sÍndrome do anticorpo antifosfolÍpide

SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

Paulo Louzada Jr.1, Selvio Machado Simon2, Júlio C. Voltarelli3 & Eduardo A. Donadi3

1Médico Assistente, 3Docentes – Departamento de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Pretoda Universidade de São Paulo. 2Acadêmico da Faculdade de Medicina de Catanduva - SP.CORRESPONDÊNCIA: Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP – Campus Universitário - 14048-900Ribeirão Preto - SP

LOUZADA JR. P et al. Síndrome do anticorpo antifosfolípide. Medicina, Ribeirão Preto, 31: 305-315, abr./jun.1998.

RESUMO: A Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) foi descrita recentemente e estáassociada a episódios de trombose venosa e arterial recorrentes, abortamento de repetição etrombocitopenia e, menos freqüentemente, à anemia hemolítica auto-imune e a manifestaçõescutâneas, cardíacas e neurológicas. Nesta revisão, discutem-se a fisiopatologia, o quadro clínico,a classificação e o tratamento da SAF e se analisam sessenta e nove (69) casos atendidos emnosso serviço.

UNITERMOS: Anticorpos Antifosfolipidios. Anticorpos Anticardiolipina. Inibidor de Coagulaçãodo Lupus. Lupus Eritematoso Sistêmico. Trombose.

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Medicina, Ribeirão Preto,31: 305-315, abr./jun. 1998 Artigo Especial: IMUNOLOGIA CLÍNICA

1. INTRODUÇÃO

A Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF)caracteriza-se, principalmente, pelas manifestações clí-nicas e laboratoriais de trombose arterial e/ou venosarecorrentes, abortamentos de repetição e trombocito-penia, além de anemia hemolítica auto-imune (AHAI),alterações cardíacas, neurológicas e cutâneas. Hughesdescreveu uma síndrome com essas característicasem 1983(1), sendo que a associação com AHAI e ma-nifestações cardíacas foi feita mais recentemente. Otermo síndrome se justifica pela grande diversidadede quadros clínicos, particularmente a trombose, aperda fetal e a trombocitopenia, que podem ocorrerem associação com os antifosfolípides.

A SAF primária ou idiopática é aquela em queos anticorpos contra os fosfolipídios de membrana sur-gem sem nenhuma doença subjacente e a SAF se-cundária ocorre em associação com uma doença pre-viamente existente, sendo comuns as associações comLúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e outras colage-noses, nas quais o anticoagulante ou inibidor lúpico(IL) também é comumente presente. Além disso, aSAF pode ser secundária a neoplasias (linfoma, leu-

cemias), a doenças infecciosas (virais e bacterianas)ou ao uso de drogas (clorpromazina, hidralazina, feni-toína, procainamida, cocaína). Dentre as doenças auto-imunes, o LES representa cerca de 50% dos casos,podendo também estar associadas à Doença Mistado Tecido Conectivo e às vasculites clássicas, como aPanarterite Nodosa, a Síndrome de Churg-Strauss, aGranulomatose de Wegener, a doença de Behçet e aArterite de Takayasu. Em relação às doenças infec-ciosas, um grande espectro de patologias podem es-tar presentes, com etiologia viral ou bacteriana, de-vendo ser ressaltada a freqüência elevada (cerca de70%) de anticorpos de antifosfolípides em indivíduosportadores do vírus da imunodeficiência humana(HIV). Nesses indivíduos, os anticorpos antifosfolí-pides estão relacionados com o aparecimento da trom-bocitopenia, mas não com eventos trombóticos(2), tor-nando, então, imperativa a pesquisa da infecção peloHIV em todo paciente com as duas manifestações.Outras infecções, como rubéola, sarampo, caxumba,adenoviroses, hanseníase e micoplasmoses tambémpodem originar anticorpos de anticardiolipina, po-rém de caráter transitório e não relacionados comtrombose(1,3).

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P Louzada Jr. et al.

Os anticorpos antifosfolípides (aPL) estão as-sociados com trombose, trombocitopenia, perdas fetaisrecorrentes e uma variedade de síndromes clínicas.Esses anticorpos podem ser identificados por testesimunoenzimáticos (ELISA) ou de coagulação, depen-dentes de fosfolípides. Quando detectados por ELISA,eles podem ser denominados de anticorpos de anti-cardiolipina (ACA), pois este fosfolípide de carga ne-gativa é utilizado como antígeno. Quando detectadospor testes de coagulação, dependentes de fosfolipídios,eles são denominados de anticoagulante ou inibidorlúpico(1,3).

2. DEFINIÇÃO

Com um quadro clínico e laboratorial tão exu-berante e diversificado, o diagnóstico da SAF, para oclínico, pode se tornar difícil. Dessa forma, foram ela-borados critérios diagnósticos clínicos e laboratoriais,suficientes para a realização do diagnóstico de SAF,que são apresentados na Tabela I.

ciado ao LES, torna-se clinicamente relevante. Asimunoglobulinas (Ig) envolvidas na SAF, associadas aoLES, são das subclasses IgG1, IgG2 e IgG3 e, na lúes,são encontradas as subclasses IgG1 e IgG3. Já a pre-sença esporádica de IgG4, na Síndrome do AnticorpoAntifosfolípide, associada ao LES, levanta suspeita decronicidade, devido ao fato de essa imunoglobulina serresponsável por uma imunidade prolongada(3).

