SKENARIO D BLOK 16 TAHUN 2011

Tn.A, 65 tahun, datang ke UGD RSMH karena seringkali lupa jalan pulang ke rumah

(kesasar) sejak 2 bulan yang lalu.

Akhir-akhir ini pasien juga lupa mandi dan tidak mengenali anggota keluarganya lagi. Tiga

bulan sebelumnya penderita pernah menderita stroke. Saat ini penderita masih mengalami

kelemahan separuh tubuh sebelah kanan. Sebelum menderita stroke penderita sudah sering

lupa apa yang telah dikerjakannya.

Pemeriksaan klinis:

GCS: 15, TD: 170/100 mmHg, N: 80x/mnt, T: 36,70C

Fungsi Motorik: Hemiparese dextra spastik (Kekuatan 4)

Laboratorium:

Kolestrol Total: 265 mg%, LDL: 180 mg%,, HDL 40mg%, Trigliserida: 200 mg%

Hasil Neuropsikiatrik tes:

MMSE: 23

CT Scan Kepala: Infark di basal ganglia sinistra

I. Klarifikasi Istilah

1. Stroke : serangan mendadak.1

2. Lupa : kehilangan memori atau ingatan.

3. Kelemahan : kekuatan otot berkurang dari normal

4. Hemipharese : kelemahan separuh tubuh.

5. GCS : Glasgow Coma Scale, skala yang menentukan tingkat kesadaran

seseorang

6. MMSE : Mini Mental State Examination, tes praktis untuk melacak

bagaimana keadaan kognitif pasien berubah dengan berjalannya

waktu.2

7. Infark : daerah nekrosis iskemik terbatas yang disebabkan oleh oklusi

suplai arteri atau aliran vena pada bagian tersebut.1

II. Identifikasi Masalah:

1. Tn.A, 65 tahun, mengeluh seringkali lupa jalan pulang ke rumah (kesasar) sejak 2

bulan yang lalu.

2. Saat ini pasien juga lupa mandi dan tidak mengenali anggota keluarganya lagi.

1

3. Tiga bulan yang lalu, Tn.A pernah menderita stroke, dan saat ini penderita masih

mengalami kelemahan separuh tubuh sebelah kanan.

4. Sebelum menderita stroke pun penderita sudah sering lupa apa yang telah

dikerjakannya.

5. Hasil Pemeriksaan Fisik:GCS: 15, TD: 170/100 mmHg, N: 80x/mnt, T: 36,70C

Fungsi Motorik: Hemiparese dextra spastik (Kekuatan 4)

6. Hasil pemeriksaan tambahan:

Kolestrol Total: 265 mg%, LDL: 180 mg%,, HDL 40mg%, Trigliserida: 200 mg%

Tes: MMSE: 23. CT Scan Kepala: Infark di basal ganglia sinistra

III. Analis Masalah

1. Apa saja penyebab umum gangguan memori (lupa) terutama pada lansia?

2. Apa penyebab Tuan A seringkali lupa jalan pulang dan tidak mengenali anggota

keluarganya?

3. Apa hubungan usia, jenis kelamin dengan keluhan Tuan A?

4. Bagaimana penjelasan perjalanan/ progresivitas keluhan Tuan A?

5. Bagaimana hubungan stroke tiga bulan yang lalu dengan gangguan memori pada

Tuan A?

6. Mengapa sampai saat ini Tuan A masih mengalami kelemahan separuh tubuh

sebelah kanan?

7. Apakah ada hubungan pelupa sebelum stroke dengan kondisi sekarang?

8. Bagaimana interpretasi pemeriksaan fisik?

9. Bagaimana interpretasi pemeriksaan tambahan?

10. Bagaimana differential diagnosis kasus ini?

11. Bagaimana diagnosis multiaksial, dan diagnosis kerja kasus?

12. Bagaimana cara diagnosis dan pemeriksaan tambahan yang diperlukan?

13. Apa saja etiologi dan faktor resiko kasus ini?

14. Bagaimana epidemiologi kasus?

15. Bagaimana patogenesis dan patofisiologi kasus ini?

16. Apa saja manifestasi klinis yang timbul?

17. Bagaimana tatalaksana, terapi, dan upaya preventif kasus ini?

18. Apa prognosis pada kasus?

19. Apa saja komplikasi yang mungkin terjadi?

20. Apa KDU kasus?

2

Tn.A 65Hipertensi,

Dislipidemia

MCI

Proses degeneratif

Stroke

Demensia Vaskular

IV. Hipotesis

Tuan A, 65 tahun, hipertensi, dislipidemia, dan hemiparese dextra spastik menderita

gangguan kognitif akibat demensia vaskular tipe subkortikal.

V. Kerangka Konsep

VI. Sintesis

A. Etiologi Umum Lupa

Kebanyakan gangguan fungsi ingatan disebabkan oleh:3

1. Penyakit degeneratif, terutama Alzheimer dan Huntington

2. Penyalahgunaan alkohol, menimbulkan sindrom Korsakoff.4

3. Trauma kepala

4. Gangguan lobus temporal cerebrum dan sistem limbik

5. Ensefalitis, atau inflamasi otak, misalnya akibat infeksi virus herpes dan

beberapa jenis.5

6. Gangguan vaskularisasi cerebrum, termasuk diantaranya pendarahan

subarachnoid

7. Kekurangan oksigen, misalnya akibat infark miokard, keracunan CO, dan henti

nafas

8. Tumor kepala

9. Drug induced: obat-obat analgesik (NSAID), sedatif (benzodiazepine),

antidepresan, dll. 6

10. Metabolik/endokrin tuitarisme: hipotiroidi, defisiensi vit B12.

3

B. Interpretasi Pemeriksaan Fisik dan Pemeriksaan Tambahan

1. Glasgow Coma Scale(GCS)

Nilai Tuan A ialah 15.

Interpretasi skor Glasgow Coma Scale:

Skor 14-15 : compos mentis

Skor 12-13 : apatis

Skor 11-12 : somnolen

Skor 8-10 : stupor

Cara Pemeriksaan NilaiRespon buka mata (Eye Opening, E)a. Respon spontan (tanpa stimulus/rangsang)b. Respon terhadap suara (suruh buka mata)c. Respon terhadap nyeri (dicubit)d. Tidak ada respon (meski dicubit)

4321

Respon verbal (V)a. Berorientasi baikb. Berbicara mengacau (bingung)c. Kata-kata tidak teratur (kata-kata jelas dengan substansi tidak

jelasdan non-kalimat, misalnya, “aduh… bapak..”)d. Suara tidak jelas (tanpa arti, mengerang)e. Tidak ada suara

543

21

Respon motorik terbaik (M)a. Ikut perintahb. Melokalisir nyeri (menjangkau & menjauhkan stimulus saat

diberi rangsang nyeri)c. Fleksi normal (menarik anggota yang dirangsang)d. Fleksi abnormal (dekortikasi: tangan satu atau keduanya posisi

kaku diatas dada & kaki extensi saat diberi rangsang nyeri)e. Ekstensi abnormal (deserebrasi: tangan satu atau keduanya

extensi di sisi tubuh, dengan jari mengepal & kaki extensi saat diberi rangsang nyeri)

f. Tidak ada (flasid)

65

43

2

1Tabel 1. Cara Penilaian GCS

2. Tekanan Darah 170/100 mmHg

Interpretasi: Hipertensi Derajat 2

3. Nadi

80x/mnt

Normal : 60-100 x/menit.

4

Kategori Sistolik (mmHg) Diastolik (mmHg)Normal < 130 < 85Normal Tinggi 130 – 139 85 – 89Hipertensi    

Derajat 1 140 – 159 90 – 99Derajat 2 160 – 179 100 – 109Derajat 3 180 – 209 110 – 119Derajat 4 > 210 > 120

Interpretasi : Normal

4. Suhu 36,70C

Normal : 36,5 -37,20C

Interpretasi : Normal

5. Fungsi Motorik: Hemiparese dextra spastik (Kekuatan 4)

Cara Pemeriksaan:

a. Pasien disuruh menggerakkan bagian ekstremitas atau badannya dan

pemeriksa menahan gerakan ini.

b. Pemeriksa menggerakkan bagian ekstremitas atau badan pasien dan ia

disuruh menahan.

Nilai:

0 = tidak didapatkan sedikitpun kontraksi otot; lumpuh total

1 = terdapat sedikit kontraksi otot namun tidak didapatkan gerakan pada

persendian yang harus digerakkan oleh otot tersebut

2 = didapatkan gerakan, tetapi gerakan ini tidak mampu melawan gaya berat

(gravitasi)

3 = dapat mengadakan gerakan melawan gaya berat

4 = di samping dapat melawan gaya berat ia dapat pula mengatakan sedikit

tahanan yang diberikan

5 = tidak ada kelumpuhan (normal)

6. Hasil Pemeriksaan Laboratorium:

Pemeriksaan Nilai Normal HAsil InterpretasiKolestrol Total < 200 mg/dl 265 mg% TinggiLDL < 150 mg/dl 180 mg% TinggiHDL > 65 mg/dl 40 mg% RendahTrigliserida s/d 150 mg/dl 200 mg% Tinggi

7. Hasil Neuropsikiatrik tes MMSE: 23

Mini Mental State Examination(MMSE) adalah suatu instrumen

singkat yang disusun untuk menilai secara kasar fungsi kognitif. MMSE

termasuk bagian dari pemeriksaan status mental pada bagian sensorium dan

kognisi. Bagian pemeriksaan status mental ini mencari petunjuk fungsi organik

dan intelegensia pasien, kapasitas untuk berpikir abstrak, dan tingkatan tilikan

dan pertimbangan. MMSE digunakan secara luas untuk mencari kemungkinan

defisit kognitif.

Nilai tertinggi dari MMSE adalah 30.

5

Metode Skor InterpretasiSingle Cutoff < 24 AbnormalRange < 21

> 25Meningkatkan kemungkinan menderita demensiaMenurunkan kemungkinan menderita demensia

Pendidikan 21< 23< 24

Abnormal untuk pendidikan kelas 8Abnormal untuk pendidikan SMAAbnormal untuk pendidikan kuliah

Keparahan 24 – 3018 – 230 – 17

Tidak ada pelemahan kognitifPelemahan kognitif ringanPelemahan kognitif berat

Tabel 2: Interpretasi Skor MMSE

Skor di bawah 24 biasanya mengindikasikan adanya hendaya kognitif.

a. 25-30 (normal)

b. 21-24 (gangguan ringan)

c. 10-20 (gangguan sedang)

d. < 9 (gangguan berat)

Pasien dinilai secara kuantitatif pada fungsi-fungsi tersebut. Nilai

sempurna (normal) adalah 30. Nilai yang kurang dari 24 mengarahkan adanya

suatu gangguan. Sedangkan nilai yang kurang dari 20 menyatakan adanya

suatu gangguan yang pasti.

Pada kasus, skor MMSE Tuan.A adalah 23, artinya kondisiTuan.A

mengarahkan adanya suatu gangguan.Tetapi sensitivitas MMSE tergolong

rendah, jadi tidak dapat langsung didiagnosis MCI ataupun dementia.

FORM MINI MENTAL STATUS EXAMINATION (MMSE)Nama Pasien : Tuan.A (laki-laki / perempuan) Umur : 65 tahunPekerjaan/Jabatan : -Pendidikan Terakhir : -Riwayat Penyakit : O Stroke O DM O HT O Jantung O Lainnya.......Alasan Diperiksa :

Item Tes Standar Pasien

1

2

ORIENTASISekarang : tahun, bulan, hari, tanggal, musim berapa/apa?Kita berada dimana? Negara, Provinsi, Kota, RS, Lantai

5

5

3REGISTRASISebutkan nama 3 benda (apel-meja-koin), tiap benda 1 detik. Pasien disuruh menyebutkan nama benda tersebut. Nilai 1 untuk setiap jawaban yang benar. Ulangi sampai pasien dapat menyebutkan ketiganya dengan benar, catat berapa kali pengulangannya.

3

ATENSI dan KALKULASI

6

4 Kurangi 100 dengan 7 sampai 5 kali pengurangan. Nilai 1 untuk setiap jawaban benar. Atau disuruh mengeja terbalik kata “WAHYU”, nilai 1 untuk setiap urutan benarnya.

5

5MENGINGAT KEMBALIPasien disuruh menyebut ulang ke 3 nama ad 3. Nilai 1 setiap yang benar.

