß derVerordnung 1234/2008 in 3 Gruppeneingeteilt:. Typ IA (geringfügige Änderungen,Notifizierungsverfahren„do & tell“)– „annual report“ (Notifizierunginnerhalb von 12 Monaten)

– „immediate notification“(sofortige Notifizierung)

. Typ IB (geringfügige Änderungen,Notifizierungsverfahren mit War-tezeit vor Umsetzung(„tell, wait 30 days & do“)

. Typ II (wesentliche Änderungen,Genehmigungsverfahren („tell, waitfor approval, wait 30 days & do“)

Eine Klassifizierungs-Guideline1) derEuropäischen Kommission erleich-tert den Zulassungsinhabern die Ein-ordnung von Änderungstatbestän-den in eine der drei Kategorien. DieseGuideline beschreibt alle Änderungs-tatbestände, die nach bisheriger Er-fahrung in die Kategorien IA und IIeinzuordnen sind und exemplarisch

Änderungstatbestände der Katego-rie IB. Illustrativ werden in Tab. 1 Än-derungstatbestände für Spezifikatio-nen von Fertigprodukten dargestellt.

Änderungen an Spezifikationenvon biologischen oder immunologi-schen Stoffen oder Produkten werdenausnahmslos als Typ II klassifiziert.Gleiches gilt für alle Änderungen hin-sichtlich der Spezifikation von geno-toxischen Verunreinigungen.

Es ist im Einzelfall im Rahmen vonÄnderungen zu prüfen, inwieweitneue, ergänzende Stabilitätsdatenund soweit anwendbar vergleichendeFreisetzungsuntersuchungen notwe-nig sind, um den Einfluss von geänder-ten Spezifikationen zu untersuchen.Die Klassifizierungs-Guideline nenntausdrücklich das Instrument der Risi-kobewertung um darzulegen, welchenEinfluss die Änderung auf Qualitätund Sicherheit haben kann.

Das weist in die Richtung einesmodernen Qualitätskontrollkonzep-tes, auf das im Folgenden eingegan-gen wird.

Spezif ikationen im Kontextmoderner Qualitätskontrol l -

konzepte

Im Sinne der ICH-Leitlinien Q8, Q9und Q10 (sowie Q11 für Wirkstoffe)

werden in der Zukunft pharmazeuti-sche Wirkstoffe und Produkte in zu-nehmendem Maße im Kontext einesLebenszyklusprojektes entwickelt undüberwacht. Damit soll hinsichtlich desQualitätskontrollkonzeptes sicher-gestellt werden, dass die sich im Le-benszyklus kontinuierlich verbrei-ternde Daten- und Wissensbasis dazugenutzt wird, die Qualität von Wirk-stoffen und Produkten (sowie ggf. vonIntermediaten und Packmaterialien)besser beurteilen zu können und ste-tig zu verbessern bzw. sicherzustellen,dass Wirkstoffe und Produkte einekonsistente, angemessene Qualität ha-ben. In ICH Q10 ist eine solche Kon-trollstrategie wie folgt definiert: „Aplanned set of controls, derived fromcurrent product and process understan-ding that assures process performanceand product quality. The controls caninclude parameters and attributes rela-ted to drug substance and drug productmaterials and components, facility andequipment operating conditions, in-pro-cess controls, finished product specifica-tions, and the associated methods andfrequency of monitoring and control“.Im Mittelpunkt steht dabei die Not-wendigkeit einer umfassenden Pro-zesskenntnis und eines umfassendenProzessverständnisses, eine darauf ba-sierende Steuerung und Kontrolle so-wie schließlich eine hinreichende Si-

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Tabel le 1

Exemplarische Kategorisierung von Änderungen der Spezifikationvon (Parametern und/oder Limiten in) Fertigprodukten nach der„Classification Guideline“.

Einengung von Limiten des Fertigproduktes im Rahmen der offiziellen Chargenprüfung IAIN1)

Einengung von Limiten IA

Einführung eines zusätzlichen Spezifikationsparameters und Prüfverfahren IA

Löschung eines nicht-signifikanten Spezifikationsparameters(z.B. eines obsoleten Parameters)

IA

Löschung eines Spezifikationsparameters, der einen signifikanten Einfluss auf dieQualität des Fertigproduktes haben kann

II

Änderung eines Akzeptanzkriteriums außerhalb des zugelassenen Bereiches II

Aufnahme oder Austausch eines Parameters als Resultat von sicherheits- undqualitätsrelevanten Vorgängen

IB

1) „IN“ steht für „immediately notification“.