Em 1963, Bowie et al. observaram que algunspacientes com LES e lúpus anticoagulante apresenta-vam trombose ao invés de sangramento, o que era es-perado, pois os testes de coagulação estavam prolon-gados. Alguns desses pacientes também apresenta-vam reações falso-positivas para o teste do VDRL(Venereal Disease Reference Laboratory)(4) para lúes.O componente reativo do antígeno VDRL, que é umamistura complexa de lipídios, é um fosfolipídeo obti-do a partir do músculo cardíaco, a cardiolipina. Em1983, um teste de fase sólida foi desenvolvido paramedir diretamente os níveis de anticorpos de anticar-diolipina, a partir de amostras de plasma ou de soro(5).

Em 1983, Harris et al.(6) foramcapazes de definir a síndrome clí-nica associada aos anticorpos deanticardiolipina, caracterizadapor: trombose, trombocitopenia eperda fetal recorrente. Emborao trabalho original tenha sido re-alizado identificando somente acardiolipina, existe uma reativida-de cruzada desses anticorposcom outros fosfolipídios, carrega-dos negativamente (fosfatidilinositol difosfato, esfingomielinas,esfingocerebrosídeos, etc.), per-mitindo denominar esta patologiade Síndrome do Anticorpo Anti-

fosfolípide (SAF)(5,6).Existem dois tipos de anticorpos antifosfolípi-

des, denominados de Anticorpo de Anticardiolipina eo Inibidor Lúpico. O ACA pode ser uma IgG, se rela-cionar às tromboses venosas recorrentes, ou, então,uma IgM, se se relacionar a abortamentos de repeti-ção e a tromboses arteriais recorrentes. O outro tipode anticorpo, relacionado ao LES, que provoca anti-coagulação in vitro, é denominado Inibidor Lúpico (IL),e está relacionado às tromboses arteriais recorrentes.Na SAF primária, encontra-se quase que exclusiva-mente o ACA e, na SAF secundária ao LES, o ACApode estar presente conjuntamente com o IL(5). Há

Tabela I - Critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico da Síndro-me do anticorpo antifosfolípide*

Critérios Clínicos Critérios Laboratoriais

Trombose Arterial Inibidor Lúpico positivo

Trombose Venosa Anticorpo de Anticardiolipina IgGou IgM maior que 10UI

Abortamento de repetição

Trombocitopenia (<140.000 cel/mm3)

* Pacientes que possuam pelo menos um critério clínico e um laboratorial são consi-derados portadores da SAF. Esses critérios não necessitam estar presentescontinuadamente. O inibidor lúpico e a determinação dos níveis de anticardilipinadevem ser positivos em mais de uma determinação, realizados em um períodomínimo de seis (6) a oito (8) semanas.

3. O ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE

Wasserman, em 1906, descobriu que indivídu-os portadores de sífilis apresentavam anticorpo de an-ticardiolipina bovina. Mais tarde, foi verificado queesses anticorpos eram dirigidos contra estruturasfosfolipídicas, podendo aparecer em outras condições(testes falso-positivos) como:a) agudo: associado a infecções virais;b) crônico: associado à presença de colagenoses (so-

bretudo LES).

O anticorpo antifosfolípide, comum em pacientesluéticos, não traz complicações clínicas, mas, se asso-

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Síndrome do anticorpo antifosfolípide

semelhança entre o anticorpo antifosfolípide (AFL) eo anticorpo anti-DNA, pois a cabeça polar de fosfatodo fosfolipídio é semelhante à estrutura fosfodiésterdo DNA. Este fato poderia explicar a elevada fre-qüência de anticorpos anti-DNA e AFL no LES.

Os testes mais apropriados para se verificar apresença de anticoagulante lúpico são o Teste de Kaolin(KCT) e o do Tempo de Veneno de Cobra (TVC). OTempo de Tromboplastina Parcialmente Ativada(TTPa) é menos sensível neste caso, porém é o testemais usado. Neste teste, é realizado o TTPa do paci-ente e do controle e, a seguir, realiza-se a razão entreo TTPa do paciente e o do controle. Se essa razãofor maior do que 1,3, o teste é considerado positivo;se menor do que 1,0, éconsiderado negativo e,se permanecer entre 1,0- 1,3, é duvidoso, deven-do ser repetido três me-ses depois, caso o paci-ente não esteja utilizan-do terapia anticoagulan-te. Durante a realização

do TTPa do paciente, também é feita uma diluição(1:1, v/v) do plasma do paciente com o plasma de indi-víduo normal (controle). Se houver deficiência de al-guns fatores da cascata da coagulação, essa deficiên-cia poderá ser corrigida com a adição do plasma con-trole. Porém, na SAF, tal correção não ocorre, man-tendo o valor prolongado, pela presença dos anticor-pos antifosfolípides, que funcionam como um antico-agulante (Tabela II). Esse fenômeno é aparentemen-te paradoxal, pois as alterações laboratoriais caracte-rísticas de uma anticoagulação estão presentes em umapatologia que origina eventos trombóticos(7,8).

O diagnóstico laboratorial das síndromes trom-bóticas antifosfolipídicas está resumido na Figura 1.

Tabela II - Prova do tempo da tromboplastina parcialmente ativada (TTPa) na sín-drome do anticorpo antifosfolípide e na hemofilia sem inibidor da coagulação

Indivíduo TTPa (plasma paciente) TTPa (plasma paciente + controle)

Normal 25 a 35 segundos 25 a 35 segundos

Hemofílico 60 segundos 30 segundos

SAF 60 segundos 60 segundos

Figura 1 - Diagnóstico laboratorial das síndromes antifosfolipídicas.