3

6

7

8

9

10

11

BAHASAPasien disuruh menyebutkan 2 nama benda yang ditunjukkan ke dia.Pasien disuruh mengulang kata : namun – tanpa – bila.Pasien disuruh melakukan perintah: “ Ambil kertas ini dengan tangan kanan anda – Lipat menjadi 2 – dan letakkan di lantai!”Pasien disuruh baca dan melakukan perintah tertulis: “ Pejamkan mata anda!”Pasien disuruh menulis satu kalimat lengkap yang berarti.Pasien disuruh mengkopi bentuk gambar dibawah ini:

2

1

3

1

1

1

TOTAL 30Tanggal Pemeriksaan : Januari 2012Nama Pemeriksa : (.........................................)

Score : 24 – 30 Normal O17 – 23 Probable O0 – 16 Definitif O

Tabel 3. Penilaian MMSE

8. CT Scan Kepala: Infark di basal ganglia sinistra

Menunjukkan telah terjadi kematian sel di daerah basal ganglia

sinistra. Hasil ini membantu penegakan diagnosis menuju demensia vaskuler.

Ganglia basalis terletak di subkortikal, merupakan white matter dari

substansia alba, sehingga diagnosis demensia vaskular subkortikal dapat

ditegakkan. Ganglia basalis memiliki peran utama dalam mengatur system

motor extrapiramidal dan fungsi kognitif sehingga pada kasus tampak

hemiparese dextra spastik dan gangguan fungsi memori.

C. Diagnosis Banding

Gejala klinik Demensia Vaskular

Demensia Alzheimer

Sering lupa sebelum stroke + +

7

Lupa jalan ke rumah, lupa mandi, tidak mengenali anggota keluarga

+ +

Riwayat penyakit stroke + -Hipertensi + -Hiperkolestrolemia + -Onset Mendadak + -Progresivitas bertahap + +Hemiparese dextra spastik + -Neuroimaging infark ganglia basalis + -MMSE 23 + +Skoriskemik Hachinski ≥7 ≤4Pemeriksaan neurologi Defisit neurologi Normal

Demensia Vaskular Demensia AlzheimerLebih banyak mengenai pria Lebih banyak mengenai wanitaAwitan akut dengan perburukan mendadak kinerja kognitif atau adanya episode hemiparesis

Awitan lambat, menyelinap

Memburuk seperti anak tangga (stepwise) Memburuk secara bertahap progresifGejala neurologik fokal menonjol Tidak terdapat tanda neurologik fokal

sampai tahap lanjutPerubahan afek, misal imbalans emosi, depresi, kecemasan

Afek tumpul

Kepribadian biasanya tetap baik Perubahan kepribadianPenilaian diri tetap baik Penilaian terhadap diri sendiri (insight)

hilang secara diniKeluhan somatik sering Keluhan somatik jarangBukti adanya penyakit ateromatosa menyeluruh sering ada

Bukti adanya penyakit ateromatosa menyeluruh kecil

Hipertensi dan kejang lebih sering Hipertensi dan kejang jarangSkor iskemik Hachinsky >7 Skor iskemik Hachinsky <4Tidak terdapat Terdapat plak senilis dan kekusutan

neurofibrilerTidak terdapat kerusakan spesifik pada neurotransmitter

Defisiensi beberapa sistem neurotransmitter, terutama pada sistem neurotransmitter kolinergik

CT-scan menunjukkan perubahan lokal, terutama regio temporal

CT-scan menunjukkan dilatasi ventrikuler sedang

PET scan menunjukkan penurunan penggunaan oksigen bercak (patchy)

PET scan menunjukkan pengurangan umum dari penggunaan oksigen

D. Diagnosis Multiaksial

Aksis I : F.01.2 Demensia Vaskular Subkortikal

Aksis II : Z 03.2 : tidak ada diagnosis Aksis II

8

Aksis III : I00 - I99 (penyakit sistem sirkulasi: stroke, hipertensi, dislipidemia,

hemiparese dextra)

Aksis IV : Tidak ada stresssor

Aksis V : GAF Scale 50-41: gejala berat, disabilitas berat.

E. Timeline Kasus Tuan A

F. Anatomi Neurobehaviour Function

Sistem saraf pusat terdiri dari otak dan medula spinalis. Sistem saraf perifer

terdiri dari saraf kranial, saraf spinal dan ganglia perifer. Sistem saraf otonom

dibagi dibagi menjadi komponen simpatik dan parasimpatik.

Terdapat tiga sistem utama yang terutama berhubungan dengan psikiatri

yaitu kortikal-talamik, limbik-hipotalamik, dan ganglia basalis.

Anatomi lobus korteks serebral adalah lobus frontalis, temporalis, parietalis,

dan osipitalis serta sistem limbik sebagai lobus kelima dari korteks serebral. Banyak

ahli neuroanatomi telah mengembangkan sistem klasifikasi untuk area kortikal

spesifik didasarkan pada susunan area kortikal yang berbeda. Sistem yang paling

banyak dipakai adalah yang dianjurkan oleh Broadmann. Sistem Broadmann

didasarkan pada perbedaan daerah kortikal, sistem lain mengklasifikasi area

substansia abu-abu didasarkan pada kemiripan diantara daerah substitusi abu-abu.

Daerah substansia abu-abu

Daerah anatomis Fungsi

Kortikoid Hipotalamus Regulasi keadaan internal seseorang, misalnya

9

Sekarang1 bulan lalu2 bulan lalu3 bulan lalu

Keluhan:- Sering lupa jalan

pulang- tidak mengenali

keluarga, lupa mandi- Hemiparese dextra

Mulai lupa jalan pulangStrokeSering lupa apa yang

dikerjakan

MCI

Akibat hipertensi dan dislipidemia infark ganglia basalis sinistra

Demensia vaskular:

Tingkat Keparahan Derajat 4

Demensia vaskular:

Tingkat Keparahan Derajat 6

daya ingat, belajar, modulasi dorongan, pewarnaan afektif pada pengalaman, regulasi hormonal, fungsi autonomik

Allokortikal Hipotalamus

Paralimbik Area limbik Fungsi jembatan antara area kortikal yang kurang kompleks dan lebih kompleks

Korteks asosiasi homotipik

Korteks asosiasi Menginterpretasikan lingkungan eksternal

Idiotipik Korteks motorik dan sensorik primer

Menerima informasi sensorik primer

Tabel 4 Klasifikasi Daerah Substansia Abu-abu

Fungsi kortikal Area Broadmann LokasiMotorik primer 4 Anterior terhadap sulkus sentralis di girus

prasentralisSensorik primer

- Visual- Auditorius- Somatosensoris- Asosiasi unimodal

17

41,421,2,3

Kutup osipitalis dan disepanjang fisura kalkarina di lobus osipitalisGirus Heschl di lobus temporalisGirus postcentral dari lobus parietalis

Assosiasi motorik- Asosiasi visual- Asosiasi auditoris- Asosiasi somatosensoris

618-21, 37225

Anterior terhadap korteks motorik primerLobus osipitalis dan temporalisArea WernickeKorteks parietalis

Assosiasi heteromodal (kemungkinan fungsi)

- Penilaian sensorik, bahasa- Perencanaan kognitif dan

aktivitas motorik- Daya ingat dan emosi

BanyakBanyak

Banyak

Lobus parietalis, temporalis dan osipitalisKorteks prafrontalis

Area limbikTabel 5. Klasifikasi Korteks Serebral dengan Modalitas

1. Korteks frontalis

Secara anatomis, girus frontalis superior, medial, dan inferior

membentuk aspek lateral dari lobus frontalis. Secara fungsional, korteks

motorik, korteks pramotorik, dan korteks asosiasi prafrontalis adalah bagian

yang utama. Korteks motorik terlibat dalam pergerakan otot spesifik; korteks

pramotorik terlibat dalam gerakan terkoordinasi berbagai otot, dan korteks

asosiasi terlibat dalam integrasi informasi sensoris yang diproses oleh korteks

sensorik primer. Dari aspek medial korteks frontalis, girus singulat

membungkus disekeliling korpus kalosum.

Fungsi utama korteks frontalis adalah aktivasi motorik, intelektual,

perencanaan konseptual, aspek kepribadian, dan aspek produksi bahasa. Dua

prosedur psikologis yang sering digunakan untuk menguji fungsi korteks

10

prafrontalis adalah Wisconsin Card Sorting Test dan Continuous Performance

Test. Kedua pengujian tersebut telah digunakan sebagai tes provokasi dari

berbagai jenis pemeriksaan pencitraan otak.

Efek gangguan lobus frontalis, antara lain:

a. Perubahan aktivitas motorik

1) Tidak adanya spontanitas

2) Penurunan kecepatan dan jumlah aktivitas mental dan fisik

3) Mutisme akinetik

b. Gangguan intelektual

1) Konsentrasi yang buruk

2) Ketidakmampuan melalukan rencana

3) Defisit daya perhatian

4) Gangguan mengurutkan tugas

5) Perlambatan proses mental

c. Perubahan kepribadian

1) Flasiditas

2) Tidak adanya perhatian terhadap akibat tindakan

3) Ketidakacuhan sosial, khususnya mandi, berpakaian, kontrol usus dan

kandung kemih

4) Kegembiraan kekanak-kanakan (moria)

5) Gurauan, kata-kata yang tidak sesuai (witzelsucht)

d. Emosi yang tidak stabil dan superfisial

1) Disfungsi bahasa

2) Afasia broca

3) Mutisme

2. Korteks temporalis

Girus superior, medial, dan inferior membentuk aspek lateral dari lobus

temporalis. Fungsi utama dari korteks temporalis adalah bahasa, ingatan, dan

emosi. Manifestasi psikiatrik penyakit lobus temporalis, antara lain :

a. Lesi lobus temporalis unilateral-lobus temporalis dominan

1) Afasia Wernicke : sering keliru perubahan psikotik dengan neologisme

2) Disfungsi daya ingat

3) Amusia : kecacatan dalam kemampuan memahami musik

b. Lobus temporalis nondominan

11

1) Agnosia untuk suara

2) Disprosodi : gangguan irama suara pada pembicaraan lisan

c. Lesi lobus temporalis bilateral

1) Amnesia korsakoff

2) Sindrom Kluver-Bucy dengan agnosia visual; apati dan flasiditas;

gangguan fungsi seksual; demensia, afasia, amnesia

d. Fenomena iktal

1) Psikosensorik: halusinasi (visual, auditoris, olfaktorius); ilusi (visual,

auditoris)

2) Gejala afektif

3) Gejala kognitif (deja vu, jamais vu, pikiran paksa)

4) Gangguan kesadaran

5) Automatisme

3. Korteks parietalis

Lobus parietalis superior dan lobus parietalis inferior membentuk lobus

parietal. Korteks asosiasi untuk input visual, taktil, dan auditorius terkandung

dalam lobus parietalis. Lobus parietalis kiri mempunyai peranan istimewa

dalam proses verbal; lobus parietalis kanan mempunyai peranan yang lebih

besar dalam proses visual-spasial. Efek penyakit lobus parietalis, antara lain:

a. Penyakit lobus parietalis dominan (biasanya kiri)

1) Aleksia dengan agrafia, dengan atau tanpa anomia

2) Kesulitan konstruksional

3) Sindrom Gerstmann (disorientasi kanan-kiri, ketidakmampuan untuk

melokalisasi jari, agrafia, akalkulia)

4) Astereognosis (ketidakmampuan mengenali benda-benda di tangan)

5) Asimbolia nyeri

6) Apraksia ideomotorik

7) Afasia fasih

b. Penyakit lobus parietalis nondominan (biasanya kanan)

1) Apraksia konstruksional

2) Apraksia berpakaian

3) Disorientasi geografik

4) Astereognosis sisi kiri

5) Kesulitan menghitung atau menulis

12

6) Penyangkalan atau penelantaran ruang kontralateral (anosognosia)

4. Korteks osipitalis

Lobus osipitalis termasuk girus superior dan inferior dan girus kuneus

dan lingual. Lobus osipitalis merupakan korteks sensoris utama untuk input

visual dan lesi pada lobus tersebut menyebabkan berbagai gejala visual. Efek

gangguan lobus osipitalis, antara lain:

a. Sindrom Anton: penyangkalan kebutaan

b. Sindrom Balint

c. Agnosia visual : penglihatan normal tanpa arti

d. Prosopagnosia: ketidakmampuan mengenali wajah

e. Agnosia warna : ketidakmampuan membedakan warna

f. Aleksia : ketidakmampuan membaca

g. Halusinasi

5. Talamus

Talamus adalah struktur otak yang dalam yang berlokasi diatas

hipotalamus. Banyak nukleus talamus dapat dibagi menjadi enam kelompok:

nukleus anterior, medial, lateral, retikulari, inralaminar, dan garis tengah. Tiga

jalur utama yang melalui talamus adalah sistem sensorik, motorik, dan asosiasi

talamokortikal. Jalur sensorik menerima input dari sistem sensorik perifer;

selanjutnya menyambungkan informasi ke korteks. Jalur motorik pergi ke arah

berlawanan dan menyambungkan informasi motorik kortikal ke batang otak

dan medula spinalis. Jalur asosiasi menyambungkan informasi baik secara

dorsal atau ventral dan selajutnya terlibat dalam memproses informasi asosiasi.

