Sonic hedgehog De Wikipedia, la enciclopedia libre

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Sonic

homólogo erizo (Drosophila)

Estructura 3D del dominio de señalización de la murino

erizo Sonic de AP 1vhh

[show] Estructuras disponibles

Identificadores

Símbolos SHH ; HHG1; HLP3; HPE3; SMMCI

Exteriores

ID

OMIM : 600725 MGI : 98297 HomoloGene :

30.961 GeneCards : gen SHH

[show] Gene Ontology

Patrón de expresión de ARN

Una expresión más datos de referencia

Orthologs

Especies Humanos Mouse

Entrez 6469 20423

Ensembl

ENSG0000016469

0

ENSMUSG0000000263

3

UniProt Q15465 Q8C765

RefSeq

(ARNm)

NM_000193 NM_009170

RefSeq

(proteína)

NP_000184 NP_033196

Ubicación

(UCSC)

Cr. 7:

155,29 a 155,3 Mb

Chr. 5:

28,79 a 28,8 Mb

PubMed

de la

búsqueda

[1] [2]

erizo Sonic homólogo (SHH) es una de las tres proteínas en los mamíferos de la familia vía de señalización denominado erizo , siendo los otros erizo del desierto (DHH) y erizo India (IHH). SHH es el mejor estudiado ligando de la vía de señalización de erizo . Desempeña un papel clave en la regulación de vertebrados organogénesis , como en el crecimiento de las cifras en las extremidades y la organización del cerebro . erizo Sonic es el mejor ejemplo de un establecidas morfógeno según la definición de Lewis Wolpert 's bandera modelo francés -una molécula que se difunde para formar un

gradiente de concentración y tiene diferentes efectos en las células del desarrollo del embrión en función de su concentración. SHH sigue siendo importante en el adulto. Que controla la división celular de las células madre adultas y se ha implicado en el desarrollo de algunos cánceres .

Contenido

[hide]

1 Descubrimiento 2 Función

o 2.1 Patrones del sistema nervioso central o 2.2 La actividad morfogenética

3 Procesamiento 4 Robotnikinin 5 Crítica del nombre 6 Véase también 7 Referencias 8 Otras lecturas 9 Enlaces externos

[ editar ] Descubrimiento

El gen erizo ( hh ) fue identificado por primera vez en el clásico de las pantallas de Heidelberg de Eric Wieschaus y Christiane Nüsslein-Volhard , tal como se publicó en 1978. Estas pantallas , lo que llevó a sus ganadores del Premio Nobel en 1995 junto con el desarrollo genetista Edward B. Lewis , los genes identificados que controlan el patrón de segmentación de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) embriones . La pérdida de la función hh mutante fenotipo hace que el embrión a ser cubierto con dentículos (puntiagudas pequeñas proyecciones), parecido a un erizo .

Las investigaciones encaminadas a encontrar un equivalente de erizo en los mamíferos reveló tres genes homólogos . Los dos primeros descubiertos, erizo del desierto y el erizo India, fueron nombrados para las especies de erizos , mientras que sonic hedgehog lleva el nombre de Sega 's personaje de videojuegos de Sonic the Hedgehog . [1] En el pez cebra , los ortólogos de los tres genes hh mamíferos son: shh uno, [2] b shh, [3] (anteriormente descrito como tiggywinkle erizo nombre de la Sra. Tiggy-Winkle , un personaje de Beatrix Potter, los libros para niños), y el erizo indio b [4] antes descrita como equidna, erizo ( llamado así por el oso hormiguero espinoso , aunque esto también puede haber sido una referencia lúdica a Knuckles the Echidna , otro personaje de la serie de Sonic, el erizo de los videojuegos).

[ editar ] Función

De los homólogos hh, shh se ha encontrado que la crítica funciones más en el desarrollo, actuando como morfógeno involucrados en la morfogénesis de muchos sistemas, incluyendo la rama [5] y las estructuras de la línea media en el cerebro , [6] de la médula espinal , [7] el tálamo por la limitante intrathalamica zona [8] y los dientes . [9] Las mutaciones en el sonic hedgehog humanos gen , SHH, causa holoprosencefalia tipo 3 (HPE3) como consecuencia de la pérdida de la línea media ventral. Sonic hedgehog es secretada en la zona de actividad polarizante (ZPA), que se encuentra en la parte posterior de un esbozo del miembro en un embrión . La vía de erizo de transcripción sonora también se ha ligado a la formación de determinados tipos de tumores cancerosos.

