Sntese molecular: Substituio aliftica

Sntese molecular:Substituio alifticaCompostos AlifticosClassificaoNo-funcionais C-CFuncionais C-XReatividadeC-C+estvelC-H +ou- estvelC-X - estvel

Compostos alifticos so hidrocarbonetos, formados por tomos de carbonos. Esses compostos podem apresentar cadeias abertas ou fechadas.Os compostos alifticos podem ser classificados em hidrocarbonetos no-funcionais, isto , somente contm carbono e hidrognio, e os compostos com grupos funcionais que tm, alm de C e H, pelo menos um outro elemento X chamado de hetero-tomo. As reatividades a serem discutidas envolvem, portanto, a quebra de ligaes C-H (raramente C-C), no primeiro caso e C-X, no segundo caso. Geralmente uma ligao C-X pode ser atacada com maior facilidade do que uma ligao C-H, devido a sua polarizao e, tambm, a alta estabilidade termodinmica da ligao C-H (ver tabela na p. 60). Assim, a substituio do grupo X em compostos alifticos R-X geralmente pode ser estabelecida mais facilmente e de maneira controlada, do que a substituio de hidrognio em hidrocarbonetos que, por sua vez, requer condies mais drsticas para superar as barreiras altas de ativao.2Substituio aliftica nucleoflica (SN)SubstituioC-XCarga parcialrequisito

Reagente nuclefilo (Nu-)C+ = deficiente em eltronsCondio para nuclefiloPar de eltrons no-ligantes

Este captulo mostra as facilidades de substituir um grupo funcional X ligado a um carbono, enquanto o carbono fica positivado, representado por d+, e o hetero-tomo com carga parcial negativa, d-. Do ponto de vista do esqueleto carbnico do substrato, uma reao neste local requer um reagente cujos eltrons atacam o carbono positivado. Este tipo de reagente comumente chamado de nuclefilo, aqui representado como Y, a seguir como Nu-. Apesar de certa inconsistncia na terminologia (uma reao qumica no envolve diretamente o ncleo do carbono, mas sim, seus orbitais eletrnicos de valncia) subentende-se com isso o ataque no carbono positivado, ou seja, de um carbono com dficit de eltrons. A letra N no smbolo SN para esta classe de reao de "nucleoflica".A condio para ser um nuclefilo, em geral, a disposio de pelo menos um par de eltrons no-ligantes que utilizado para estabelecer a nova ligao ao carbono. Alm disso, este par de eltrons deve alcanar o centro reativo Cd+ com certa facilidade que o caso em eltrons de orbitais exteriores de alta polarizabilidade3Substituio aliftica nucleoflica (SN)Problemas na sntese SNProduto indesejado

Uma dificuldade geral na execuo da SN envolve a vizinhana do C funcionalizado (tambm chamada de posio b), conforme ilustrado pelo caminho 2 no esboo a seguir:Pode ocorrer uma eliminao b (sigla: E) com o resultado de uma dupla-ligao no composto carbnico, sendo muitas vezes uma reao paralela indesejada da SN. Ela provocada pela basicidade do atacante Nu- que tenta abstrair um prton do carbono em posio b, em vez de atacar diretamente o carbono a. O conflito preparativo inevitvel e pode ser resumido como: nucleofilia contra basicidade.4Substituio aliftica nucleoflica (SN)Representantes tpicos dos reagentes na SNR-XR = CH3PrimrioSecundrioTercirioNu-nionmolcula neutraX-Grupo abandonadorMesma natureza do nuclefilo

Representantes tpicos dos reagentes na SN R-X O substrato um hidrocarboneto aliftico onde R CH3, um carbono primrio, secundrio ou tercirio, que tem um elemento eletronegativo representado pelo grupo funcional X. O substrato pode ser: uma molcula neutra: R-Cl, R-I, R-O-SO2-Ar,... um ction: R-S+(CH3)2, R-(+OH2) , R-N+ R3,... Nu- O nuclefilo pode ser: um nion: Cl-, I-, OH-,...ou uma molcula neutra: H2O, NH3, SR2,... X- O grupo abandonador, tambm chamado de nuclefugo, da mesma natureza do nuclefilo: um nion: Cl-, I-, o sulfato -O-SO2-OCH3, a arilsulfona -O-SO2-Ar,... ou uma molcula neutra: H2O, NH3, NR3,...A natureza qumica de Nu- e X- j deixa supor que existe certa concorrncia entre eles, ao redor do centro reativo Cd+. Realmente, o qumico depara-se com uma situao de equilbrio que, por sua vez, requer medidas especiais para assegurar rendimentos satisfatrios e velocidades aceitveis das reaes SN. As medidas de controle termodinmico e cintico sero apresentadas mais tarde, neste captulo.5Substituio aliftica nucleoflica (SN)Mecanismo de eliminao seguida de adio (SN1)

