síndrome crioglobulinémico: presentación de cuatro casos con afectación cutánea

INTRODUCCIÓN

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas presen-tes en el suero con la propiedad de precipitar de for-ma reversible por debajo de los 37 °C. Desde un pun-to de vista serológico las crioglobulinas se clasifican entres tipos. La crioglobulinemia mixta (tipos II y III) seasocia hasta en el 90 % de los casos a infección por elvirus de la hepatitis C. Previamente al descubrimien-to de dicho agente la mayoría eran consideradas esen-ciales, lo cual dio origen al concepto de crioglobuli-nemia mixta esencial.

DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS

Presentamos 4 casos, mujeres, con una edad al diag-nóstico de la enfermedad comprendida entre los 33 ylos 89 años. Todos presentaban afectación de miem-bros inferiores aisladamente o en conjunción conotras localizaciones. La clínica cutánea fue variada:púrpura palpable, úlceras, placas equimóticas, ampo-llas hemorrágicas, lesiones eritematosas de aspecto li-

vedoide o placas urticariformes (figs 1-4). Las lesioneseran sintomáticas y además una de las pacientes (pa-ciente n.º 2) refería fatiga y artromialgias. En latabla 1 aparecen reflejados edad, sexo, antecedentespersonales y hallazgos clínicos de cada paciente. Laspruebas complementarias solicitadas incluyeron he-mograma, bioquímica general con estudios de la fun-ción renal y hepática, estudio de coagulación, analíticade orina incluyendo sedimento, velocidad de sedi-mentación globular, complemento (actividad total,C3 y C4), factor reumatoide, anticuerpos antinucleares(ANA), anticuerpos anti-ADN de doble cadena, antí-geno nuclear extraíble y anticuerpos anticitoplasma deneutrófilo, determinación de inmunoglobulinas séri-cas y electroforesis de las proteínas del suero. Ademásse solicitaron serologías luética, de virus de hepatitis B(VHB), C (VHC) e inmunodeficiencia humana (VIH).Se realizó determinación de criofibrinógeno y crioglo-bulinas con análisis del crioprecipitado. En todos loscasos se realizó estudio histopatológico (fig. 5) e inmu-nofluorescencia directa.

De nuestros 4 casos, todos ellos esenciales, dos pre-sentaron una crioglobulinemia tipo II (pacientesn.º 1 y 2) y los dos restantes una crioglobulinemiatipo III (pacientes n.º 3 y 4). Todos los pacientes fue-ron tratados con reposo relativo, medidas de protec-ción frente al frío y tratamiento sintomático con an-tiinflamatorios no esteroideos. En los casos conlesiones necróticas en piernas (pacientes n.º 1 y 3) serealizó inicialmente desbridamiento enzimático y una

CASOS CLÍNICOS

Síndrome crioglobulinémico: presentación de cuatro casos con afectación cutáneaÓscar Suárez-Amor, Dolores Sánchez-Aguilar, Javier Labandeira, Manuel Pereiro Jr. y Jaime Toribio

Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario. Facultad de Medicina. Santiago de Compostela. España.

Resumen.—Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricasque tienen la propiedad de precipitar de forma reversiblecuando el suero es enfriado por debajo de los 37 °C. En el sín-drome crioglobulinémico se pueden afectar multitud de órga-nos pero muchos de los pacientes sufren una enfermedadmoderada y crónica consistente en púrpura palpable, artral-gias y fatiga. La afectación cutánea es de especial utilidad yaque puede ayudar al reconocimiento precoz de esta entidad.Presentamos 4 pacientes con síndrome crioglobulinémico ylesiones cutáneas en los cuales no fue posible encontrar unfactor etiológico o asociado. Se discute la etiopatogenia, loshallazgos clinicopatológicos, tratamiento y pronóstico de estaentidad.

Palabras clave: crioglobulina, vasculitis leucocitoclástica, vi-rus de la hepatitis C.