6. Sistem limbik

Sistem limbik awalnya diajukan sebagai suatu substrat emosional untuk

emosi. Selanjutnya, menjadi jelas bahwa ingatan adalah fungsi utama dari

sistem limbik.

7. Talamus dan hipofisis

Hipotalamus dan hipofisis berikatan erat dan berhubungan dengan

sistem limbik; hipotalamus dan hipofisis merupakan mekanisme efektor utama,

terutama melalui pelepasan hormonal, untuk output sistem limbik. Hubungan

antara hipotalamus dan hipofisis adalah suatu pengaturan timbal balik.

Hipotalamus mengirimkan faktor pelepasan dan faktor penghambat pelepasan

ke hipofisis, yang biasanya mempengaruhi kelenjar endokrin perifer.

13

Hipotalamus dan hipofisis terlibat dalam pengaturan tidur, nafsu makan, dan

aktivitas seksual, di samping merupakan regulator endokrin utama di dalam

tubuh, talamus dan hipofisis mempunyai pengaruh penting pada sistem

kekebalan dan sistem saraf otonomik.

8. Ganglia basalis

Ganglia basalis adalah suatu kelompok nukleus dalam di dalam

hemisfer otak. Mereka telah merupakan bagian penting neurologis klasik

tentang pergerakan normal dan pergerakan abnormal. Secara spesifik, ganglia

basalis terlibat dalam pengaturan umpan balik (feedback regulation) dari

pergerakan –yaitu, ganglia basalis memeriksa dan memperbaiki pergerakan

saat terjadinya.2 Komponen ganglia basalis ialah korpus striatum: striatum

(nucleus caudatus dan putamen) dan globus palidus dimana keduanya disebut

nucleus lentiformis. Substansia nigra, nukleus subtalamik, substansia

inominata, nukleus basalis Meynerti, dan nukleus akumbens. Bagian ganlia

basalis yang terlibat dalam fungsi kognitif ialah globus palidus.7

G. Fungsi Kognitif

1. Pengertian Fungsi Kognitif

Manusia dibedakan dengan makhluk lain oleh adanya fungsi luhur.

Otak manusia jauh berbeda dengan otak binatang, karena adanya kortek

asosiasi yang menduduki daerah antar berbagai kortek perseptif primer.

Memahami perubahan behavior yang terjadi pasien dengan penyakit,

sangat penting mengetahui anatomi dan fisiologi dari bagian-bagian otak yang

menghasilkan dan memelihara behavior yang normal. Terdapat empat tingkatan

behavior, yaitu

a. Kesadaran atau basic arousal.

b. Kebutuhan dasar (basic drivers) dan insting hidup (survival instinct), yang

terdiri antara lain makan, tidur, mempertahankan diri, dan prokreasi.

c. Fungsi intelektual, yaitu suatu komplek dari kualitas manusia tingkat tinggi

yang terdiri dari proses tingkat tinggi dari kalkulasi, berpikir abstrak,

membangun bahasa dan persepsi.

d. Perilaku sosial dan personality, suatu komplek behavior yang merupakan

interaksi dari semua tingkatan behavior dan integrasi dari semua sistem di

otak.

14

Membahas anatomi fungsi kortikal luhur, terdapat 3 sistem yang

penting yaitu sistem kesadaran, sistem limbik, dan kortek.

Pengertian mengenai kognitif menurut Benson FD, Cognition is the

process by which information (internal and external) is manipulated in the

brain. Pendapat lain menurut Kaplan dan Sadock (1975), Cognition is mental

process of knowing and becoming aware. Pengertian yang lebih lebih sesuai

dengan behavior neurology dan neuropsikologi: kognitif adalah suatu proses

dimana semua masukan sensoris (taktil, visual dan auditorik) akan diubah,

diolah, disimpan dan selanjutnya digunakan untuk hubungan interneuron secara

sempurna sehingga individu mampu melakukan penalaran terhadap masukan

sensoris tersebut.

Fungsi kognitif mempunyai empat item utama yang dapat dianalogikan

dengan kerja dari komputer, yaitu:

a. Fungsi reseptif.

b. Fungsi memori dan belajar.

c. Fungsi berpikir adalah mengenai organisasi dan reorganisasi informasi.

d. Fungsi ekspresif.

2. Manifestasi Gangguan

Manifestasi gangguan fungsi kognitif dapat meliputi gangguan pada

aspek bahasa, memori, emosi, visuospasial dan kognisi.

a. Gangguan bahasa

Menurut Critchley (1959) yang dikutip dari Sidarta (1989) gangguan

bahasa yang terjadi pada demensia terutama tampak pada kemiskinan kosa

kata. Pasien tak dapat menyebutkan nama benda atau gambar yang

ditunjukkan padanya (confrontation naming), tetapi lebih sulit lagi

menyebutkan nama benda dalam satu kategori (category naming),

misalnya disuruh menyebutkan nama buah atau hewan dalam satu

kategori. Sering adanya diskrepansi antara penamaan konfrontasi dan

penamaan kategori dipakai untuk mencurigai adanya demensia dini.

Misalnya orang dengan cepat dapat menyebutkan nama benda dalam satu

kategori, ini didasarkan karena adanya abstraksinya mulai menurun

b. Gangguan memori

Sering merupakan gejala yang pertama timbul pada demensia dini. Tahap

awal terganggu adalah memori baru, yakni cepat lupa apa yang baru saja

15

dikerjakan, lambat laun memori lama juga dapat terganggu.

Fungsi memori dibagi dalam tiga tingkatan bergantung lamanya rentang

waktu antara stimulus dan recall, yaitu:

1) Memori segera (immediate memory), rentang waktu antara stimulus

dan recall hanya beberapa detik. Di sini hanya dibutuhkan pemusatan

perhatian untuk mengingat (attention).

2) Memori baru (recent memory), rentang waktu lebih lama yaitu

beberapa menit, jam, bulan bahkan tahun.

3) Memori lama (remote memory), rentang waktunya bertahun-tahun

bahkan seusia hidup.

c. Gangguan emosi : Gangguan ini sering timbul pada penderita stroke.

Sekitar 15% pasien mengalami kesulitan kontrol terhadap ekspresi dari

emosi. Tanda lain adalah menangis dengan tiba-tiba atau tidak dapat

mengendalikan tawa. Efek langsung yang paling umum dari penyakit pada

otak pada personality adalah emosi yang tumpul, disinhibition, kecemasan

yang berkurang atau euforia ringan, dan menurunnya sensitifitas sosial.

Dapat juga terjadi kecemasan yang berlebihan, depresi dan hipersensitif.

d. Gangguan visuospasial : Sering timbul dini pada demensia. Pasien banyak

lupa waktu, tidak tahu kapan siang dan malam, lupa wajah teman dan

sering tidak tahu tempat sehingga sering tersesat (disorientasi waktu,

tempat dan orang). Secara obyektif gangguan visuospasial ini dapat

ditentukan dengan meminta pasien mengkopi gambar atau menyusun

balok-balok sesuai bentuk tertentu.

e. Gangguan kognisi (cognition) : Fungsi ini yang paling sering terganggu

pada pasien demensia, terutama daya abstraksinya. Ia selalu berpikir

konkret, sehingga sukar sekali memberi makna peribahasa. Juga daya

persamaan (similarities) mengalami penurunan.

3. Faktor-faktor Yang Menimbulkan Gangguan Kognitif

Beberapa penyakit atau kelainan pada otak dapat mengakibatkan kelainan atau

gangguan fungsi kognitif, antara lain:

a. Cedera kepala

b. Obat-obat Toksik

c. Infeksi Susunan Saraf Pusat

16

d. Epilepsi

e. Penyakit Serebrovaskular

f. Tumor otak

g. Degenerasi

H. Tahapan Penurunan Fungsi Kognitif

Terdapat tiga tahapan penurunan fungsi kognitif pada usia lanjut, mulai dari

yang masih dianggap normal sampai patologik dan pola ini berujud sebagai

spektrum mulai dari yang sangat ringan sampai berat (demensia), yaitu : (a) mudah

lupa (forgetfulness), (b) Mild Cognitive Impairment (MCI), (b) Demensia.

a. Mudah lupa (Forgetfulness)

Mudah lupa masih dianggap normal dan gangguan ini sering dialami

subyek usia lanjut. Frekuensinya meningkat sesuai peningkatan usia. Lebih

kurang 39% pada usia 50-60 tahun dan angka ini menjadi 85% pada usia di

atas 80 tahun. Istilah yang sering digunakan dalam kelompok ini adalah Benign

Senescent Forgetfulness (BSF) atau Age Associated Memory Impairment

(AAMI). Ciri-ciri kognitifnya adalah proses berfikir melambat; kurang

menggunakan strategi memori yang tepat; kesulitan memusatkan perhatian;

mudah beralih pada hal yang kurang perlu; memerlukan waktu yang lebih lama

untuk belajar sesuatu yang baru; memerlukan lebih banyak petunjuk / isyarat

(cue) untuk mengingat kembali.

Kriteria mudah lupa adalah :

a. Mudah lupa nama benda, nama orang.

b. Memanggil kembali memori (recall) terganggu.

c. Mengingat kembali memori (retrieval) terganggu.

d. Bila diberi petunjuk (cue) bisa mengenal kembali.

e. Lebih sering menjabarkan fungsi atau bentuk daripada menyebutkan

f. namanya.

b. Mild Cognitive Impairment (MCI)

Mild Cognitive Impairment merupakan gejala perantara antara

gangguan memori atau kognitif terkait usia (Age Associated Memori

Impairment/ AAMI) dan demensia. Sebagian besar pasien dengan MCI

menyadari akan adanya defisit memori. Keluhan pada umumnya berupa

frustasi, lambat dalam menemukan benda atau mengingat nama orang, atau

17

kurang mampu melaksanakan aktivitas sehari-hari yang kompleks, sehingga

mempengaruhi kualitas hidupnya. Penelitian menunjukkan bahwa lebih dari

separuh (50-80%) orang yang mengalami MCI akan menderita demensia dalam

waktu 5-7 tahun mendatang. Itulah sebabnya diperlukan penanganan dini untuk

mencegah menurunnya fungsi kognitif.

Prevalensi MCI di berbagai negara berkisar antara 6,5 30% pada

golongan usia di atas 60 tahun. Kriteria diagnostik MCI adalah adanya

gangguan daya ingat (memori) yang tidak sesuai dengan usianya namun belum

demensia. Fungsi kognitif secara umum relatif normal, demikian juga aktivitas

hidup sehari-hari. Bila dibandingkan dengan orang-orang yang usianya sebaya

serta orang-orang dengan pendidikan yang setara, maka terdapat gangguan

yang jelas pada proses belajar (learning) dan delayed recall. Bila diukur dengan

Clinical Dementia Rating (CDR), diperoleh hasil 0,5.Bilamana dalam praktek

ditemukan seorang pasien yang mengalami gangguan memori berupa gangguan

memori tunda (delayed recall) atau mengalami kesulitan mengingat kembali

sebuah informasi walaupun telah diberikan bantuan isyarat padahal fungsi

kognitif secara umum masih normal, maka perlu dipikirkan diagnosis MCI.

Pada umumnya pasien MCI mengalami kemunduran dalam memori

baru. Namun diagnosis MCI tidak boleh diterapkan pada individu- individu

yang mempunyai gangguan psikiatrik, kesadaran yang berkabut atau minum

obat-obatan yang mempengaruhi sistem saraf pusat.

c. Demensia

Definisi menurut ICD-10, DSM IV, NINCDS-ARDA, demensia adalah

suatu sindroma penurunan kemampuan intelektual progresif menyebabkan

deteriorasi kognitif dan fungsional, sehingga mengakibatkan gangguan fungsi

sosial, pekerjaan dan aktivitas sehari-hari.