Em uma primeira etapa o substrato abandona o grupo X- que leva junto os eltrons da ligao. Essa separao em dois ons requer alta energia.De qualquer maneira, esta primeira etapa do mecanismo SN1 a mais difcil e, portanto, a mais lenta. A subsequente recombinao dos dois ons, C+ e Nu- se destaca por ser rpida, desta forma no contribuindo cinetica da cascata reacional.6Substituio aliftica nucleoflica (SN)Mecanismo de eliminao seguida de adio (SN1)

Reao monomolecularEm uma primeira etapa o substrato abandona o grupo X- que leva junto os eltrons da ligao. Essa separao em dois ons requer alta energia.

De qualquer maneira, esta primeira etapa do mecanismo SN1 a mais difcil e, portanto, a mais lenta. A subsequente recombinao dos dois ons, C+ e Nu- se destaca por ser rpida, desta forma no contribuindo cinetica da cascata reacional. Conforme representado no grfico acima o intermedirio C+ corresponde a um leve mnimo no perfil energtico da reao. A sua formao requer a alta energia de ativao EA1, portanto representa a etapa mais lenta do processo. Como ela depende unicamente do reagente C-X a reao chamada monomolecular ou simplesmente SN17Substituio aliftica nucleoflica (SN)Mecanismo sincronizado (SN2)

A formao da ligao C-Nu e a quebra da ligao C-X ocorrem ao mesmo tempo. A reao passa por um estado de transio, ET, que no pode ser observado diretamente por no ser estvel. Ele representa o mximo do perfil energtico da reao. As ligaes qumicas no ET esto em fase de rompimento e formao, respectivamente. Este fato simbolizado por linhas tracejadas, no esquema abaixo. Assim, evita-se um conflito com regra na qual o carbono, como elemento do 2 perodo, pode fazer no mximo quatro ligaes - comumente feitas pelos quatro orbitais sp.8Substituio aliftica nucleoflica (SN)Mecanismo sincronizado (SN2)

Reao BimolecularEsta reao , portanto, denominada de SN2 ou bimolecular porque sua cintica depende de duas molculas, C-X e Nu-, a serem envolvidas na etapa limitante.9Substituio aliftica nucleoflica (SN)Cintica da reao

Velocidade da reaoConcentrao do produtoFormao do grupo abandonadorDesaparecimento do substratoCintica de primeira ordem SN1Cintica de Segunda ordem SN2A velocidade v da reao pode ser monitorada pelo aumento da concentrao do produto, pela formao do grupo abandonador X- ou pelo desaparecimento do substrato R-X, ao longo do tempo. O monitoramento do desaparecimento do nuclefilo, Nu-, geralmente no possvel por este ser aplicado em excesso (= mais barato do que o substrato R-X).10Substituio aliftica nucleoflica (SN)Critrio estereoqumicoCarbono tetradrico (quiral)R ou S

Reao SN1Reao SN2Inverso de configurao

Em muitas molculas, especialmente aquelas com finalidade farmacutica, a configurao absoluta no carbono tetradrico, denotada como R ou S de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog 3, crucial. Isto significa que o conhecimento do mecanismo da substituio nucleoflica de suma importncia quando ocorre num carbono sp quiral, isto , num carbono com quatro vizinhos diferentes. A configurao absoluta do produto depende da geometria do composto intermedirio ou do estado de transio, como mostrado a seguir.11Substituio aliftica nucleoflicaExemplo de sntese com importncia industrialDoxazosina, utilizado para hipertenso e hiperplasia benigna da prstata.Preparo em duas etapas.