sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

Download Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

Post on 02-Jan-2016

23 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Sirolimus alkalmazsval szerzett tapasztalataink vesetranszplantcit kveten kialakult malignus tumorok kezelsben. Dr. Toronyi va. egyetemi adjunktus. Semmelweis Egyetem Transzplantcis s Sebszeti Klinika, Budapest. Bevezets. - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

  • Sirolimus alkalmazsval szerzetttapasztalataink vesetranszplantcitkveten kialakult malignus tumorokkezelsben Dr. Toronyi vaegyetemi adjunktusSemmelweis Egyetem Transzplantcis s Sebszeti Klinika, Budapest

  • BevezetsAz immunosuppressiv therpia jelents fejldsnek eredmnyeknt a transzplantlt vese tllse jelentsen megnttA graft pusztuls kt legjelentsebb oka a Chronicus allograft nephropathiaMkd grafttal trtn hallozs

  • ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEMSURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTS ACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1Grafts surviving (%)Years1.Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.cyclosporine onlycyclosporine + azathioprinecyclosporine + azathioprine + steroidscyclosporine + steroidsazathioprine + steroids

  • Mkd grafttal trtn hallozs leggyakoribb okai:

    Cardiovascularis szvdmnyekMalignus tumorok- a msodik hallok vesetranszplantcit kvetenInfekcik

    Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004

  • Bevezets A recipiensek tlag letkora folyamatosan nvekszikA beltetett szervek tllsi ideje folyamatosan nvekszikIrodalmi adatok alapjn ismert, hogy a vesetranszplantlt betegek tumor incidencija jelentsen magasabb,mint a nem transzplantlt betegekA transzplantcit 10 vvel kveten 14% a rizikja a tumor kialakulsnak20 vvel a transzplantcit kveten 40%, mg az azonos letkor (age matched) nem transzplantlt populciban 6%Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

  • Malignus tumorok elfordulsi gyakorisgaANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.a tumor kialakulsnak rizikja a transzplantltakban az tlag populcihoz kpest 3,12 -szeres (brtumorokat nem figyelembe vve) United States Renal Data System;2005 a non-melanoma br tumorok kumulativ incidencija 3 vvel a transzplantcit kveten 7,43%, a nem br tumorokat illeten 7,45%Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889

  • Malignus tumorok elfordulsi gyakorisga 1973 november 17- 2007. mjus 1.kztt 2890 vesetranszplantci trtnt a Semmelweis Egyetemen195 daganatos megbetegedst diagnosztizltunk 178 vesetranszplantlt betegben

  • Malignus tumorok vesetranszplantcit kvetenA tumor kpzdsben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikcio) s direkt immunosuppressziv hats is szerepet jtszikImmunszuppressziv szerek pro-s antitumoralis hatssal is rendelkeznek

    Thaunat et al.Cancer and immunosuppression Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005

    Steroid- felteheten nincs szerepk a tumor kpzdsbenAzathioprin- cskkenti a DNS repair kpessgt (els sorban az UV hatsnak kitett br sejtekben)

  • Malignus tumorok vesetranszplantcit kveten

    Calcineurin inhibitorokelsegtik a B-sejtek prolifercijt a T lymphocytk IL6 secrecijnak fokozsa ltalCskkentik a DNS repair kpessgtDirekt cellularis hats rvn elsegtik a metastatikus tumor terjedst

  • Malignus tumorok vesetranszplantcit kvetenAz immunszuppressziv therpia az egyik jelents aetiolgiai tnyezje a vese transzplantlt betegekben elfordul malignus tumorok fokozott incidencijnakllatksrletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitv nvekedst okoz hatsa, mg az mTOR inhibitorok negativ nvekedsi effectust fejtenek ki a malignus sejtekre

  • mTOR inhibitorokmTORinhibitor, Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid1969-ben a Hsvt szigetek (Rapa-Nui) szigetnek talajbl izolltk -RAPAMYCIN

    Kezdetben fungicid s cytostatikus hatst ismertk fel.1989-ben jelent meg az els kzlemny az immunoszuppressziv hatsrl

  • mTOR inhibitorok

    mTOR inhibitor: hatsmechanizmust tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez ktdik s azzal complexet kpez.Ez a complex gtolja a serin/threonin kinzt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. Ez a kinz centrlis szerepet jtszik a sejtproliferci regulcijbanDirekt s indirekt mechanizmussal controlllja a cellulris anyagcsere jelents tjait;TranszlcitTranszcripcitA protein stabilitstApoptosist

  • Malignus tumorok vesetranszplantcit kvetenA tumor kpzds legjellemzbb tulajdonsga, a sejtciklus deregulcijaAz mTOR szignl dysregulcija szmos humn tumorban megfigyelhetA sejtek a sejtciklus G1 fzisban accumulldnakPotencilisan apoptosis jn ltre

  • SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE1Resting T-cellEarly activationLate activationDNA synthesisMitosisStimulusG0G0G1SOKT3, ALGcyclosporine tacrolimusIL-2mycophenolate mofetil, azathioprineSIROLIMUS1.Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.

