Síndrome de SjögrenActualització

Hèctor CorominasHospital Moisès Broggi.  Consorci Sanitari Integral (CSI)

Síndrome de Sjögren

Henrick Sjögren (1899-1986)

Malaltia autoinmune sistèmica (9d/1h) (0.5-4%)

Sequetat ocular (xeroftamia)Sequetat bucal (xerostomia)

Infiltració de glàndules salivals / llacrimalsper cèl·lules linfoplasmocitaries autoreactives

(epitelitis autoimmune)

Destrucció progressiva de glàndules exocrines

Sospita diagnòstica

Sequetat ocular (xeroftamia)Sequetat bucal (xerostomia)

Artritis no erosiva

Púrpura cutània

Parotidomegàlia

Fenòmen de Raynaud PNP mixta

Malaltia pulmonar FOD

Malaltia periodontal Candidiasi oral

Malalties autoinmunes (AR, LES, ES), HVC, CBP, HIV, Hepatitis autoinmmune, Linfoma B, Gammapatía monoclonal quiescent, Tiroiditis de Hashimoto, crioglobulinèmia, bloqueig cardíac congènit

1)Etiopatogènia i Autoanticossos

2) Set de nous criteris ACR

3)Nous / vells tractaments

4) SSP i afectació pulmonar

1. ETIOPATOGENIA: ALTERACIÓ DE LA RESPOSTA AUTOIMMUNE

Alteració del reconeixement immunitariFactors intrínsics (autoantígens)Extrínsics (infeccions virals)

Alteració de la resposta immunitària adquiridaAlteració del repertori de TCR i linfocits TDisfunció de linfòcits B

Increment de cèl·lules plasmàtiques circulantsRetenció de células B de memòria CD 27Selecció anormal de receptorsPèrdida de selecció dels mecanismes de hipermutació.

Alteració de la regulació de la resposta immune1) Citocines

- Increment d´expressió perifèrica de Th2 (fase inicial)- Predomini de citoquines Th1 (fase tardana)- Haplotio GCC del gen de IL-10- expressió en saliva de citoquines proinflammatories IL-1β,

IL-6, IL-7,IL-17, IL-23

2. Quimiocines- ↑ nivells de BAFF/ Blys- ↑ expressió de quimocines de linfòcits B- ↑ expressió de quimiocines de linfòcits T

Primary Sjögren's syndrome: current and emergent aetiopathogenic concepts.Ramos-Casals M, Font J. Rheumatology (Oxford). 2005 Nov;44(11):1354-67.

• Factors genètics- malaltia poligènica

- Allels d´Haplotips (HLA II): DRw 52 DR 2, DR 3, B 8 més freqüentsen la patogènesi de SSp amb Ro/SS-A y La/SS-B (+)

- La presència de polimorfismes en determinats gensque codifica per IL-10 i TNF predisposa a SS.

- Associació entre el al·lel del Fc regulador de INF amb la predisposición a SSP

• Factors externs virals- Virus Herpes: EBV, HV6, CMV- Virus de hepatitis: HVC, HVB- Parvovirus B19- Enterovirus (Coxsackie)- Retrovirus: VIH, HTLV-1 (virus leucemia humana)

• Autoantígens- Ribonucleoproteines Ro / La- Fodrines- Acuaporines

• Disfunció de linfòcits T- Alteració en el receptor linfocitari T (TCR)

• Disfunció de linfòcits B- Proliferació B policlonal a B oligo/monoclonal- Pot desenvolupar un procés linfoproliferativ B- Formació de centres germinals en glàndules salivals de SS,

es correlaciona amb la inflamació glandular i FR

Immunopathogenesis of primary Sjogren's syndrome: implications for disease management and therapy.Hanse A et al. Curr Opin Rheumatol. 2005 Sep;17(5):558-65. Review.

