síndrome de crigler najjar
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Sindrome de criglerNajjar
El Síndrome de Cligler-Najjar es producido por la
defectuosa actividad de la enzima hepática UDP
glucuroniltransferasa .
Sin esta enzima la BILIRRUBINA se puede acumular
en el cuerpo y llevar a ictericia al igual que daño en
cerebro, músculos y nervios a cualquier edad.
Sindrome de criglerNajjar
La bilirrubina, es el resultado de
la degradación de la
hemoglobina en los glóbulos
rojos. Es producida por el
sistema retículoendotelial y es
eliminado por el hígado.
Al no realizarse correctamente
esta función se da lo que
conocemos como
hiperbilirrubinemia; ésta, puede
causar daños severos al
paciente provocándole incluso,
la muerte.
Sindrome de criglerNajjar
Sindrome de criglerNajjar
DEGRADACION DE LA
HEMOGLOBINA
Sindrome de criglerNajjar
En la degradación de la hemoglobina se comienza por separar, por
un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo.
La fracción hemo de la molécula se cataboliza y por medio de la
enzima HemoOxigenasa microsomica se convierte en biliverdina,
luego a bilirrubina, y finalmente se excreta a través del tracto
intestinal.
La rotura del eritrocito a nivel intravascular libera hemoglobina
directamente a la sangre, donde la molécula se disocia en dímeros α
y β, los cuales se unen a la proteína de transporte, haptoglobina.
Ésta transporta los dímeros al hígado, donde posteriormente son
catabolizados a bilirrubina y se excretan.
Sindrome de criglerNajjar
La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los
macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a
una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina,
además de hierro libre y CO
La biliverdina es luego reducida por la enzima biliverdin
reductasa citoplasmatica para dar bilirrubina.
Sindrome de criglerNajjar
Sindrome de criglerNajjar
Sindrome de criglerNajjar
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Sindrome de criglerNajjar
La Bilirrubina se forma en las células reticuloendoteliales
principalmente el bazo y el hígado.
Se forma cuando:
- El eritrocito desaparece del aparato circulatorio, por su
extrema fragilidad (aprox 100 a 120 días). Su membrana
celular se rompe y la hemoglobina liberada es fagocitada por
los macrófagos tisulares del organismo, sobre todo los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea.
Sindrome de criglerNajjar
Cuando el nivel de bilirrubina en la sangre aumenta (valores
normales de 0,3 a 1 mg/dl), se acumula en los tejidos, sobre
todo aquellos con mayor número de fibras elásticas (paladar,
conjuntiva). Si es mayor de 2 a 2,5 mg/dl, se observa una
coloración amarillenta de la piel y mucosa, un fenómeno
conocido como ictericia
Los valores normales de bilirrubina son los siguientes:
-Bilirrubina directa (0,1 a 0,3 mg/100 ml);
-Bilirrubina indirecta (menor de 1,0 mg/ml);
-Bilirrubina total (0,3 a 1,0 mg/100 ml).
La bilirrubina directa es la bilirrubina conjugada por el hígado,
principalmente con el ácido glucurónico y en pequeños
porcentajes con glucosa, xilosa, proteínas y sulfatos
obteniendo así solubilidad en agua. Los adultos normales
tienen muy bajos niveles de bilirrubina conjugada,
usualmente menor a 0,1 mg/dl.
BILIRRUBINA DIRECTA
Utilidad clínica:
-Evaluación de ictericias.
-Diagnóstico: de enfermedad hepatobiliar. Elevados niveles de bilirrubina
directa es evidencia de enfermedad hepatobiliar.
-Evaluar en enfermedades biliares y hepáticas, incrementados niveles
ocurren en enfermedad biliar con lesiones intra y extrahepática.
BILIRRUBINA INDIRECTA
La bilirrubina no conjugada recibe también el nombre de
bilirrubina indirecta. Cuando se eleva la bilirrubina, la piel y los
tejidos adquieren un color amarillo denominado ictericia.
Los exámenes de bilirrubina total (directa más indirecta), sirven
para determinar si una persona padece alguna enfermedad
hepática (elevación de la bilirrubina no conjugada) o un
problema de la vesícula biliar (elevación de la bilirrubina
conjugada).
Sindrome de criglerNajjar
HIPERBILIRRUBINEMIA
-Es la aparicion de
ictericia por aumento
de bilirrubina
-Expresión de un valor de laboratorio >2mg%
Sindrome de criglerNajjar
Causas
La hiperbilirrubinemia familiar transitoria es un
trastorno hereditario que ocurre cuando el cuerpo
no descompone (metaboliza) apropiadamente una
cierta forma de bilirrubina y los niveles de ésta
aumentan rápidamente en el organismo. Los
niveles altos son tóxicos para el cerebro y pueden causar la muerte.