CRYOGLOBULINEMIC SYNDROME: PRESENTATIONOF FOUR CASES WITH SKIN INVOLVEMENT

Abstract.—Cryoglobulins are serum immunoglobulins thatprecipitate reversibly when the serum is cooled below 371 °C.In cryoglobulinemic syndrome, a multitude of organs can be in-volved, but many patients suffer from a moderate, chronic dis-ease consisting of palpable purpura, arthralgia and fatigue.Skin involvement is especially useful in aiding early recognitionof this entity. We present four patients with cryoglobulinemicsyndrome and skin lesions, in whom it was not possible tofind an etiological or associated factor. We discuss theetiopathogenesis, clinical and pathological findings, treatmentand prognosis of this entity.

Key words: cryoglobulin, leukocytoclastic vasculitis, hepatitisC virus.

Actas Dermosifiliogr 2006;97(2):126-30126

Correspondencia:Óscar Suárez-Amor. Departamento de Dermatología. Facultad de Medicina.San Francisco, s/n. 15782 Santiago de Compostela. Españ[email protected]

Recibido el 4 de julio de 2005.Aceptado el 21 de octubre de 2005.

vez eliminados los restos necróticos, aplicación de mu-pirocina tópica y colocación de apósitos hidrocoloideshasta la total reepitelización. En las pacientes n.º 2 y 4,con brotes recurrentes a lo largo de años, se utilizaroncorticoides por vía oral durante los mismos (predniso-na a dosis aproximada de 0,5 mg/kg/día, retirándosemediante pauta descendente a medida que desapare-cían las lesiones). En la paciente n.º 2, ante el elevado

número de recurrencias, se mantuvieron dosis bajasde prednisona (15 mg/día) durante meses sin que evi-tase la aparición de nuevos brotes. Ante la ausencia,en todos los casos, de una enfermedad moderada y sinafectación sistémica así como datos de infección porel VHC, no se planteó la utilización de una terapiaagresiva (inmunosupresores o plasmaféresis) o trata-miento con interferón. Los hallazgos de laboratorio e

Suárez-Amor O, et al. Síndrome crioglobulinémico: presentación de cuatro casos con afectación cutánea

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TABLA 1. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS

Paciente n.º Sexo/ Antecedentes Lesiones Localización Síntomasedad

1 M/89 HTA Lesiones purpúricas y equimóticas (1), (1) Cara, (2) pierna Prurito, dolorúlcera (2) derecha

2 M/81 HTA Púrpura palpable, lesiones necróticas Piernas Pruritoy livedoides Fatiga, artromialgias

3 M/53 Hipercolesterolemia Púrpura palpable, lesiones ulcerosas Piernas Dolor

4 M/33 Depresión, síndrome Lesiones urticariformes Piernas Pruritode Ehlers-Danlos

M: mujer; HTA: hipertensión arterial.

Fig. 1.—Caso 1. Placas equimóticas en ambas mejillas con escaranecrótica.

Fig. 3.—Caso 3. Úlceras en el dorso de los pies. Fig. 4.—Caso 4. Lesiones de aspecto habonoso en las piernas.

Fig. 2.—Caso 2. Lesiones eritematosas de configuración reticuladaen la cara plantar de los dedos.

histopatológicos y evolución aparecen recogidos enla tabla 2.

DISCUSIÓN

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricasque precipitan de forma reversible cuando el sueroes incubado a temperaturas inferiores a 37 °C1. Se de-nomina crioglobulinemia a la presencia de crioglobu-linas en el suero y síndrome crioglobulinémico cuan-do este hecho se asocia a sintomatología2. En 1974,Brouet et al clasificaron la entidad en tres tipos ba-sándose en criterios serológicos3. La crioglobulinemia