1) http://ec.europa.eu/health/files/betterreg/pharmacos/classification_guideline_adopted.pdf

cherheit, dass ein Produkt mit einergewünschten (prospektiv definierten)Qualität resultiert. Mit einer solchenSicherheit verliert die Spezifikationvon Qualitätsattributen für das End-produkt an Bedeutung; gleichzeitig ge-winnen die Qualitätsattribute an Be-deutung, die während der Entwick-lung abgefragt werden, um Prozess-verständnis zu erlangen und solche,die später zur Überwachung des Pro-zesses verwendet werden. Die Spezifi-kationen solcher Qualitätsattributeverlieren damit einen Teil ihres nor-mativen Charakters, da die Prüfergeb-nisse auch dazu verwendet werdenkönnen, einen Prozess zu steuernund nicht nur dazu, diese zu kontrol-lieren, wie bei den traditionellen Kon-zepten. Es ist nur konsequent, wenn ineinem solchen System nicht mehr alleQualitätsattribute in einer Spezifika-tion abgebildet werden müssen. DieSpezifikationen werden insbesonderedie Qualitätsattribute enthalten, diefür ein gegebenes Produkt bzw. einengegebenen Prozess als kritisch zu be-trachten sind (im Sinne eines Risikoshinsichtlich Sicherheit und Wirksam-keit). Das stellt jedoch das ganze Sys-tem von in Leitlinien fix vorgebenenGrenzwerten und Qualitätsvorgabeninfrage, da es sich hierbei nicht umindividuelle, sondern allgemeingültigeKonzepte handelt. Wenn solche all-gemeingültigen Grenzwerte sicher-heitsrelevant sind, kommt das weni-ger zum Tragen als bei qualitätsrele-vanten Grenzwerten und Vorgaben.Sicherheitsrelevante Grenzwerte sindbeispielsweise die Grenzwerte für dieunterschiedlichen Verunreinigungen,die basierend auf toxikologischen Da-ten eine akzeptable Belastung für denPatienten abbilden; dafür kann eskeine prozess- oder produktspezi-fischen Abweichungen geben. Anderssieht das aus bei der Festlegung einesindividuellen Q-Wertes oder andererCharakteristika im Kontext der Prü-fung auf Wirkstofffreisetzung.

Dieses System impliziert, dass dieEntscheidung, ob ein Stoff oder einProdukt für den vorgesehenen Ver-wendungszweck freigegeben werdenkann, nicht mehr nur auf der Basis

der Prüfresultate getroffen werdenkann, die aus den spezifizierten Qua-litätsattributen resultieren, sondernauf der Basis von allen Informatio-nen, die für diese Entscheidung vonBedeutung sein können. Im Falle derZertifizierung durch die SachkundigePerson im Rahmen der Chargenfrei-gabe von Fertigprodukten könnenneben den Ergebnissen der Prüfungzu den Qualitätsattributen aus derSpezifikation noch die Überprüfungder Übereinstimmung mit den Zulas-sungsunterlagen, die system- undproduktspezifischen Daten aus derHerstellung (die sogenannten „batchrecords“) und Daten aus dem Le-benszyklus des Produktes (z.B. Pro-duct Quality Review, PQR) heran-gezogen werden.

Eine Qualitätskontrollstrategie wirddabei prospektiv in der Regel mit Be-ginn des klinischen Entwicklungspro-gramms definiert, und es wird im wei-teren Lebenszyklus kontinuierlichüberprüft, ob das Konzept noch ange-messen ist. Angemessen kann dabeibedeuten, dass es bei einer Überprü-fung als erforderlich angesehen wird,zusätzliche Qualitätsattribute auf-zunehmen, die sich als kritisch erwie-sen haben, aber auch, dass man sichentschließt, solche Attribute nichtmehr zu prüfen, die sich als unkritischerwiesen haben bzw. deren Überprü-fung im Lichte einer umfassendenProzesskontrolle nicht mehr notwen-dig erscheint. Letzteres ist besondersattraktiv, wenn Prüfungen zeit- undmaterialaufwändig sind. Ein klassi-sches Beispiel in diesem Kontext istdie heute etablierte parametrischeFreigabe bei der Prüfung auf Sterilität.

