Síndrome de Crigler-Najjar

De Glee Romera, Juan Pablo

FM-UNT

2015

Síndrome de Crigler-Najjar

• Descripta por John Fielding Crigler Jr.

y Victor Assad Najjar en 1952.

DEFINICION

• Se produce por un trastorno de la

conjugación de la bilirrubina debido a

mutaciones en el gen UGT1A1, situado

en el cromosoma 2 y que codifica la

UDP-glucuroniltransferasa.

• Es una forma de ictericia familiar, de

transmisión autosómica recesiva,

producida por un déficit congénito de

la UDP-glucuroniltransferasa.

• Afecta 1/1.000.000 de recién nacidos.

CLASIFICACIÓN

1. Síndrome de Crigler-Najjar (Tipo I):

• Ausencia total de UDP-glucuroniltransferasa.

• Aparición temprana.

• Muy mal pronóstico.

2. Síndrome de Arias (Tipo II):

• Déficit parcial de UDP-glucuroniltransferasa.

• Aparición tardía.

• Goza de mejor pronóstico.

SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR (Tipo I)

• Ictericia: comienza unos pocos días después de nacer

y empeora con el tiempo.

• Bilirrubina indirecta: >20 mg/dl.

• Coluria: ausente.

• Biopsia hepática: normal.

• Actividad enzimática B-UGT en hígado: ausente.

• Respuesta a inductores enzimáticos (fenobarbital o

difenilhidantoína): ausente.

• Sin tratamiento se origina Kernícterus y el

fallecimiento en el primer año de vida.

Kernícterus

• Necrosis en los ganglios

de la base, hipocampo,

nucleo cerebeloso y

sustancia gris, por

depósito de BI.

• Clínica: Sordera central,

oftalmoplejia, ataxia,

coreoatetosis, retraso

mental, convulsiones,

espasticidad y muerte.

DIAGNOSTICO• Certeza:

- Detección de las mutaciones del gen UGT1A1, por aislamiento de

ADN de leucocitos del paciente.

• En la práctica se utilizan criterios clínicos:

- Bilirrubina: >4 mg/dl predominio de indirecta.

- Ausencia: hemólisis (reticulocitos, LDH y haptoglobina), hepatopatía

crónica (exploración clínica y ecográfica) y cuando el resto de pruebas

hepáticas, (incluidas transaminasas y enzimas de colestasis) sean

normales.

TRATAMIENTO• Objetivos:

- Conseguir concentraciones de BI <20 mg/dl.

- Evitar la muerte por kernícterus o las secuelas

permanentes de éste.

• Opciones Terapeuticas:

1. Fototerapia.

2. Quelantes.

3. Exanguinotransfusión.

4. Plasmaféresis.

5. Transplante Hepatico.

Fototerapia con Bililuces

• La fototerapia no es un tratamiento exento de problemas:

- Pierde su eficacia con el tiempo.

- Es incómoda de soportar.

- Con la edad también disminuye su cumplimiento.

- La intensidad favorece la aparición de efectos secundarios.

- La piel es frágil, se lesiona fácilmente y está muy pigmentada.

• Es efectiva porque rompe los enlaces internos de hidrógeno de la BI convirtiéndola en un fotoisómero hidrosoluble que se excreta en la bilis.

• Son necesarias 12 h diarias (por lo que se ha propuesto su administración nocturna).

Quelantes

• Colestiramina: reduce su

circulación enterohepática, pero

debido a su mal sabor, junto

con problemas de malabsorción,

no se ha generalizado su uso.

• Fosfato de Calcio: Para prevenir la reabsorción de bilirrubina a nivel intestinal, se unen a ella, con el objetivo de incrementar la eficacia de la fototerapia.

Exanguinotransfusión - Plasmaféresis

• Plasmaferesis:

- Pasado el primer año de vida.

- Durante los episodios de gran elevación de la

bilirrubina para conseguir descensos rápidos de la misma.

- Puede combinarse o no con Fototerapia.

• Exanguinotransfusión:- En el período neonatal.- Combinada con

Fototerapia.

Transplate Hepático• Tratamiento definitivo en la

actualidad.

• Debe realizarse antes de que exista

lesión neurológica.

Otros • Transplante de hepatocitos:

- Menos riesgos que el trasplante hepático.

- Evita la falta de donantes.

- No elimina la necesidad de inmunosupresión.

- Supone una mejoría parcial de la enfermedad.

• Terapia Genética (en fase experimental):

- Basada en el trasplante de hepatocitos genéticamente

modificados (ex vivo).

- Basada en la transferencia de genes in vivo mediante

vectores de adenovirus recombinante y virus de simio 40

(SV40).

SÍNDROME DE ARIAS (Tipo II)• Ictericia de menor intensidad que en el tipo I, con

cifras entre 10-20 mg/dl.

• Poco sintomática.

• La mayoría alcanza la edad adulta.

• Infrecuente que se produzca kernícterus.

• Se han descrito encefalopatía reversible o

reagudizacion hiperbilirrubinémica coincidiendo

con enfermedades intercurrentes.

• En ocasiones estos pacientes son clínicamente

difíciles de distinguir de casos de Síndrome de

Gilbert.

TRATAMIENTO

• Fenobarbital (de elección):

- Dosis de 1-2 mg/kg/día.

- Es un inductor enzimático y mejora también el flujo

biliar.

- Puede reducir los valores de bilirrubina en un 25-30%.

- Debe intentar conseguirse cifras de bilirrubinemia en

torno a los 5 mg/dl.

- Totalmente ineficaz en el síndrome de Crigler-Najjar

tipo I.

TRATAMIENTO

• Fototerapia:

- En los primeros meses de vida.

- De 6 a 12 h diarias, especialmente cuando la

bilirrubinemia es elevada (cercana a 15 mg/dl).

- En situaciones de mala respuesta, intolerancia al

fenobarbital o en reagudizaciones de la enfermedad,

se puede administrar sola o asociada a quelantes.

PRONÓSTICO• Tipo I:

- Los bebés pueden continuar teniendo ictericia hasta la vida

adulta y sin tratamiento llevará a la muerte en la infancia.

- Los que alcancen la edad adulta desarrollarán daño cerebral

debido a ictericia (kernícterus), incluso con tratamiento regular.

- La expectativa de vida es de 30 años.

• Tipo II:

- No causan toxicidad severa, daño hepático ni cambios en el

pensamiento durante la infancia.

- Los individuos afectados aun tienen ictericia, pero presentan

menos síntomas y menos daño a órganos.

MUCHAS GRACIAS