Suspeita da Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide

ELISA para anticardiolipina Pesquisa do INIBIDOR LÚPICO

NEGATIVO POSITIVO Prolongado NORMAL

Não-correção Correção

Distúrbios dos fatoresSíndrome Antifosfolípide

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4. MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTICORPOSANTIFOSFOLÍPIDES NA SAF

4.1. Efeitos nos componentes vasculares datrombose

Os mecanismos pelos quais anticorpos circu-lantes reagem contra fosfolípides intracelulares per-manecem incertos. As células endoteliais são de cru-cial importância para a hemostasia, mantendo equilí-brio entre a coagulação e a anticoagulação, devido auma série de fatores, tais como a capacidade para pro-duzir moléculas semelhantes à heparina, trombomo-dulina, proteína C, prostaciclina e outras. Os anticor-pos anticélulas endoteliais têm sido descritos no LES,fazendo parte do espectro dos antifosfolípides, e sãotambém observados em pacientes com esclerodermia,artrite reumatóide e outras colagenoses, possivelmenteexplicando discrasias da hemostasia nestas doenças(9).

A maioria dos componentes do sistema de coa-gulação parece estar envolvida na patogenicidade dosanticorpos antifosfolípides (AFL), incluindo a cascatada coagulação, a ativação e a agregação plaquetári-as. A interferência em qualquer um desses elementospode ser um possível mecanismo de alteração hemos-tática(9).

O ACA, uma vez ligado aos fosfolipídios damembrana celular endotelial, compete com a cascatade ativação da coagulação, diminuindo a área de con-tato para a ligação dos fatores da coagulação, depen-dentes de vitamina K, tendo, assim, um efeito anticoa-gulante paradoxal, evidenciado pelo aumento do TC,TTPa e outros testes simples da coagulação. A açãopró-coagulante vem dos anticorpos com efeito de IL,que se ligam aos fosfolipídios da membrana celularendotelial, inibindo, assim, a ativação da proteína G, oque leva a não formação de segundo mensageiro(AMPc) por parte desta, afetando indiretamente a sín-tese de prostaciclina, o mais potente e natural antia-gregante plaquetário conhecido. Desta forma, níveisreduzidos de prostaciclinas, secretadas pelas célulasendoteliais, permitirão a agregação plaquetária, haven-do, assim, a formação de trombos até mesmo intra-aórticos ou em locais de menor fluxo sangüíneo. En-tretanto, para que tais anticorpos possam reagir comfosfolipídios das células endoteliais, é necessário queestas células estejam em estado de ativação ou rompi-das, uma vez que os fosfolipídios estão localizados naface interna da membrana celular da célula endotelial (9).

Os AFL também podem interferir com a ativi-dade da proteína C. Esta é uma serina protease, de-pendente de vitamina K, que possui ação anticoagu-

lante por degradar os fatores Va e VIIIa, na presençade fosfolipídios, utilizando como cofator a proteína S.Essa atividade anticoagulante só pode ser exercidaquando a proteína C é ativada pela trombina, na pre-sença de trombomodulina, que é um componente dacélula endotelial. Por sua vez, a trombomodulina podeser alvo da ação dos AFL, já que é inibida por anticor-pos anticoagulantes de frações de IgG. Por outro lado,fosfolipídios como a cardiolipina podem intensificardiretamente a ativação da proteína C, através do com-plexo trombina-trombomodulina(9).

A ativação reduzida da proteína C pode aindaafetar o sistema fibrinolítico, visto que esta proteína,em seu estado ativado, diminui a ação do inibidordo ativador do plasminogênio (IAP). Este é derivadode células endoteliais e funciona como importante mo-dulador da ativação do plasminogênio. Assim, a pro-teína C pode, indiretamente, agir como promotorada fibrinólise. Nos casos de trombose no LES, os ní-veis séricos do ativador do plasminogênio estão mui-to reduzidos(9).

Foi verificado, em grupos de pacientes com IL,que a atividade da pré-calicreína também está dimi-nuída, fato que se soma à redução da atividade daproteína C, explicando a inibição da fibrinólise. OsAFL podem inibir a atividade da antitrombina III, cujafunção consiste em inibir a trombina e o fator Xa,ocasionando maior risco de trombose(9).

A descoberta de uma reatividade cruzada en-tre anticorpos antifosfolípides, ácidos nucléicos e gli-cosaminoglicanos (GAGs) proporcionou explicaçõesadicionais sobre a patogenia da SAF. Os glicosamino-glicanos, uma família de substâncias de estruturamolecular semelhante à heparina, fazem parte do prin-cipal componente endotelial não trombogênico. A ini-bição do potencial antitrombótico das GAGs, pela li-gação com anticorpos antifosfolípides, poderia expli-car, em parte, as tromboses associadas com a pre-sença desses anticorpos. Dessa forma, a inibição daativação da antitrombina III, dependente da heparina,poderia ser um dos mecanismos envolvidos no de-senvolvimento das tromboses(9).

Outro componente do endotélio vascular, ascélulas endoteliais, também possuem uma participa-ção importante no processo de trombose. Os anticor-pos antifosfolípides aumentam a atividade pro-coagulante do endotélio, através do aumento da pro-dução endotelial do Fator Ativador de Plaquetas (PAF)e da potencialização da ação da tromboplastinatecidual (Fator Tecidual) que aceleraria a via extrín-seca da coagulação(10) (Figura 1).

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4.2. Efeitos dos AFL sobre as plaquetas

Membranas obtidas a partir de superfícies ati-vadas são uma fonte muito importante de fosfolípidioscarregados negativamente (p.ex. fosfatidilserina), pro-porcionando uma superfície catalítica para a intera-ção dos fatores da coagulação. Nas plaquetas não ati-vadas, a fosfatidilserina está predominantemente lo-calizada na superfície citoplasmática da membranacelular. Com a ativação plaquetária, esse fosfolípidiose torna expresso na parte externa da membrana ce-lular. Os anticorpos antifosfolípides podem ativar asplaquetas e induzir a sua desgranulação por interagi-rem com proteínas situadas nas membranas plaque-tárias. Estes anticorpos podem ser divididos em doissubgrupos (A e B), baseados na presença ou não daβ2-glicoproteína I. Na ausência da β2-glicoproteínaI, nenhum tipo de anticorpo anticardiolipina é capazde inibir a atividade protrombinase das plaquetas(subgrupo A). Contudo, uma inibição dose, depen-dente da atividade protrombinase plaquetária, é ob-servada após a adição da β2-glicoproteína I (subgrupoB). Sendo assim, a atividade anticoagulante dos anti-corpos antifosfolípides do subgrupo A é mediada pelaβ2-GPI(9).