Sindrome de criglerNajjar
Factores de Riesgo
Maternos Neonatales
Incompatibilidad ABO
Lactancia MaternaCefalohematoma, Bajo peso, Prematuro, PolicitemiaAntecedentes de hermanos con hiperbilirrubinemia
Sindrome de criglerNajjar
Síntomas
El recién nacido puede
presentar:
Piel amarilla y ojos amarillos
(ictericia)
Sindrome de criglerNajjar
ICTERICIA
Es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debida a un
aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que
se acumula en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número
de fibras elásticas (paladar, conjuntiva). Se hace clínicamente
evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2 a 2,5 mg/dl.
Sindrome de criglerNajjar
La ictericia en sí misma no es una patología, sino un
signo externo de un proceso patológico subyacente
que ocurre en algún punto de la vía fisiológica normal
del metabolismo de la bilirrubina, por lo que para
comprender cómo se genera la ictericia es importante
conocer el metabolismo de esta sustancia en el
organismo.
Sindrome de criglerNajjar
Sindrome de criglerNajjar
Tipos de ictericia
Existen tres tipos principales de ictericia:
-Pre hepática
-Hepática
-Post hepática.
La ictericia Pre hepática se debe a la liberación de bilirrubina
no conjugada por destrucción de eritrocitos (anemia
hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de
bajos niveles de albúmina, su principal transportador
(hipoalbuminemia). Algunos ejemplos son la enfermedad de
Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia y la
eritropoyesis inefectiva.
Sindrome de criglerNajjar
La ictericia Hepática se debe a problemas con el árbol biliar
dentro del hígado que puede ser por destrucción de los
hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos
conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis hepática, la
hepatitis viral aguda y la hepatitis crónica.
La ictericia post hepática se debe a la obstrucción del
colédoco (Colestasis), ya sea por un cálculo a nivel de la
vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un
cáncer de cabeza de páncreas. Algunos ejemplos son la
coledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.
TRATAMIENTO
-Fototerapia
-Exanguinotransfusion-Terapia farmacología
Fototerapia
FOTOTERAPIA
La fototerapia se utiliza para ayudar a los bebés que tienen
ictericia, o sea que presentan una coloración amarillenta de la
piel y ojos, por un problema de mal funcionamiento de su
hígado.
Se debe aplicar cuando los bebés presentan niveles elevados
de bilirrubina en la sangre.
Sindrome de criglerNajjar
El kernicterus,
Ictericia nuclear o encefalopatía neonatal bilirrubínica es una
complicación neurológica grave causada por le elevación de los
niveles normales de bilirrubina en la sangre del neonato. Se debe a
la acción directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema
nervioso central, inhibiendo varios procesos bioquímicos muy
importante, como la fosforilación oxidativa de las mitocondrias y la
síntesis proteica.
Fases clínicas iniciales
-Hipotonía, sopor, disminución de la reactividad a estímulos,
hiporreflexia y crisis de apnea.
-Espasticidad con o sin opistótonos, atetosis (movimientos
incoordinados de las extremidades), alteaciones oculares como
nistagmus, estrabismo y ojos en sol poniente.
-Regresión progresiva de los signos, que puede conducir
erróneamente a diagnosticar una remisión.
•Confusión y cambios en el pensamiento
•Piel amarilla (ictericia) y color amarillo en la esclerótica de los ojos
que comienza unos días después de nacer y empeora con el
tiempo.
•Bilirrubina conjugada (directa)
•Biopsia hepática, análisis enzimático : muestra biológica del
hígado.
•Nivel de bilirrubina total
•Bilirrubina no conjugada (libre) en la sangre
•Hiperbilirubinemia directa
SIGNOS Y EXAMENES
Sindrome de criglerNajjar
Es decir el paciente debe
recibir el gen defectuoso de
ambos progenitores para
desarrollar la forma severa de
esta afección, los padres
portadores (con solo un gen
defectuoso) tienen casi la
mitad de la actividad
enzimática de un adulto
normal
Localización Exacta del gen de la enfermedad se usa el Affymetrix GeneChip.
Traza un mapa de la Genetica con el Equipo de Ensayo de 10 kilobyte. Trazando un
mapa del síndrome congénito nefrotico y el lugar de la enfermedad.
Hibridaciones de levantamiento con filtro y análisis de secuencia de ADN de hepatocitos
aislados. (A) modelo de hibridación Representativo de los levantamientos dobles con
filtro de PCR reproducido amplicons con mutante 32P-etiquetado 1206A o con tipo
salvaje 1206G sondas 17-mer. Hepatocytes eran transfected con el vehículo (Dejado) o
UGT1A1 SOBRE (el Derecho).
(B) la secuencia nt de ADN plasmido aislado de reproducciones hibridas con sondas a
mutante 1206A o tipo salvaje 1206G mostrando a cualquiera un (flecha, Izquierdo) o G
(flecha, Derecho), respectivamente.
Los análisis de mancha del sur y Occidentales de hígados de rata Gunn. El tejido de
hígado fue cosechado para el ADN y el análisis de proteína 6 meses después en la
administración vivo del UGT1A1 ONs como descrito en Materiales y Métodos. (A)
análisis de mancha del Sur después de digestión secuencial de ADN genómico con
EcoRI y BstNI. (B) el análisis de mancha Occidental de hígado total homogenate y
microsomal extrae del ugt1a1-y tratado por vehículo Gunn ratas. Los marcadores
de tamaño de ADN y la proteína la masa molecular son indicados en izquierdo.