tipo I supone entre el 10 y el 40 % de los casos2-5, estáconstituida por un único componente monoclonal(IgM, G, A y proteína de Bence-Jones en orden de-creciente de frecuencia), el nivel sérico de crioglobu-linas es típicamente alto y precipita fácilmente a tem-peraturas bajas. Se asocia principalmente a trastornoslinfoproliferativos (mieloma múltiple o macroglobuli-nemia de Waldenström) y es con frecuencia asinto-mática. La crioglobulinemia tipo II representa entreel 15 y 60 %, posee un componente monoclonal (ha-bitualmente IgM� con actividad factor reumatoide) yotro policlonal (frecuentemente IgG), el nivel séricode crioglobulinas es habitualmente alto, pero el títu-lo del componente monoclonal puede ser demasiadobajo para ser detectado con inmunoelectroforesis delas proteínas séricas. La crioglobulinemia tipo III su-pone entre el 2 y el 50 %, posee dos componentes po-liclonales (habitualmente IgM e IgG) y el nivel decrioglobulinas en suero es bajo por norma, por lo queprecipitan a temperaturas bajas tras periodos prolon-gados de tiempo.

Desde el punto de vista etiológico, la mayoría estánen relación con procesos infecciosos, enfermedadessistémicas autoinmunes y trastornos hematológicos;un mínimo porcentaje son idiopáticas o esenciales. Ellupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögreny la artritis reumatoide son los principales trastornosautoinmunes asociados, en todos ellos la presenciade crioglobulinas es marcador de una mayor severi-dad y/o actividad de la enfermedad6. Dentro de losprocesos hematológicos destacan los linfoproliferati-vos, en especial el linfoma no Hodgkin. La infección



TABLA 2. DATOS ANALÍTICOS, HISTOLÓGICOS Y EVOLUTIVOS

Paciente n.º Pruebas complementarias Tipo de crioglobulinemia Histología Evolución

FR: factor reumatoide; ANA: anticuerpos antinucleares; VLC: vasculitis leucoticoclástica; s: semanas.

1

2

3

4

ANA (+) 1/40

C4:5,8 mg/dl (10-34), FR:58 U/ml (0-15). Aspiradode médula ósea: 10 %de células plasmáticas

Sin hallazgos patológicos

ANA (+) 1/40, FR: 104 U/ml

Criocrito < 1 %. IgMmonoclonal e IgGpoliclonal

1.ª determinación:negativa 2.ªCriocrito: 4 %

IgM monoclonal e IgGpoliclonal

Criocrito: 1 %. IgMpoliclonal e IgGpoliclonal

Criocrito: 1 %. IgMpoliclonal e IgGpoliclonal

Episodio únicoDuración: 6 sSeguimiento: 11 años

sin lesiones

Número de brotes: 9, alo largo de 4 años

Duración del brote: 4-6 sDesde el último brote:

2,5 años sin lesiones

Episodio únicoDuración: 4 sSeguimiento: 6 años sin

lesiones

Número de brotes: 6, a lo largo de 3 años

Duración del brote: 4 sDesde el último brote:

1 año sin lesiones

Material eosinófilointravascular einflamaciónperivascular

Material eosinófilointravascular y VLC

VLC

VLC

Fig. 5.—Trombo hialino en el vaso dérmico. (Hematoxilina-eosi-na, ×250.)

por el VHC es responsable de entre el 70 al 90 % delos casos. El 50 % de los individuos con infección cró-nica por dicho agente tiene crioglobulinas y hasta el25 % tiene síntomas7.

En la crioglobulinemia tipo I la sintomatología estáen relación con el síndrome de hiperviscosidad y laoclusión vascular propio de cualquier paraproteine-mia, dominando los síntomas de la enfermedad debase. La crioglobulinemia mixta (tipos II y III) se con-sidera una vasculitis sistémica que afecta a vasos pre-dominantemente de pequeño calibre. Los órganosmás frecuentemente afectados, tanto inicialmentecomo de forma acumulativa, son la piel (prácticamen-te el 100 % de los pacientes), las articulaciones (másdel 70 %), el riñón (hasta el 58 %) y el sistema nervio-so periférico (7-31 %), pero se ha descrito afectaciónde sistema nervioso central, pulmón, aparato gastroin-testinal o miocardio entre otros. La afectación renales la complicación más grave y ocurre habitualmentedentro de los primeros 5 años del diagnóstico3. Ennuestra serie sólo un caso (paciente n.º 2) desarrollósintomatología sistémica, presentando los tres restan-tes exclusivamente afectación cutánea. El desarrollo desíntomas se ha asociado a títulos altos de crioglobuli-nas (título > 5 %), la existencia de enfermedades au-toinmunes sistémicas y ciertos parámetros analíticos(hipocomplementemia, factor reumatoide y ANA)2,3.