* Cèl·lules de l´epiteli glandular apoptòtiquess que generen nouss autoantígens en individus, genèticament predisposatss indueixen a la lesió tisul·llar per un mecanisme autoimmune

Disregulació de cèl·lules B Risc de linfoma

FR independents de LNH: augment de glándula salival, púrpura, nivells baixos de C3/C4, crioglobulinèmia, durada de la malaltia, augment de β2 microglobulinaLimfopènia, gammapatia policlonal

Baldini C. J Rheumatolo 2012; 188:7-804

Autoantigens a Síndrome de Sjögren que s´alteran durant l´apotosi

Autoantígen Descripció Malaltia Alteració específica del´apoptosi

SSA/Ro Ribonucleoproteina Sjögren (SS) Colocalizació amb antígens virales

SSB/La Ribonucleoproteina SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B

Defosforilació

Ki-67 Proteina associada a proliferació cel·lular

SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B

M3M Receptor muscarínic de acetilcolina tipo 3

SS Proteolisi de Granzima B

NuMA Proteina de l´aparell mitòtic

SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B

UBF/NOR-90 Autoantígen associado al nucleol

SS Proteolisi de caspasa

• L´autoantígen Ro/SSA és un complex RNP que conté RNA i dues proteïnes: Ro 52 kD i Ro 60 kD

• L´antígen La consisteix en una proteïna de 48 kD

• 50-70% de SS amb anti-Ro/SSA sol o junt a anti-La/SSB (+) en 30-60%

• Positivitat anti-La/SSB aillat és rara

•

• SS amb anti Ro (45%) / anti-La presenten una malaltia més precoç que seronegatius.

• Presenten més manifestacions glandulares i extraglandulars.

• Fins a un 65% malalts amb anti-Ro (+) presenten afectació orgànica

• Nivells elevats de Ro/La se correlacionen amb: hipergammaglobulinèmia, β2 microglobulina, nivells sèrics de BAFF/Blys

• Els títols i nivells de anti-Ro No canvien amb el tractament

Síndrome de SjögrenAc anti Ro 52/60

Ac anti La

Ac anti α-Fodrina

Ac anti Receptor tipus 3 muscarínic (M3RP)

Ac anti-NuMA1 i anti-NuMA2 (anti-HsEg5)

Ac anti NOR-90

Ac anti Anhidrasa carbònica

Anticossos contra autoantígens com: α-fodrina

autoantígens de cèl·lules ailadespoly(ADP)ribosa polymerasa (PARP)

NuMAGolginsNOR-90

Es troben en subpoblacions de SS sense cap especificitat cal aclarir la seva utilitat real.

Sjögren's syndrome--study of autoantigens and autoantibodies. Routsias JG. Clin Rev Allergy Immunol. 2007 Jun;32(3):238-51.

CONCLUSIÓ 1. L´etiologia i patogènesi del SS no està aclarida

2. Exocrinopatia imflammatoria mediada inmunològicament

3. Infiltració linfoplasmocitària i periductal del teixit salivar

4. La resposta autoimmune en SS es produeix per proteïnes cel·lularsque actuen com autoantígens, després de l´apoptosi del epiteli cel·lular

5. Disregulació hormonal, alteració en la homeostasi glandular, descensde cel T reguladores, disregulació de cél·lules dendrítiquesplasmocitoides indueixen la formació de cèl·lules autorecatives

6. Aquestes produeixen Autoanticossos que lesionen l´epiteli percitotoxicitat

1)Etiopatogènia i Autoanticossos

2) Set de nous criteris ACR

3)Nous / vells tractaments

4) SSP i afectació pulmonar

1965: QCS, xerostomia, malaltia autoinmune

1970 Moutsopoulus:SS primari

SS secundari Daniels: focus >50c en 4mm2

1986 Fox/San Diego: combinació clínico + laboratori (ANA, FR, Ro/La)

Biòpsia (+)Copenhagen: Biòpsia No imprescindible

Anticossos No imprescindibles

LABERINT DE CRITERIS DE CLASIFICACIÓ

Fox RI. Lancet. 2005 Jul 23-29;366(9482):321-31. ReviewKassan SS et al. Arch Intern Med. 2004 Jun 28;164(12):1275-84. Review.Ramos-Casals M ett al Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):347-54. Review.