Terjadi kemunduran seperti hilang kemampuan memahami

pembicaraan yang cepat, percakapan yang komplek atau abstrak, humor yang

sarkastis atau sindiran. Bahasa dan bicara terjadi kemunduran pula yaitu

kehilangan ide apa yang sedang dibicarakan, kehilangan kemampuan

pemrosesan bahasa secara cepat, kehilangan kemampuan penamaan (naming)

dengan cepat. Gangguan kemampuan tetap berbicara dalam suatu topik, mudah

tersinggung, marah, pembicaraan bisa menjadi kasar dan terkesan tidak sopan.

18

Demensia vaskular adalah demensia yang disebabkan oleh infark pada

pembuluh darah kecil dan besar, misalnya multi-infarct dementia. Konsep

terbaru menyatakan bahwa demensia vaskular juga sangat erat berhubungan

dengan berbagai mekanisme vaskular dan perubahan-perubahan dalam otak,

berbagai faktor pada individu dan manifestasi klinis.

Berlainan dengan demensia Alzheimer, setelah terdiagnosa penyakit

akan berjalan terus secara progresif sehingga dalam beberapa tahun (7-10

tahun) pasien biasanya sudah mencapai taraf terminal dan meninggal, demensia

vaskular mempunyai perjalanan yang fluktuatif, pasien bisa mengalami masa

dimana gejala relatif stabil, sampai terkena serangan perburukan vaskular yang

berikut.

a. Demensia Pasca Stroke

Frekuensi demensia pasca stroke cukup tinggi yaitu berkisar 25-

32% pada 3 bulan setelah onset stroke. Dikelompokan menjadi:

d. Strategic infartc dementia

Disebabkan lesi infark terisolir di regio spesifik di serebral; thalamus,

nukleus caudatus, genu kapsula interna, girus angularis, atau

hipokampus. Ditandai onset mendadak perubahan behavior dan

gangguan kognitif. Lesi hipokampus bilateral ditandai oleh amnesia,

infark thalamus bilateral terdapat kondisi apatis/ gangguan pemusatan

perhatian.

e. Demensia multi infark (Multy infarct dementia/ MID)

Disebut juga demensia vaskular subkortikal ditandai dengan episode/

kejadian TIA atau stroke erat hubungannya secara waktu dengan onset

demensia. Dan CT Scan kepala atau MRI terdapat infark multipel

terutama daerah kortikal-subkortikal. Keadaan ini dihubungkan

dengan stroke aterotrombosis, stroke kardiak embolik dan gangguan

hemodinamik lain. Terdapat defisit fokal neurologik seperti

hemiparesis, hemiparestesia, gangguan kognitif bertahap (stepwise)

dan afasia.

f. Perdarahan/ hemoragik intraserebral

Perdarahan intraserebral biasanya multipel, disebabkan cedera otak

yang luas yang menyebabkan demensia. Biasanya terdapat hipertensi

kronis.

19

b. Demensia Vaskular Subkortikal

Lesi pada serebral berupa infark lakuner dan lesi substansia alba

disertai demilienasi dan hilangnya akson, menurunnya jumlah

oligidendrosit, astrositosis reaktif daerah subkortikal. Penderita dengan

demensia vaskular subkortikal sering didapatkan riwayat gangguan

vaskular multipel seperti hipertensi arterial, diabetes dan penyakit jantung

iskemik.Dengan gejala klinik bertahap (stepwise), berkelanjutan dan

progresif lambat. Gejala behavior dan psikiatrik berupa depresi, perubahan

kepribadian, emosi labil, mental lamban. Sindrom tersebut diatas dikenal

sindrom subkortikal atau sindrom frontosubkortikal. Sindrom kognitif

pada demensia subkortikal terjadi akibat lesi pada sirkuit prefrontal-

subkortikal yang dikenal dengan sindrom diseksekutif, terdiri dari

gangguan proses informasi, goal formulation, initation, planning,

organizing, executing, abstracting, sedangkan defisit memori yang terjadi

ringan dan bukan gejala utama yang mencolok. Penderita dengan demensia

vaskular alami gangguan memori ringan biasanya diawali dengan

disfungsi eksekutif. Fungsi eksekutif diperantarai oleh sirkuit kortiko-

subkortikal yang berhubungan dengan kortek prefrontal, striatum-palidum

dan talamus melalui lintasan talamo-kortikal. Hingga adanya lesi vaskular

dapat memutus lintasan tersebut yang dapat mempengaruhi atau

memutuskan lintasan tersebut. Pemeriksaan penunjang berupa imaging

serebral lebih jelas dengan MRI terutama flair, adanya iskemia substansia

alba/ white matter change lesion dan infark lakuner daerah substansia

grisea sisi dalam.

I. Stroke, Hipertensi, Dislipidemia

1. Patofisiologi Stroke Iskemik

20

2. Hubungan Antara Stroke dan Gangguan Fungsi Kognitif

Otak bekerja secara keseluruhannya dengan menggunakan fungsi dari

seluruh bagian. Proses mental manusia merupakan sistem fungsional komplek

dan tidak dapat dialokasikan secara sempit menurut bagian otak terbatas, tetapi

berlangsung melalui partisipasi semua struktur otak. Sehingga kerusakan pada

sel otak yang diakibatkan oleh suatu keadaan atau penyakit dapat

mengakibatkan gangguan pada proses mental tersebut.

Baik stroke iskemik maupun hemoragik dapat mengakibatkan

kerusakan bahkan sampai kematian sel otak. Akibat dari keadaan tersebut

dapat timbul suatu kelainan klinis sebagai akibat dari kerusakan sel otak pada

bagian tertentu tetapi juga dapat berakibat terganggunya proses aktivitas

mental atau fungsi kortikal luhur termasuk fungsi kognitif.

Fungsi kognitif yang terganggu akibat penyakit vaskular disebut

Rockwood (1997) sebagai gangguan kognitif vaskular yang dipengaruhi oleh

faktor risiko vaskular. Gangguan kognitif ini dapat menjadi awal dari

terjadinya demensia vaskular, sehingga dapat dicegah dari kemunduran lebih

lanjut. Demensia vaskular termasuk demensia yang dapat dicegah, sehingga

21

sangat penting mengetahui faktor risiko dan faktor-faktor lain yang

mempengaruhinya.

Banyak penelitian yang telah dilakukan mengenai gangguan kognitif

dan demensia pasca stroke. Zhu dkk (1998) dalam penelitiannya mengatakan

bahwa stroke selain berhubungan dengan disability (ketidakmampuan) juga

berhubungan dengan perkembangan demensia. Tipe stroke silent merupakan

faktor risiko penting untuk terjadinya gangguan kognitif. Dari hasil

penelitiannya dikatakan bahwa stroke juga berhubungan dengan terjadinya

gangguan kognitif tanpa adanya demensia. Pasien stroke iskemik yang dirawat

mempunyai risiko paling sedikit lima kali untuk terjadinya demensia.

Mekanisme yang mendasari hubungan tersebut ada beberapa. Pertama stroke

secara langsung atau sebagian penyebab utama demensia, ang secara umum

diklasifikasikan sebagai demensia multi infark atau demensia vaskular. Kedua

adanya stroke memacu onset terjadinya demensia Alzheimers. Lesi vaskular

pada otak termasuk perubahan pada substansi alba, lesi degenerasi Alzheimer’s

dan usia sendiri berpengaruh pada perkembangan dari demensia.

Kuller dkk (1998) mengatakan bahwa hubungan antara penyakit

vaskular dan demensia telah berkembang dengan peningkatan penggunaan

MRI dan CT, yang menunjukkan bahwa patologi vaskular subklinik di otak

seperti infark silent dan perubahan substansia alba adalah kemungkinan

penyebab vaskular yang dihubungkan dengan penurunan kognitif dan

demensia.

Pohjasvaara dkk (1998) mengatakan bahwa faktor risiko demensia yang

dihubungkan dengan stroke belum diketahui secara lengkap, berbagai faktor

gambaran stroke (dysphasia, sindrom stroke dominan), karakteristik penderita

(tingkat pendidikan) dan penyakit kardiovaskular yang mendahului berperan

terhadap risiko tersebut. Pohjasvaara dkk (1998) dalam penelitian lainnya

mengatakan bahwa penurunan kognitif dan demensia sering terjadi pada pasien

stroke iskemik, dan frekuensinya meningkat dengan meningkatnya usia.

Hasil penelitian Pohjasvaara didapatkan penurunan fungsi kognitif yang

terjadi tiga bulan pasca stroke adalah 56,7% untuk paling sedikit 1 kategori,

31,8% untuk penurunan 2 atau 3 kategori, dan penurunan lebih dari 4 kategori

ada 26,8%. Gangguan kognitif vaskular dipengaruhi oleh faktor risiko

vaskular, sehingga memungkinkan untuk dilakukan pencegahan. Dari

22

penelitian Desmond dkk (1993) dikatakan bahwa faktor risiko spesifik

penyakit serebrovaskular berhubungan dengan disfungsi kognitif. Dari analisa

regresi logistik didapatkan antara lain bahwa diabetes berhubungan dengan

visuospasial, sedangkan hiperkolesterolemi berhubungan kuat dengan disfungsi

memori.

Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa stroke menimbulkan

gangguan fungsi kognitif dari yang sangat ringan sampai dengan yang berat,

atau sampai keadaan demensia. Untuk melihat adanya gangguan fungsi

kognitif dapat diperiksa dengan Tes Mini Mental (TMM) atau MMSE (Mini-

Mental State Examination), di mana dapat ditemukan skor yang menurun pada

satu dominan atau lebih. Sedang untuk keadaan demensia, harus ditegakkan

dengan kriteria demensia dari DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of

Mental Disorders IV) dari American Psychiatric Association tahun 1994.

3. Hipertensi

Berdasarkan etiologi dari hipertensi, dibagi menjadi dua golongan yaitu

hipertensi primer yang tidak diketahui penyebabnya atau idiopatik dan

hipertensi sekunder yaitu hipertensi yang disebabkan oleh penyakit lain.

Hipertensi primer lebih kurang 90% dari seluruh pasien hipertensi dan 10 %

lainnya disebabkan hipertensi sekunder. Hanya 50% dari golongan hipertensi

sekunder yang dapat diketahui sebabnya. Klasifikasi hipertensi yang digunakan

saat ini mengacu kepada Joint National Committee VII.

Hipertensi merupakan faktor risiko utama pada stroke. Hipertensi

sangat berpengaruh pada peredaran darah otak, karena menyebabkan terjadinya

penebalan dan remodeling pembuluh darah hingga memperkecil diameternya.

Perubahan ini menaikkan tahanan vaskular dan memicu terjadinya

arterosklerosis. Saat volume atau aliran darah melalui ginjal berubah maka sel-

sel di ginjal mendeteksi perubahan itu akan melepas renin. Ini akan merubah

atau mengkonversi Angoitensinogen menjadi Angiotensin I dibantu oleh

Angiotensin Converting Enzym (ACE) menjadi Angiotensin II.

ACE ini 90 % ada di jaringan dan 10 % ada di plasma. ACE di plasma

berespon terhadap tekanan darah. ACE yang di jaringan akan mengkonversi AI

menjadi A II yang berperan pada struktur pembuluh darah di sistem saraf

pusat. Perubahan jangka panjang pada tonus vaskular yang disebabkan oleh

23

Sistim Renin Angiotensin jaringan akan menyebabkan perubahan pada struktur

dan fungsi vaskular. Bila ACE jaringan berlebihan maka akan menyebabkan

terjadinya mekanisme yang akan mempercepat aterosklerosis.

Angiotensin II dalam tubuh, akan berikatan dengan reseptor, termasuk

reseptor AT1 dan AT2. Ikatan Angiotensin II dengan AT1 mendisosiasi

subunit guanine- nucleoted-binding protein (Gq/11), kemudian mengaktifkan

fosfolipase G menjadi diacyl glycerol dan inositol trifosfat. Inositol trifosfat

akan melepascan Ca++ ke dalam sel melalui membran sel. Kalsium dan diacyl

glycerol mengaktifkan enzym protein kinase C dan calciumcalmodulin kinase

yang mengkatalisasi protein fosforilase dan akan menyebabkan regulasi fungsi

sel. Hal ini secara klinis akan menyebabkan vasokonstriksi, retensi natrium,

retensi air, supresi renin (negative feed back), stimulasi formasi superanoksie,

aktivasi sistem saraf simpatis, peningkatan sekresi endotelin dan proliferasi sel

yang pada akhirnya menyebabkan penebalan dinding pembuluh darah.. Melalui

ikatan dengan AT1 Angiotensin juga menstimulasi transkripsi protein seperti

Activator Protein 1 (AP-1) dan NF-kB yang terbentuk akibat stres oksidatif

yang melepaskan oksigen radikal. Reaksi ini akan meningkatkan aktifitas

MCP1, TNF-α dan IL6 yang merupakan sitokin penyebab inflamasi

Berlawanan dengan stimulasi yang disebabkan ikatan Angiotensin II

dengan reseptor AT1, ikatan Angiotensin II dengan reseptor AT2

menyebabkan antiproliferasi atau menghambat pertumbuhan, diferensiasi sel,

perbaikan jaringan,dan apoptosis. Disamping itu stimulasi AT2 juga

menyebabkan terbentuknya nitric oxid dan prostaglandin (PGE2) yang bersifat

vasodilator.