Als Werkzeuge periodischer oderauch kontinuierlicher Überprüfun-gen des Qualitätskontrollkonzeptessind Regelkarten, mit denen Varian-zen, Trends und Ausreißer detektiert,analysiert und ggf. vorhergesagt wer-den können. Von zentraler Bedeu-tung sind Risikoanalysen, die in einübergeordnetes Risikomanagement-system eingebettet sind.

Die Daten, die so im Lebenszykluserhalten werden – insbesondere sol-che zu Varianzen – bilden eine wis-

senschaftsbasierte Rationale zu-nächst zur Spezifikationsfindung(im Rahmen einer umfassenden Pro-zessentwicklung), -festlegung (in derklinischen Entwicklung) und ggf.-anpassung (falls erforderlich, nachZulassung); der letzte Schritt ist da-bei iterativ. Es resultieren im IdealfallVorgaben für Qualitätsattribute inden Spezifikationen, die das tatsäch-liche Wissen zu einem Produkt unddem spezifischen Prozess widerspie-geln und nicht historisch, empirischoder aus Leitlinien abgeleitet sind.Dabei wird jedoch leider behördli-cherseits heute noch nicht kon-sequent akzeptiert, dass diese Datenim Kontext von Qualität, Sicherheitund Wirksamkeit bewertet werdenmüssen. Das bedeutet im Ergebnisnicht, dass immer ein Produkt mitder maximal produzierbaren Quali-tät resultieren sollte (und entspre-chend spezifiziert werden muss),sondern eines mit einer im Sinnevon Sicherheit und Wirksamkeit an-gemessenen Qualität [19]. Werk-zeuge wie Control Charts dienen ineiner ersten Instanz dem Prozessver-ständnis und der Prozesskontrolle,um rechtzeitig Probleme erkennenund geeignete Maßnahmen ergreifenzu können. Die mit ihnen generiertenDaten lassen sich in konventionellenKonzepten zur Spezifikationsbegrün-dung heranziehen, da sie die Leis-tungsfähigkeit des Prozesses („Pro-cess Capability“) retrospektiv abbil-den (siehe dazu Teil 2 dieses Bei-trags). In modernen Konzepten die-nen sie der Überprüfung, ob die pro-spektiv festgelegten Qualitätsattri-bute eingehalten werden können.

Die Zukunft der Spezi f ika-t ionen

Die Prüfung des Endproduktes hat inmodernen Konzepten einen aus-schließlich konfirmativen Charakter.Das Prüfergebnis bestätigt, dass derProzess noch in dem definierten Kor-ridor verläuft. Abweichende, ggf.nicht spezifikationskonforme Prüf-ergebnisse sind ein Hinweis auf ein

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Problem im Prozess und implizierenMaßnahmen zur Ursachenanalyseund Gegensteuerung (Abb. 1). DiesesKonzept ist dynamischer Natur undermöglicht sehr viel mehr Flexibilitätals die Konzepte, die als „Quality byTesting“ bezeichnet werden und imersten Teil dieses Beitrages behan-delt wurden.

Schließlich gilt das gerne zitierteund auch in der ICH Q8-Leitlinie ent-haltene Prinzip, dass Qualität nichtin ein Produkt hineingeprüft werdenkann. Qualität sollte inhärent dieKonsequenz eines Designkonzeptessein. Daraus resultiert der Begriff„Quality by Design (QbD)“, der heutein aller Munde ist. Er ist in der ICHQ8-Leitlinie definiert als „ein syste-matischer Entwicklungsansatz mitvordefinierten Zielen und Fokus aufdem Produkt- und Prozessverständnissowie der Prozesskontrolle, auf der Ba-sis von stichhaltigem Wissenschafts-und Qualitätsrisikomanagement“ 2).

Was bedeutet dies nun im Kontextvon Spezifikationen in der Zukunft?. Das Qualitätsprofil („Quality Tar-get Profile“) muss prospektiv fest-gelegt werden und damit auch diewichtigsten Qualitätsattribute.Diese sind nicht statischer Natur,sondern können sich mit zuneh-mendem Prozess- und Produkt-verständnis im Lebenszyklus ver-ändern.

. Qualitätsattribute können in viel-fältiger Form abgebildet sein –nicht nur als (enge) Spezifikatio-nen, sondern auch als In-Prozess-Kontrollen, durch die Prüfung vonSurrogaten (wie z.B. Wirkstofffrei-setzung) und schließlich durchProzesssteuerung, die auf einemweitgehenden Prozessverständnisbasiert. Im Sinne von Einfluss aufWirksamkeit und Unbedenklich-keit stehen kritische Qualitäts-attribute („Critical Quality Attri-butes“, CQA) dabei im Mittelpunkt.