1993 : Vitali C (Europeus Preliminars)ANA, FR, antiRo/SS-A, La/SS-B

* 11 propostes des de 1965

CRITERIS CLASSIFICATORIS AMERICANO-EUROPEUS 2002

1. SINTOMAS ORALES (una respuesta positiva)- Sensación de boca seca > 3 meses- Parotidomegalia recurrente- Ingesta constante de líquidos

2. SINTOMAS OCULARES (una respuesta positiva)- Sensación de ojos secos > 3 meses- Sensación de arenilla ocular- Uso de lágrimas artificiales > 3 veces/dia

3. SIGNOS OCULARES (una prueba positiva)- Test de Schirmer < o igual a 5mm a los 5 m- Puntuación 4 o + en tinción rosa de Bengala (Escala Bijsterveld)

4. ALTERACIÓN DE GLÁNDULA SALIVARES (una prueba positiva)- Gammagrafía parotídea déficit difuso de captación (III-IV)- Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares- Flujo salival sin estimular de 1.5ml o menos en 15´

5. HISTOPATOLOGÍA- Biospia de glándula salival (Escala de Chisholm y Mason)

6. INMUNOLOGÍA (una prueba positiva)- Anti Ro / SS-A- Anti La / SS-B

Necesari cumplir 4/ 6 criteris incloent el 5 ó 6.Si es cumpleixen 3 se considera SS probable

Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by theAmerican-European Consensus Group. Vitali C et al. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8. Review.

Interelació entre el OSS, focus>a 1 de glàndula salival menor i antiRo i/o anti La positiu, FR i ANA >1/320 (1507 individus)

Proposta de criteris de classificació per Síndrome de Sjögren

Individus amb signes/símptomes susceptibles de SS, que presenten 2 de 3 Paràmetres objectius:

1. antiSSA/Ro positiu en sèrum i/o antiSSB/La o FR positiu i ANA ≥ 1/320

2. Biòpsia de glàndula salival amb sialoadenitis focal limfocítica amb score ≥1 focus/4mm2

3. Queratoconjuntivitis seca amb OSS ≥ 3 (assumint que no rep llàgrimes per glaucoma, no cirurgia corneal, o cosmètica durant els últims 5 anys.

** S´exclouen malalts amb història de RT coll i cap, HVC, HIV, sarcoidosi, Amiloidosi, malaltia injert contra l´hoste, malaltia IgG4

Shiboski et al. Arthritis Care Res 2012

OSS (métode quantitatiu reproduïble): suma 0-6 tinció amb fluoresceina de la còrniai tinció amb lissamina verda per avaluar la conjuntiva bulbar

1)Etiopatogènia i Autoanticossos

2) Set de nous criteris ACR

3)Nous / vells tractaments

4) SSP i afectació pulmonar

TRACTAMENT DE L´AFECTACIÓ GLANDULAR

• Tractament simptomàtic• Aliments ácidos no ensucrats: ⇑ secreció salival• Llàgrimes artificials 4-6 cops/dia • Preparats més espessos (nit)

Clorhidrat de Pilocarpina: - Alcaloide natural amb funció parasimpaticomimètica- Funció sobre receptores muscarínics M3>M2 de las glàndulas exocrines. Inicio ús 1990.- Dosi individual i variable: 5mg/8h en 1 mes.

Ramos-Casals M et al.Rheumatology (Oxford). 2005 Nov;44(11):1354-67. ReviewRosas J et al. Rheumatology (Oxford). 2002 Jun;41(6):670-5.Brito-Zeron P at al. Med Clin (Barc). 2006 Apr 29;126(16):637.

Clorhidrato de Pilocarpina: -Millora funcional 75% xerostomia, 50% xeroftalmia.

- Efectes adversos colinèrgics (35%): nèusees, cefalea,

sudoració, gastrointestinals, mareig, poliúria.