A nivel cutáneo, como pudimos constatar en nues-tros pacientes, la manifestación más frecuente es lapúrpura palpable en extremidades inferiores, pero sehan descrito petequias, livedo reticularis, urticaria,vasculitis, úlceras, ampollas hemorrágicas, infarto, fe-nómeno de Raynaud y coloración violácea del lechoungueal o de los pulpejos. Parece ser que los pacien-tes con púrpura frente a los que no la presentan tie-nen mayor prevalencia de afectación renal, polineu-ropatía y artralgias y por tanto puede ser consideradacomo un marcador pronóstico de afectación sistémi-ca, sobre todo en los casos recurrentes y asociados ahipocomplementemia8. Se ha dicho que la crioglobu-linemia asociada a VHC tiene menor prevalencia deafectación cutánea2, sin embargo otros trabajos nohan encontrado diferencias8,9 y otros han hallado unamayor prevalencia10. Aunque las lesiones de infarto,úlceras, ampollas y costras hemorrágicas, así como lalocalización en cabeza, cuello y mucosas nasal y orales más frecuente en la crioglobulinemia tipo I11, ennuestra serie una paciente presentó lesiones en caraasociadas a crioglobulinemia tipo II (paciente n.º 1) yotra úlceras en el contexto de una crioglobulinemiatipo III (paciente n.º 3). Las lesiones evolucionan deforma típica en brotes con tendencia a la cronicidady de forma impredecible3,12, en ocasiones desencade-nados por el frío, bipedestación o actividad física. Esfrecuente que los pacientes refieran prurito, sensibili-dad o quemazón, el dolor es más infrecuente salvo enel caso de las úlceras. Dos de nuestros casos (pacientesn.º 2 y 4) presentaron brotes de lesiones de duración

variable (aproximadamente entre 4 y 6 semanas hastala resolución) que recurrieron durante periodos lar-gos de tiempo (4 y 3 años, respectivamente), desenca-denándose éstos por el frío en una de ellas (pacienten.º 4). En general pudimos observar que las lesionescutáneas eran sintomáticas, siendo el prurito el ha-llazgo más frecuente salvo en el caso de las lesiones ul-cerosas que eran dolorosas.

En cuanto a los hallazgos histopatológicos la mani-festación más frecuente es la vasculitis leucocitoclásti-ca. También ha sido descrito un patrón de panarteritisnecrosante de vasos del tejido celular subcutáneo si-milar a la panarteritis nudosa13. La presencia de unmaterial amorfo eosinófilo intravascular sin datos devasculitis es más frecuente en la crioglobulinemiatipo I11, sin embargo este hallazgo no es específico deeste tipo como demuestra el caso de nuestras pacien-tes n.º 1 y 2 que presentaban este dato histológico aso-ciado a una crioglobulinemia tipo II.