Angiotensin II yang terdapat pada monosit berpotensi menstimulasi

NAD(P)H oxidase yang kemudian akan menstimulasi superoxide.

Superoxidase dan Reaktif Oksigen Spesies lain dapat menginaktifkan Nitric

Oxide (NO) sehingga bioviabilitasnya turun. Hal ini menyebabkan terjadi

disfungsi endotel.

1. Hubungan Hipertensi Dengan Gangguan Kognitif

Mekanisme pasti terjadinya gangguan kognitif pada hipertensi

belum sepenuhnya dipahami. Suatu hipertensi menyebabkan percepatan

terjadinya arterosklerosis pada jaringan otak yang berimplikasi pada

gangguan kognitif, yang mana pada penelitian sebelumnya ditunjukan

24

adanya hubungan bermakna antara derajat retinopati hipertensi sebagai

akibat hipertensi lama yang mana selain proses terjadinya vasokontriksi

pada pembuluh darah retina sendiri juga peristiwa arterosklerosis.

Kapiler dan arteriola jaringan otak akan mengalami penebalan

dinding oleh karena terjadi deposisi hyalin dan proliferasi tunika intima

yang akan menyebabkan penyempitan diameter lumen dan peningkatan

resistensi pembuluh darah. Hal tersebut memicu terjadinya gangguan

perfusi serebral, memungkinkan terjadinya iskemia berkelanjutan pada

gangguan aliran pembuluh darah yang kecil hingga timbul suatu infark

lakuner. Hipertensi kronik dapat menyebabkan gangguan fungsi sawar

otak yang menyebabkan peningkatan permeabilitas sawar otak. Hal ini

akan menyebabkan jaringan otak khususnya substansi alba menjadi lebih

mudah mengalami kerusakan akibat adanya stimulus dari luar.

Hipertensi tak terkontrol yang menetap berhubungan dengan kerusakan

WMH (White Matter Hyperintensities) yang lebih besar. Tingkat tekanan

darah tampaknya juga berperan, dengan nilai tekanan darah yang lebih

tinggi berhubungan dengan derajat WMH yang lebih tinggi.WMH dan

silent infarct dianggap sebagai penanda iskemi serebral kronik yang

disebabkan oleh kerusakan pembuluh darah serebral kecil. Peningkatan

tekanan darah sistolik mepengaruhi fungsi kognitif terutama pada usia

lanjut, dimana terjadinya gangguan mikrosirkulasi dan disfungsi endotel

juga berperan pada gangguan fungsi kognitif pada hipertensi.

Penatalaksanaan efektif hipertensi dapat mempertahankan fungsi kognitif,

beberapa penelitian menunjukkan bahwa tingkat tekanan darah tertentu,

terutama tekanan darah sistolik sebesar setidaknya 130 mmHg penting

dalam mempertahankan fungsi kognitif pada lansia.

VII. Demensia Vaskular

1. Definisi

25

Demensia vaskular adalah penurunan kognitif dan kemunduran fungsional

yang disebabkan oleh penyakit serebrovaskuler, biasanya stroke hemoragik dan

iskemik, juga disebabkan oleh penyakit substansia alba iskemik atau sekuale dari

hipotensi atau hipoksia.7,8

Baru-baru ini terdapat kontroversi dalam diagnosis demensia vaskuler. Pada

abad ke 20, demensia pada orang lanjut usia diduga berasal dari vaskular tetapi

penelitian autopsi dan neuroimaging modern menunjukkan banyak kasus demensia

pada orang lanjut usia di Eropa dan Amerika Utara adalah dampak dari penyakit

Alzheimer. Walaupun begitu, beberapa individu mengalami gangguan kognitif

sebagai akibat dari stroke. Kebanyakan dari pasien ini menunjukkan tanda klinis

seperti afasia atau disfungsi visual dan defisit neurologis ini jarang dikelirukan

dengan penurunan kognitif karena demensia.7

Banyak orang lanjut usia dengan penurunan kognitif yang progresif

mempunyai vaskular yang patologi dan perubahan yang berhubungan dengan

Alzheimer secara bersamaan. Pada pasien ini, terdapat kombinasi patologi penyakit

Alzheimer dan vaskular sehingga sukar untuk menentukan penyebab prinsip dari

demensia.7

2. Klasifikasi

Demensia berhubungan dengan beberapa jenis penyakit.

a. Penyakit yang berhubungan dengan Sindrom Medik: Hal ini meliputi

hipotiroidisme, penyakit Cushing, defisiensi nutrisi, kompleks demensia

AIDS, dan sebagainya.

b. Penyakit yang berhubungan dengan Sindrom Neurologi: Kelompok ini

meliputi korea Huntington, penyakit Schilder, dan proses demielinasi lainnya;

penyakit Creutzfeldt-Jakob; tumor otak; trauma otak; infeksi otak dan

meningeal; dan sejenisnya.

c. Penyakit dengan demensia sebagai satu-satunya tanda atau tanda yang

mencolok: Penyakit Alzheimer dan penyakit Pick adalah termasuk dalam

kategori ini.

Demensia dari segi anatomi dibedakan antara demensia kortikal dan

demensia subkortikal. Dari etiologi dan perjalanan penyakit dibedakan antara

demensia yang reversibel dan irreversibel (tabel).

Ciri Demensia Kortikal Demensia Subkortikal

26

Penampilan Siaga, sehat Abnormal, lemahAktivitas Normal LambanSikap Lurus, tegak Bongkok, distonikCara berjalan Normal Ataksia, festinasi, seolah

berdansaGerakan Normal Tremor, khorea, diskinesiaOutput verbal Normal Disatria, hipofonik, volum

suara lemahBerbahasa Abnormal, parafasia, anomia NormalKognisi Abnormal (tidak mampu

memanipulasi pengetahuan)Tak terpelihara (dilapidated)

Memori Abnormal (gangguan belajar) Pelupa (gangguan retrieval)

Kemampuan visuo-spasial

Abnormal (gangguan konstruksi)

Tidak cekatan (gangguan gerakan)

Keadaan emosi Abnormal (tak memperdulikan, tak menyadari)

Abnormal (kurang dorongan drive)

Contoh Penyakit Alzheimer, Pick Progressive Supranuclear Palsy, Parkinson, Penyakit Wilson, Huntington.

Tabel 6. Perbedaan demensia kortikal dan subkortikal

Dikutip dari Guberman A. Clinical Neurology. Little Brown and Coy, Boston, 1994, 69.

Primer degeneratif- Penyakit Alzheimer - Penyakit Pick- Penyakit Huntington- Penyakit Parkinson- Degenerasi olivopontocerebellar- Progressive Supranuclear Palsy- Degenerasi cortical-basal ganglionic

Infeksi- Penyakit Creutzfeldt-Jakob- Sub-acute sclerosing panencephalitis- Progressive multifocal leukoencephalopathy

Metabolik- Metachromatic leukodyntrophy- Penyakit Kuf- Gangliosidoses

Tabel 7. Beberapa penyebab demensia pada dewasa yang belum dapat diobati/ irreversibel.

Dikutip dari Guberman A. Clinical Neurology. Little Brown and Coy, Boston, 1994, 67.

Obat-obatan anti-kolinergik (mis. Atropin dan sejenisnya); anti-konvulsan (mis. Phenytoin, Barbiturat); anti-hipertensi (Clonidine, Methyldopa, Propanolol); psikotropik (Haloperidol, Phenothiazine); dll (mis. Quinidine, Bromide, Disulfiram).

27

Metabolik-gangguan sistemik

gangguan elektrolit atau asam-basa; hipo-hiperglikemia; anemia berat; polisitemia vera; hiperlipidemia; gagal hepar; uremia; insufisiensi pulmonal; hypopituitarism; disfungsi tiroid, adrenal, atau paratiroid; disfungsi kardiak; degenerasi hepatolenticular.

Gangguan intracranial insufisiensi cerebrovascular; meningitis atau encephalitis chronic, neurosyphilis, epilepsy, tumor, abscess, hematoma subdural, multiple sclerosis, normal pressure hydrocephalus.

Keadaan defisiensi vitamin B12, defisiensi folat, pellagra (niacin).Gangguan collagen-vascular systemic lupus erythematosus, temporal arteritis, sarcoidosis,

syndrome Behcet.Intoksikasi eksogen alcohol, carbon monoxide, organophosphates, toluene,

trichloroethylene, carbon disulfide, timbal, mercury, arsenic, thallium, manganese, nitrobenzene, anilines, bromide, hydrocarbons.

Tabel 8. Beberapa penyebab demensia yang dapat diobati/ reversibel.

Dikutip dari Gilroy J. Basic Neurology. Pergamon press, New York, 1992, 195.

3. Cara Diagnosis

Anamnesis12

Masalah apa yang dilaporkan? Siapa yang melaporkannya: pasien, kerabat, teman,

atau profesional lain?

- Pernakah ada kesulitan ingatan, disorientasi, konsentrasi, dan apatis? Adakah

akibat fungsional atau sosial (pengucilan, malnutrisi, dan sebagainya)?

- Adakah pemicu yang jelas, seperti cedera kepala?

- Adakah kemunduran mendadak? Adakah pemicunya (misalnya perubahan obat,

penyakit lain, atau perubahan lingkungan)?

- Adakah perubahan gradual atau bertahap?

- Adakah tanda-tanda depresi? (hati-hati terhadap pseudodemensia.)

- Adakah tanda-tanda hipotiroidisme?

- Adakah tanda yang menunjukkan penyakit fisik?

- Adakah tanda neurologis yang tidak biasa (misalnya ataksia, kelemahan,

mioklonus, nyeri kepala, atau gejala neuropati)?

Riwayat penyakit dahulu

- Adakah riwayat penyakit lain sebelumnya, khususnya penyakit ateromatosa

dan faktor risikonya?

- Adakah riwayat kondisi neurologis lain sebelumnya?

Obat-obatan

28

- Apakah pasien mengkonsumsi obat, khususnya obat penenang, sedatif, dan

sebagainya?

- Apakah pasien sedang menjalani terapi untuk demensia (misalnya inhibitor

kolinesterase)?

- Adakah tanda-tanda penyalahgunaan alkohol?

Riwayat keluarga dan sosial

- Adakah riwayat demensia dalam keluarga (pertimbangkan penyebab turunan

yang jarang ditemukan seperti penyakit Huntington)?

- Tentukan deskripsi lengkap dari situasi sosial, orang yang merawat, dukungan,

dan keluarga.

Pemeriksaan fisik12

- Lakukan pemeriksaan fisik lengkap

- Pertimbangkan secara khusus hipotiroidisme, penyakit lain, dan sebab potensial

keadaan bingung akut

- Lakukan pemeriksaan neurologis lengkap

- Cari refleks primitif: refleks menggenggam, mencucu, dan palmo-mental.