  • Irodalmi ttekintsLaw et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005Rapamycin a tumor nvekedst gtoljasejt prolifercit meglltja,tumor sejtekben apoptosist indukla tumor angiogenesist supprimlja

  • Irodalmi ttekints Rapamycin s szrmazkai immunszuppressziv hats makrolidekBlokkoljk az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkcitAntiproliferativ hatssal rendelkeznek szmos malignus tumor esetben

    Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivatesAnnals of Oncology, 16(4):525-37, 2005

  • Irodalmi ttekintsKsrletes vizsglatokban-egrben- a Rapamycin gtolta a metastatikus tumor nvekedst s az angiogenesistCskkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termeldstJelentsen gtolta az r endothelium sejtjeinek a VEGF stimulcira adott vlasztReduklja a de novo vagy a recurrl tumor kialakulsnak az eslyt a transzplantlt betegekben

    Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002

  • Malignus tumorok vesetranszplantcit kvetenllatksrletekben kimutattk, hogy a de novo posttranszplantcis tumorok elfordulsa:Sirolimus/Everolimus-0,60%Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%CyA/TAC-1,81%P
  • Immunszupresszis protokoll malignus betegsg esetn

    Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,American Society of Transplantation 2000

    European Best Practice Guidelines for Renal TransplantationERA-EDTA / ESOT, 2002

    Kaposi sarcoma s PTLD kivtelvel: NINCS

  • Immunszupresszis protokoll malignus betegsg esetn Kliniknk gyakorlatban alkalmazott lehetsgek:Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dzisnak cskkentseCalcineurin inhibitor immunszuppresszio lelltsamTOR inhibitor conversio:SirolimusEverolimus

  • mTOR conversio Sirolimus/EverolimusGtl hatst fejt ki a malignus sejtek nvekedsreMeglltja a sejtciklust a G1 fzisbanCskkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) s az IGF- expressijt

  • RAPAMYCIN INDIKCITransplantatum rejectijnak prophylaxisa Chronicus allograft nephropathia kezelseCalcineurin inhibitor toxicits esetn therpiaAntiproliferativ hats tumoros betegek kezelsre.

  • Sirolimus alkalmazsnak indikcija Kliniknkon I.sszesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 kztt208 vesetranszplantlt17 mjtranszplantlt

  • Sirolimus alkalmazsnak indikcii Kliniknkon II.Vesetranszplantci de novo:Minimisation-10TERRA-10SPK-14www318-4Specilis:HUS-2Tercier-2Egyb-12Vesetranszplantci nem de novo1.graft dysfunctioCNI toxicitas-18CAN-38Switch study-21IAK-4praeIAK-42.malignus tumor-59Anamnesztikusan-5Posttranszplantcis-54

  • Transzplantcit megelzen elfordult tumorok:

    Colon adenocc.Transitionalis hlyag tumorProstata adenocc.Rectum adenocc.Leukaemia

  • Eredmnyek I.De novo indikcival Rapamunet kapott betegek kztt tumor nem alakult ki a vizsglt peridusbanNem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek kztt sem alakult ki tumorA transzplantcit megelz tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem szleltnk tumort.

  • Eredmnyek II.Tumorok megoszlsa elfordulsi gyakorisg szerint:sajt vese9eml7td7PTLD5Br tumor5Kaposi sarcoma4Prostata4Melanoma3

  • Eredmnyek III.Tumorok megoszlsa elfordulsi gyakorisg szerint:mj adenocc.2gge1myelodysplasia1pajzsmirigy1rectum1seminoma1sublingualis1hlyag1cervix1

  • Eredmnyek IV.tlag letkor a tumor felfedezsekor: 56,35 vTranszplantcitl a tumor diagnzisig eltelt id: 60,53 hNemek megoszlsa20 n39 ffi

  • Eredmnyek V. A betegeket Rapamunera convertltuk:17 beteget- azonnal22 beteget- 3 hnapon bell10 beteget 1 ven bell5 beteget 1 ven tl

  • Eredmnyek VI. Tumor stadium a daganat diagnosztizlsa idejn:6 betegnl szleltnk tvoli metastasist 1 multiplex metastasis (elsdleges tumor ismeretlen) 1 vese + td metastasis 1 melanoma + axillaris metastasis 2 Non-Hodgkin lymphoma 1 PTLD

    48 betegnl nem volt tvoli metastasis

  • Eredmnyek VII.

    38 l stabil graftfunkcivaltlag tllsi id a tumor diagnzist kveten: 27,96 hnap2 kerlt vissza HD-re 1 td1 sajt vese tumor

  • Eredmnyek VIII.

    16 beteg exitlttlag tllsi id a tumor felfedezstl az exitusig: 21,7 hHall oka: 60 %-ban tumoros propagci40%-ban cardiovascularis ok, tdembolia, pneumonia, tbc, ileus

  • SZVDMNYEKINFEKCIKA conversit kvetenPneumonia- 12 2 esetben letalis kimeneteltMycosis- 19 beteg Oralis-14Oesophagus- 2Hgyti -3

  • Konklzi I.

    A vesetranszplantlt betegek tumor rizikja magasabb, mint az tlag populciA tumor rizik fokozsban az immunoszuppreszinak jelents szerepe vanAz SRL alap immunszuppresszi cskkenti a tumor ltrejttnek rizikjt

  • Konklzi II.

    SRL konverzi biztonsgos volt, acut rejectio nem fordult elAz SRL therapia sorn tu. recidiva nem alakult kiAz SRL-MMF vagy SRL-steroid kombinci jl tolerlhatnak bizonyult

  • Konklzi III.A rvid utnkvetsi id miatt tovbbi multicentrikus, hossz tv vizsglat szksges a malignus betegsgben szenved vesetranszplantltak SRL bzisimmunszuppresszijnak hatsvizsglatraAz eddigi kutatsi s klinikai adatok tovbb sajt kedvez tapasztalataink alapjn m

Recommended

View more >