Entre los datos de laboratorio destacan la hipocom-plementemia (presente en el 90 % de los pacientes),los anticuerpos anti-VHC (90 %) y la presencia de fac-tor reumatoide (80 %). En ocasiones la asociación conel VHC es difícil de establecer; en casos con serologíarepetidamente negativa se ha detectado el ARN viralpor técnicas de retrotranscripción mediante reacciónen cadena de la polimerasa (RT-PCR) poniendo demanifiesto la presencia de falsos negativos14,15. En laactualidad se considera la técnica más sensible y fide-digna y además permite cuantificar la carga viral15,16.Los casos asociados a VHC tienen mayor prevalenciade hipocomplementemia y factor reumatoide positi-vo2,8. En la vasculitis crioglobulinémica asociada aVHC las pruebas más sensibles y con mejor relacióncoste-efectividad son los tests serológicos y la determi-nación del factor reumatoide13. En nuestras pacientesno se demostró la infección por el VHC, sin embargoes posible la existencia de algún falso negativo para se-rología de VHC en función de varios hechos. La de-tección de ARN viral por RT-PCR no fue realizada enningún caso y, en concreto, aunque la paciente n.º 2 te-nía una serología repetidamente negativa para VHC ypruebas de función hepática normales, presentabahipocomplementemia y factor reumatoide elevado, locual es más frecuente en la crioglobulinemia asocia-da a VHC y además se detectó el 10 % de células plas-máticas en el aspirado de médula ósea, hecho que po-dría estar relacionado con la infección crónica pordicho agente1. En cuanto a las crioglobulinas la exis-tencia de casos falsamente negativos5,13 ha llevado a larecomendación de no descartar dicha etiología hastaobtener varias determinaciones negativas ante unavasculitis cutánea con una evolución crónica1. En oca-siones las determinaciones iniciales son negativas vol-viéndose positivas con el tiempo5,15, hecho que pudi-mos constatar en uno de nuestros casos (pacienten.º 2). El descenso en el criocrito se ha correlacionadocon la mejoría clínica16.


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Con respecto al tratamiento, éste será el de la causasubyacente cuando es posible identificarla. En los ca-sos esenciales o asociados a infección por el VHC noactiva, con artralgias, púrpura leve y fatiga puede sersuficiente con la protección del frío, reposo y antiin-flamatorios no esteroideos3. En los casos con lesionescutáneas crónicas sin afectación interna severa puedeintentarse tratamiento con colchicina, dapsona o unacombinación de ambas17. En la crioglobulinemia enrelación con hepatitis crónica activa por el VHC seemplea el interferón � frecuentemente asociado a ri-bavirina. El 50 % de los pacientes responden, pero deéstos el 80 % recaen en los siguientes 6 meses a la sus-pensión del tratamiento4. La desaparición de las crio-globulinas está asociada con la resolución de los sínto-mas cutáneos y articulares, pero no neurológicos orenales2. En los casos en los que existe riesgo vital es-tán indicados tratamientos agresivos con combinacio-nes de inmunosupresores, citotóxicos y plasmafére-sis1,4. Las úlceras y la afectación sistémica aguda grave,como la nefropatía crioglobulinémica, suelen respon-der adecuadamente al tratamiento con plasmaféresiscon o sin inmunosupresores12,15. Los marcadores paraevaluar la eficacia del tratamiento son la clínica, elcriocrito y los niveles de factor reumatoide y comple-mento3. El abordaje terapéutico de nuestros pacien-tes, se basó en el reposo, medidas de protección fren-te al frío y antiinflamatorios no esteroideos vía oral; enel caso de lesiones necróticas en piernas se realizó des-bridamiento enzimático y posteriormente curas me-diante apósitos hidrocoloides hasta la total reepiteli-zación. En dos de los casos (paciente n.º 2 y 4) conbrotes recurrentes de lesiones se empleó la predniso-na a una dosis aproximada de 0,5 mg/kg/día, con dis-minución progresiva de la dosis hasta la supresión, du-rante los mismos. En la paciente n.º 2, dado el elevadonúmero de brotes, se mantuvo a dosis bajas varios me-ses tras la desaparición de las lesiones sin que ello im-pidiese la recurrencia del cuadro.

Su pronóstico es malo cuando existe sintomatologíasistémica. La afectación renal3,5 y la presencia de úlce-ras9,15, en comparación con otras lesiones, se asocian auna mala evolución. Pueden ocurrir una cirrosis o untrastorno linfoproliferativo en el curso de la enferme-dad. La supervivencia de la crioglobulinemia mixtaesencial a los 10 años del diagnóstico es del 48 %. Lasprincipales causas de muerte son la patología cardio-vascular y las infecciones3.

Declaración de conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

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