Marcadores genéticos de las deleciones incluyendo el promotor y el exon
Localización de los marcadores genéticos y punto de delecion en el gen UGT1A1 .
Sindrome de criglerNajjar
Corresponde a mutaciones, pequeñas
inserciones o pequeñas deleciones de la
región 2q37 del cromosoma, codificada por
los exones del gen UGT1A1.
TIPO I TIPO II
• Aparicion temprana • Aparicion tardia
Bioquimica Genetica Bioquimica Genetica
Una mutacion de la
glucoroniltrasferasa
ocaciona inactividad
de la enzima UDP
glucoroniltrasferasa
No se detecta la
expresión del gen
UGT1A1 , tienen una
mutacion en el
campo (exones 2-5)
del gen UGT1
situado en 2q37.1
La actividad
de
glucoroniltran
sferasa está
muy reducida
en el hígado
Las isoenzimas
bilirrubina
UGT,UGT1A1 y
UGT1D, son
codificadas por el
complejo de genes
a través de UGT1
un mecanismo de
splicing alternativo.
•Adolecente 16 años, caracterizado con estatus
epiléptico e ictericia desde el nacimiento.
•Convulsiones de hace 6 años.
•Presento ictericia, predominio de bilirrubina no
conjugada
•EXAMENES:
-De función hepática , siempre dentro de parámetros normales
-Medición de hematocrito, hemoglobina
-Frotis de sangre perisferica para descartar hemolisis como
causal de la ictericia.
Siempre condiciones normales
Seguimiento:
La ictericia persistió y a los 4 años se realizaron nuevas pruebas de
función hepática que fueron normales; sin embargo, la bilirrubina
indirecta se presentaba constantemente elevada (alrededor de 8 mg/dl).
Posteriormente se realizo biopsia hepatica su resultado fue NORMAL.
La paciente tubo un desarrollo neurocognitivo, intelectual y motriz
aparentemente normal hasta los 10 años
A los 10 años presento:-Hipotonía generalizada,
-Somnolencia frecuente
-Hipoacusia
-Convulsiones
Tratamiento-Fenitoina fenobarbital y acido balproico con dosis
terapéuticas medias.
-Resonancias magnéticas de cerebro: revelaron un
leve aumento del tamaño de los ventrículos
laterales.
Meses Después Presentó
-Parálisis cerebral con bradilalia,
-Cuadriparesia
-Hipotonía e hipotrofia muscular
-Ataxia
-Convulsiones frecuentes
-Déficit intelectual y sordera
Ingreso a UCISe administro Tiopental sódico para inducir un coma terapéutico.
las concentraciones de bilirrubina se encontraron sumamente
elevadas (bilirrubina total: 23,4 mg/dl; bilirrubina indirecta: 22,1
mg/dl) .
Posteriormente se le administro fenobarbital a cambio del
tiopental, con lo que la paciente recordó su estado de
conciencia y permaneció sin convulsionar.
el fenobarbital redujo los niveles de bilirrubina de manera
evidente ( bilirrubina total: 12,6 mg/dl ; bilirrubina indirecta
11,3 mg/dl).
Antecedentes Familiares:
Hermana menor con datos clínicos similares (síndrome
icterico, convulsiones frecuentes, cruadriparecia, déficit
intelectual) .
enfermedad de transmisión autosomica recesiva .
Discusión:
Aumento de LDH sérica y la disminución de haptoglobina
La respuesta enzimática al fenobarbital es parcial para el Crigler-
Najjar II, con disminución mayor al 25% de la bilirrubina sérica y
respuesta nula en el Crigler-Najjar I.
En el caso presentado, la paciente: disminuyó en un 53% la
bilirrubina total (de 23,4 a12,6 mg/dl), y en 51% la bilirrubina indirecta
(de 22,1 a 11,3 mg/dl).
Síndrome Crigler -Najjar Tipo IIPor medio del microscopio se detecta lesiones:
hipertrofia e hiperplasia del retículo endoplásmico liso
prominencia del aparato de Golgi y modificaciones focales de
la superficie de la membrana celular.
La hiperbilirrubinemia indirecta provocó encefalopatía
bilirrubínica como complicación, por lo que la paciente
presentó: convulsiones frecuentes y secuelas por la toxicidad
neuronal de la bilirrubina.
Tratamiento:
-Fototerapia intensiva diaria
-Uso de fenobarbital
-Plasmaféresis (en casos de elevación abrupta de bilirrubina indirecta).
-Uso de Sn- Mesoporfirina
-Empleo de fibratos
-Trasplante hepático y terapia génica.
BIBLIOGRAFIA:
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001196.htm
http://www.slideshare.net/furia/hiperbilirrubinemia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/gquery?term=CRIGLER+NAJJAR
http://biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/id/51161939.html
http://www.salud.com/estudios_medicos/bilirrubina.asp
http://fototerapiaencasa.blogspot.com/
GRACIAS