A β2-glicoproteína I (β2-GPI) age como cofatorde ligação entre os aFL e os fosfolipídios. A presençadessa proteína plasmática, cuja concentração varia de0 a 300 µg/ml, ligando-se aos fosfolipídios aniônicos,inibe a ativação da fase de contato do sistema intrín-seco da coagulação, além de inibir a agregação pla-quetária mediada por ADP e a ativação da protrom-binase de plaquetas ativadas, sendo, assim, um anti-coagulante natural. O AFL pode se ligar ao complexoβ2-GPI ou a um epítopo fosfolipídico por ela modifi-cado, resultando em trombose(9) (Figura 1).

Outro quadro da SAF, de etiologia desconhe-cida, é a trombocitopenia. Tem sido sugerido que ainteração direta do antifosfolípide com a fosfatidil-serina, na superfície das plaquetas ativadas, pro-move sua destruição e remoção pelo sistema retí-culoendotelial (9).

4.3. Efeitos dos AFL sobre os componentes cir-culantes da trombose

Os anticorpos antifosfolípides nos componen-tes circulantes da trombose, incluem a redução de fa-tores anticoagulantes, tais como a proteína C/S, aantitrombina III, as prostaciclinas ou a amplificaçãoda atividade de fatores pro-coagulantes(9).

Como mencionado anteriormente, a β2-GPI éum cofator necessário para que os anticorpos antifos-folípides possam se ligar aos fosfolípides aniônicos. Aβ2-GPI é uma glicoproteína ligante de lipídios (tam-bém denominada de apolipoproteína H ou de apo H),presente, normalmente, no plasma e funcionando comoum anticoagulante natural. Ela inibe a fase de contatoda coagulação (formação do complexo protrombina-se), prevenindo a formação de trombina na presençade grânulos plaquetários ou de plaquetas ativadas, in-terferindo na agregação plaquetária, induzida pelaadenosina difosfato (ADP). Dessa forma, a ligaçãode anticorpos antifosfolípides com a β2-GPI pode in-duzir uma diátese protrombótica, relacionada com apresença de tais anticorpos(9) (Figura 1).

4.4. Efeitos dos AFL sobre a gestação

A perda fetal é uma manifestação clínica im-portante da presença dos anticorpos de anticardiolipi-na, pois eles inibem a secreção da gonadotrofina cori-ônica, afetando o desenvolvimento embrionário. Alémdisso, o anticorpo antifosfolípide interfere com umanticoagulante natural, a proteína placentária anticoa-gulante (PAP), que se liga com alta afinidade afosfolipídios aniônicos. O AFL é um inibidor competi-tivo da PAP, sendo que altos títulos do anticorpo deanticardiolipina podem levar à trombose placentáriae à perda fetal(9,10) (Figura 2).

5. ASPECTOS CLÍNICOS

5.1. Prevalência do Anticorpo Antifosfolípide

A prevalência do Anticorpo antifosfolípide empacientes com lúpus eritematoso sistêmico é de apro-ximadamente 40%. O inibidor lúpico está presente emcerca de 30% dos casos. As manifestações clínicasda SAF, provavelmente, estão presentes em 30 a 40%dos pacientes que possuem tal anticorpo ou em cercade 10 a 15% dos pacientes lúpicos. A prevalência daSAF primária varia de 7 a 30% nos pacientes queapresentaram episódios de trombose, sendo que, emindivíduos com idade inferior a cinquenta (50) anos,que apresentaram acidente vascular cerebral isquêmiconão embólico, a prevalência do AFS é de 30%. Asperdas fetais recorrentes, em mulheres aparentementesaudáveis, são atribuídas à SAF, em cerca de 5 a 15%dos casos. A freqüência do Anticorpo antifosfolípide,em indivíduos saudáveis, é de 2%, podendo aumentarcom a idade(11,12,13).

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Figura 2 - Mecanismos de trombose e trombocitopenia. AT-III = anti-trombina III; APC= atividade pro-coagulante;CE= célula endotelial; B2GPI= B2-glicoproteína I; MP= membrana plaquetária.

Inibição da atividade anticoagulante da B2GPI Redução dos fatores anticoagulantes

Anticorpo Antifosfolípide

Reatividade cruzada GAG

Inibição da AT-III

CE

Aumento APC

Ativação plaquetária

Reatividade cruzada com protéinas da MP

Ativação plaquetária Trombocitopenia

(demência por multiinfartos) e de hipertensão pulmo-nar (embolia pulmonar recorrente)(11,12,13,14).

As síndromes trombóticas, associadas aos an-ticorpos de anticardiolipina, são classificadas, segun-do Bick, 1994(14), da seguinte forma:• Síndrome tipo I: trombose venosa profunda com ou

sem trombose pulmonar;• Síndrome tipo II: trombose das artérias coronaria-

nas; trombose das artérias periféricas; tromboseaórtica; trombose das artérias carótidas;

• Síndrome tipo III: trombose da artéria retiniana;trombose da veia retiniana; trombose cerebrovas-cular; ataques isquêmicos cerebrais transitórios;

• Síndrome tipo IV: combinações dos tipos I, II e III,que são raras.