Más recientemente, sonic hedgehog también se ha demostrado para actuar como una señal guía axonal . Se ha demostrado que Shh atrae axones comisurales en la línea media ventral de la médula espinal en desarrollo. [10] En concreto, Shh atrae células ganglionares de la retina (CGR) de los axones en concentraciones bajas y repele a concentraciones mayores. [11] La ausencia (no -expresión) de Shh se ha demostrado que controlar el crecimiento de nacientes extremidades posteriores en los cetáceos [12] ( ballenas y delfines ).

[ editar ] Patrones del sistema nervioso central

El Sonic hedgehog (Shh) molécula de señalización asume varios roles en la morfogénesis del sistema nervioso central (SNC) en vertebrados desarrollo. Una de las funciones más caracterizadas de Shh es su papel en la inducción de la placa de piso y diversos tipos de células ventrales en el tubo neural . [13] El notocordio , una estructura

derivada de la axial mesodermo , produce Shh que viaja extracelularmente a la ventral región del tubo neural y encarga a las células para formar la placa de piso. [14]

El tubo neural es en sí misma las bases iniciales del sistema nervioso central de los vertebrados, y la placa de suelo es una estructura especializada situada en el punto medio ventral del tubo neural. La evidencia que apoya la notocorda como el centro de señalización proviene de estudios en los que notocorda se implanta una segunda cerca de un tubo neural en vivo, dando lugar a la formación de una placa de piso ectópico en el tubo neural. [15]

piso ectópico placa de formación

Ventral dominios neural en el tubo

neural

La evidencia de Shh en la molécula de señalización que emanan de la notocorda proviene de estudios con ratones mutantes. Estos ratones, carece de la señalización de Shh actividad, pero no una estructura notocorda, no desarrollan la placa de piso. [16] Shh ejerce sus efectos en una forma dependiente de la concentración, [17] de modo que una alta concentración de Shh en el resultado de una inhibición local de la proliferación celular. [18] Esta inhibición hace que la placa de piso para adelgazar en comparación con las regiones laterales del tubo neural. Las concentraciones más bajas de los resultados de Shh en la proliferación celular y la inducción de varios tipos de células neuronales ventral. [19] Una vez que la placa de piso se establece, las células que residen en esta región, posteriormente se expresa Shh sí mismos. [18] generando un gradiente de concentración en el tubo neural. (Aunque no hay evidencia directa de un gradiente de Shh, no hay evidencia indirecta a través de la visualización de expresión parcheado en todo el tubo neural ventral. [20] El gradiente de Shh presentes en el tubo neural, establece varios ámbitos de las interneuronas y las neuronas motoras progenitores [ 18] , así como los precursores de oligodendrocitos. [21] La evidencia para el papel de Shh en la neurona del motor de inducción proviene de agotamiento experimental de la actividad Shh interferir con anticuerpos de proteínas in vivo, resultando en la ausencia de las neuronas motoras diferenciados. [19]

Los dominios progenitoras diferentes contenidos en el tubo neural ventral son establecidos por "comunicación" entre las diferentes clases de homeobox factores de transcripción . Estos factores de transcripción están agrupados en la clase I y clase II de los genes (en función de su respuesta a la actividad Shh), y se componen de miembros de la Pax , Nkx , dbx , y IRX familias. [18] Clase I genes son regulados a la baja en respuesta a alta concentración de Shh (activo en el tubo neural dorsal), y los genes de clase II son aumentada en respuesta a la alta concentración de Shh (activo en ventral del tubo neural). [22] Cada una de las dos clases de factores de transcripción son capaces de reprimir la expresión de la otra , un antagonismo mutuo que es capaz de crear ámbitos regionales.

Es importante señalar que Shh no es la única molécula de señalización que ejerce un efecto sobre el tubo de los nervios. Muchas moléculas de otras vías, y los mecanismos están activos (por ejemplo, artritis reumatoide , FGF , BMP ), y las interacciones complejas entre Shh y otras moléculas es posible.