. Spezifikationen haben nicht nurnormativen Charakter im Sinneeiner sehr engmaschigen Prüfung

des Endproduktes, sondern – ins-besondere bei der Prüfung von In-termediaten – auch explorato-risch-deskriptiven Charakter unddienen dann der Prozesssteuerungund -führung mit dem Ziel, einekonsistente Qualität zu produzie-ren.

. Akzeptanzkriterien für Spezifika-tionen basieren auf prozess- undproduktspezifischen, statistischangemessen ausgewerteten Daten.

. Nicht die Leistungsfähigkeit einesProzesses determiniert die anzu-legenden Akzeptanzkriterien, son-dern mit Hilfe von Risikoanalysenwerden im Kontext von Qualität,Wirksamkeit und Sicherheit ange-messene Akzeptanzkriterien etab-liert.

Gerade die Umsetzung des letztenPunktes scheitert nicht selten ander (noch) fehlenden Akzeptanz derQualitätsassessoren in den Behör-den. Das ist bedingt durch eine ausder Sicht des Autors fatale Sollbruch-stelle in diesem Konzept. Diese istdie Schwierigkeit einer angemesse-

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Moderne Qualitätskontrollkonzepte"Quality by Design" (QbD)

für Fertigprodukte (Tabletten)

Abb. 1: Konzept des „Quality by Design (QbD)“. Nach Yu, 2008 [19], modifiziert. Vergleiche dazu auch Abb. 2 in Teil 1 dieses Beitrags zumKonzept des „Quality by Testing (QbT)“.

2) Übersetzung nach GMP Berater, Maas &Peither AG, GMP-Verlag.

nen oder überzeugenden Dokumen-tation von Prozess- und Produktver-ständnis im Zulassungsdossier. Sehranschaulich sind in diesem Kontextzwei QbD Mock-Dossierteile für dasModul 3.2.P.2, die die FDA kürzlichpubliziert hat3). Die Module umfas-sen 161 Seiten für eine exemplarischeDarreichungsform mit modifizierterFreisetzung und 107 Seiten für eineschnellfreisetzende exemplarischeDarreichungsform. Die FDA erwartetab 2013, dass generische Anträge mitentsprechenden Entwicklungsdateneingereicht werden. Jeder möge fürsich prüfen, ob er die Darstellung inden Mock-Dossiers für überzeugendhält und ob er als Assessor in derLage wäre zu beurteilen, ob die Ex-perimente richtig geplant waren, dieDaten angemessen etabliert und sta-tistisch richtig ausgewertet wurden.Die pharmazeutische Entwicklungim Rahmen eines QbD-Konzeptesmuss in der Praxis von erfahrenenmultidiziplinären Teams begleitetwerden. Das gilt aus Sicht des Autorsauch für das Assessment der resultie-renden Daten, der Kontrollstrategieund des beanspruchten „Design Spa-ce“. Ohne spezifische praktische Er-fahrungen zu dem jeweiligen Prozessund der Produktkategorie kann einevalide Beurteilung in letzter Kon-sequenz von extern kaum geleistet

werden. Solange Assessoren in denBehörden nur selten tatsächlich um-fassende praktische Erfahrungen inder Entwicklung und Herstellungpharmazeutischer Wirkstoffe undFertigprodukte haben und nicht ininterdisziplinären Teams arbeiten,wird sich dieses Problem nicht lösenlassen. Das wird weiter dazu führen,dass die behördliche Erwartung andie zu etablierenden Daten, das Ent-wicklungsprogramm und die Über-wachung im Lebenszyklus weitersteigen oder auf hohem Niveau blei-ben wird; die daraus potentiell resul-tierenden Erleichterungen und Frei-räume, sich tatsächlich in angemes-senen Korridoren zu bewegen, wirdder Industrie bisher nicht in demMaße zugestanden, wie das konzep-tionell vorgegeben ist.

L ITERATUR

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Korrespondenz:Prof. Dr. Markus Veit,ALPHATOPICS GmbH,Iglinger Str. 27,86916 Kaufering (Germany),e-mail: m.veit@alphatopics.de

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3) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/UCM304305.pdfhttp://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/UCM286595.pdf

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