Com a experiência crescente na utilização doensaio para anticardiolipina, na prática clínica, torna-se cada vez mais claro que as síndromes antifosfolipí-dicas são muito mais freqüentes do que se suspeitava.A avaliação diagnóstica do paciente para determinara causa de ampla variedade de distúrbios trombóticosprecisa incluir, hoje em dia, o ensaio para anticorposde anticardiolipina. Embora seja correto suspeitar daexistência desses anticorpos em quase todos os proble-

5.2. Tromboses arteriais e venosas

Os eventos trombóticos, relacionados à SAF,estão presentes em quase toda a árvore vascular. Asveias superficiais e profundas dos membros inferio-res são os locais mais freqüentes de trombose veno-sa. A trombose venosa profunda pode ser complica-da por embolismo pulmonar em um terço dos casos.Outros locais acometidos por trombose podem ser asveias ilíacas, renais, hepáticas, retinianas, intracrania-nas e de membros superiores. O acidente vascularcerebral isquêmico é a forma mais comum de trom-bose arterial, observada nos pacientes portadores deanticorpos antifosfolípide. Além desses, outros locaispodem ser acometidos como as artérias coronaria-nas, as carótidas, as retinianas, as subclávias ou asaxilares (síndrome do arco aórtico), as braquiais, asmesentéricas, as periféricas de extremidades e asaortas, proximal e distal. A trombose pode ser ocasi-onada pela presença de uma doença subjacente empacientes com AFS, como, por exemplo, quadros deperda gestacional (trombose e infarto placentário), dedisfunção renal (trombose de vasos intra-renais), deúlceras cutâneas (trombose de vasos da derme), decertas formas de doenças do sistema nervoso central

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infartos pode instalar-se de forma mais gradativa, semsíncopes agudas nitidamente definidas. O diagnósti-co precoce é fundamental nos pacientes com a síndro-me do tipo III, porque o atraso na aplicação do trata-mento pode acarretar lesão cerebral irreversível (14).

Esta classificação de trombose é importante sobo ponto de vista terapêutico, pois a medicação anti-coagulante a ser empregada é baseada nessa classifi-cação, mesmo parecendo não haver correlação com otipo ou título do anticorpo de anticardiolipina e a clas-sificação da síndrome(14).

5.3. Abortamentos de repetição

Os pacientes com LES têm alta prevalência deabortos espontâneos, e as mulheres com anticorposantifosfolípides têm 50% de chance de apresentaremperda fetal. Em adição à perda fetal, os anticorposantifosfolípides também podem estar associados como aumento na incidência de complicações obstétricase pós-natais, incluindo a pré-eclâmpsia, sofrimentofetal, retardo do crescimento intra-uterino, parto pre-maturo e eventos trombóticos maternos no períodopós-parto. A maioria dos casos de perda fetal relaci-onada com o Anticorpo antifosfolípide são precedidosde retardo no crescimento intra-uterino eoligoidraminios. A placenta apresenta-se diminuta e,histologicamente caracteriza-se por uma vasculopatiacom infartos difusos(11,12,15) .

Os anticorpos de anticardiolipina também es-tão associados a uma síndrome pós-parto, típica, comfebre, dor torácica pleurítica, dispnéia, derrame pleu-ral, infiltrados pulmonares e arritimias ventriculares.Geralmente, a síndrome ocorre de dois (2) a dez (10)dias após o parto(11,12,15).

mas clínicos complicados pela trombose, certas apre-sentações são indicações mais claras do que outras(14).

Nos pacientes com a síndrome tipo I, é conve-niente ter elevado índice de suspeita, principalmentenos pacientes com trombose venosa, profunda, nãoacompanhada de um fator de risco potencial, como aadministração exógena de estrogênio, cirurgia, imo-bilização prolongada, neoplasia maligna ou outro es-tado hipercoagulável. Como se observa na prática clí-nica, os pacientes podem ser encaminhados para aavaliação apenas depois de um segundo episódio detrombose. O primeiro evento trombótico pode ter apa-rentemente resultado de um problema predisponenteidentificável e, somente depois, se comprovar que es-tava associado a anticorpos de anticardiolipina. Em-bora a gravidade ou localização (ileofemoral, veiapoplítea da panturrilha ou outros locais) da trombo-se, ou a existência de embolização pulmonar, não secorrelacione com a presença dos anticorpos de anti-cardiolipina, os fenômenos tromboembólicos recor-rentes ou tromboses em vários locais devem sugeririmediatamente à existência desses anticorpos(14).

Os pacientes com síndrome do tipo II, freqüen-temente, se apresentam com uma condição catastrófi-ca. A história de infarto agudo do miocárdio, em ida-de jovem, infartos recorrentes do miocárdio, obstru-ção precoce de enxerto após cirurgia de revasculari-zação coronariana e recorrência precoce da obstruçãoapós angioplastia transluminar são típicos. Alguns paci-entes têm trombose aórtica, subclávia, mesentérica,femoral ou de outros vasos calibrosos, com obstruçãocompleta e sintomas agudos de isquemia e perda imi-nente da extremidade. O diagnóstico imediato e o tra-tamento adequado podem salvar a vida do paciente(14).

Os pacientes dasíndrome do tipo III po-dem ser encaminhadospor vários problemas.Perda aguda ou distor-ção da visão leva à con-firmação oftalmológicada trombose da artériaretiniana. Sintomas neu-rológicos focais podemsugerir a existência detrombose cerebrovascu-lar, resultando em sinto-mas de síncope ou ata-que isquêmico transitó-rio. Alternativamente, ademência por múltiplos

Figura 3 - Mecanismos de perda fetal na SAF.