[ editar ] Actividad morfogenéticos

La concentración y el destino de tiempo celular dependiente de la determinación de la actividad de Sonic Hedgehog (Shh) en el tubo neural ventral hace que sea un buen ejemplo de un morfogen. En los vertebrados, la señalización de Shh en la porción ventral del tubo neural es sobre todo responsable de la inducción de células de la placa del piso y las neuronas motoras. [23]

Shh emana de la notocorda y placa del suelo ventral del tubo neural en desarrollo para crear un gradiente de concentración que se extiende por el eje dorso ventral. [24] Las mayores concentraciones de ligando Shh se encuentran en los aspectos más ventral del tubo neural y el notocordio, concentraciones más bajas se encuentran en las regiones

más dorsales de los nervios. tubo mientras [24] El gradiente de concentración Shh se ha visualizado en el tubo neural de los ratones genéticamente para expresar un Shh:: proteína de fusión GFP para mostrar el resultado de esta distribución escalonada de Shh en el momento de tubo neural patrón ventral. [25]

Se cree que el gradiente de Shh trabaja para obtener múltiples destinos diferentes de células por un mecanismo dependiente de la concentración y el tiempo que induce una variedad de factores de transcripción en las células progenitoras ventral. [24] [25] Cada uno de los dominios progenitoras ventral expresa una muy individualizado combinación de factores de transcripción: Nkx2.2, Olig2, Nkx6.1, Nkx 6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 y Pax7, que está regulado por el gradiente de Shh. Estos factores de transcripción se inducen de forma secuencial a lo largo del gradiente de concentración Shh con respecto a la cantidad y tiempo de exposición al ligando Shh. [24] A medida que cada población de células progenitoras responde a los diferentes niveles de la proteína Shh, comienzan a expresar una combinación única de factores de transcripción que conduce a la diferenciación neuronal destino celular. Este Shh inducida por la expresión diferencial de genes crea límites definidos entre los dominios discretos del factor de transcripción de expresión que en última instancia los patrones del tubo neural ventral. [24]

El aspecto espacial y temporal de la inducción progresiva de los genes y el destino de células en el tubo neural ventral es ilustrado por los dominios de expresión de dos de los bien caracterizados transcripción más Olig2 factores, y Nkx2.2. [24] A principios de desarrollo de las células en la línea media ventral, sólo han sido expuestos a una concentración baja de Shh por un corto período de tiempo relativamente Olig2 y expresar el factor de transcripción. [24] La expresión de Olig2 se expande rápidamente en

dirección dorsal de forma concomitante con el dorsal de extensión continua del gradiente de Shh en el tiempo . [24] Sin embargo, como el frente de los movimientos morfogenéticos ligando Shh y comienza a crecer más concentrada, las células que están expuestos a niveles más altos del ligando responder apagando y encendiendo Olig2 Nkx2.2. [24] Por lo tanto, crear un límite claro entre las células que expresan el factor de transcripción Nkx2.2 ventral a las células que expresan Olig2. Es de esta manera que cada uno de los dominios de las seis poblaciones de células progenitoras se cree que son sucesivamente modelada a través del tubo neural por el gradiente de concentración Shh. [24]

[ editar ] Procesamiento

El tratamiento de SHH.

SHH se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de que se segrega de la célula. Nueva síntesis SHH pesa 45 kDa y se conoce como la preproprotein. Como una proteína secretada que contiene una breve secuencia de la señal en su extremo N-terminal, que es reconocido por la partícula de reconocimiento de la señal durante el traslado del producto a la retículo endoplásmico (RE), el primer paso en la proteína de secreción . Una vez que la translocación es completa, la secuencia de señales se elimina por la peptidasa señal en la sala de emergencias. Hay SHH se somete a procesamiento automático para generar una kDa N-terminal de señalización de dominio 20 (SHH-N) y un kDa dominio C-terminal de 25 sin señalización función conocida. [26] La división es catalizada por una proteasa en el dominio C-terminal. Durante la reacción, un colesterol molécula se agrega a la C-terminal de SHH-N. [27] Así, el dominio C-terminal actúa como un intein y una transferasa colesterol. Otro hidrofóbicas resto , un palmitato , se agrega a la alfa-amino de la N-terminal de la cisteína de SHH-N. Esta modificación es necesaria para una eficiente señalización, resultando en aumento de 30 veces la potencia en la forma no-palmitylated. [28]

[ editar ] Robotnikinin

Un inhibidor potencial de la vía de señalización de Hedgehog se ha encontrado y llamado 'Robotnikinin', en honor del erizo de némesis de Sonic, el Dr. Ivo "Eggman" Robotnik . [29]

[ editar ] La crítica de la denominación

Algunos médicos y científicos critican dando genes, caprichosa, frívola o estrafalarios nombres, calificándola de inadecuada que los pacientes con "una enfermedad grave o discapacidad se les dice que ellos o sus hijos tienen una mutación en un gen como el erizo Sonic. " [30] [ 31]

Referencias

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