sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

Sirolimus alkalmazásával szerzettSirolimus alkalmazásával szerzetttapasztalataink vesetranszplantációttapasztalataink vesetranszplantációt

követően kialakult malignus tumorokkövetően kialakult malignus tumorokkezelésében kezelésében

Dr. Dr. Toronyi ÉvaToronyi Évaegyetemi adjunktusegyetemi adjunktus

Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, BudapestSemmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

BevezetésBevezetés

Az immunosuppressiv therápia jelentős Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen transzplantált vese túlélése jelentősen megnőttmegnőtt

A graft pusztulás két legjelentősebb oka a A graft pusztulás két legjelentősebb oka a – Chronicus allograft nephropathiaChronicus allograft nephropathia– Működő grafttal történő halálozásMűködő grafttal történő halálozás

ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM

SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1

Gra

fts

su

rviv

ing

(%

)

Years

1. Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.

cyclosporine only

cyclosporine + azathioprine

cyclosporine + azathioprine + steroids

cyclosporine + steroids

azathioprine + steroids

Működő grafttal történő halálozás Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai:leggyakoribb okai:

Cardiovascularis szövődményekCardiovascularis szövődményekMalignus tumorok- a második halálok Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követőenInfekciókInfekciók

Sandrini:Cancer after kidney transplantation Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 200426:S67-73, 2004

Bevezetés Bevezetés A recipiensek átlag életkora folyamatosan A recipiensek átlag életkora folyamatosan növeksziknövekszikA beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növeksziknövekszikIrodalmi adatok alapján ismert, hogy a Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegekébetegekéA transzplantációt A transzplantációt 10 évvel követően 14% a 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásánakrizikója a tumor kialakulásának20 évvel a transzplantációt követően 40%,20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg míg az azonos életkorú („age matched”) nem az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6%transzplantált populációban 6%Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

Malignus tumorok előfordulási Malignus tumorok előfordulási gyakoriságagyakorisága

ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.and Transplant Registry; 2004.a tumor kialakulásának rizikója a a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve) (bőrtumorokat nem figyelembe véve) United States Renal Data System;2005 United States Renal Data System;2005 a non-melanoma bőr tumorok kumulativ a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889

Malignus tumorok előfordulási Malignus tumorok előfordulási gyakorisága gyakorisága

1973 november 17- 2007. május 1.között 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis EgyetemenSemmelweis Egyetemen

195 daganatos megbetegedést 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk diagnosztizáltunk

178 vesetranszplantált betegben178 vesetranszplantált betegben

Malignus tumorok Malignus tumorok vesetranszplantációt követőenvesetranszplantációt követően

A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszikszerepet játszikImmunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznekhatással is rendelkeznek

Thaunat et al.Cancer and immunosuppressionThaunat et al.Cancer and immunosuppression Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005

Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésbenSteroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésbenAzathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első

sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)


Calcineurin inhibitorokCalcineurin inhibitorok– elősegítik a B-sejtek proliferációját a T elősegítik a B-sejtek proliferációját a T

lymphocyták IL6 secreciójának fokozása általlymphocyták IL6 secreciójának fokozása által– Csökkentik a DNS repair képességétCsökkentik a DNS repair képességét– Direkt cellularis hatás révén elősegítik a Direkt cellularis hatás révén elősegítik a

metastatikus tumor terjedéstmetastatikus tumor terjedést


Az immunszuppressziv therápia az egyik Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájánakmalignus tumorok fokozott incidenciájának

Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekremalignus sejtekre

mTOR inhibitorokmTOR inhibitorok

mTORinhibitor,mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolidImmunosuppressor makrolid1969-ben a Húsvét szigetek 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -talajából izolálták -RAPAMYCINRAPAMYCIN

Kezdetben fungicid ás Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték cytostatikus hatását ismerték fel.fel.1989-ben jelent meg az első 1989-ben jelent meg az első közlemény az közlemény az immunoszuppressziv immunoszuppressziv hatásrólhatásról

mTOR inhibitorokmTOR inhibitorok

mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal 506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez.complexet képez.Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjábanregulációjábanDirekt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait;anyagcsere jelentős útjait;– TranszlációtTranszlációt– TranszcripciótTranszcripciót– A protein stabilitástA protein stabilitást– ApoptosistApoptosist


A tumor képződés legjellemzőbb A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációjatulajdonsága, a sejtciklus deregulációja

Az mTOR szignál dysregulációja számos Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhetőhumán tumorban megfigyelhető– A sejtek a sejtciklus G1 fázisában A sejtek a sejtciklus G1 fázisában

accumulálódnakaccumulálódnak– Potenciálisan apoptosis jön létrePotenciálisan apoptosis jön létre

SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASEDIVISION IN G1 PHASE11

Resting T-cell Earlyactivation

Lateactivation

DNAsynthesis Mitosis

Stimulus G0 G0 G1 S

OKT3, ALGcyclosporinetacrolimus

IL-2 mycophenolate mofetil,azathioprineSIROLIMUS

1.. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.Hypertens. 1995; 4: 482-487.