Impedimento da implantação do embrião Infarto placentário

ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE

Secreção hormonal placentária alterada Redução dos níveis séricos de IL-3

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5.4. Manifestações hematológicas

A trombocitopenia, em pacientes com lúpuseritematoso sistêmico, pode estar associada com apresença de anticorpo antifosfolípide, estando presenteem 70% dos pacientes. Em pacientes com SAF, atrombocitopenia é geralmente moderada (>50.000 cel/mm3) e não está associada com hemorragias. A trom-bocitopenia observada em indivíduos portadores dovírus da imunodeficiência humana está relacionadacom a presença do anticorpo antifosfolípide em cercade 70 a 80% dos casos. A anemia hemolítica auto-imune ocorre em cerca de 30% dos pacientes comSAF, sendo que na Síndrome de Evans (anemiahemolítica auto-imune e trombocitopenia), a presençade antifosfolípide ocorre em cerca de 90% dos paci-entes. A maioria das manifestações da SAF estãocorrelacionadas com o isótipo IgG, ao passo que aanemia hemolítica está associada com anticardiolipi-na do isotipo IgM(11,12,13).

5.5. Manifestações dermatológicas

As manifestações dermatológicas são comunsda SAF. O livedo reticularis (erupção purpúrica,mosqueada, mais proeminente nas extremidades) éprovavelmente secundário à trombose de pequenosvasos. Está associado a trombose venosa e arterialrecorrentes, a doenças valvulares e a tromboses ce-rebrovasculares com hipertensão essencial conco-mitante (Síndrome de Sneddon)(13,16). Outras mani-festações cutâneas presentes em pacientes com LESe antifosfolípide incluem tromboflebites superficiais,úlceras cutâneas de membros inferiores, piodermites,gangrena digital, cianose distal dos dedos, necrosecutânea generalizada e doença de Degos. O reco-nhecimento precoce desses sinais cutâneos, relativa-mente benignos, é importante, pois, eles podem ser ospreditivos de eventos trombóticos graves, em muitospacientes (13,14,16).

5.6. Manifestações cardíacas

Anormalidades cardíacas são comuns em pa-cientes com LES e anticorpos antifosfolípide, sendocaracterizadas pela presença de vegetações, regurgi-tação e estenose valvulares. A insuficiência valvular,a trombose das artérias coronárias e a endocardite deLibman-Sacks (vegetações verrucosas, não infeccio-sas) também podem ocorrer(13,14).

5.7. Manifestações neurológicas

As síndromes neurológicas, associadas aosanticorpos de anticardiolipina, mais freqüentes, in-

cluem ataques isquêmicos cerebrais, transitórios e aci-dentes vasculares, cerebrais, isquêmicos, não embó-licos. Algumas das manifestações neurológicas nãosão necessariamente secundárias à trombose, como acoréia. Assim, alguns pacientes com coréia apresen-taram infartos, porém, outros casos resolvem espon-taneamente ou sem terapia anticoagulante. Outras ma-nifestações neurológicas, associadas com a SAF, sãodoenças obstrutivas dos vasos da retina, migrânea,síndrome de Sneddon, convulsões, mielite transversae neurite óptica(14,16,17).

5.8. Manifestações renais

Aparecem oclusões vasculares, manifestan-do-se através de hipertensão arterial, perda insidiosada função renal (mesmo na ausência da proteinúria) edor abdominal por infarto renal ou trombose da veiarenal(11,13).

5.9. Síndrome do antifosfolípide catastrófica

Uma síndrome aguda disseminada, com oclu-sões vasculares múltiplas, associada com a presençade anticorpos antifosfolípide, tem ocorrido num pequenonúmero de pacientes. Os quadros mais freqüentementeobservados são disfunção renal, doença cerebrovas-cular, infarto do miocárdio e hipertensão. A maioriados pacientes relatam uma história de LES leve ouinativo, com ou sem história anterior de SAF. Os títu-los de anticardiolipina IgG estão elevados e o inibidorlúpico positivo. Um evento precipitante, tal como umainfecção viral, utilização de medicamentos ou o perío-do pós-parto, pode estar presente em alguns casos.Esta síndrome é fatal em 40% dos casos(18).

6. TRATAMENTO

Os riscos associados com níveis moderados ouelevados de anticorpo antifosfolípide são relevantes,sendo que o risco relativo da ocorrência de trombosevenosa profunda, embolismo pulmonar ou de acidentevascular, isquêmico, em indivíduos com idade inferiora cinquenta (50) anos é de sete (7) a oito (8) vezesmaior do que na população normal. Por outro lado, hápoucos ensaios terapêuticos, controlados, para a SAF,e o tratamento permanece empírico, apesar de quealguns princípios tenham surgido a partir de experiên-cia clinica de alguns centros de referência(14,19).

6.1. Trombose

Pacientes com história de trombose e níveissignificantes de AFS possuem risco elevado para