Pada demensia, daerah motorik, piramidal dan ekstrapiramidal ikut terlibat

secara difus maka hemiparesis atau monoparesis dan diplegia dapat melengkapkan

sindrom demensia. Apabila manifestasi gangguan korteks piramidal dan

ekstrapiramidal tidak nyata, tanda-tanda lesi organik yang mencerminkan

gangguan pada korteks premotorik atau prefrontal dapat membangkitkan refleks-

refleks. Refleks tersebut merupakan petanda keadaan regresi atau kemunduran

kualitas fungsi.12

a. Refleks memegang (grasp reflex). Jari telunjuk dan tengah si pemeriksa

diletakkan pada telapak tangan si penderita. Refleks memegang adalah positif

apabila jari si pemeriksa dipegang oleh tangan penderita

29

b. Refleks glabela. Orang dengan demensia akan memejamkan matanya tiap kali

glabelanya diketuk. Pada orang sehat,pemejaman mata pada ketukan berkali-

kali pada glabela hanya timbul dua tiga kali saja dan selanjutnya tidak akan

memejam lagi

c. Refleks palmomental. Goresan pada kulit tenar membangkitkan kontraksi otot

mentalis ipsilateral pada penderita dengan demensia

d. Refleks korneomandibular. Goresan kornea pada pasien dengan demensia

membangkitkan pemejaman mata ipsilateral yang disertai oleh gerakan

mandibula ke sisi kontralateral

e. Snout reflex. Pada penderita dengan demensia setiap kali bibir atas atau bawah

diketuk m. orbikularis oris berkontraksi

f. Refleks menetek (suck reflex). Refleks menetek adalah positif apabila bibir

penderita dicucurkan secara reflektorik seolah-olah mau menetek jika bibirnya

tersentuh oleh sesuatu misalnya sebatang pensil

g. Refleks kaki tonik. Pada demensia, penggoresan pada telapak kaki

membangkitkan kontraksi tonik dari kaki berikut jari-jarinya.

- Periksa fungsi mental luhur.

a. Periksa orientasi

b. Periksa bahasa

c. Periksa ingatan

30

MMSE

d. Periksa pemahaman

e. Mood: nilai mood pasien dan cari tanda-tanda penyakit psikiatrik,

khususnya depresi.12

4. Kriteria Diagnosis

Terdapat beberapa kriteria diagnostik yang melibatkan tes kognitif dan

neurofisiologi pasien yang digunakan untuk diagnosis demensia vaskular.

Diantaranya adalah:

a. Kriteria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth

edition, text revision (DSM-IV-TR)10,8

Kriteria ini mempunyai sensitiviti yang baik tetapi spesifitas yang rendah.

Rumusan dari kriteria diagnostik DSM-IV-TR adalah seperti berikut:

Perkembangan defisit kognitif multipel terdiri dari:

Gangguan memori (gangguan kemampuan dalam mempelajari

informasi baru atau mengingat informasi yang sudah dipelajari)

Salah satu atau lebih gangguan kognitif berikut:

- Afasia (gangguan berbahasa)

- Apraksia (gangguan kemampuan untuk melakukan aktivitas

motorik dalam keadaan fungsi otot yang normal)

- Agnosia (kegagalan untuk mengenali atau menamai objek)

- Gangguan fungsi berfikir abstrak (eg merencanakan,

berorganisasi)

Gangguan kognitif di atas menyebabkan gangguan yang berat pada fungsi

sosial dan pekerjaan penderita

Kelainan ini ditandai dengan proses yang bertahap dan penurunan fungsi

kognitif yang berkelanjutan

Gangguan kognitif di atas tidak disebabkan oleh hal-hal berikut:

Kelainan SSP lain yang menyebabkan gangguan memori yang

progresif (misalnya gangguan peredaran darah otak, Parkinson dan

tumor otak)

Kelainan sistemik yang dapat menyebabkan demensia (misalnya

hipotiroidisme, defisiensi vitamin B dan asam folat, defisiensi niasin,

hiperkalemi, neurosifilis dan infeksi HIV)

31

Kelainan pasien tidak disebabkan oleh delirium

Kelainan tidak disebabkan oleh kelainan aksis 1 (misalnya gangguan depresi

dan skizofrenia)

b. Skor iskemik Hachinski

Skor Iskemik Hachinski adalah seperti berikut:

Skor ini berguna untuk membedakan demensia Alzheimer dengan demensia

vaskular. Bila skor ≥7: demensia vaskular. Skor ≤4: penyakit Alzheimer.

c. Kriteria theNational Institute of Neurological Disorders and Stroke-

Association International pour la Recherché at L'Enseignement en

Neurosciences (NINDS-AIREN).

1) Kriteria untuk diagnosis probable vascular dementia:

a) Demensia

Didefinisikan dengan penurunan kognitif dan dimanifestasikan

dengan kemunduran memori dan dua atau lebih domain kognitif

(orientasi, atensi, bahasa, fungsi visuospasial, fungsi eksekutif, kontrol

motor, praksis), ditemukan dengan pemeriksaan klinis dan tes

neuropsikologi, defisit harus cukup berat sehingga mengganggu aktivitas

harian dan tidak disebablan oleh efek stroke saja.Kriteria eksklusi: kasus

dengan penurunan kesadaran, delirium, psikosis, aphasia berat atau

kemunduran sensorimotor major. Juga gangguan sistemik / penyakit lain

yang menyebabkan defisit memori dan kognisi.

b) Penyakit serebrovaskular

32

Riwayat dan gejala SkorAwitan mendadak 2Deteriorasi bertahap 1Perjalanan klinis fluktuatif 2Kebingungan malam hari 1Kepribadian relatif terganggu 1Depresi 1Keluhan somatik 1Emosi labil 1Riwayat hipertensi 1Riwayat penyakit serebrovaskuler 2Arteriosklerosis penyerta 1Keluhan neurologi fokal 2Gajala neurologi fokal 2

Adanya tanda fokal pada pemeriksaan neurologi seperti

hemiparesis, kelemahan fasial bawah, tanda Babinski, defisit sensori,

hemianopia, dan disartria yang konsisten dengan stroke (dengan atau

tanpa riwayat stroke) dan bukti penyakit serebrovaskular yang relevan

dengan pencitraan otak (CT Scan atau MRI) seperti infark pembuluh

darah multipel atau infark strategi single (girus angular, thalamus, basal

forebrain), lakuna ganglia basal multipel dan substansia alba atau lesi

substansia alba periventrikular yang ekstensif, atau kombinasi dari yang

di atas.

c) Hubungan antara dua kelainan di atas

- Awitan demensia 3 bulan pasca stroke

- Deteriorasi fungsi kognitif mendadak atau progresi defisit kognitif

yang fluktuasi atau stepwise

d. Diagnosis Berdasarkan PPDGJ (Pedoman Penggolongan Diagnosis

Gangguan Jiwa)14

Pedoman Diagnostik Demensia Vaskular (F01) :

- Terdapatnya gejala demensia

- Hendaya fungsi kognitif biasanya tidak merata (mungkin terdapat hilangnya

daya ingat, gangguan daya pikir, gejala neurologis fokal). Daya tilik diri

(insight) dan daya nilai (judgment) secara relatif tetap baik.

- Suatu onset yang mendadak atau deteriorasi yang bertahap, disertai adanya

gejala neurologis fokal, meningkatkan kemungkinan diagnosis vaskuler.

Pada beberapa kasus penetapan hanya dapat dilakukan dengan pemeriksaan

CT-Scan atau pemeriksaan neuropatologis

1) F01.0 Demensia Vaskular Onset Akut

Biasanya terjadi secara cepat sesudah serangkaian episode iskemik minor

yang menimbulkan akumulasi dari infark parenkim otak.

2) F01.1 Demensia Multi-infark

Onsetmya lebih lambat, biasanya setelah serangkaian episode iskemik minor

yang menimbulkan akumulasi dari infark pada parenkim otak

3) F01.2 Demensia Vaskular Subkortikal

Fokus kerusakan akibat iskemia pada substansia alba di hemisfere serebral,

yang dapat diduga secara klinis dan dibuktikan dengan CT-Scan. Korteks

33

serebri biasanya tetap baik, walaupun demikian gambaran klinis masih mirip

dengan demensia pada penyakit Alzheimer.

4) F01.3 Demensia Vaskular Campuran Kortikal dan Subkortika;

Komponen campuran kortikal dan subkorikal dapat diduga dari gambaran

klinis, hasil pemeriksaan (terasuk autopsi) atau keduanya

5) F01.8 Demensia Vaskular Lainnya

6) F01.9 Demensia Vaskular YTT

5. Pemeriksaan penunjang

a. Pencitraan

Dengan adanya fasilitas pemeriksaan CT scan otak atau MRI dapat

dipastikan adanya perdarahan atau infark (tunggal atau multipel), besar serta

lokasinya. Juga dapat disingkirkan kemungkinangangguan struktur lain yang

dapat memberikangambaran mirip dengan DVa, misalnya neoplasma.Magnetic

resonance imaging (MRI) otak merupakan pemeriksaan penunjang yang lebih

akurat untuk menunjukkan adanya lakunar terutama di daerah batang otak

(pons).Single photon emission computed tomography (SPECT ) untuk

mendteksi pola metabolism otak pada berbagai tipe demensia. Pencitraan

SPECT mungkin akan segera membantu diagnosis banding klinis demensia.

b. Laboratorium

Digunakan untuk menentukan penyebab atau faktor risiko yang timbulnya

stroke dan demensia. Pemeriksaan darah tepi, laju endap darah (LED),

elektrolit, ureum/kreatinin, fungsi hati, TPHA-VDRI, kadar obat-alkohol dalam

darah, hormon tiroid, B12, kadar glukosa, glycosylated Hb, tes serologi untuk

sifilis, HIV, kolesterol,trigliserida, profil koagulasi, kadar asam urat,

lupuantikoagulan, antibodi antikardiolipin dan lain sebagainya yang dianggap

perlu.

6. Etiologi

Demensia mempunyai banyak penyebab, tetapi demensia tipe Alzheimer

dan demensia vaskular sama-sama berjumlah 75 persen dari semua kasus. Penyebab

demensia lainnya yang disebutkan dalam DSM-IV adalah penyakit Pick, penyakit

34

Creutzfeldt-Jakob, penyakit Parkinson, Human Immunodeficiency Virus (HIV), dan

trauma kepala.

b. Demensia Vaskular

Penyebab utama dari demensia vaskular dianggap adalah penyakit

vaskular serebral yang multipel, yang menyebabkan suatu pola gejala

demensia. Gangguan dulu disebut sebagai demensia multi-infark dalam

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders edisi ketiga yang di

revisi (DSM-III-R). Demensia vaskular paling sering pada laki-laki, khususnya

pada mereka dengan hipertensi yang telah ada sebelumnya atau faktor risiko

kardiovaskular lainnya. Gangguan terutama mengenai pembuluh darah serebral

berukuran kecil dan sedang, yang mengalami infark menghasilkan lesi

parenkim multipel yang menyebar pada daerah otak yang luas. Penyebab infark

mungkin termasuk oklusi pembuluh darah oleh plak arteriosklerotik atau

tromboemboli dari tempat asal yang jauh (sebagai contohnya katup jantung).

Suatu pemeriksaan pasien dapat menemukan bruit karotis, kelainan funduskopi,

atau pembesaran kamar jantung.

Baru–baru ini diketahui, bahwa demesia vaskuler bukan hanya

disebabkan oleh discret infark (multi-infark demensia), tapi juga oleh keadaan

serebrovaskuler.

c. Demensia tipe Alzheimer

Alois Alzheimer pertama kali menggambarkan suatu kondisi yang

selanjutnya diberi nama dengan namanya dalam tahun 1907, saat ia

menggambarkan seorang wanita berusia 51 tahun dengan perjalanan demensia

progresif selama empat setengah tahun. Diagnosis akhir penyakit Alzheimer

didasarkan pada pemeriksaan neuropatologi otak; namun demikian, demensia

tipe Alzheimer biasanya didiagnosis dalam lingkungan klinis setelah penyebab

demensia lainnya telah disingkirkan dari pertimbangan diagnostik.

Penyakit Alzheimer adalah suatu jenis demensia umum yang tidak

diketahui penyebabnya. Penelitian otopsi mengungkapkan bahwa lebih dari

setengah penderita yang meninggal karena demensia senil mengalami penyakit

jenis Alzheimer ini. Pada kebanyakan penderita, berat kasar otak pada saat

otopsi jauh lebih rendah dan ventrikel dan sulkus jauh lebih besar dibandingkan

yang normal untuk seukuran usia tersebut. Demielinasi dan peningkatan

kandungan air pada jaringan otak ditemukan berdekatan dengan ventrikel

35

lateral dan dalam beberapa daerah lain di bagian dalam hemisfer serebrum pada

penderita manula, khususnya mereka yang menderita penyakit Alzheimer.

Pada penderita dengan demensia senil jenis Alzheimer terdapat

peningkatan dramatis (dibandingkan dengan penderita manula normal) dalam

jumlah kekusutan neurofibril dan plak neuritik dan juga penurunan 60-90

persen dalam kadar kolin asetiltransferase (enzim yang menghasilkan sintesis

asetilkolin) di korteks.