Irodalmi áttekintésIrodalmi áttekintés

Law et al: Rapamycin: an anticancer Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?immunosuppressant?

Critical Review in Oncology-Hematology Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 200556(1):47-60. 2005

Rapamycin a tumor növekedést gátoljaRapamycin a tumor növekedést gátolja

sejt proliferációt megállítja,sejt proliferációt megállítja,

tumor sejtekben apoptosist indukáltumor sejtekben apoptosist indukál

a tumor angiogenesist supprimáljaa tumor angiogenesist supprimálja


Rapamycin és származékai Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidekimmunszuppressziv hatású makrolidek

Blokkolják az mTOR (mammalian target of Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciótrapamycin) funkciót

Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetébenmalignus tumor esetében

Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivatesderivates

Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005


Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesistangiogenesistCsökkentette a VEGF (vascular endothelial growth Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődésétfactor) termelődésétJelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszátVEGF stimulációra adott válaszátRedukálja a de novo vagy a recurráló tumor Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekbenkialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben

Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002 Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002


Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok novo posttranszplantációs tumorok előfordulása:előfordulása:Sirolimus/EverolimusSirolimus/Everolimus -0,60%-0,60%Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%CyA/TACCyA/TAC -1,81%-1,81%– P<0,001 szignifikansP<0,001 szignifikans

Kauffman et al; Transplantation 2005. OctKauffman et al; Transplantation 2005. Oct

Immunszupressziós protokoll Immunszupressziós protokoll malignus betegség eseténmalignus betegség esetén

Recommendations for the Outpatient Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,Surveillance of Renal Transplant Recipients,American Society of Transplantation 2000American Society of Transplantation 2000

European Best Practice Guidelines for Renal European Best Practice Guidelines for Renal TransplantationTransplantationERA-EDTA / ESOT, 2002ERA-EDTA / ESOT, 2002

Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCSKaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS

Immunszupressziós protokoll Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén malignus betegség esetén

Klinikánk gyakorlatában alkalmazott Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek:lehetőségek:Calcineurin inhibitor immunsuppresszio Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentésedózisának csökkentéseCalcineurin inhibitor immunszuppresszio Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállításaleállításamTOR inhibitor conversio:mTOR inhibitor conversio:

SirolimusSirolimusEverolimusEverolimus

mTOR conversio mTOR conversio Sirolimus/EverolimusSirolimus/Everolimus

Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésérenövekedésére

Megállítja a sejtciklust a G1 fázisbanMegállítja a sejtciklust a G1 fázisban

Csökkenti a vascular endothelial growth Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-factor (VEGF-A) és az IGF-ββ expressióját expressióját

RAPAMYCIN INDIKÁCIÓRAPAMYCIN INDIKÁCIÓ

Transplantatum rejectiójának prophylaxisa

Chronicus allograft nephropathia kezelése

Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia

Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.

Sirolimus alkalmazásának Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I.indikációja Klinikánkon I.

Összesen 225 beteg kapott Rapamunet Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között2002-2006 között

208 vesetranszplantált208 vesetranszplantált

17 májtranszplantált17 májtranszplantált

Sirolimus alkalmazásának Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.indikációi Klinikánkon II.

Vesetranszplantáció de Vesetranszplantáció de novo:novo:

Minimisation-10Minimisation-10

TERRA-10TERRA-10

SPK-14SPK-14

www318-4www318-4

Speciális:Speciális:– HUS-2HUS-2– Tercier-2Tercier-2– Egyéb-12Egyéb-12

Vesetranszplantáció nem Vesetranszplantáció nem de novode novo

1.graft dysfunctio1.graft dysfunctio– CNI toxicitas-18CNI toxicitas-18– CAN-38CAN-38– Switch study-21Switch study-21– IAK-4IAK-4– praeIAK-4praeIAK-4

2.malignus tumor-592.malignus tumor-59– Anamnesztikusan-5Anamnesztikusan-5– Posttranszplantációs-54Posttranszplantációs-54

Transzplantációt megelőzően Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok:előfordult tumorok:

Colon adenocc.Colon adenocc.