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recorrência de trombose. A prevenção dos eventostrombóticos é feita através de terapia anticoagulantepor longos períodos. Considerando os riscos de taltratamento, a decisão de anticoagulação deve ser in-dividualizada e inúmeros fatores devem ser conside-rados, incluindo o nível do anticorpo, o tipo e a preco-cidade do evento trombótico, e a idade do paciente.Há uma diferenciação do tipo de anticoagulante a serutilizado, de acordo com o local da trombose. Se elaocorreu no sistema venoso dos membros inferiores,com ou sem embolismo pulmonar (síndrome do tipoI), ou no sistema arterial periférico (síndrome tipo II),opta-se pelo uso de heparina subcutânea, 5.000 U,de doze (12) em doze (12) horas, ou de heparinas debaixo peso molecular (fraxeparina, enoxeparina),40mg/dia, SC. Freqüentemente, esses pacientes nãorespondem ao tratamento com antagonistas da vita-mina K. Porém, se ela ocorreu em artérias retinianasou artérias cerebrovasculares (síndrome tipo III), osanticoagulantes preferencialmente utilizados são os an-tagonistas da vitamina K (fenprocumona, warfarin),mantendo o valor de INR entre 3,5 a 4,5, associadoao uso de ácido acetilsalicílico, em baixas doses. Ouso de imunossupressores ou corticosteróides somenteé feito para o tratamento da doença de base (LESou outra colagenose), sendo que, em nosso serviço,não foi encontrada diminuição sensível do título deanticorpo antifosfolípide com seu uso (vide abaixo).O uso de anticoagulação não deve ser descontinuadosob o risco de repetição da trombose ou perda fetal,a não ser em raros casos, quando o nível do anticorpoantifosfolípide tornou-se negativo por mais de trêsmeses(14,19).

6.2. Abordagem terapêutica de gestantes por-tadoras do anticorpo de anticardiolipina

Os anticorpos dos antifosfolípides estão asso-ciados à incidência elevada de abortamento fetal, perdafetal no segundo (2º) e terceiro (3º) trimestres, vasculiteplacentária e trombocitopenia materna. As mulherescom ACA positivo têm probabilidade de abortamentoem cerca de 50% e o tratamento anticoagulante bemsucedido pode aumentar para 80% as chances de umparto a termo normal. Cerca de 2% das gestaçõesaparentemente normais possuem ACA ou IL positi-vos e 0,2% os possuem em altos títulos(14,15,19).

6.2.1. Primíparas lúpicas

Em mulheres com LES, cerca de 1/3 apresen-tam ACA positivo. Primíparas lúpicas possuem alto

risco de perda gestacional, que está correlacionadacom os níveis do anticorpo de antifosfolipídico. Todasas primíparas com títulos moderados ou elevados deACA devem ser monitoradas para alterações nas pla-quetas (contagem mensal) e para crescimento fetalanormal. Nessas pacientes, utiliza-se o ácidoacetil-salicílico, como antiagregante plaquetário, na dose de100 mg/dia e observação mensal rigorosa. Se a con-tagem das plaquetas for menor do que 70.000/mm3,iniciar prednisona 1,0 mg/kg/dia e ImunoglobulinaIntravenosa, na dose de 2,0g/kg/mês(14,15,19).

6.2.2. Multíparas com perdas fetais recorren-tes e ACA positivo

Cerca de 10% das mulheres que possuem his-tória de perda de pelo menos, duas gestações apre-sentam ACA positivo, em títulos elevados. Elas ne-cessitam de tratamento profilático, que é dividido emtrês fases, de acordo com o tempo gestacional:

Fase I: de 0 a 12a semana: AAS 100 mg/dia -diminui o risco de pré-eclâmpsia e o retardo de cres-cimento intra-uterino.

Fase II: da 13a a 32a semana: heparina SC,2.500 - 5.000U, de 12 em 12 horas.

Fase III: da 33a semana até o parto: AAS 100mg/dia.

Alguns serviços mantêm a dose da heparinaacima referida até o final da gestação (risco maior deosteopenia materna). A prednisona é utilizada somentequando há sintomas relacionados com a atividade doLES. É de se destacar que o uso de varfarina, na ges-tação, demonstrou ser teratogênico, sendo, assim,descontinuado seu uso(14,15,19).

6. 3. Trombocitopenia

Trombocitopenia moderada (contagem de pla-quetas >50.000/mm3) usualmente não requer trata-mento. Níveis mais reduzidos podem necessitar detratamento com corticóides e, caso não ocorra res-posta, é empregado o uso de Imunoglobulina Huma-na Intravenosa, na dose de 2,0g/kg/mês, durante umperíodo mínimo de seis (6) meses(14,19). Nos pacien-tes HIV positivos, deve-se evitar o uso de corticóidese a trombocitopenia pode responder à terapia anti-retroviral (vide Secção 7).

6.4. SAF catástrofica

Devido ao número limitado de casos, a combi-nação de plasmaférese e anticoagulação parece ser o

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tratamento de escolha para essa síndrome. A terapiaimunossupressora, incluindo pulsos de corticosterói-des, é geralmente inefetiva(18).

6.5. Pacientes assintomáticos

Utiliza-se o ácido acetilsalicílico, em baixasdoses, como terapia profilática, porém, não sendo con-senso, por falta de evidências controladas que apói-em tal recomendação(11/14).

7. EXPERIÊNCIA DO HCFMRP

Estudamos o quadro clínico e laboratorial desessenta e nove (69) pacientes com SAF, atendidosno Ambulatório de Doenças Reumáticas da Divisãode Imunologia Clínica da Faculdade de Medicina deRibeirão Preto-USP entre 1986 e 1998. Entre eles,quarenta e seis (46) eram do sexo feminino e vinte etrês (23) do sexo masculino, sendo 87% caucasóides,8% mulatos, 3% negros e 1,5% asiáticos, com idadevariando de três (3) a sessenta e cinco (65) anos (me-diana de trinta e cinco (35) anos). O diagnóstico dasíndrome foi confirmado pela detecção de anticorpode anticardiolipina por ELISA, em títulos superiores a5,0 UI; além disto, 41% dos pacientes apresentavamanticoagulante lúpico e 16%, VDRL falso-positivo para

lues. Em relação à etiologia, 36% apresentavam LúpusEritematoso Sistêmico (L.E.S.), 39% eram HIV posi-tivos e somente 25% manifestavam a SAF na formaprimária. Quanto ao quadro clínico, 50% apresenta-vam trombocitopenia, 10% perdas fetais recorrentese 55% tiveram trombose. Entre estes, a trombose ar-terial foi observada em 26% (artéria cerebral média:50%, cerebral anterior: 20%, carótida: 20%, pediosae tibial posterior: 10%) e a trombose venosa em 29%dos pacientes (panturrilha: 50%, pulmonar: 20%,femural: 10%, cava inferior e renal: 10%). Nos paci-entes HIV positivos, a presença do ACA correlacio-nou-se com estágio avançado da doença e com a ocor-rência de trombocitopenia, mas não se observou ne-nhum episódio tromboembólico.