Neuropatologi. Observasi makroskopis neuro-anatomik klasik pada

otak dari seorang pasien dengan penyakit Alzheimer adalah atrofi difus dengan

pendataran sulkus kortikal dan pembesaran ventrikel serebral. Temuan

mikroskopis klasik dan patognomonik adalah bercak-bercak senilis, kekusutan

neurofibriler, hilangnya neuronal (kemungkinan sebanyak 50 persen di

korteks), dan degenerasi granulovaskular pada neuron. Kekusutan neurofibriler

bercampur dengan elemen sitoskeletal, terutama protein berfosforilasi,

walaupun protein sitoskeletal lainnya juga ditemukan. Kekusutan neurofibriler

adalah tidak unik pada penyakit Alzheimer, karena keadaan tersebut juga

ditemukan pada sindroma Down, demensia pugilistic (punch-drunk syndrome),

kompleks demensia Parkinson dari Guam, penyakit Hallervorden-Spatz, dan

otak orang lanjut usia yang normal. Kekacauan neurofibriler biasanya

ditemukan di korteks, hipokampus, substansia nigra, dan lokus sereleus.Plak

senilis juga dikenal sebagai plak amiloid, adalah jauh lebih indikatif untuk

penyakit Alzheimer, walaupun keadaan tersebut juga ditemukan pada sindroma

Down dan sampai derajat tertentu, pada penuaan normal.2

Protein prekursor amiloid. Gen untuk protein prekursor amiloid

adalah pada lengan panjang kromosom 21. Melalui proses penyambungan

diferensial, sesungguhnya terdapat empat bentuk protein prekursor amiloid.

Protein beta/A4, yang merupakan kandungan utama dari plak senilis, adalah

suatu peptida dengan 42 asam amino yang merupakan produk penghancuran

protein prekursor amiloid. Pada sindroma Down (trisomi 21), terdapat tiga

cetakan protein prekursor amiloid, dan pada penyakit dimana terjadi mutasi

pada kodon 717 dalam gen protein prekursor amiloid, suatu proses patologis

menghasilkan deposisi protein beta/A4 yang berlebihan. Pertanyaan apakah

proses pada protein prekursor amiloid yang abnormal adalah penyebab utama

yang penting pada penyakit Alzheimer masih belum terjawab. Tetapi, banyak

36

kelompok peneliti secara aktif mempelajari proses metabolik normal dari

protein prekursor amiloid dan prosesnya pada pasien dengan demensia tipe

Alzheimer dalam usaha untuk menjawab pertanyaan tersebut.2

Kelainan neurotransmiter. Neurotransmiter yang paling berperan

dalam patofisiologis adalah asetilkolin dan norepinefrin, keduanya

dihipotesiskan menjadi hipoaktif pada penyakit Alzheimer. Beberapa penelitian

telah melaporkan data yang konsisten dengan hipotesis bahwa suatu degenerasi

spesifik pada neuron kolinergik ditemukan pada nukleus basalis Meynerti pada

pasien dengan penyakit Alzheimer. Data lain yang mendukung adanya defisit

kolinergik pada penyakit Alzheimer adalah penurunan konsentrasi asetilkolin

dan kolin asetiltransferase di dalam otak. Kolin asetiltransferase adalah enzim

kunci untuk sintesis asetilkolin, dan penurunan konsentrasi kolin

asetiltransferase menyatakan penurunan jumlah neuron kolinergik yang ada.

Dukungan tambahan untuk hipotesis defisit kolinergik berasal dari observasi

bahwa antagonis kolinergik, seperti skopolamin dan atropin mengganggu

kemampuan kognitif, sedangkan agonis kolinergik, seperti physostigmin dan

arecolin, telah dilaporkan meningkatkan kemampuan kognitif. Penuaian

aktivitas norepinefrin pada penyakit Alzheimer diperkirakan dari penurunan

neuron yang mengandung norepinefrin didalam lokus sareleus yang telah

ditemukan pada beberapa pemeriksaan patologis otak dari pasien dengan

penyakit Alzheimer. Dua neurotransmiter lain yang berperan dalam

patofisiologi penyakit Alzheimer adalah dua peptida neuroaktif, somatostatin

dan kortikotropin, keduanya telah dilaporkan menurun pada penyakit

Alzheimer.2

Penyebab potensial lainnya. Teori kausatif lainnya telah diajukan

untuk menjelaskan perkembangan penyakit Alzheimer. Satu teori adalah bahwa

kelainan dalam pengaturan metabolisme fosfolipid membran menyebabkan

membran yang kekurangan cairan yaitu lebih kaku dibandingkan normal.

Beberapa peneliti telah menggunakan pencitraan spektroskopik resonansi

molekular (molecular resonance spectroscopic: MRS) untuk memeriksa

hipotesis tersebut pada pasien dengan demensia tipe Alzheimer. Toksisitas

aluminium juga telah dihipotesiskan sebagai faktor kausatif, karena kadar

aluminium yang tinggi telah ditemukan dalam otak beberapa pasien dengan

penyakit Alzheimer.Suatu gen (E4) telah dihubungkan dalam etiologi penyakit

37

Alzheimer. Orang dengan satu salinan gen menderita penyakit Alzheimer tiga

kali lebih sering daripada orang tanpa gen E4. Orang dengan dua gen E4

mempunyai kemungkinan menderita penyakit delapan kali lebih sering

daripada orang tanpa gen E4.2

7. Epidemiologi

Insidensi dan prevalensi VaD yang dilaporkan berbeda-beda menurut

populasi studi, metode pendeteksian, kriteria diagnosa yang dipakai dan periode

waktu pengamatan. Diperkirakan demensia vaskuler memberi kontribusi 10 % - 20

% dari semua kasus demensia. Data dari negara-negara Eropa dilaporkan prevalensi

1,6% pada kelompok usia lebih dari 65 tahun dengan insidensi 3,4 tiap 1000 orang

per tahun. Penelitian di Lundby di Swedia memperlihatkan angka resiko terkena

VaD sepanjang hidup 34,5% pada pria dan 19.4% pada wanita bila semua tingkatan

gangguan kognisi dimasukkan dalam perhitungan. Sudah lama diketahui bahwa

defisit kognisi dapat terjadi setelah serangan stroke. Penelitian terakhir

memperlihatkan bahwa demensia terjadi pada rata-rata seperempat hingga sepertiga

dari kasus-kasus stroke.8

Prevalensi dari semua bentuk demensia termasuk demesia vaskuler, naik

seiring dengan bertambahnya usia. Di Eropa, prevalensi demensia vaskuler

diperkirakan sekitar 1,5-4,8 % pada individu berusia antara 70 hingga 80 tahun.9

Hubungan dengan jenis kelamin, usia

Faktor-faktor resiko telah diteliti oleh beberapa ilmuwan dalam 4 tahun terakhir ini.

Mereka membagi faktor-faktor resiko itu dalam 4 kategori :

b. Faktor demografi, termasuk diantaranya adalah usia lanjut, ras dan etnis(Asia,

Africo-American), jenis kelamin (pria), pendidikan yang rendah, daerah rural.

c. Faktor aterogenik, termasuk diantaranya adalah hipertensi, merokok cigaret,

penyakit jantung, diabetes, hiperlipidemia, bising karotis, menopause tanpa

terapi penggantian estrogen dan gambaran EKG yang abnomal.

d. Faktor non-aterogenik, termasuk diantaranya adalah genetik, perubahan pada

hemostatis, konsumsi alkohol yang tinggi, penggunaan aspirin, stres

psikologik, paparan zat yang berhubungan dengan pekerjaan (pestisida,

herbisida, plastik), sosial ekonomi.

38

e. Faktor yang berhubungan dengan stroke yang termasuk diantaranya adalah

volume kehilangan jaringan otak, serta jumlah dan lokasi infark10.

Jenis kelamin merupakan faktor yang masih kontroversial, dan beberapa

penelitian menemukan bahwa tidak ada perbedaaan dalam jenis kelamin.

Semuanya dapat terkena dalam perbandingan yang sama. Genetik juga merupakan

faktor yang berpengaruh. Arteriopati cerebral autosomal dominan dengan infark

subkortikal dan leukoencepalopati (CADASIL) adalah suatu penyakit genetik yang

melibatkan mutasi Notch 3, menyebabkan infark subkortikal dan demensia pada

90% pasien yang terkena yang akhirnya meninggal dengan kondisi ini. Riwayat

dari stroke terdahulu adalah faktor resiko yang penting pada demensia vaskuler.

Tidak hanya berhubungan dengan luas dan jumlah infark, tetapi juga lokasi dan

bahkan lesi tunggal yang strategis sudah dapat menyebabkan demensia.11

Depresi merupakan suatu sindroma premonitor untuk VaD pada pasien-

pasien stroke dan juga merupakan suatu penanda yang penting bagi kerusakan pada

otak. Hubungan antara VaD dan alel 4 dari APOE telah diteliti pada beberapa

penelitian dan ditemukan bahwa adanya alel ini bukan hanya merupakan suatu

penanda spesifik bagi Alzheimer Disease, tapi juga dihubungkan dengan proses

perbaikan pada sistem saraf. Frison et. al menghipotesiskan bahwa APOE

memainkan peran pada metabolisme otak normal dan terdapatnya alel €4 dalam

jumlah besar menandakan adanya kerusakan pada otak baik degeneratif atau

vaskuler. Bagaimanapun juga, semenjak diagnosis VaD ditetapkan dengan

menggunakan kriteria NINDS-AIREN, maka konkurensi dengan Alzheimer

Disease adalah mungkin dan menjelaskan hubungan dengan APOE2.10

Resiko yang berhubungan dengan paparan pestisida dan pupuk telah

dikonfirmasikan pada berbagai penelitian terdahulu dan menjelaskan hubungan

dengan daerah rural. Tingginya insidensi VaD di daerah rural juga dilaporkan Liu

et.al, dan hubungan antara zat ini juga terdapat pada Alzheimer Disease dan

Parkinson.10

8. Manifestasi Klinis Lainnya

Hemiparese dextra

Ganglia basalis merupakan suatu kelompok nukleus dalam di hemisfere

otak. Ganglia basalis merupakan bagian penting neurologis klasik tentang

39

pergerakan normal dan pergerakan abnormal. Secara spesifik, ganglia basalis

terlibat dalam pengaturan umpan balik (feed-back regulation) dari

pergerakan.2Ganglia basalis terletak di subkortikal dan terlibat dalam pengaturan

gerakan motorik kompleks pada traktus extrapiramidalis.

Pada cerebri terdapat area motorik primer dan sekunder. Area motorik

primer memiliki hubungan langsung dengan otot-otot spesifik untuk menimbulkan

gerakan otot tertentu. Area sekunder, mengartikan sensasi dari sinyal area primer.

Area premotorik danarea suplementer bersama dengan korteks motorik primer dan

ganglia basalis menyediakan “pola” aktivitas motorik.3

Apabila terdapat infark di ganglia basalis seperti terjadi pada Tuan A, maka

gerakan motoriknya akan terganggu.

Pengaturan motorik anggota gerak di persarafi oleh jaras kortikospinalis

(piramidalis). Jaras ini akan menyilang ke kontralateral pada decussatio piramidalis

di medulla oblongata. Sehingga lesi di salah satu hemisfer akan menimbulkan efek

pada sisi kontralateralnya. Jaras piramidalis saat melewati crus posterior kapsula

interna akan berdampingan dengan saraf afferent (sensorik). Sehingga jika terjadi

infark atau lesi di sinistra, maka akan terjadi hemiparese kontralateral.