Transitionalis hólyag tumorTransitionalis hólyag tumor

Prostata adenocc.Prostata adenocc.

Rectum adenocc.Rectum adenocc.

LeukaemiaLeukaemia

Eredmények I.Eredmények I.

De novo indikációval Rapamunet kapott De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusbanvizsgált periódusbanNem de novo, graft dysfunctio miatt Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumoralakult ki tumorA transzplantációt megelőző tumoros A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.betegeinkben sem észleltünk tumort.

Eredmények II.Eredmények II.

Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:szerint:saját vesesaját vese 99emlőemlő 77tüdőtüdő 77PTLDPTLD 55Bőr tumorBőr tumor 55Kaposi sarcomaKaposi sarcoma 44ProstataProstata 44MelanomaMelanoma 33

Eredmények III.Eredmények III.

Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:máj adenocc.máj adenocc. 22gégegége 11myelodysplasiamyelodysplasia 11pajzsmirigypajzsmirigy 11rectumrectum 11seminomaseminoma 11sublingualissublingualis 11hólyaghólyag 11cervixcervix 11

Eredmények IV.Eredmények IV.

Átlag életkor a tumor felfedezésekor: Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év56,35 év

Transzplantációtól a tumor diagnózisáig Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hóeltelt idő: 60,53 hó

Nemek megoszlásaNemek megoszlása– 20 nő20 nő– 39 ffi39 ffi

Eredmények V.Eredmények V.

A betegeket Rapamunera convertáltuk:A betegeket Rapamunera convertáltuk:– 17 beteget- azonnal17 beteget- azonnal– 22 beteget- 3 hónapon belül22 beteget- 3 hónapon belül– 10 beteget – 1 éven belül10 beteget – 1 éven belül– 5 beteget 1 éven túl5 beteget 1 éven túl

Eredmények VI.Eredmények VI. Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:

6 betegnél észleltünk távoli metastasist6 betegnél észleltünk távoli metastasist

1 multiplex metastasis (elsődleges tumor 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen)ismeretlen)

1 vese + tüdő metastasis1 vese + tüdő metastasis1 melanoma + axillaris metastasis1 melanoma + axillaris metastasis2 Non-Hodgkin lymphoma2 Non-Hodgkin lymphoma1 PTLD1 PTLD

48 betegnél nem volt távoli metastasis48 betegnél nem volt távoli metastasis

Eredmények VII.Eredmények VII.

38 él stabil graftfunkcióval38 él stabil graftfunkcióval

Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónapkövetően: 27,96 hónap

2 került vissza HD-re 2 került vissza HD-re – 1 tüdő1 tüdő– 1 saját vese tumor1 saját vese tumor

Eredmények VIII.Eredmények VIII.

16 beteg exitált16 beteg exitált

Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hóexitusig: 21,7 hóHalál oka: Halál oka: – 60 %-ban tumoros propagáció60 %-ban tumoros propagáció– 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia,

pneumonia, tbc, ileuspneumonia, tbc, ileus

SZÖVŐDMÉNYEKSZÖVŐDMÉNYEK

INFEKCIÓKINFEKCIÓK

A conversiót követőenA conversiót követően– Pneumonia- 12 Pneumonia- 12

2 esetben letalis kimenetelűt2 esetben letalis kimenetelűt

- Mycosis- 19 beteg Mycosis- 19 beteg - Oralis-14Oralis-14- Oesophagus- 2Oesophagus- 2- Húgyúti -3Húgyúti -3

Konklúzió I.Konklúzió I.

A vesetranszplantált betegek tumor A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag rizikója magasabb, mint az átlag populációépopulációéA tumor rizikó fokozásában az A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe immunoszuppresziónak jelentős szerepe vanvanAz SRL alapú immunszuppresszió Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikójátcsökkenti a tumor létrejöttének rizikóját

Konklúzió II.Konklúzió II.

SRL konverzió biztonságos volt, acut SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult előrejectio nem fordult előAz SRL therapia során tu. recidiva nem Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult kialakult kiAz SRL-MMF vagy SRL-steroid Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyultkombináció jól tolerálhatónak bizonyult

Konklúzió III.Konklúzió III.

A rövid utánkövetési idő miatt további A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatárahatásvizsgálatára

Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.immunszuppresszió adását javasoljuk.

Köszönöm szépen a Köszönöm szépen a figyelmetfigyelmet

sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

Documents