Os pacientes com SAF secundária ao LES re-ceberam tratamento imunossupressor, dirigido à do-ença de base, geralmente contendo ciclofosfamida EV,enquanto os pacientes com SAF primária foram tra-tados apenas com anticoagulantes. Nos dois grupos,os títulos de anticorpos de anticardiolipina mantive-ram-se inalterados, ocorrendo dois (2) óbitos por trom-bose cerebral e quatro (4) episódios de recorrência detrombose. Nos pacientes HIV positivos, a tromboci-topenia respondeu ao uso de anti-retrovirais, dispen-sando a imunossupressão.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 - HUGHES GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease,and the lupus anticoagulant. BMJ 287: 1088-1089, 1983.

2 - LOUZADA-JR P. et al. Síndrome do Antifosfolipídeo emindivíduos trombocitopênicos e infectados pelo vírus da imu-nodeficiência humana. Rev Bras Reumatol 36: 279,1996

3 - HARRIS NE; GHARAVI AE & BOEY ML. Clinical and sero-logical features of the “antiphospholipid syndrome” (APS).Br J Rheumatol 26: 19, 1987.

LOUZADA JR. P et al. Antiphospholipid Syndrome. Medicina, Ribeirão Preto, 31: 305-315, apr./june 1998.

ABSTRACT: The antiphosfolipide syndrome (APS) was recently described and is associatedwith arterial and venous thrombosis, repeated abortions, thrombocypoenia and, less frequently,with autoimmune hemolitic anemia and cutaneous, cardiac or neurologic manifestations. This reviewdiscusses pathophysiology, clinical presentation and treatment of APS and includes an analysis of69 cases seen in our clinic.

UNITERMS: Antibodies, Antiphospholipid. Antibodies, Anticardiolipin. Lupus Coagulation.Inhibitor. Lupus Erythematosus Systemic. Thrombosis.

4 - BOWIE EJW; THOMPSON JH & PASCUZZI CA. Thrombosisin SLE despite circulating anticoagulant. J Lab Clin Med62: 416-430, 1963

5 - ASHERSON RA; KHAMASHTA MA & GIL A. The “primary”antiphospholipid syndrome: major clinical serologicalfeatures. Medicine 68: 366-374, 1989.

6 - HARRIS EN et al. Anticardiolipin antibodies byradioimmunoassay and association with thrombosis insystemic lupus erythematosus. Lancet II: 1211-1214,1983.

315


7 - LOUZADA-JR P et al. Retrospective analysis of 301 pa-tients whose sera were tested for antiphospholipid anti-bodies. Rev Bras Reumatol 35: 22-23,1995.

8 - HARRIS EN et al. Thrombosis, recurrent fetal loss,thrombocytopenia: predictive value of IgG anticardiolipinantibodies. Arch Intern Med 146: 2153-2156, 1986.

9 - ARON AL; GHARAVI AE & SHOENFELD Y. Mechanisms ofaction of antiphospholipid antibodies in the antiphospholipidsyndrome. Int Arch Allergy Immunol 106: 8-12, 1995.

10 - MERONI PL; DEL PAPA N; BORGHI MO. Antiphospholipid andantiendotelial antibodies. Int Arch Allergy Immunol 111:320-325,1996.

11 - HARRIS EN; KHAMASHTA MA & HUGHES GRV.Antiphospholipid antibody syndrome In: MCCARTY DJ &KOOPMAN WJ eds, Arthritis and allied conditions , 13thed, Lea & Febiger, Philadelphia, p. 1201-1213,1997.

12 - GHARAVI AE & WILSON WA. Antiphospholipid antibodies.In: WALLACE DJ & HAHN BH eds. Dubois lupuserythematosus . 5th ed, Williams & Wilkens, Baltimore,p. 471-492, 1997.

13 - McCARTY GA. The lupus anticoagulant andantiphospholipid antibodies In: WALLACE DJ & HAHN BH,eds. Dubois´ lupus erythematosus . 5th ed, Williams &Wilkins, Baltimore, p.493-504, 1997.

14 - BICK RL & BAKER WF. O antifosfolipídio e as síndromestrombóticas. Clin Med Am Norte 3: 685-702, 1994.

15 - WELCH S & BRANCH DW. Antiphospholipid syndrome inpregnancy: obstetric concerns and treatment Rheum DisClin North Am 23: 71-84,1997.

16 - ASHERSON RA & HARRIS EN. Anticardiolipin antibodies:Clinical associations. Postgrad Med J 62: 1081-1087,1986

17 - GINBURG KI; LIANG MH &NEWCOMER L. Anticardiolipinantibodies and the risk for ischemic stroke and venousthrombosis. Ann Intern Med117 : 997-1002,1997.

18 - ASHERSON RA. The catastrophic antiphospholipidsyndrome. J Rheumatol 19: 508-512, 1992.

19 - PETRI M. Pathogenesis and treatment of the antiphospholipidantibody syndrome. Adv Rheumatol 81: 151-177,1997

Recebido para publicação em 13/05/98

Aprovado para publicação em 10/06/98

sÍndrome do anticorpo antifosfolÍpide

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