9. Patogenesis

Penelitian akhir-akhir ini juga membuktikan adanya hubungan antara suatu

faktor genetik apolipoprotein E4 dengan kerusakan vaskuler dan juga penyakit

serebrovaskuler. DeCarli et.al menemukan bahwa peningkatan ApoE4 pada pasien-

pasien kardiovaskuler dan juga pada pasien-pasien stroke. ApoE4 akan

menyebabkan perubahan level kolesterol serum dan LDL. ApoE4 ini juga

memainkan peran dalam pembentukan arterosklerosis13. ApoE4 akan membantu

hemostasis dari kolesterol dan ini merupakan komponen dari kilomikron, VLDL

dan produk degradasi mereka. Beberapa reseptor di hati mengenali ApoE, termasuk

reseptor LDL, reseptor LDL yang terikat protein dan reseptor VLDL9. Penelitian

yang dilakukan oleh DeLeewu et.al menyimpulkan bahwa pasien dengan ApoE4

adalah beresiko tinggi terhadap lesi di substansia alba apabila ia juga menderita

hipertensi. Dalam penelitian terbaru yang dilakukan Kokobu et al, melaporkan

adanya hubungan antara ApoE4 dengan perdarahan subarachnoid. Hal ini membuat

dugaan bahwa ApoE4 memainkan peran dalam respon terhadap trauma sistem saraf

pusat.10

40

Patologi dari penyakit vaskuler dan perubahan-perubahan kognisi telah

diteliti. Berbagai perubahan makroskopik dan mikroskopik diobservasi. Beberapa

penelitian telah berhasil menunjukkan lokasi dari kecenderungan lesi patologis,

yaitu bilateral dan melibatkan pembuluh-pembuluh darah besar (arteri serebri

anterior dan arteri serebri posterior). Penelitian-penelitian lain mendemonstrasikan

keberadaan lakuna-lakuna di otak misalnya di bagian anterolateral dan medial

thalamus, yang dihubungkan dengan defisit neuropsikologi yang berat. Beberapa

lokasi strategis termasuk substansia alba bagian frontal atau basal dari forebrain,

basal ganglia, genu dari kapsula interna hippocampus, mamillary bodies, otak

tengah dan pons. Pada analisis mikroskopik perubahan-perubahan tipe Alzheimer

(neurofibrillary tangles dan plak senile) didapatkan juga sehingga akan merumitkan

gambaran. Istilah demensia campuran digunakan ketika baik perubahan vaskuler

dan degenerasi memberikan kontribusi pada penurunan kognisi.11

Mekanisme patoisiologi dimana patologi vaskuler menyebabkan kerusakan

kognisi adalah belum jelas. Hal ini dapat dijelaskan bahwa dalam kenyataannya

beberapa patologi vaskuler yang berbeda dapat menyebabkan kerusakan kognisi,

termasuk trombosis otak emboli jantung dan perdarahan. Peran dari abnormalitas

substansia alba sebagai penyebab disfungsi kognisi telah diketahui. Suatu penelitian

terbaru tentang patologi substansia alba pada 40 kasus dengan demensia vaskuler

menunjukkan adanya :

a. Patologi fokal meliputi daerah infark luas dan sempit pada substansia alba

b. Patologi difus substansia alba yang melibatkan rarefaction perifokal yang

dikelilingi infark dan substansia alba tanpa infark.11

10. Tatalaksana

Pengobatan Hipertensi

Pengobatan Dislipidemia

Pengobatan Hemisphere Dextra Spastik

Pengobatan Demensia Vaskular:

Tujuan penatalaksanaan demensia vaskular adalah:10,13

- Mencegah terjadinya serangan stroke baru

- Menjaga dan memaksimalkan fungsi saat ini

- Mengurangi gangguan tingkah laku

41

- Meringankan beban pengasuh

- Menunda progresifitas ke tingkat selanjutnya

Penatalaksanaan terdiri dari non-medikamentosa dan medikamentosa:

a. Non-Medikamentosa

Memperbaiki memori

The Heart and Stroke Foundation of Canada mengusulkan beberapa cara untuk

mengatasi defisit memori dengan lebih baik

Membawa nota untuk mencatat nama, tanggal, dan tugas yang perlu

dilakukan. Dengan ini stres dapat dikurangkan.

Melatih otak dengan mengingat kembali acara sepanjang hari sebelum

tidur. Ini dapat membina kapasiti memori

Menjauhi distraksi seperti televisyen atau radio ketika coba memahami

mesej atau instruksi panjang.

Tidak tergesa-gesa mengerjakan sesuatu hal baru. Coba merencana

sebelum melakukannya.

Banyak besabar. Marah hanya akan menyebabkan pasien lebih sukar untuk

mengingat sesuatu. Belajar teknik relaksasi juga berkesan.

b. Diet

Penelitian di Rotterdam mendapati terdapat peningkatan resiko demensia

vaskular berhubungan dengan konsumsi lemak total. Tingkat folat, vitamin B6

dan vitamin B12 yang rendah juga berhubungan dengan peningkatan

homosisteine yang merupakan faktor resiko stroke.

c. Medikamentosa

1) Mencegah demensia vaskular memburuk13

Progresifitas demensia vaskular dapat diperlambat jika faktor resiko

vaskular seperti hipertensi, hiperkolesterolemia dan diabetes diobati.

Agen anti platlet berguna untuk mencegah stroke berulang. Pada demensia

vaskular, aspirin mempunyai efek positif pada defisit kognitif. Agen

antiplatelet yang lain adalah tioclodipine dan clopidogrel.

Aspirin: mencegah platelet-aggregating thromboxane A2 dengan

memblokir aksi prostaglandin sintetase seterusnya mencegah sintesis

prostaglandin

42

Tioclodipine: digunakan untuk pasien yang tidak toleransi terhadap

terapi aspirin atau gagal dengan terapi aspirin.

Clopidogrel bisulfate: obat antiplatlet yang menginhibisi ikatan ADP

ke reseptor platlet secara direk.

Agen hemorheologik meningkatkan kualiti darah dengan

menurunkan viskositi, meningkatkan fleksibiliti eritrosit, menginhibisi

agregasi platlet dan formasi trombus serta supresi adhesi leukosit.

Pentoxifylline dan ergoid mesylate (Hydergine) dapat meningkatkan

aliran darah otak. Dalam satu penelitian yang melibatkan 29 pusat di

Eropa, perbaikan intelektual dan fungsi kognitif dalam waktu 9 bulan

didapatkan. Di European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study,

pengobatan dengan pentoxifylline didapati berguna untuk pasien

demensia multi-infark.

2) Memperbaiki fungsi kognitif dan simptom perilaku

Obat untuk penyakit Alzheimer yang memperbaiki fungsi kognitif

dan gejala perilaku dapat juga digunakan untuk pasien demensia vaskular.

Obat-obat demensia adalah seperti berikut:

Nama obat Golongan Indikasi Dosis Efek samping

Donepezil Penghambat kolinesterase

Demensia ringan-sedang

Dosis awal 5 mg/hr, setelah 4-6 minggu menjadi 10 mg/hr

Mual, muntah, diare, insomnia

Galantamine Penghambat kolinesterase

Demensia ringan-sedang

Dosis awal 8 mg/hr, setiap bulan dinaikkan 8 mg/hr sehingga dosis maksimal 24 mg/hr

Mual, muntah, diare, anoreksia

Rivastigmine Penghambat kolinesterase

Demensia ringan-sedang

Dosis awal 2 x 1.5 mg/hr. Setiap bulan dinaikkan 2 x 1.5 mg/hr hingga maksimal 2 x6mg/hr

Mual, muntah, pusing, diare, anoreksia

Memantine Penghambat reseptor NMDA

Demensia sedang-berat

Dosis awal 5 mg/hr, stelah 1 minggu dosis dinaikkan menjadi 2x5 mg/hr hingga maksimal 2 x 10 mg/hr

Pusing, nyeri kepala, konstipasi

Obat-obat untuk gangguan psikiatrik dan perilaku pada demensia adalah:

Gangguan perilaku

Nama obat Dosis Efek samping

Depresi Sitalopram 10-40 mg/hr Mual, mengantuk, nyeri

43

kepala, tremorEsitalopram 5-20 mg/hr Insomnia, diare, mual, mulut

kering, mengantukSertralin 25-100 mg/hr Mual, diare, mengantuk,

mulut kering, disfungsi seksual

Agitasi, ansietas, perilaku obsesif

Quetiapin 25-300 mg/hr Mengantuk, pusing, mulut kering, dispepsia

Olanzapin 2,5-10 mg/hr Meningkat berat badan, mulut kering, pusing, tremor

Risperidon 0,5-1 mg, 3x/hr Mengantuk, tremor, insomnia, pandangan kabur, nyeri kepala

Insomnia Zolpidem 5-10 mg malam hari

Diare, mengantuk

Trazodon 25-100 mg malam hari

Pusing, nyeri kepala, mulut kering, konstipasi

d. Follow Up

7) Rawat Inap

Jika pasien yang depresi tidak menunjukkan respon terhadap pengobatan

atau depresi berat (seperti mencoba untuk membunuh diri), terapi

elektrokonvulsif diindikasikan.

Pada demensia yang terus berlanjut, perubahan perilaku yang lebih berat

seperti agitasi, agresi, berjalan tanpa arah jelas, gangguan tidur dan

perilaku seksual yang abnormal diobservasi. Sebaiknya pasien ditempatkan

di institusi khusus apabila masalah perilaku tidak terkawal, aktivitas harian

sangat memerlukan bantuan atau penjaga tidak lagi mampu menjaga

pasien.

8) Rawat Jalan

Follow up yang reguler setiap 4-6 bulan direkomendasikan untuk menilai

kondisi umum pasien dan gejala kognitif. Pengobatan faktor resiko seperti

hipertensi, hiperkolesterolemia dan diabetes melitus juga memerlukan

perhatian khusus.

11. Prognosis

Vitam Fungsionam Dubia Ad Malam

- Prognosis demensia vaskular lebih bervariasi dari penyakit Alzheimer

44

- Beberapa pasien dapat mengalami beberapa siri stroke dan kemudian bebas

stroke selama beberapa tahun jika diterapi untuk modifikasi faktor resiko dari

stroke.

- Berdasarkan beberapa penelitian, demensia vaskular dapat memperpendek

jangka hayat sebanyak 50% pada lelaki, individu dengan tingkat edukasi yang

rendah dan pada individu dengan hasil uji neurologi yang memburuk

- Penyebab kematian adalah komplikasi dari demensia, penyakit kardiovaskular

dan berbagai lagi faktor seperti keganasan.

12. Komplikasi

- Behavioural problems, including wandering, delusions, hallucinations, and

poor judgement.

- Depression.

- Falls and gait abnormality.

- Aspiration pneumonia.

- Decubitus ulcers.

- Caregiver burden and stress: this should be considered a complication of any

dementia, including vascular dementia (VaD). This can lead to increased

psychiatric and medical morbidity in the caregiver.

13. KDU : 2

Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan

pemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan

laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter mampu merujuk pasien secepatnya ke

spesialis yang relevan dan mampu menindaklanjuti sesudahnya.15

DAFTAR PUSTAKA

45

1. Dorland, W.A.Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland. Jakarta: EGC Medical

Publishers.

2. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. 2010. Sinopsis Psikiatri Ilmu Pengetahuan

Perilaku Psikiatri Klinis Jilid Satu. Jakarta: Binarupa Aksara.

3. Gelder MG. Lopez-Ibor JJ. Andreasen N. 2004. New Oxford Textbook of

Psychiatry.Oxford: Oxford University Press;.

4. Kopelman MD. Disorders of memory. Brain. 2002; (125): 2152-90)

5. World Health Organization. Bakter. Viral encephalitis. Diunduh dari:

http://www.who.int/topics/encephalitis_viral/en/index.html. Diakses 18 Januari 2012.

6. Dinas Kesehatan Sulawesi Selatan. Pedoman Kesehatan Lansia. Diunduh dari:

http://dinkes-sulsel.go.id/new/images/pdf/pedomam%20keswa_lansia.pdf). Diakses

pada 18 Januari 2012

7. Brust, J.C.M. 2008. Current Diagnosis & Treatment: Neurology. McGraw-Hill

Companies, Inc. Singapore.

8. Dewanto, G. Dkk. 2009. Panduan Praktis Diagnosis dan Tatalaksana Penyakit Saraf.

Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 170-184

9. Walker, H.K. dkk, 1990. Clinical Methods: The History, Physical and Laboratory

Examinations, Third Edition. Diunduh dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cm&part=A1506. Pada 18

Januari 2012

10. Alagiakrishnan, K., Masaki, K. 2010 Apr 2. eMedicine from WebMD: Vascular

Dementia. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/article/292105-overview

11. Anonymous. 2010. Demensia. Diunduh dari

http://www.scribd.com/doc/24799498/DEMENSIA. Pada 18 Januari 2012

12. Jonathan Gleadle. 2007. At A Glance Anamnesis Dan Pemeriksaan Fisik. Penerbit

Erlangga, hal 110-111)

13. Dewanto, G. Dkk. 2009. Panduan Praktis Diagnosis dan Tatalaksana Penyakit Saraf.

Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 170-184

14. Depkes RI Direktorat Jenderal Pelayanan Medik. 1993. Pedoman Penggolongan dan

Diagnosis Gangguan Jiwa di Indonesia III. Jakarta. Departemen Kesehatan.

15. Konsil Kedokteran Indonesia. 2010. Kompetensi Dokter Umum. Jakarta : Konsil

Kedokteran Indonesia.

46