(Antídot: atropina sc)

- Taxa de abandonament del tractament 20%.-

- Noves dosi: 2.5mg/7.5mg

Cevimelina:- Agonista muscarínic M3. Menor afinitat M2

- Dosi 30mg/8h. Menor sudoració i > nàusees que Pilocarpina

- No comercializat a Europa

Hansen A et al. Curr Opin Rheumatol. 2005 Sep;17(5):558-65. Review.Fox et al. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Feb;12(2):247-54. Review.

TRACTAMENT DE L´AFECTACIÓ EXTRAGLANDULAR

SÍMPTOMA 1ª elecció 2ª línea Comentaris

Artralgies Analgèsics Antimalárics OH-Clo 400mg

Artritis AINE Glucocorticoides Dosi variable

Vasculitis Analgèsios Glucocorticoides, CFS

<0.5mg7Kg/día

Fenòmen de Raynaud

Protecció, mesures físiques

VD orals Si greu: Pg ev. Bosentan

Hepatopatiaautoinmune

Glucocorticoides Azatioprina Dosi fins 2.5mg/Kg/dia

PNP mixta S-M Glucocorticoides Ig ev GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día

Miositis Glucocorticoides Azatiorprina, MTX GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día

Neumonitisintersticial

linfocítica

Glucocorticoides CFS en bolus GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día.Bolus Metilprednis

Glomerulonefritis Glucocorticoides CFS en bolus Ig ev

SNC Glucocorticoides > 1mg/Kg/día

TERAPIES BIOLÒGIQUES EMERGENTS DE LA SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARI

Emerging biological therapies in primary Sjogren's syndrome. Ramos-Casals M et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1389-96. Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study.Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R129. Steinfeld SD

Teràpies contra cèl·lules B

• RITUXIMAB anti CD20• OCRELIZUMAB antiCD20 humanizado

• EPRATUZUMAB anti CD22• BELIMUMAB

Teràpies contra cèl·lules T

• EFALIZUMAB anti CD11a• ALEFACEPT antiCD2

• ABATACEPT anti CD80/86

Successful treatment of Sjogren's syndrome with rituximab.Touma Z et al. Scand J Rheumatol. 2006 Jul-Aug;35(4):323-5.

Successful treatment of a patient with primary Sjogren's syndrome with Rituximab.Ring T et al. Clin Rheumatol. 2006 Nov;25(6):891-4.

Successful treatment of refractory anterior scleritis in primary Sjogren'ssyndrome with rituximab.

Ahmadi-Simab K et al. Ann Rheum Dis. 2005 Jul;64(7):1087-8.

Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjogren's syndrome and associated MALTlymphoma.

Pijpe et al. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):958-60.

1)Etiopatogènia i Autoanticossos

2) Set de nous criteris ACR

3)Nous / vells tractaments

4) SSP i afectació pulmonar

Rheu Dis Clin N Am 34 (2008) 907-912

15-20% de MPI tenen un connectivopatia de base.

8% de Sjögren pode tenir MPI

(N:186): Obtenció de teixit glandular 90% amb sialoadenitis, infiltrat grau III-IV

* 15 pacients (8.1%) presenten complicacions durant la intervenció.

(7.5% sagnat, 3.2% lipotimia), 2.7% hematomes,

* 16 pacients (9.7%) complicacions posteriors:

(7.2%dolor, 3.6% inflamació, 3.5 alteració sensibilitat, 1% granuloma).

No infeccions, no dehiscències de sutura

Anem ja cap a casa !!1. Els criteris previs no incorporaven malalts, massa subjectius

2. Els nous incorporen ANA i FR. Major complicació OSS.

3. Escassa actualització en els tractaments: RTX, Belimumab

4. Malaltia no organoespecífica. Avaluació pulmonar.

1. Rendibilitat biòpsia glàndules salivals en mans expertes

2. Síndrome de Sjögren..........

Moltes Gràcies